BG61728B1 - 2,9-дизаместени пурин-6-они - Google Patents

2,9-дизаместени пурин-6-они Download PDF

Info

Publication number
BG61728B1
BG61728B1 BG100292A BG10029296A BG61728B1 BG 61728 B1 BG61728 B1 BG 61728B1 BG 100292 A BG100292 A BG 100292A BG 10029296 A BG10029296 A BG 10029296A BG 61728 B1 BG61728 B1 BG 61728B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
straight
phenyl
substituted
branched chain
Prior art date
Application number
BG100292A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100292A (bg
Inventor
Ulrich Niewoehner
Erwin Bischoff
Helmuth Schuetz
Elisabeth Perzborn
Matthias Schramm
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of BG100292A publication Critical patent/BG100292A/bg
Publication of BG61728B1 publication Critical patent/BG61728B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/28—Oxygen atom
    • C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Изобретението се отнася до 2,9-дизаместени пурин-6-они, метод за тяхното получаване и приложението им в лекарствени средства, особено за лечение на възпаления, тромбоемболични и сърдечни заболявания, заболявания на кръвообращението и урогениталната система.
Предшестващо състояние на техниката
От публикациите J.Pharm.Sci., 74 (10), 1082-85, 1985 и J.Hetero.Chem., 19 (1), 33-40, 1982 са известни някои 2-фенилзаместени 6Нпурин-6-они.
Освен това са описани 1Н-9-метилзаместени пурини и оксазолопиримидини [сравни Khim.-Farm.Zh., 8(4), 26-8, 1974 и Bril. Chem.Soc.Jap., 43(12), 3509-1391970)].
Освен това от JP 47 021 434 са известни 9-заместени хипоксантини.
Известни са и пуринови производни с регулиращо действие върху растежа на растенията и 2-заместени 9-(4-метилбензил)-9Н-пурини с антириновирусно действие [сравни Egypt.J.Chem., Vol. Data 1990, 33(3), 243-53, 1991 u J.Med.Chem., 32(1), 218-24,1989].
Фосфодиестеразите (PDE) играят важна роля в регулацията на вътреклетъчните нива на cGMP и сАМР. От описаните досега изоензимни групи на фосфодиестераза PDEIfloPDEV [номенклатура по Beavo и Reifsnyder (сравни Beavo, J.A. and Reifsnyder, D.H: Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155 (1990))], отговорни за метаболизма на cGMP са главно Са-калмодулин активираната PDE I, PDE II, която се стимулира от cGMP, и cGMP специфичната PDE V. Въз основа на различното разпределение в тъканта на тези PDS, метаболизиращи cGMP, според разпределението на съответния изоензим в тъканта са необходими селективни инхибитори, които повишават нивото на c-GMP в съответната тъкан. Това може да доведе до специфично антиагрегиращо, антиспастично, дилатериращо съдовете, антиаритмично и/или противовъзпалително действие.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до 2,9-дизаместени пурин-6-они с обща формула
в която R, означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 10 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, нитро, циано или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома,
R2 означава водород, хидрокси, азидо или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, или означава група с формула
-o-so2r5, в която Rj означава с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома или фенил,
R3 означава водород, или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула = О,
R« означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, и А означава радикал с формула
или с права или разклонена верига алкил с до 20 въглеродни атома, или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома или фенил, които в даден случай са 2-кратно еднакво или различно заместени с халоген, карбоксил, трифлуорометил, нитро, циано или с права или разклонена верига алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 5 въглеродни атома, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са в даден случай заместени с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с права или разклонена верига алкокси с до 5 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.
Веществата съгласно изобретението могат да бъдат под формата на соли. В рамките на изобретението се предпочитат физиологично приемливи соли.
Физиологично приемливи соли могат да бъдат соли на съединенията съгласно изобретението с неорганични или органични киселини. Предпочитат се соли с неорганични киселини като например солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна или сярна киселина или соли с органични карбонови или сулфонови киселини, като например оцетна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, ябълчна киселина, лимонена киселина, винена киселина, млечна киселина, бензоена киселина или метансулфоиова киселина, етансулфонова киселина, фенилсулфонова киселина, толуолсулфонова киселина или нафталиндисулфонова киселина.
Съединенията с обща формула I съгласно изобретението могат да бъдат в различни стереохимични форми, които се отнасят като огледални образи (енантиомери) или които не се отнасят като огледални образи ( диастереоизомери). Изобретението се отнася както до антиподите, така и до рацемичните форми и диастереоизомерните смеси. Рацемичните форми, както и диастереоизомерите, могат да се разделят по познат начин на стереоизомерно еднородни части.
Предпочитат се съединения с обща формула I, в която
R, означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 8 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да е заместен с флуоро, хлоро, бромо, нитро, циано или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома,
R2 означава водород, хидрокси, азидо или означава с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома или група с формула
-o-so2-r5, в която
Rj означава с права или разклонена верига алкил с до въглеродни атома или фенил,
R3 означава водород или R2 и R3 заедно образуват радикал с формула = 0,
R4 означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, и А означава радикал с формула
или с права или разклонена верига алкил с до 19 въглеродни атома.
или циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, или фенил, които в даден случай са 2-кратно еднакво или различно заместени с флуоро, хлоро, бромо, карбоксил, нитро, хидрокси или с права или разклонена верига алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 4 въглеродни атома, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/ или циклите са в даден случай заместени с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с права или разклонена верига алкокси с до 4 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.
Особено се предпочитат съединения с обща формула I, в която
R, означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 7 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да е заместен с флуоро, хлоро, бромо, нитро, циано, с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома,
R2 означава водород, хидрокси, азидо или означава с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или група с формула -o-so2-Rj, в която R5 означава с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или фенил,
R3 означава водород или
R2 и R3 заедно образуват радикал с формула = 0,
R4 означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, и
А означава радикал с формула Ό3 ' или с права или разклонена верига алкил с до 18 въглеродни атома, или циклопропил, циклопентил, циклохептил, или фенил, който в даден случай са 2-кратно еднакво или различно заместени с флуоро, хлоро. бромо, карбоксил, нитро, хидрокси или с права или разклонена верига алкил, алкоксикарбонил или ал кокси съответно с до 3 въглеродни атома, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са в даден случай заместени с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с права или разклонена верига алкокси с до 3 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.
Освен това е открит метод за получаване на съединенията с обща формула I съгласно изобретението, който се характеризира с това, че най-напред съединения с обща формула
в която
Rp R2, R3 и R4 имат по-горе дадените значения, чрез взаимодействие със съединения с обща формула
А-СО-С1 (III) в която А има по-горе дадените значения, се превръщат в инертни разтворители и в присъствие на основа в съединения с обща формула
в която A,R, R2, R3 и R4 имат по-горе дадените значения, в един втори етап се циклизират в инертни разтворители и в присъствие на основа, и чрез ацилиране, окисление и/или азидно заместване се вкарват заместителите Rp R2, R3 и R4 и се получават съответно производни.
Методът съгласно изобретението може да се обясни по-подробно със следната реакционна схема
За първия етап на метода са подходящи органични разтворители, които са инертни при реакционните условия. Предпочитат се етери като например диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолмоно- или диметилетер, халогеновъглеводороди като ди-, три- или тетрахлорометан, дихлороетилен, трихлороетилен, етилацетат, толуол, ацетонитрил, хексаметилфосфорилтриамид, пиридин и ацетон. Възможно е да се използват смеси от разтворители. Особено се предпочитат тетрахидрофуран, толуол или пиридин.
Като основи обикновено са подходящи хидриди или алкохолати на алкални метали като например натриев хидрид или калиев третбутилат или циклични амини като например пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин, или С1-С4-алкиламини като например триетиламин. Предпочитат се натриев хидрид, пиридин или диметиламинопиридин.
Обикновено основата се внася в количества от 1 до 4 mol, предимно от 1,2 до 3 mol, отнесени съответно към 1 mol от съединенията с обща формула II.
Реакционната температура обикновено може да варира в по-широки граници. Работи се обикновено в диапазон от -20°С до 200°С, предимно от 0° до 25°С.
В един вариант реакцията се провежда в пиридин, към който е добавено каталитично количество DMAP. В даден случай може да се добави и толуен.
Като разтворители за циклизацията са подходящи обичайните органични разтворители. Към тях спадат предимно алкохоли като метанол, етанол, пропанол, изопропанол или бутанол или етери като тетрахидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсулфоксид. Особено се предпочитат алкохоли като метанол, етанол, пропанол или изопропанол. Също така е възможно да се използват и смеси от споменатите разтворители.
Като основи за циклизацията са подходящи обикновените неорганични основи. Към тях спадат предимно хидроксиди на алкални алкалоземни метали като например натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид или карбонати на алкалните метали като натриев или калиев карбонат, или натриев бикарбонат, или алкохолати на алкалните метали като натриев метанолат, натриев етанолат, калиев метанолат или калиев трет-бутанолат. Особено предпочитани са калиев карбонат или натриев хидроксид.
При провеждане на циклизацията основата обикновено се вкарва в количества от 2 до 6 mol, предимно от 3 до 5 mol, отнесено към 1 mol от съединенията с формула IV.
Циклизацията обикновено се провежда в температурен диапазон от 0° до 160°С, предимно при температурата на кипене на съответния разтворител.
Циклизацията се провежда обикновено при нормално налягане. Възможно е обаче методът да се провежда и при повишено или понижено налягане (напр. от 0,5 х 105 до 5 х 105 N/m2).
Реакцията с алкилсулфонилхлоридите протича, като се излиза от съответните свободни хидроксилни съединения в един от горе изброените разтворители и една от основите, предимно с дихлорометан и триетиламин, в температурен диапазон от -20°С до +20°С, предимно 0°С, и нормално налягане.
Въвеждането на азидния радикал се извършва чрез взаимодействие на съответните съединения, заместени с алкилсулфонилокси, с натриев азид в един от по-горе изброените разтворители, предимно диметилформамид, в температурен диапазон от 50 до + 120°С, предимно 100°С, и нормално налягане.
Кетоните се получават по известни методи (окисление по Swern), като се излиза от съответните хидроксилни съединения.
Енантиомерно чистите съединения се получават по обичайните методи, например чрез хроматография на рацемичните съединения с обща формула I върху хирални фази.
Съединенията с обща формула III са известни.
Съединенията с обща формула IV са в по-голямата част нови и могат да се получат например, както е описано по-горе.
Съединенията с обща формула II са в поголямата част нови и могат да се получат например, като 2-амино-2-цианоацетамид с формула
CN взаимодейства със съединения с обща формула
в която
Rr R2, R3 и R4 имат по-горе дадените значения, в инертни разтворители, в присъствие на триетил-ортоформиат.
Като разтворители за отделните етапи на метода са подходящи обичайните органични разтворители, които при реакционните условия не се променят. Към тях спадат предимно етери като диетилетер, диоксан, тетрахидрофуран, гликолдиметилетер, или въглеводороди като бензол, толуол, ксилол, хексан, циклохексан или нефтени фракции или халогеновъглеводороди като дихлорметан, или етилацетат, диметилформамид, хексаметилфосфорилтриамид, ацетонитрил, ацетон, или диметоксиетан. Също така е възможно да се използват смеси от споменатите разтворители. Особено се предпочита ацетонитрил. Методът съгласно изобретението се провежда обикновено в температурен интервал от 0°С до + 180°С, предимно + 30 до + 150°С.
Етапите на метода съгласно изобретението обикновено се провеждат при нормално налягане. Възможно е обаче да се работи и при повишено или понижено налягане (напр. от 0,5 х 105 до 5 х 105 N/(m2).
Съединението с формула V е известно [сравни Logemann, G.Show, Chemistry and Industry, 1980 (13), 541-542].
Амините c обща формула VI са отчасти известни или нови и тогава могат да се получат по известни методи [сравни L.R.Krepski и др., Synthesis, 1986, 301-303].
Съединенията съгласно изобретението с обща формуа I показват неочакван ценен фармакологичен спектър на действие.
Те инхибират една или няколко от c-GMP метаболизиращите фосфодиестерази (PDE I, PDE II u PDE V). Това повишава диференцирано c-GMP. Повишаване нивото на c-GMP може да доведе до антитромботично, вазодилаторно и/или антиаритмично действие. Селективността се определя и от разпределението на изоензимите в тъканта.
Освен това съединенията съгласно изобретението подсилват действието на вещества, като например EDRF (произхождащ от ендотела релаксиращ фактор) и ANP (атриални натриуретични пептиди), които повишават нивото на cGMP.
Затова те могат да се влагат в лекарства за лечение на възпалителни заболявания, като например астма, възпалителни дерматози, за лечение на високо кръвно налягане, устойчива и неустойчива ангина, заболявания на периферните и сърдечните съдове, аритмии, за лечение на тромбоемболични заболявания и исхемии като миокарден инфаркт, мозъчен удар, временни и исхемични атаки, Angina pectoris, нарушения на периферното оросяване, предотвратяване на повторни стенози след тромболизна терапия, перкутанни транслуминални ангиопластии (РТА) и байпас, перкутанни транслуминални коронарни ангиопластии (РТСА), байпас, септичен шок и болести на урогениталната система, като например хипертрофия на простатата, импотентност и инконтиненция.
Активност на фосфодиестеразите (PDE)
PDE II, която се стимулира от c-GMP, PDE III, потискана от c-GMP, и сАМР специфичната PDE IV се изолират или от миокард на свиня или от миокард на говедо. PDE I, която се стимулира от Са-калмодулин, се изолира от аорта на свиня или от мозък на свиня. c-GMP специфичната PDE V се изолира от тънко черво на свиня, от аорта на свиня и/или от човешки кръвни плочки. Пречистването се провежда с анионна обменна хроматография върху MonoQR Pharmacia, по метода на М.Ноеу и Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol.40, 193-202 (1990).
Определянето на ензимната активност се извършва с проба от 100 μΐ в 20 тМ буфер от Tris/HCl с pH 7.5, която съдържа 5 mM MgCl2,
0,1 mg/ml албумин от говежди серум и/или 800 Bq 3НсАМР, или 3HcGMP. Крайната концентрация на съответните нуклеотиди е 10’6 mol/Ι. Реакцията се стартира чрез прибавяне на ензима, количеството ензим се измерва така, че за 30 min инкубационно време да взаимодейства 50% от субстрата. За да се изследва PDE II, която се стимулира от cGMP, като субстрат се използва 3НсАМР и към пробата се прибавят 10'6 Mol/Ι небелязан cGMP. За да се тества Са-калмодулин-зависимата PDE I, към реакционната проба се прибавят още СаС12 μΐ М и калмодулин 0,1 μΜ. Реакцията се прекъсва чрез прибавяне на 100 μΐ ацетонитрил, който съдържа 1 mM сАМР u 1 тМ АМР. 100 μΐ от реакционната проба се разделят с високоразделителна течна хроматография и разделените продукти “Online” се определят количествено с поточен сцинтилационен брояч. Измерва се концентрацията на веществото, при която реакционната скорост намалява с 50%.
Инхибиране на фосфодиестерази in vitro
Пример N PDE I Ι<350[μΜ] PDE II 1С5О[ЦМ] PDE V 1С5О[ЦМ]
5 10 3 50
8 40 2
14 4 0,6 0,3
20 1 0,4 1
25 3 ο,ι 10
Съединенията се изследват за антихипертензивна активност върху свиня под наркоза.
Антихипертензивната активност се измерва след интравенозно прилагане върху SHR-плъхове.
За определяне на цикличните нуклеотиди сърцето и аортата се изваждат и непосредствено след това се подлагат на дълбоко замразяване. Пробите се пулверизират под течен N2, екстрахират се със 70% етанол и съдържанието на cGMP и сАМР се определя с търговски радиоимунологичен кит (Amersham).
Действието, предизвикващо ерекция,се изследва върху зайци под наркоза. (C.G.Stief et al., World Journal Urology 1990, 233-236).
Веществата се прилагат в дозировки от 0,1 до 10 mg/kg директно в Corpus cavernosum, интрадуоденално, ректално, орално,трансдермално или интравенозно.
Новите активни вещества могат да се приготвят по познат начин в обичайните форми като таблетки, дражета, хапчета, гранули, аерозоли, сиропи, емулсии, суспензии и разтвори при използване на инертен, нетоксичен, подходящ за фармацевтични цели носител или разтворител. Терапевтично ефективното съединение трябва да бъде съответно в конецнтрация от 0.5 до 90% тегловни от цялата смес, т.е. в количества, достатъчни за достигане на посочения обхват на дозиране.
Формите се получават например чрез смесване на активните вещества с разтворители и/или носители, евентуално при използване на емулгатори и/или диспергатори, при което в случай на използване например на вода като разредител като спомагателни разтворители могат да се използват евентуално органични разтворители.
Прилагането се извършва по обичаен начин, предимно орално, парентерално, трансдермално, през езика или интравенозно.
При интравенозното прилагане обикновено е целесъобразно подаването на количества от 0,01 до 10 mg/kg, предимно около 0.1 до 10 mg/kg телесно тегло за постигане на ефикасни резултати.
Въпреки това, понякога може да се наложи отклонение от посочените количества и то в зависимост от телесното тегло, респективно от начина на прилагане, от индивидуалната реакция към лекарството, от вида на лекарствената форма и от момента, респективно интервала на подаването му. Така в някои случаи може да е задоволително използването на по-малки от посочените минимални количества, докато в други случаи трябва да се превиши посочената горна граница. В случай на прилагане на по-големи количества е препоръчително те да се разпределят в повече единични дози за деня.
Примери за изпълнение на изобретението
Изходни съединения
Обща инструкция за синтез на 1-замес5 тените 5-ациламиноимидазол-4-карбоксамиди (формула IV)
Метод А.
mmol 1-заместен 5-аминоимидазол4-карбоксамид и 15 mmol (60%-на дисперсия в минерално масло) NaH (съотв. 30 mmol NaH, ако R2 означава хидроксигрупа) се разбъркват в 50 ml абе. THF в продължение на 3 h при 20°С (трудноразтворими имидазоли се загряват на обратен хладник до 3 h). При 20°С се прибавят на капки 2.5 ml абе. THF и се бърка през нощта при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум в ротационен изпарител, остатъкът се разтваря в 50 1 етилацетат и се екстрахира с 50 ml вода. Органичната фаза се отделя, суши се с Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез прекристализация или флаш хроматография.
Метод Б.
mmol 1-заместен 5-аминоимидазол-4карбоксамид се разтварят в 20 ml сух пиридин. След прибавяне на 50 mg 4-диметиламинопиридин (DMAP) се добавят на капки 11 mmol киселинен хлорид (съотв. 22 mmol, ако R2 означава хидроксигрупа) при 20°С (твърди киселинни хлориди се разтварят в малко абе. толуол). Бърка се 1 h при 20°С, в някои случаи е необходимо 1-2 часово загряване до 50°С (DC-контрол). Пробата се изсипва в 100 ml ледена вода и се екстрахира 3 пъти с по 50 ml етилацетат. Обединените етилацетатни фази се промиват 2 пъти с 1 п разтвор на НС1, сушат се над Na2SO4 и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез прекристализация или флаш хроматография.
По тези два метода се получават изброените в таблица I 1-заместени 5-ациламиноимидазол-4- карбоксамиди.
Таблица I
Пр. No. A R2 Ri Метод Добив (% от теор.) К/7
I -сн3 сн3 0 А -0 сн3 норм.хексил А 33 0.40
Π -С(СНз)з сн3 о л -0 QCHjb норм.хексил А 28 0.45
ш -П-С17Н35 сн3 0 А -о С17Н35 норм,хексил Б 50 0.48
IV -СбН5 сн3 0 А -0 qh5 норм.хексил А 19 0. 39
V -4-С1-СбН5 сн3 Ά, норм,хексил А 15 0. 40
VI σ сн3 норм.хексил Б 52 0. 43
VII σ сн3 н норм,хексил А 16 0.38
νιπ σ сн3 -¼ Б 45 0. 41
IX -ο н н Б 41
X HD н н Б 27.9
XI -CV H H ppp,—Qy Б 17. 3
хп -У~Ме H H ppp,—(2) Б 37.9
ΧΙΠ -< H H -сн,pp, —(2) Б 29.2
XIV H H -PPP,—(2) Б 38. 7
XV H H ppp,—(2) Б 15.7
XVI -Ο-™ H H ppp,—Q Б 18. 3
XVII OMe H H -CH .caps,—Q Б 44.7
χνιπ MeO dD H H ppp,—Q Б
XIX H H -снрр,—(2) Б 48
XX <Ю H H ppp,—Q Б 34.8
XXI V CO2Me H H -CH pip,—0 Б 14. 5
XXII CO^Me H H ppp,—0 Б 11.4
ххш CO2Me H H ppp,-(2) Б 28. 7
Продължение
XXIV СМе -/—°М* н н Б 11.7
XXV ΌΦ н н Б
XXVI н н Б
χχνπ о н н -αι^Η,αι,— Б 45 0.41
* Елуент: ClbCb/MeOH 10:1
Примери за получаване
Обща инструкция за синтез на 2,9-дизаместени пурин-6-они (формула I)
Метод А.
mmol 1 -заместен 5-ациламиноимидазол4-карбоксамид и 5 mmol калиев карбонат се варят в 20 ml етанол и 10 ml вода през нощта под обратен хладник. Разтворителят се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря в 20 ml етилацетат и се екстрахира с наситен разтвор на NaCl. Органичната фаза се отделя, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пре30 чиства чрез прекристализация или флаш хроматография.
Метод Б. (аналогично на ЕР 0526 004) mmol 1-заместен 5-ациламиноимидазол-4-карбоксамид, 5 mmol калиев карбонат и 1 ml 30%-ен разтвор на Н202 се варят в 10 ml вода и 10 ml етанол през нощта под обратен хладник (DC-контрол). По-нататъшната обработка се извършва аналогично на инструкция А.
По тези два метода се получават изброените в таблица 1 2,9-дизаместени пурин-6-они.
Таблица 1
и ο ТГ Ο ГЧ — 1 1 1 υ & cn т-Ч υ ο a г*Ч u o O ’’T r-4 u o -rf ^“4 U 00 ΓΊ r-4 < w a u o VD CT CM 243°C (разл.) U Sn CA -I u ГЧ 00 4
cn г- Cv vn r-4 CM SO Г-Ч Ό
ο О\ r—1 00 (N 10 CA 'f c- (M
en en CM CO
< < < < < < < < < < <
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
( δ s c £ < £ <
6 δ ξ δ δ ξ 6 6 δ δ
? i? ? $ «? *? !? ?
a a д Д Д a Д a a a a
a в д Д a Д a a a a a
a cs K
сГ ζ I s ο υ ι—1 0 rA . 8 I o 4) A/\A 4 /
A 1 \zx 1 1 J 1* 1 O 1 )—(
ΓΊ A L 1 ✓ЧА AAp A ι Ύ A /А
V T υ T 9 A 9 9 V V
un Ό r~- 00 CA o ^4 CM m Tt
1“Ч т-Ч r-4 r-4 r-4 CQ CM r~J <N CM CM
Ч-ι е* и о υ Я <υ d ο a я S <β s Η υ ο 1Г) ^Τ 04 190°С υ rs w~>
Добив (% om теор.) ν—1 >τ“Η тГ cs'~ т LT) cn
1 бош -ojaj < < <
& 9 δ δ ? 9 ξ ? 9 ( ϋ <?
£ Д κ Д
Μα; Д Д Д
0 da I
ι A Q
φ V Λ
< Y
Сч 0 CZ £ ts 00 04
Пример 29. 9-(2-метансулфонилокси-3нонил)-2-циклохексилпурин-6-он
0.36 g (1 mmol) 9-(2-хидрокси-З-нонил) 2-циклохексилпурин-6-он (пример 6) и 0,3 ml триетиламин се бъркат в 5 ml абе. СН2С12 при 0°С. След това се прибавя на капки 0.1 ml метансулфонилхлорид, разтворен в 2,5 ml абе. СН2С12. След 30 min при 0°С се екстрахира с 10 ml наситен разтвор на NaHCO3, 10 ml 2 η разтвор на НС1 ис 10 ml наситен разтвор на NaHCO3. Органичната фаза се суши над Na2SO4, разтворителят се изпарява под ваклум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография с елуент етилацетат/СН2С12/СН3ОН 10:1.
Добив: 0,198 g (45,2%)
Rf = 0,52 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Пример 30. 9-(2-метансулфонил-6-фенил-3-хексил)-2-циклохексилпурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на инструкцията от пример 29, като се излиза от 9-(2-хидрокси-6-фенил-3-хексил)2-циклохексилпурин-6-он (пример 8).
Добив: 89,7%
Rf = 0,5 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Пример 31. 9-(2-азидо-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он
0,381 g (0,87 mmol) 9-(2-метансулфони локси-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он (пример 29) и 0,113 g (1,74 mmol) натриев азид се бъркат през нощта в 5 ml абе. DMF при 100°С. Охлажда се до 20°С, смесва се с 30 ml етилацетат и се мие 2 пъти с по 50 ml вода и 1 път с 50 ml наситен разтвор на NaCl. След сушене над Na2SO4 разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография с елуент СН2С12/ СН3ОН 30:1.
Rf = 0,55 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Добив: 0,311 g (92.8%)
Пример 32. 9-(2-азидо-6-фенил-3-хексил) -2-циклохексилпурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на метода от пример 31, като се излиза от 9-(2-метансулфонилокси-6-фенил-3-хексил) -2-циклохексилпурин-6-он (пример 30).
Добив: 0,372 g (78.2%)
Rf = 0,54 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Пример 33. 9-(2-оксо-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он
Към 0,15 ml оксалилхлорид в 5 ml абе. СН2С12 се прибавят на капки при -60°С 0.2 ml абе. DMSO в 3 ml абе. СН2С12 и след това се бърка 20 min при -60°С. След това се прибавят бавно на капки 540 mg (1.5 mmol) 9-(2хидрокси-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он (пример 6) в 3 ml СН2С12 и след това се бърка 1 h при -60°С. Към този разтвор се прибавя на капки 1 ml триетиламин в 3 ml СН2С12. Оставя се да се охлади до стайна температура, прибавят се 7 ml вода и органичната фаза се отделя. Органичната фаза се мие с 10 ml 2 η НС1 и 10 ml наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматогра фия с елуент СН2С12/СН3ОН 40:1.
Добив: 0,416 g (77.4%)
R, = 0,47 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Пример 34. 9-(2-оксо-6-фенил-3-хексил) -2-циклохексилпурин-6-он
Заглавното съединение се получава аналогично на метода от пример 33, като се излиза от 9-(2-хидрокси-6-фенил-3-нонил)-2-циклохексилпурин-6-он (пример 8).
Rf = 0,48 (СН2С12/СН3ОН 10:1)
Добив: 48,8%.

Claims (10)

1. 2,9-дизаместени пурин-6-они с обща формула в която Rj означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 10 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с халоген, нитро, циано или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома,
R2 означава водород, хидрокси, азидо или с права или разклонена верига алкил с до 6 въглеродни атома, или означава група с формула -0-S02R5, в която R5 означава с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома или фенил,
R3 означава водород или R2 и R3 заедно образуват радикал с формула =0,
R4 означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома, и А означава радикал с формула I II / или с права или разклонена верига алкил с до 20 въглеродни атома, или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атома или фенил, които в даден случай са 2-кратно еднакво или различно заместени с халоген. карбоксил, трифлуорометил, нитро. циано или с права или разклонена верига алкил. алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 5 въглеродни атома, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите в даден случай са заместени с фенил. който от своя страна може да бъде заместен с права или разклонена верига алкокси с до 5 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.
2. 2,9-дизаместени пурин-6-они с формула съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R, означава с права или разклонена верига алкил с 2 до 8 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да е заместен с флуоро, хлоро, бромо, нитро, циано или с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома,
Rj означава водород, хидрокси, азидо или означава с права или разклонена верига алкил с до 4 въглеродни атома или група с формула
-O-SOj-Rj, в която Rj означава с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или фенил, R3 означава водород или R2 и R3 заедно образуват радикал с формула = 0,
R4 означава водород или с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, или с права или разклонена верига алкил с до 19 въглеродни атома, или циклопропил, циклопентил. циклохексил, циклохептил, или фенил, които в даден случай са 2-кратно еднакво или различно заместени с флуоро, хлоро, бромо, карбоксил. нитро, хидрокси или с права или разклонена верига алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 4 въглеродни атома, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са в даден случай заместени с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с права или разклонена верига алкокси с до 4 въглеродни атома, и техните тавтомери и соли.
3. 2,9-дизаместени пурин-6-они с формула съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R, означава с права или разкло нена верига алкил с 2 до 7 въглеродни атома, който в даден случай е заместен с фенил, който от своя страна може да е заместен с флуоро, хлоро, бромо, нитро, циано, с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома, 5
R2 означава водород, хидрокси, азидо или означава с права или разклонена верига алкил с до 3 въглеродни атома или група с формула
-0-S02-R5, в която R5 означава с права или разкло- 10 нена верига алкил с до 3 въглеродни атома или фенил,
R3 означава водород или R2 и R3 заедно образуват радикал с формула = 0, R4 означава водород или с права или разклонена 15 верига алкил с до 3 въглеродни атома, и
А означава радикал с формула или с права или разклонена верига ал- 20 кил с до 18 въглеродни атома,или циклопропил, циклопентил, циклохептил, или фенил, които евентуално са 2-кратно еднакво или различно заместени с флуоро, хлоро, бромо, карбоксил, нитро, хидрокси или с линеен или разклонен 25 алкил, алкоксикарбонил или алкокси съответно с до 3 въглеродни атома, които от своя страна могат да бъдат заместени с фенил, и/или циклите са в даден случай заместени с фенил, който от своя страна може да бъде заместен с права 30 или разклонена верига алкокси с до 3 въгле родни атома, и техните тавтомери и соли.
4. 2,9-дизаместени пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3 за терапевтично приложение.
5. Метод за получаване на 2,9-дизамес- 35 тени пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3, характеризиращ се с това, че първо съединения с обща формула в която Rp R2, R3 и R4 имат значения, посочени по-горе, чрез взаимодействие със съединения с обща формула
А-СО-С1 (III), в която А има значения, посочени погоре, се превръщат в инертни разтворители и в присъствие на основа в съединения с обша в която A.RpRjjRj и R4 имат значения, посочени по-горе, в един втори етап се циклизират в инертни разтворители и в присъствие на основа.
и чрез ацилиране, окисление и/или азидно заместване се вкарват заместителите R .Rj.R^ и R4 за получаване на съответни производни.
6. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа 2,9-дизаместени пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3.
7. Лекарствено средство съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че е за лечение на възпалителни заболявания, тромбоемболични заболявания, на сърдечни заболявания и заболявания на кръвообращението.
8. Използване на 2,9-дизаместени пурин-6-они съгласно претенция 1 до 3 за приготвяне на лекарствени средства.
9. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това ,че е за приготвяне на лекарствени средства за лечение на възпалителни заболявания, тромбоемболични заболявания, както и на сърдечни заболявания и заболявания на кръвообращението.
10. Лекарствено средство съгласно претенция 6 до 7, характеризиращо се с това, че е за лечение на импотентност.
BG100292A 1995-01-19 1996-01-18 2,9-дизаместени пурин-6-они BG61728B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19501482A DE19501482A1 (de) 1995-01-19 1995-01-19 2,9-disubstituierte Purin-6-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100292A BG100292A (bg) 1996-07-31
BG61728B1 true BG61728B1 (bg) 1998-04-30

Family

ID=7751830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100292A BG61728B1 (bg) 1995-01-19 1996-01-18 2,9-дизаместени пурин-6-они

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5861404A (bg)
EP (1) EP0722944A1 (bg)
JP (1) JPH08231545A (bg)
KR (1) KR960029334A (bg)
CN (1) CN1135485A (bg)
AR (1) AR002953A1 (bg)
AU (1) AU4097996A (bg)
BG (1) BG61728B1 (bg)
BR (1) BR9600147A (bg)
CA (1) CA2167353A1 (bg)
CO (1) CO4700523A1 (bg)
CZ (1) CZ16696A3 (bg)
DE (1) DE19501482A1 (bg)
EE (1) EE9600018A (bg)
FI (1) FI960225A (bg)
HR (1) HRP960007A2 (bg)
HU (1) HUP9600106A3 (bg)
IL (1) IL116769A (bg)
MA (1) MA23778A1 (bg)
NO (1) NO960223L (bg)
NZ (1) NZ280830A (bg)
PE (1) PE64996A1 (bg)
PL (1) PL312354A1 (bg)
SG (1) SG50401A1 (bg)
SK (1) SK8096A3 (bg)
SV (1) SV1996000006A (bg)
TN (2) TNSN96006A1 (bg)
TR (1) TR199600028A2 (bg)
TW (1) TW314519B (bg)
YU (1) YU1396A (bg)
ZA (1) ZA96398B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19529102A1 (de) * 1995-08-08 1997-02-13 Kummer Horst Dieter Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Harnblasenerkrankungen
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
USRE37234E1 (en) 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
WO1999003858A1 (fr) * 1997-07-15 1999-01-28 Japan Energy Corporation Derives purine et leur application medicinale
EP1043324B1 (en) 1997-11-12 2004-06-16 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient
EP1300147A1 (en) * 1998-01-05 2003-04-09 Eisai Co. Ltd Purine compounds and adenosine A2 receptor antagonist as preventive or therapeutic agent for diabetes mellitus
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
KR100747106B1 (ko) * 1999-05-11 2007-08-08 미쯔비시 가가꾸 가부시끼가이샤 퓨린 유도체 이수화물, 이를 유효성분으로 함유하는 의약및 이의 제조 중간체
GB9924020D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
ATE552013T1 (de) * 2000-09-06 2012-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Zubereitungen zur oralen anwendung
CA2437754C (en) * 2001-02-15 2010-05-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tablets quickly disintegrated in oral cavity
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
CN102742513A (zh) * 2012-07-17 2012-10-24 南京熊猫机电制造有限公司 一种喂食栏装置
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
WO2020205867A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting prmt5

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4451478A (en) * 1982-03-12 1984-05-29 Newport Pharmaceuticals International, Inc. Imidazole compounds
IL76546A (en) * 1984-10-12 1988-12-30 Warner Lambert Co 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9213623D0 (en) * 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
SK8096A3 (en) 1996-08-07
TW314519B (bg) 1997-09-01
CN1135485A (zh) 1996-11-13
MA23778A1 (fr) 1996-10-01
HU9600106D0 (en) 1996-03-28
EP0722944A1 (de) 1996-07-24
CZ16696A3 (en) 1996-08-14
AU4097996A (en) 1996-07-25
PL312354A1 (en) 1996-07-22
US5861404A (en) 1999-01-19
TR199600028A2 (tr) 1996-08-21
SV1996000006A (es) 1996-10-29
CO4700523A1 (es) 1998-12-29
IL116769A (en) 1998-12-06
KR960029334A (ko) 1996-08-17
SG50401A1 (en) 1998-07-20
DE19501482A1 (de) 1996-07-25
TNSN96006A1 (fr) 2005-03-15
CA2167353A1 (en) 1996-07-20
AR002953A1 (es) 1998-05-27
NO960223D0 (no) 1996-01-18
HUP9600106A3 (en) 1998-04-28
YU1396A (sh) 1999-03-04
PE64996A1 (es) 1997-03-09
BR9600147A (pt) 1998-01-06
ZA96398B (en) 1996-08-28
NZ280830A (en) 1998-04-27
JPH08231545A (ja) 1996-09-10
HUP9600106A2 (en) 1997-05-28
FI960225A (fi) 1996-07-20
NO960223L (no) 1996-07-22
HRP960007A2 (en) 1998-02-28
BG100292A (bg) 1996-07-31
IL116769A0 (en) 1996-05-14
FI960225A0 (fi) 1996-01-17
TNSN96007A1 (fr) 2005-03-15
EE9600018A (et) 1996-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61728B1 (bg) 2,9-дизаместени пурин-6-они
KR101491938B1 (ko) Ｉｐ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물
AU704102B2 (en) 2,8-disubstituted quinazolinones
AU727615B2 (en) 1,5-dihydro-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidinone derivatives
AU720305B2 (en) Purin-6-one derivatives
EP2802589B1 (en) Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
CZ374992A3 (en) Polycyclic guanine derivatives
WO2013105063A1 (en) Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
NZ336124A (en) 5-aralkyl or (aryl, heteroaryl or heteroarylalkyl) substituted pyrrolo[3,4-d]pyrimidinone derivatives and medicaments
KR20090106633A (ko) ＰＤＥ5 억제제로서 유용한 6-벤질-2,3,4,7-테트라히드로-인돌로[2,3-ｃ]퀴놀린 화합물
BG61729B1 (bg) 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
JPH04221384A (ja) 選択的アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト
WO1993017023A1 (fr) Derives de pyrazolopyrimidines antagonistes des recepteurs a l&#39;angiotensine ii
EP4029858A1 (en) Pyrimidine compound and preparation method therefor
US6458792B1 (en) Compounds
US6949652B2 (en) Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine
EP2885297B1 (fr) Pyrido[3,2-d]pyrimidines trisubstituées, leurs procédés de préparation et leurs utilisations en thérapeutique
KR20030065519A (ko) 신규 피리딘 치환 피라졸로피리딘 유도체
WO2009037302A1 (en) 5-substituted-1, 4-benz0diazepines as phosphodiesterase inhibitors
JPH11269071A (ja) 糸球体疾患の予防及び治療剤