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經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1) 本發明涉及2,9-二取代的。票呤-6-酮類化合物、其製備 方法及其在禁物中的用途、特别是在用於治療炎症、血栓 检塞和心血管疾病以及泌尿生殖系統疾病的禁物中的用途 〇 某些2-苯基取代的6H-。票呤-6-酮類化合物由出版物J.

Pharm. Sci, 74(10), 1082-85, 1985和J. Hetero. Chem. 19(1)，33-40，1982爲人所知。 此外，1H-9-甲基取代的嘌呤類化合物和噁唑並嘧啶類 化合物已有描述〔這方面參見Khim. -Farm. Zh. 8(4), 26-8， 1974和Bull. Chem. Soc. Jap. 43(12), 3509-13 (1970)〕 。 另外，9-取代的次黄4呤類化合物由jp 47 021 434爲 人所知。 而且，對植物生長具有調節作用的噤呤衍生物和具有抗 鼻病毒作用的2-取代的9- ( 4-甲基苄基）-9H-噤呤類化合 物也是已知的〔參見Egypt. J. Chem., Vol· Data 1990, 33(3)， 243-53, 1991和J. Med. Chem. 32(1)， 218-24， 1989〕 。 磷酸二醏S每（PDEs)在調節細胞内cGMP和cAMP水平方面起 著必不可少的作用。迄今所描述的_酸二酷I每同功I每PDe I至PDE V〔按照Beavo和Reifsnyder (參見Beavo，j.a.和 Reifsnyder, D.H.:Trends in Pharmacol. Sci. \\} 150 -155 (1990))所述來命名〕中，Ca-調鈣蛋白活化的pDE I、cGMP刺激性PDE II及cGMP特異性PDE V是cGMP代謝的主 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ A7 a/ 五、發明説明（ 由於這些代謝eG_PDEs在組織中的分布不同， * 性抑制劑應該按照相應的同功鉍的組織分布來提 同在相應组織中的cGMP水平〇這可產生特異性的抗聚禁、 抗疫攣、血管舒張、抗心律失常和/或抗炎作用。 因此’本發明涉及通式（I )的2,9-二取代的嘌呤-6-酮 類化合物及其互變異構體和鹽：

(I), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 其中 R1表示具有2至10個碳原子的直鏈或支鏈垸基，該烷基 任選被苯基取代，而該苯基又可以被下列基團所取代 :鹵素、硝基、氰基或具有至多6個碳原子的直鏈或 支鏈烷基， R2代表氫、m基或疊氮基，或代表具有至多6個碳原子 的直鍵或支鏈燒基，或代表式-〇-S〇2 R5基图， 其中 R5表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯 基， R3代表氫，或 R2與R3 一起形成式=0基固， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） •、訂 —ί . i 314519

A7 B7___ 五、發明説明（3 ) " '~~ R4代表氫，或代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈燒 基，和 A 代表下式基困， 代表具有至多20個碳原子的直健或支鏈燒基，或代表 具有3-7個碳原子的環垸基，或 代表苯基，所述各基困任選被下列基图以相同或不同 的方式取代至多2次：由素、羧基、三氣甲基、確基 、氰基或各自具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈境基 、垸氧羰基或烷氧基，所述的烷基、垸氧羰基或境氧 基又可被苯基所取代，和/或所述諸環任選被苯基取 代，該苯基又可被具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈 垸氧基所代。 按照本發明的物質也可以爲鹽的形式。在本發明中，優 選生理學上可接受的鹽β 生理學上可接受的鹽可以爲本發明化合物與無機或有機 酸形成的鹽。優選的鹽是與無機酸形成的鹽，所述無機酸 爲例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；或爲與有機羧酸或續 酸形成的鹽，所述有機羧酸或磺酸爲例如乙酸、馬來酸、 富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺 酸、乙續酸、苯項酸、甲苯碟酸或蒸二項酸。 本發明的通式（I )化合物可以以各種立體化學形式存在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公董） ------*訂 IJ------ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) ’所述立體化學形式或者表現爲鏡像（對映體）或者不表 現爲鏡像（非對映體>。本發明涉及對映體及外消旋體以 及非對映混合物。像非對映體一樣 ，外消旋體形式可以按 已知方法分離成立體異構單一的組分。 優選的化合物是如下所定義的通式（I )化合物及其互變 異構體和鹽： 其中 R1代表具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該垸基任 選被苯基所取代，該苯基又可被氟、氣、溴、硝基、 氰基或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈垸基所取代 R 2代表氫、羥基或疊氮基，或代表具有至多4個碳原子 的直鏈或支鏈垸基，或式-〇-S〇2 R5基困， 其中 R5表示具有至多3個碳原子的直鏈或文鍵燒I或苯 基； R3代表氫，或 R2與R3 —起形成式=〇基困， R4代表氫，或代表具有至多3個碳原子的直键或文鍵炫 基，和 A 代表下式基團： y \ 或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公瘦） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨装· '訂 'ΓΙ. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^14519 A7 B7 五、發明説明（5 ) 代表具有至多19個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表 具環丙基、環戊基、環己基或環庚基，或代表苯基’ 所述各基團任選被下列基固以相同或不同的方式取代 至多2次：氟、氣、溴、羧基、硝基、羥基或各自具 有至多4個碳原子的直璉或支鏈烷基、垸氧羰基或烷 氧基，所述的垸基、垸氧羰基或垸氧基又可以被苯基 所取代，和/或所述諸環任選被苯基取代，該苯基又 可被具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基取代。 特别優選的化合物爲如下所定義的通式（I )化合物及其 互變異構體和鹽： 其中 R1代表具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈垸基，該垸基任 選被苯基所取代，該苯基又可被氟、氣、溴、硝基、 氰基或具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈垸基所取代 r 2代表氫、m基或疊氮基，或代表具有至多3個碳原子 的直鏈或支鏈垸基或式-〇-s〇2 R5基圏， 其中 R5表示具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯 基； R 3代表氫，或 R2和R3 一起形成式=〇基團， R4代表氫，或代表具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷 基，和 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1.1- i II n^i , I- — I m^i m 1-..... l·—· n HI !-— ^ c請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（6 ) A 代表下式基图： A7 B7 或 代表具有至多18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表 環丙基、環戊基、環己基、環庚基、苯基，所述各基 團任選被下列基图以相同或不同的方式取代至多2次 :氟、氣、溴、羧基、硝基、m基或各自具有至多3 個碳原子的直鏈或支鏈垸基、烷氧羰基或垸氧基，所 述的烷基、烷氧羰基或烷氧基又可以被苯基所取代， 和/或所述諸環任選被苯基取代，而該苯基又可被具 有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代。 此外，已發現用於製備本發明的通式（I )化合物的方法 ，其特徵在於，首先使通式（I )化合物與通式（IB )化合物 在惰性溶劑中並在鹼的存在下反應，而將通式（Π )化合物 轉化爲通式（IV)化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(Π) 其中R1、R2、R3和R4具有上述定義，A-C0-C1 (皿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^14519 五、發明説明（7 ) 其中 A 具有上述定義 A7 B7

R1 其中 A、R1、R2、R3和R4具有上述定義， 在第二步騍中，將通式（IV)化合物在惰性溶劑中並在鹼的 存在下環化， 並且取代基R1、R2、R3和R4通過醯化反應、氧化反 應和/或疊氮化物交換法來引入或衍生出。 本發明方法可以通過舉例方式、通過下列反應式來説明 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇

(CH2)5-CH3 σ

CO-GI

NaH / THF 或口比啶，DMAP，甲苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） A7 B7 五、發明説明（8 Ο

K2C〇3 或 NaOH ---► ch3〇h, h2〇 在反應條件下不發生變化的情性有機溶劑適用於本發明 方法的第一步驟。所述惰性有機溶劑優選包括醚類（例如 乙醚、二噁垸、四氫〇夫喃或乙二醇單甲醚或乙二醇二甲醚 )、由代烴類（例如二氣甲烷、氣仿或四氣化碳、二氣乙 烯或二氣乙烯）、乙酸乙酯、甲苯、乙骑、六甲基磷醯三 胺、cnt啶和丙酮。當然，也可以使用所述溶劑的混合物。 特别優選四氳〇夫喃、甲苯或她咬。 適宜的鹼一般爲鹼金屬氫化物或醇鹽（例如氫化鈉或第 三丁醇鉀）、或環胺類（例如哌啶、蚍啶或二甲胺基α比啶 )、或C i-C4垸基胺類（例如三乙胺）。優選氫化鈉、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇比啶或二甲胺基啶。 在每種情況下，對於每莫耳通式（Π)化合物，一般所用 的鹼的量爲卜4mol，優選1.2-3mol。 反應溫度一般可以在相當寬的範圍内變化。所述反應一 般在-20eC至200eC，優選OtJ至25eC的範園内進行。 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 . ________B7 五、發明説明（9 ) 在一種方法變髏中，該反應是在眯啶中進行的，而其中 加入催化量的DMAP。如果適當，也可以加入甲苯。 適用於環化反應的溶劑爲常規有機溶劑。所述溶劑優選 包括醇類（例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醉或丁醇）、或 鍵類（例如四氫σ夫喃或二喝梡）、或二甲基甲酿胺或二甲 亞ί風。特别優選使用酵類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙 酵。也可以使用上述溶劑的混合物。 適用於該環化反應的鹼爲常規無機鹼。所述鹼優選包括 瞼金屬氫氧化物或撿土金屬氳氧化物（例如氫氧化鈉、氫 氧化鉀、或氫氧化鋇）、或鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉或 硬酸奸或碳酸氫釣）、或驗金屬醇逢（例如甲酵納、乙醇 鈉、甲醉鉀、乙醇鉀、或第三丁醇鉀）。特别優選碳酸鉀 和氫氧化鈉。 在進行環化反應時，對於每莫耳式（IV)化合物，一般使 用的鹼的用量爲2-6mol，優選3-5m〇l。 所述環化反應一般在0*C至160eC的溫度範園内進行，優 選在具體溶劑的沸點進行。 所述環化反應一般在常壓下進行。然而，也可以在加壓 或減壓（例如0.5〜5巴範圍内）下進行該方法。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -^------;tT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由相應的游離羥基化合物出發，與垸基磺醢氣進行的反 應是在一種上述溶劑和一種所述鹼中，優選在二氣甲垸和 三乙胺中，在-20¾至+20¾、優選〇·<〇的溫度範園内，在 常壓下進行。 番氮基一般是如下引入的，即使相應的垸基磺醢氧基取 -11 - 本紙張適用中國国家榇準（CNS) A4· (21GX297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 ^i45ig — -—~五、發明説明（10) 代的化合物與疊氮化鈉在一種上述溶劑、優選二甲基甲醯胺中，在5(rC至+120¾的溫度範团内、優選100¾，在常 壓下反應。 銅類化合物是按已知方法（Swern氧化反應），由相應 的經基化合物爲起始原料製備的。 對映異構純的化合物可按常規方法，例如通過在手性相 上對通式（I )的外消旋化合物進行色譜層析來獲得。 通式（m )化合物是已知的。 絶大多數通式（iv)化合物是新的，並且可按例如上 法製備。 通式（H)化合物中絶大多數是新的，並且可以例如按下 述方法製備，其中將式（V)的2-胺基-2-氰基乙醯胺與通式（iv)化合物在 惰性溶劑中、在原甲酸三乙醋的存在下進行反應，

ο人/ΝΗ η2ν CN 2 (V) --------f .裝------It--:-----1' 』 f請先閱讀背面之注#1^項再填寫本頁} 其中

ΝΗ, R

R1 (VI) 1、R2、R3及R4具有上述定義。適用於諸方法的各個步驟的溶劑爲在反應條件下不發生 12 - 本紙張从_巾軸家縣（CNS〉A4^#· ( 21GX297公釐）

五、發明説明（11) 變化的常規有機溶劑。所述溶劑優選包括醚類（例如琴 、二噁垸、四氫0夫喃或乙二醇二甲醚）、或烴頻（例如g 、甲苯、二甲苯、己烷、環己垸或石油餾分）、或1^代 類（例如二氣甲烷、氣仿、四氣化碳、二氣乙烯、多氣5 婦或氣苯）、或乙酸乙能、一甲基甲酿胺、六肀基麟減& 胺、乙骑、丙辆或二甲氧基乙燒。還可以使用所述滚1剩 混合物◊特别優選乙胩。 的

本發明方法一般在0*0至+ 180¾、優選+3〇*c多+ 1印C 以在 溫度範圍内進行 本發明的工藝步驟一般在常壓下逯行。然而，也< 加壓或減壓（例如在0.5〜5巴範圍内）下進行所述工藜夕 驟。 式（V)化合物是已知的〔參見L〇gemann，g. Shaw，

Chemistry and Industry， 1980(13), 541-542〕。 某些通式（V[)的胺類是已知的或爲新的，而直它們彳以 按已知方法〔參見 L.R. Krepski 等人，Synthesis, 1986, 30卜303〕製備。 本發明的通式（I )化合物顯示出不可預見的、有償値的 華理作用譜。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 所述化合物抑制一種或多種代謝cGMP的磷酸二醋鉍（PDE I、PDE II和pDE v)。這導致cGMP的不同程度的增加。 cGMP水平的増加可產生抗血栓形成、血管舒張 '和/或抗 心失常作用。選擇性也可通過同功j每在組織中的分布來測 定0 13 - 本紙張纽適财關家縣（eNS} > A7

經濟部中央標準局—工消費合作社印装 本發明化合物還可增強能增加cGMP水平的物質例如EDRF (由内皮衍生的舒張囡子）和ANP (前房促尿鈉排泄肽） 的作用。 因此，所述化合物可用於藥物中，以用於治療炎性疾病 ’例如哮喘、炎性皮唐病、用於治療高血壓、穩定性和不 穩定性绞痛、外周及心血管疾病和心律失常、用於治療血 栓栓塞疾病和局部缺血（例如心舭梗塞，腦中風、暫時局 部缺血發作）、心绞痛、末稍循環紊亂、用於預防再狹窄 (例如血栓溶解治療後的再狹窄、經皮和經腔的血管成形 術（PTA)和分流術後的再狹窄、經皮和經腔的冠狀向管形 成術（PTCA)和分流術後的再狹窄）、腺毒性休克和泌尿生 殖系統疾病（例如前列腺肥大、陽萎和失禁）。 逢韹二醏馘（PDF/d的法拇 cGMP刺激性pde II、cGMP抑制性PDE III和cAMP特異性 PDE IV是從豬或牛心肌中分離出的。Ca-調鈣蛋白-刺激性 PDE I是從豬主動脈或豬腦中分離得到的。CGMP特異性pde V是從豬小腸、豬主動脈和/或從人血小板中製得的。純 化是通過陰離子交換色譜法（採用MonoQR Pharmacia) 、主要按M. Hoey和Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology，v〇iUme 40，193-202 (1990)所述方法進 行0 齋每活性是在100u 1試驗批料輿20mM Tris/HCl緩衝劑（pH 7.5)的混合物中測定的’所述1'1"丨5/1101緩衝劑含有511111( MgCl〗、0.1mg/ml牛血清白蛋白和8〇〇Bq 3HcAMP或 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -i------ΐτ—^-----1 i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印装 A7 ---- -B7 五、發明説明~^ —— 3 HCGMP。相應的核菩酸的最終濃度爲1(Hm〇丨/1。所述反 應是通過加入舲來啓動的，所選擇的酹的用量要使大约50 %的底物在30分鐘的保溫時間内發生反應。 刺激性酸Π，用3 HcAMP作底物，並向批^中mF6M 則1川未標記的CGMP。爲了試驗Ca-調鈣蛋白依賴性pDE J ，CaCl 2和O.l^M調鈣蛋白也加入到反應批科中。反應通 過加入10〇u 1含有ImM cAMP和ImM AMP的乙胂來停止。將 l〇〇ul反應批料在HPLC柱上分離，分裂產物是用流通式閃 爍計數器進行"線上"定量測定的。測量了反應逡度率降低 50%的物質濃度。 轉酸二酷f每的體外抑制作用 實施例 編號 PDE1 1CW [μΜ] PDEII 〜 1C50 _】 PDE V ΙμΜ] — _ 5 ----—_ 10 40 3 ----— 2 50 14 4 ---- ~. 0.6 0.3 20 1 0.4 1 25 3 0.1 -- 10 --- 在麻醉了的豬身上研究化合物的抗高血壓活性。 抗高血壓活性是在對SHR大鼠靜脈内給禁後运行測量的< 爲了測定環核茌酸，將心和主動脈組織取出，並立即深 -15 - 本紙張尺度適用中國國家榡率（CNS ) A4規格（2丨〇χ297公釐） I--------- .裝------·訂-----' ^ (請先聞讀背面之注^^|^項再填寫本頁) S14519 A7 _ B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 度冷凍。試樣在液N 2下研成粉末，並用70¾乙酵萃取， cGMP和cAMP的含量採用商用放射免疫測定法（Amersham)測 定。 勃起謗導（erection-inducing)作用是用麻醉過的兔測 定的（C.G. stief 等人’World Journal Urology 1990, 233-236頁）。 所述物質按0.1〜10mg/kg的劑量直接施用到陰莖海綿體 或以十二脂腸内、直腸、口服、經皮或靜脈内方式施用。 新的活性化合物可以按已知方法轉化成常規製劑，例如 片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、 懸浮液和溶液’可以採用惰性、無毒的可禁用載體或溶劑 。治療活性化合物在上述各製劑中應該以佔全部混合物重 量約0.5〜90%的濃度存在，即其用量足以達到所述的劑量 蘇園。 所述製劑的製備例如是通過將活性化合物用溶劑和/或 載體增量進行的，如果適當，採用乳化劑和/或分散劑， 如果適當，可以，例如當用水作稀釋劑時，使用有機溶劑 作爲輔助溶劑。 所述製劑是按常規方式給禁的，優選口服、胃腸外、經 皮、經舌或靜脈内給禁。 一般地，己證明有利地是，對於靜脈内給禁，給禁量爲 約0.01〜l〇mg/kg、優選约0.1〜10mg/kg體重；以達到有 效結果。 然而，如果必要，也可以偏離上述用量，具體而言，這 -16 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 本紙浪尺度適用中國國家操準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 輕濟部中央棣丰局貝疋增聲合作¾¾ 五、發明説明（15 ) 取決於體重或給禁途徑的性質、個體對禁物的反應、禁物 製劑的性質以及給禁的時間或間隔。因此，在蓽些情況下 ，給藥量低於上述最低用量就已足夠，而在其他情況下， 必須超過上述上限〇在給予較大量藥物時，建議將上述用 量分成幾個單次劑量在全天内施用。 起始化合物 用於合成1-取代的5-醯胺基咪唑-4-甲醢胺類化合物（式 IV )的一般操作規程

將1〇mm〇l卜取代的5-胺基-味唑-4-甲醢胺和15mmol ( 農度的磧物油分散體）NaH (或30mmo1 NaH，若R2R

對Z基^話）在5〇ΠΠ無水四氮技喃中於2(r<C挽拌3小時（ 下^微令的味唑類化合物要回流最長至3小時）。在2〇*C ml無醯氣（或2〇mmo丨，若裡基存在的話）與2.5 過夜^。四氧咔喃的混合物，並將所述混合物在室溫下攪拌 μ丨乙酸經在旋轉蒸發器上眞空除去’將殘餘物溶於50 Na 2 乙知中該混合物用5〇m丨水搖動。分出有機相，用 譜珐純i乾燦’眞空蒸發溶劑。殘餘物用重結晶或快速色 ^ΙΟιηη,ο! τ

水毗戈。 卜取代的胺基-咪咬-4-甲醯胺溶於20ml無 滴知lln^%入50呵4-二甲胺基毗啶（DMAP)後，在20¾下 磕氟_化〇丨醭氟（或22lnmo丨，若R2代表經基的話）（固態 I物溶於少量無水甲苯中）。將該混合物在20eC 17 張 (CNS ) ( 210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. •訂 A7 B7 五、發明説明（16 ) 攪拌1小時，在某些情沉下，在50*C加熱1〜2小時也是必 要的（用TLC監測）。將該批料傾入到l〇〇ml冰水中，並通 過用每次50ml的乙酸乙酯搖動3次來萃取。合併的乙酸乙 酯相用IN HC1洗滌兩次，並用飽和NaCl溶液洗滌一次，用 Na 2 S0 4乾燥，並眞空蒸發。將殘餘物用快速色譜法或重 結晶法純化。 用上述兩種方法製備了表I中所列的卜取代的醢胺基 -咪唑-4-甲醯胺類化合物： ---------< 一裝------訂—„-----一 i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

A B7 五、發明説明（I7 ) 表 I : 〇

經濟部中央標準局男工消費合作社印製 實施例 編號 A R4 R2 R1 方法 產率 (佔理論 値的％) I -ch3 ch3 O •o"^ch3 正己基 A 33 0.40 Π -C(CH3)3 ch3 C ·〇 人 C(CH3)， 正己基 A 28 0.45 m -n-C,7H35 ch3 O 。人〜、 正己基 B 50 0.48 IV -CA CH3 o 正己基 A 19 0.39 V -4-C1-QH5 ch3 正己基 A 15 0.40 VI a CH3 .^O 正己基 B 52 0.43 VU a CH3 H 正己基 A 16 0.38 vm a ch3 Ad B 45 0.41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .19· ---------f 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

B 五、發明説明（is ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 實施例 編號 A R4 R2 R1 方法 產率 (佔理論 値的％) V) IX -ο Η Η B 41 X ο Η Η B 27.9 XI Η Η 〇V>V«r·^ B 17.3 ΧΠ ο- Η Η °ν^-〇 B 37.9 ΧΠΙ Η Η B 29.2 XIV ~<Ι Η Η B 38.7 XV Η Η B 15.7 XVI Η Η B 18.3 χνπ OMe ~ύ Η Η OVHPV-^) B 44.7 xvm MeO 七 Η Η 〇WHr~(Q B XIX -c Η Η B 48 XX <Η3 Η Η B 34.8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂—f.

B 五、發明説明（】9) 實施例 編號 A R4 R2 R' 方法 產率 (佔理論 値的％) V) XXI C02Me H H B 14.5 ΧΧΠ —(Q^co,w H H B 11.4 ΧΧΠΙ ~^Q( COjM· H H B 28.7 XXIV OM« H H B 11.7 XXV Xr：> H H 〇v>v>v- B XXVI -O-'-O H H B χχνπ H H B 45 0.41 * 流動相·· CH2C12 / MeOH 10:1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. -Μΐ ，νβ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -21- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（2〇 ) —' 褽備會^^ 用於合成2,9-二取代的噤呤-6-酮類化合物（式j )的_ 般操作規程

方法A 將1贿01卜取代的5-醯胺基-咪唑_4_甲醢胺和5跏〇1碳 酸钾在20ml乙醇和10]„1水中在回流條件下沸騰過夜。眞空 蒸發溶劑，將殘餘物溶於2〇ml乙酸乙酯中，該混合物通過 用飽和NaCl溶液搖動來萃取。分出有機相，用恥2 s〇4乾 燥，並眞空蒸發。殘餘物用重結晶或快速色譜法純化。 友盒互」—(類似於EP0526004的方法） 將lmmol卜取代的5-醢胺基-咪唑-4-甲醢胺、5mm〇i碳 酸绅及lml 30% Η? 〇2溶液在l〇ml水和10輝1乙醇中於回流 條件下沸騰過夜（用TLC監測）。按照類似於規程a的方法 進行進一步的處理。 按照上述兩種規程製備表1中所列的2,9 -二取代的β票呤 -6-_類化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装

本紙張尺度適用中國國家裸準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 314519 A7 B7 五、發明説明（21 ) __

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A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 熔點（°C) / Rf 154 (乙酸乙畴/乙醚） 0.44 (CH2C12 / CH3OH 10:1) 162°C 212°C [ I 184°C 產率· (佔理論値的％) 1 i _ . J ·· Μ Η cn 44.9 i_ .... … m o (N < OQ < < < αί n-hexyl _1 9 I o 9 〇M υ 9 X* ϋ 1 -ch2ch2ch2— Ik X g tc 3： X rn u rn X u X X X < -QHU 9 9 Π 壤 卜 oo On O 二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· :訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 —24— 314519 A7 __B7 五、發明説明（23 ) or/σο)ΰ效 U06 卜 ι oos 30 寸61 υ06ει 00.6 寸 6ode 9e ε.6寸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝.

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V ΟΛΥ ώΑν 辗旗 i4k 9ΓΝΙ a 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —28 — A7 B7 五、發明説明（27 ) 實施例29 9- (2 -甲續酿氧基-3-壬基）-2 -環己基I票呤-6-銅 〇

經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 將0.36g (lmmol) 9- ( 2-鲽基-3-壬基）-2-環己基-口票 呤-6-酮（實施例6 )和0.3ml三乙胺在0·〇下在5ml無水 CH2 C1 2中進行挽拌。然後滴加溶於2.5ml無水CH2 C1 2 中的0.1ml甲磺醯氣。在01〇下反應30分鐘後，該混合物通 過用10ml飽和NaHC〇3溶液、2N HC1溶液和lOinl飽和 NaHC03溶液搖動來萃取。有機相用Na2 S04乾燥，眞空 蒸發溶劑，殘餘物用快速色譜法、用乙酸乙醏/CH 2 C1 2 /CH 3 0H 10:1作洗脱劑純化。 產量：0.198g (45.2%) Rf =0.52 (CH2 Cl 2 /CH3 〇H 10:1) 實施例30 9- (2 -甲續驢基-6-苯基己基> -環己基票呤- 酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（28 ) 〇

按照類似於實施例29的方法，由9- ( 2-鲽基-6-苯基-3-已基）-2 -環己基-嗓呤-6-銅（實施例8 )爲起始原料’ 製得標題化合物。 產量：89.7% R f =0.5 (CH2 Cl 2 /CH3 OH 10:1) 實施例31 9- ( 2-疊氮基-3-壬基）-2-環己基-0票呤-6-g同 〇

將0.381g (0.87mmol) 9- ( 2-甲磺醯氧基—3-壬基）-2-環己基-噤呤-6-酮（實施例29>和〇.113g(1.74mmol)疊氮 化鈉在5ml無水DMD中在l〇〇t!攪拌過夜。將該混合物冷卻 至20eC，加入30ml乙酸乙酯，該混合物每次50ιη1水洗滌兩 次、用50ml飽和NaCl溶液洗滌一次。用Na 2 SO 4乾燥，眞 空蒸發溶劑，殘餘物用快速色譜法純化（洗脱费I : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇χ297公釐） --------I —裝------·訂 I J------ Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3ί^5ΐ9 Α7 Β7 ---- -------- 五、發明説明（29) CH2 Cl 2 /CH3 OH 30:1)。

Rf =0.55 (CH2 Cl 2 /CH3 〇H l〇：l) 產量：0.311g (92.8%) 實施例32 9- ( 2-疊氮基-6-苯基-3-己基> _2-環己基-嘌吟-6-酮 〇

經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 按照類似於實施例31的方法’由9- ( 2-甲磺醯氧基-6-苯基-3-己基）-2_環己基-噤呤-6-酮（實施例30)作起始 原料，製得標化合物。 產量：0.372g (78.2¾)

Rf =0.54 (CH2 Cl 2 /CH3 〇H l〇：l) 實施例33 9- ( 2-氧代-3-壬基> -2-環己基_。票呤-6-酮

n-J 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 在-60eC下，將0.2ml無水DMS0與3ml無水CH2 C1 2的混 合物滴加到在5ml無CH 2 C1 2中的〇.15ml草酿氣中，然後 將該混合物在-60eC攪拌20分鐘。然後，缓慢滴加540mg (1 ·5mmo 1) 9-(2-經基_3_壬基）_2-環己基_。票吟-6-銅 (實施例6 )與3ml CH2 C1 2的混合物，随後，將該混合 物在-60°C下挽拌1小時。向該溶液中滴加在3ml CH2CI2 中的lml三乙胺。允許混合物恢復至室溫，加入7ml水，並 分離出有機相。有機相用l〇ml 2N HC1和10ml飽和NaCl溶 液洗滌，用Na 2 S0 4乾燥，眞空蒸發。殘餘物用快速色譜 法純化（洗脱劑·· CH2 Cl 2 /CH3 0H 40:1 )。 產量：0.416g (77.4%) Rf =0.47 (CH2 Cl 2 /CH3 OH 10:1) 實施例34 9- (2 -氧代-6-苯基-3-己基）-2-環己基-。票呤-6-銅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

按照類似於實施例33的方法，由9- ( 2-程基-6-苯基-3-壬基）_2-環己基-嗓呤-6-_ (實施例8 )作起始原料， 製得標題化合物。 Rf =0.48 (CH2 Cl 2 /CH3 OH 10:1) 產率：48.8%。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •Η ία I 2i

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Claims (1)

1. 3145：^^^ R B 含 8: _ 饨充 Ρ,δ. 08 々、申請專利範圍 專利申請案第841139〇7號 ROC Patent Appln. No.84113907 修正之申請專利範圍中文本-附件二 Amended Claims in Chinese - Enel. 11 (民國86年1月24日送呈) (Submitted on January 24， 1997) 1.通式（I )的2,9-二取代的。票呤-6-酮類化合物及其互變 異構體和鹽： 〇

   其中 R 1表示具有2至10個碳原子的直鏈或支鏈垸基，該烷 基選擇地被苯基取代， R2代表氫、钱基或疊氮基，或代表式-〇_S〇2R5基團， 其中 R5表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或 苯基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 3代表氫，或 R 2與R 3 一起形成式==〇基團， 代表氫，或代表具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈 燒基*和 A 代表下式基團， -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 夂、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代表具有至多20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或 代表具有3-7個碳原子的環烷基，或 代表苯基，所述的環垸基和苯基選擇地被下列基團以 相同或不同的方式取代至多2次：由素、複基、硝基 或各自具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈燒基或境氧 基，所述的梡氧基又可被苯基所取代，和/或所述諸 環選擇地被苯基取代，該苯基又可被具有至多5甸硬 原子的直鏈或支鏈垸氧基所代。 2.根據申請專利範園第1項的2,9-二取代的嘌呤~6·•嗣類 化合物及其互變異構體和鹽，其中 R 1代表具有2-8個碳原子的直鏈或支鏈垸基，該境基 選擇地被苯基所取代， R2代表氫、鲽基或疊氮基，或式-〇_S〇2R5基團，其中 R5表示具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈垸基或 苯基；

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國國家棣丰（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 5 4 ί 3 9 ί ABCD 夂、申請專利範圍 R 3代表氫，或 R2和R3 一起形成式=〇基图， R 4代表氫，或代表具有至多3個碳原子的直鏈或支趣 燒基，和 A 代表下式基團： ►

   代表具有至多19個碳原子.的直键或支鍵炫基’或代 表環丙基、環戊基、環己基或環庚基，或代表笨基 ，所述的各環烷基和苯基選擇地被下列基團以相同或 不同的方式取代至多2次：氟、氣、溴、确基、羧基 或各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈垸基或烷氧 基，所述的垸氧基又可以被苯基所取代，和/或所述 諸環任選被苯基取代，該苯基又可被具有至多4個碳 原子的直鏈或支鏈烷氧基取代。 f許先聞讀背面之注意事¾再填窝本頁j il. 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3.根據申請專利範園第i項的2,9-二取代的。票呤-6-酮類 化合物及其互變異構體和鹽， 其中 R1代表具有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該垸基 選擇地被苯基所取代， 母^ R 2代表氫、羥基或疊氮基’或式基團’ -35 - 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS)从胁（21GX297公釐） 314519 A8 B8 C8 D8

   申請專利範圍 其中 R5表示具有至多3個碳原子的直键或支鏈燒基或 苯基， R 3代表氫，或 R2和R3 —起形成式=〇基團， R4代表氫，或代表具有至多3個碳原子的直鏈或文鏈 坑基，和 A 代表下式基團： 或 代表具有至多18個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代 表環丙基、環戊基、環己基、環庚基或苯基，所述 的各環烷基和苯基選擇地被下列基图以相同或不同的 方式取代至多2次：氟、氣、溴、羧基、硝基或各自 具有至多3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，所 述的垸氧基又可以被苯基取代，和/或所述諸環任選 被苯基取代，而該苯基又可被具有至多3個碳原子的 直鏈或支鏈烷氧基取代。 .根據申請專利範圍第1至3項中任一項所述的2,9-二取代的噤呤-6-酮類化合物及其互變異構體和鹽， 其係用於治療炎症、‘栓栓塞疾病、心血管疾病和 陽萎。 .一種製備根據申請專利範圍第1至3項中任一項所 述的2,9 -二取代的嘌呤-6-酮類化合物及其互變異構 中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 314519 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 體和鹽的方法’其特徵在於，首先使通式（JJ)化合 物與通式（1Π )化合物在惰性溶劑中並在驗的存在下 反應’而將通式（n )化合物轉化爲通式（JV )化合物

   (Π) R1 其中 R 1 、 R3和R4具有上述定義， A-C0-C1 (1Π ) 其中 具有上述定義 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其中

   R (1V>, 产理!• g±l A、Rl、R2、R3和R4具有上述定義， 在第二步驟中，將通式（IV)化合物在惰性溶劑中並在鹼 的存在下環化， 並且取代基Ri、R2、R3和ΪΜ通過醯化反應、氧化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   J 9 A8 B8 C8 _________D8_______ 六、申請專利範圍 反應和/或疊氮化物交換法來引入或衍生出。 6.—種用於治療炎症、血栓栓塞疾病、心血管疾病的 醫藥组成物，其係包含根據申請專利範圍第1至3 項中任一項所述的2,9 -二取代的嘌呤-6-酮類化合物 或其互變異構體和鹽。 7 ·根據申請專利範圍第6項的醫藥組成物，其係用於 治療陽萎。 — 一一I ――. I I I 士水1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）