JPH04221384A - 選択的アデノシン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明はある種の化合物群に関す
るものであり、それらはアデノシン受容体として選択的
に作用するキサンチン誘導体類である。

【従来の技術】アデノシンの顕著な低血圧症性、鎮静性
、抗痙攣性、および血管拡張性作用は最初は５０年以上
も前に認識されていた。その後、アデノシンに関して提
案される生物学的役割がかなり増加してきている。アデ
ノシン受容体は多くの細胞中でアデニレートシクラーゼ
と結合すると思われる。最近数年間にこれらの受容体の
機能研究に関しては、種々のアデノシン類似体も加えら
れてきている。例えばカフェインおよびテオフィリンの
如きアルキルキサンチン類は、アデノシン受容体の最も
良く知られている拮抗剤である。特定の細胞型または組
織が生成に関して独自に寄与していないため、アデノシ
ンは多分一般的な調節物質に相当するのであろう。この
点に関しては、アデノシンは種々の内分泌ホルモンと異
なる。アデノシンの貯蔵および神経または他の細胞から
のアデノシンの放出がなされるという証拠もない。従っ
て、アデノシンは種々の神経伝達物質とは異なる。アデ
ノシンは生理学的調節剤としてはプロスタグランジン類
と比較されるものかもしれない。両者の場合とも、代謝
生成に含まれる酵素は普遍的に存在しそして細胞の生理
学的状態を変化させることに寄与すると思われる。アデ
ノシンの受容体は、プロスタグランジン類用のものと同
様に、非常に広く存在することが証明されている。最後
に、プロスタグランジン類およびアデノシンの両者とも
カルシウムイオンを含む機能の調節と関連しているよう
でもある。もちろん、プロスタグランジン類は膜先駆体
から誘導されるのであるが、アデノシンは細胞質ゾル先
駆体から誘導される。アデノシンは種々の生理学的機能
に影響を与えることができるが、臨床的用途を生じるで
あろう作用に関してここ数年特に注目されている。アデ
ノシンの心臓血管効果は顕著であり、それは血管拡張お
よび低血圧をもたらすが、また心臓鬱血ももたらす。 アデノシンの抗脂肪分解作用、抗血栓症作用および抗痙
攣作用も注目を浴びている。アデノシンは、これも多分
アデニレートシクラーゼの活性化によるのであろうが、
副腎皮質細胞中でのステロイドゲネシスを刺激する。ア
デノシンは神経伝達に対する抑制効果および中枢神経の
自発的作用に対する抑制効果を有する。最後に、アデノ
シンの気管支収縮剤作用およびキサンチン類によるそれ
の拮抗作用も重要な研究分野である。アデノシンの作用
に関連している細胞外受容体は１種類ではなく少なくと
も２種類が存在しているということが現在認識されてい
る。これらの一方はアデノシンに対する高い親和力を有
しておりそして少なくとも一部の細胞中でアデニレート
シクラーゼと抑制方式で結合している。これらはＡ−１
受容体としても称されている。他の種類の受容体はアデ
ノシンに対する比較的低い親和力を有しておりそして多
くの細胞型ではアデニレートシクラーゼと刺激方式で結
合している。これらはＡ−２受容体と称されている。種
々の構造的類似体と共にアデノシン受容体の同定は現在
可能である。代謝または吸収機構に抵抗性であるアデノ
シン類似体が入手できるようになってきている。これら
の見掛け能力は奏効体系からの代謝的除去によりあまり
影響を受けないため、これらは特に価値がある。アデノ
シン類似体はＡ−１およびＡ−２アデノシン受容体にお
いて異なる等級の能力を示すので、アデノシン受容体の
性質に関する生理学的応答を分類するための簡単な方法
が提供される。アデノシン受容体の封鎖（拮抗）により
、アデノシン受容体の関与に関する応答を分類するため
の別の方法が提供される。Ａ−１またはＡ−２アデノシ
ン受容体に特異的な拮抗剤の開発がこの研究分野並びに
動物中の特定な生理学的効果を有するアデノシン受容体
選択的薬剤における主要な突破口であることに注目すべ
きである。

【課題を解決する手段】本発明は、（Ｒ）および（Ｓ）
エナンチオマー類並びにラセミ体混合物を含む構造式：

【化６】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、（Ｃ１−
Ｃ４）低級アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）低級アルケニ
ルであり、Ｚは

【化７】 であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３）低級アルキル、ニトロ、
アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモまたはクロロで
あり、ｍは０または１−４の整数であり、ｎは１−４の
整数であり、そしてＸはＨまたはＯＨである］の化合物
、並びにそれの製薬上受入れられる塩に関するものであ
る。本出願で使用されている（Ｃ１−Ｃ３）低級アルキ
ルという用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、また
はイソプロピルを称している。また、本出願で使用され
ている（Ｃ１−Ｃ４）低級アルキルという語は、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、第二−ブチルまたは第三−ブチルを称して
いる。さらに、本出願で使用されている（Ｃ２−Ｃ４）
低級アルケニルという語は、エテニル、プロペニル、イ
ソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどを称してい
る。 また、本出願で使用されているＲ３により表示されてい
る置換基は、フェニル環上の２−６位置のいずれにあっ
てもよい。環上に３個までのそのような独立置換基が存
在することができ、ここで置換基は水素以外のものであ
る。

【課題を解決する手段】一般的に、本発明に従う化合物
は下記の反応式ＩおよびＩＩに詳細に記載されている工
程に従うことにより製造することができる。反応式Ｉ

【
化８】 適当にアルキル置換された出発化合物１（ここでＲ１お
よびＲ２は上記で定義されている如くである）である６
−アミノ−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを
、Ｒ１およびＲ２が最終的生成物中で希望するものと同
一となるように、選択する。６−アミノ−２，４（１Ｈ
，３Ｈ）−ピリミジンジオンを２０％酢酸と共に水中に
懸濁させる。溶液を濃塩酸を用いて微酸性に保ちながら
、水中の亜硝酸ナトリウム（１．５当量）を一部分ずつ
加える。 懸濁液を数時間攪拌し続ける。次にそれを濾過し、水で
すすぎ、そして真空下で乾燥して、紫色のアルキル置換
された６−アミノ−５−ニトロソ−２，４（１Ｈ，３Ｈ
）−ピリミジンジオン（２）を生成する。次にアルキル
置換された６−アミノ−５−ニトロソ−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンを水中に懸濁させ、５０％水
酸化アンモニウムを用いてアルカリ性とし（ｐＨ≒１１
）とし、そして紫色が消えるまで過剰のジチオン酸ナト
リウムを用いて処理する。次に反応物をクロロホルムで
抽出する。有機抽出物を一緒にし、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の５
％−１０％メタノール）により精製する。この物質を次
に１０％イソプロパノール／ヘキサンから再結晶化させ
て、アルキル置換された５，６−ジアミノ−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（３）を生成する。（Ｊ
．Ｗ．ダリー（Ｄａｌｙ）、ザ・ジャーナル・オブ・メ
ディカル・ケミストリイ（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．
）、２８、４８７、１９８５参照、ここでは参考用に引
用しておく）。反応式Ｉからの化合物３を次に反応式Ｉ
Ｉに示されている如く反応させる。反応式ＩＩ

【化９】 アルキル置換された５，６−ジアミノ−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ピリミジンジオン（３）を次に２−アルキル置
換されたアルカン酸（４）（ここで、ｍ、ｎ、Ｘおよび
Ｒ３は上記で定義されている如くである）と反応させる
。 酸（４）は、ｍおよびｎの定義が最終的生成物中で希望
されるものと同一となるように、選択される。−ＣＨ−
により示されている炭素原子が不斉炭素原子で、この酸
はその不斉が最終的生成物中で希望されるものと同一と
なるように選択すべきであることに注意しなければなら
ない。そのような酸類の例には下記のものが包含される
： Ｓ−（＋）−２−フェニルプロピオン酸Ｒ−（＋）−２
−フェニルプロピオン酸。 さらに、他の酸類は下記の如くして製造することもでき
る： ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３　　＋　　塩化ベンジ
ル　　＝　　ＨＯＯＣ−ＣＨＸ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３
［式中、ｍは１−４の整数であり、ｎはｍ−１であり、
そしてＸは構造式

【化１０】 のベンジル基である］。酸をテトラヒドロフラン中に溶
解させ、そして室温において２当量のリチウムジイソプ
ロピルアミドで処理する。反応物を３０分間にわたり４
０℃に加熱する。反応物を次に１当量の塩化ベンジルで
処理し、そして加熱を４０℃において数時間続ける。次
に反応物を室温に冷却し、水中に注ぎ、そしてジエチル
エーテルで抽出する。次に水相を１Ｍ塩酸を用いて酸性
化し、そしてエーテルで抽出する。一緒にした有機抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
濃縮する。残渣をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中の４０％−５０％酢酸エチル、２ｍｍ板）により精
製して、２−アルキル置換された−３−フェニルプロピ
オン酸（４）を生成する。２−アルキル置換された−３
−フェニルプロピオン酸類を製造するために塩化ベンジ
ルと反応させることのできる酸類の例は下記のものであ
る：ｎ−酪酸、ｎ−吉草酸。さらに、他の酸類は反応式
ＩＩＩに示されている如くして製造することもできる。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　反応式ＩＩＩ

【化１１】 適当にアルキル置換されたマロン酸ジエチル（Ａ）（こ
こでｎが上記で定義されている如くである）は、ｎが最
終的生成物中で希望されるのと同じ定義を有するように
、選択される。マロン酸エステルを１当量の水素化ナト
リウムのテトラヒドロフラン中懸濁液に０℃において滴
々添加する。約３０分間攪拌した後に、１当量の塩化ベ
ンジルを加え、そして反応物を約３時間にわたり加熱還
流させる。次に反応物を冷却し、水中に注ぎ、そして酢
酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮
して、アルキル置換されたベンジルマロン酸ジエチル（
Ｂ）を生成する。次にアルキル置換されたベンジルマロ
ン酸ジエチル（Ｂ）をエタノール中で水性水酸化カリウ
ムを用いて処理し、そして１４時間にわたり加熱還流さ
せる。冷却後に、反応物をジエチルエーテルで抽出する
。次に水相を濃塩酸を用いて酸性化し、そしてジエチル
エーテルで抽出する。一緒にした有機抽出物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮
して、アルキル置換されたベンジルマロン酸（Ｃ）を生
成する。次にアルキル置換されたベンジルマロン酸（Ｃ
）をアセトニトリル中に溶解させ、そして触媒量の酸化
第一銅を用いて処理する。（Ｍ．マウミー（Ｍａｕｍｙ
）他、シンセシス（Ｓｙｎｔｅｓｉｓ）、１０２９、１
９８６参照。）次にそれを５時間加熱還流させる。次に
溶媒を真空下で除去する。残渣をジエチルエーテル中に
加え、そして１０％塩酸ですすぎ、その後、飽和塩化ナ
トリウム溶液ですすぐ。有機抽出物を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の
５％−１０％メタノール）により精製して、２−アルキ
ル置換された−３−フェニルプロピオン酸（４）を生成
する（反応式ＩＩ参照）。次に２−アルキル置換された
−３−フェニルプロピオン酸（４）をテトラヒドロフラ
ン中に溶解させ、１当量のＮ−メチルモルホリン（ＮＭ
Ｍ）を用いて処理し、そして−２０℃に冷却する。１当
量のクロロ蟻酸イソブチルを加え、そして反応物を約３
０分間にわたり攪拌し続ける。ジメチルホルムアミド中
のアルキル置換された５，６−ジアミノ−１，３−ジプ
ロピルウラシル（３）を加え、そして反応物を−２０℃
において４時間攪拌する。室温に温めた後、溶媒を真空
下で除去する。残渣をクロロホルム中に加え、そして飽
和炭酸水素ナトリウム溶液ですすぎ、その後、飽和塩化
ナトリウム溶液ですすぐ。次に有機抽出物を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮す
る。残渣をラジアルクロマトグラフィー（クロロホルム
中の３％−５％−１０％メタノール）（ヘキサン中の１
０％−１５％イソプロパノール）により精製して、アミ
ド（５）を生成する。次にアミド（５）を乾燥ベンゼン
中に溶解させ、そして６．５当量のテトラフルオロホウ
酸トリエチルオキソニウム（ジクロロメタン中１Ｍ）を
用いて処理する。反応物を約２時間にわたり５０℃に加
熱する。冷却後に、反応物を燐酸塩緩衝液中に注ぎ、そ
してジエチルエーテルで抽出する。有機相を飽和塩化ナ
トリウム溶液ですすぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、そして真空下で濃縮する。残渣をラジアル
クロマトグラフィー（クロロホルム中の３％−６％メタ
ノール）により精製して、イミノエーテル（６）を生成
する。次にイミノエーテル（６）を乾燥ベンゼン中に溶
解させ、そして窒素下で約２時間加熱還流させる。溶媒
を真空下で除去し、そして残渣をラジアルクロマトグラ
フィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により精製し
て、１，３−ジアルキル−８−置換されたキサンチン（
７）を生成する。反応式ＩＶ

【化１２】 別の２−置換されたアルカン酸を、上記の反応式ＩＶに
示されている如くして製造することができる。β−プロ
ピオラクトン（Ａ）をメタノール中に溶解させ、そして
１当量のトリエチルアミンを用いて処理して、３−メト
キシプロピオン酸メチル（Ｂ）を生成する。化合物Ｂを
２当量のリチウムジイソプロピルアミドを用いてジアニ
オンに転化させ、そして１当量の臭化ベンジルを用いて
アルキル化して、２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピ
オン酸メチル（Ｃ）を生成する。化合物Ｃはｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル（Ｄ）として保護されている。 次に化合物Ｄを水酸化カリウムを用いて鹸化し、そして
注意深く酸性化して、酸（Ｅ）を生成する。次に酸（Ｅ
）をテトラヒドロフラン中に溶解させ、１当量のＮ−メ
チルモルホリンを用いて処理し、そして−２０℃に冷却
する。１当量のクロロ蟻酸イソブチルを加え、その後、
ジメチルホルムアミド中の１当量の５，６−ジアミノ−
１，３−ジプロピルウラシルを加えて、アミドを生成す
る。 次にアミドを７０℃において水性水酸化カリウムを用い
て処理して、環化され保護基が除かれた３，７−ジヒド
ロ−８−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオンを生成する。反応式Ｖ

【化１３】 反応式ＩＩに示されている如き目標化合物の製造用に使
用できる他のカルボン酸は、上記の反応式Ｖに示されて
いる如くして製造することができる。α，α−ジブロモ
−ｏ−キシレン（Ａ）を還流下でマロン酸ジエチルのア
ニオンを用いて処理して、ジエステル（Ｂ）を生成する
。 次に化合物Ｂを水性水酸化カリウムを用いて鹸化して化
合物Ｃを生成し、それを２００℃において熱的に脱カル
ボキシル化してインダン−２−カルボン酸（Ｄ）を生成
する（ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ
イ（Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．）、３２、１９８９（
１９８９）参照）。次に酸（Ｃ）をテトラヒドロフラン
中に溶解させ、１当量のＮ−メチルモルホリンを用いて
処理し、そして−２０℃に冷却する。１当量のクロロ蟻
酸イソブチルを加え、その後、ジメチルホルムアミド中
の１当量の５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピルウラ
シルを加えてアミドを生成する。アミドを水性水酸化カ
リウムで処理し、そして加熱還流させて、環化された生
成物である３，７−ジヒドロ−８−（２−インダニル）
−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
を生成する。下記のリストが、本発明に従う化合物の代
表例である：３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ）−メチ
ル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ
−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−８−［
（１Ｓ）−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジ
プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジ
ヒドロ−８−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−１，３−
ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−
ジヒドロ−８−［（１Ｓ）−フェニルエチル］−１，３
−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７
−ジヒドロ−８−［１−（フェニルメチル）ブチル］−
１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３，７−ジヒドロ−８−（１−フェニルエチル）−１，
３−ジ−２−プロペニル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ン、３，７−ジヒドロ−８−［１−（フェニルメチル）
プロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，
６−ジオン、３，７−ジヒドロ−８−（１−フェニルエ
チル）−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−
ジオン、３，７−ジヒドロ−８−（１−フェニルエチル
−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−８−（２
−インダニル）−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−８−（ヒドロキシ
メチル−２−フェニルエチル）−１，３−ジプロピル−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、３，７−ジヒドロ−８
−［（±）−フェニルプロピル］−１，３−ジプロピル
−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン。選択的アデノシン受
容体剤の治療用途下表は、本発明に従う選択的アデノシ
ン受容体剤の有力な治療用途をさらに詳細に示している
ものである。 分野　　　　　　　　　　効果　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　受容体関
連　　　　　　　　　　心臓血管　　　　　　強心剤　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　Ａ−１拮抗作用心臓血管　　　　　　頻脈の調
節　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ａ−１アゴニズム心臓血管　　　　　　冠状血流の
増加　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
−２アゴニズム心臓血管　　　　　　血管拡張　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
−２（不定形）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　アゴニズム肺　　　　　　　　　　　　
気管支拡張　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　Ａ−１拮抗作用肺　　　　　　　　　　　
　肥満細胞、好塩基球からの　　　　　　　　　　　　
細胞表面上の新規アデノ　　　　　　　　　　　　　　
オータコイド放出の媒介　　　　　　　　　　　　　　
シン受容体相互作用肺　　　　　　　　　　　　呼吸の
刺激、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　アド拮抗作用　　　　　　　　　　　　　　逆理呼
吸応答の治療（乳児）腎臓　　　　　　　　　　リーニ
ン放出の抑制　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ
−１アゴニズム中枢神経系　　　　阿片禁断症の補助　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　アドアゴニズ
ム中枢神経系　　　　鎮痛剤　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ−１アゴニズ
ム中枢神経系　　　　抗痙攣剤　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ−１アゴニズム
中枢神経系　　　　抗鬱剤　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ−１アゴニズム
中枢神経系　　　　抗精神病剤　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　アドアゴニズム中枢神
経系　　　　抗不安症剤　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　アゴニズム中枢神経系　　　
　自己断節行動（レッシュ−ナイハン　　　　アドアゴ
ニズム　　　　　　　　　　　　　　症候群）の抑制中
枢症候群　　　　鎮静剤　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ−２アゴニズム心
臓血管、肺および腎臓系の目標においては、受容体結合
研究により同定されている設定化合物を人間の生理学的
応答を直接示す機能性生体内試験で評価することができ
る。プリン受容体の薬学的および機能的意義は、Ｍ．ウ
ィリアムス（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）のアナーレン・レビュ
ー・オブ・ファーマコロジカル・トキシコロジイ（Ａｎ
ｎ．　Ｒｅｖ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｔｏｘｉｃｏ
ｌ．）、２７、３１（１９８７）により良く記載されて
おり、それはここでは参考として記しておく。「アデノ
シン受容体調節剤の治療目標」という標題の章には、「
アデノシンアゴニストは抗高血圧症剤として、阿片剤禁
断症の治療において、免疫適応およびリ−ニン放出の媒
介剤として、抗精神病剤として、並びに催眠薬として有
効である。逆に、拮抗剤は中枢刺激剤、変力剤、強心剤
、抗ストレス剤、抗喘息剤として、および呼吸器疾病の
治療において有用である。」と記されている。アデノシ
ン受容体剤が示す活性の多様性は、治療への大きな潜在
的用途および特定試薬の必要性を強調するものである。 　　アデノシンはそれの種々の生物学的効果を、細胞表
面受容体に対する作用を介して作用させている。これら
のアデノシン受容体は２種の型、すなわちＡ−１および
Ａ−２、を有している。Ａ−１受容体は、例えばＲ−フ
ェニルイソプロピルアデノシン（Ｒ−ＰＩＡ）およびシ
クロアデノシン（ＣＨＡ）の如き数種のＮ６−置換され
たアデノシン類似体が２−クロロアデノシンおよびＮ−
５′−エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）よ
り有効であるという点で、受容体として機能的に定義さ
れている。Ａ−２受容体では、有効性の順序はそれの代
わりにＮＥＣＡ＞２−クロロアデノシン＞Ｒ−ＰＩＡ＞
ＣＨＡとなる。上記の表に示されている如く、アデノシ
ン受容体は種々の生理学的機能を支配している。アデノ
シン受容体の主な２種類はすでに定義されている。これ
らは、アデニレートシクラーゼを抑制するＡ−１アデノ
シン受容体、およびアデニレートシクラーゼに刺激を与
えるＡ−２アデノシン受容体である。Ａ−１受容体はＡ
−２受容体よりアデノシンおよびアデノシン類似体に対
する高い親和力を有している。アデノシンおよびアデノ
シン類似体の生理学的影響は、非選択的アデノシン受容
体剤が最初に比較的普遍的な低親和性のＡ−２受容体と
結合し、次に投与量が増加するにつれて高親和性のＡ−
２受容体が結合され、そして最後にそれよりはるかに高
い投与量において非常に高親和性のＡ−１アデノシン受
容体が結合されるという事実により、複雑になっている
。（Ｊ．Ｗ．ダリー（Ｄａｌｙ）他、中枢神経系におけ
るアデノシン受容体の分類：カフェインおよび関連メチ
ルキサンチン類との相互作用、セルラー・アンド・モレ
キュラー・ニューロバイオロジー（Ｃｅｌｌｕｌａｒ　
ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ）、３、（１）、６９−８０（１９８３）参照、ここ
では参考用に記しておく）。一般的には、アデノシンの
生理学的効果はアデニレートシクラーゼの刺激または抑
制のいずれかにより媒介されている。アデニレートシク
ラーゼの活性化が環状ＡＭＰの細胞内濃度を増加させ、
それは一般的に細胞内の第２の伝令物として認められて
いる。アデノシン類似体の効果は従って、培養された細
胞線中の環状ＡＭＰを増大させる能力または増加と拮抗
する能力により測定することができる。これに関して重
要な２種の細胞ラインは、アデノシン受容体のＡ−２サ
ブタイプを有することが知られているＶＡ１３（ＷＩ−
３８　ＶＡ　１３　２ＲＡ），ＳＶ−４０形質転換ＷＩ
３８人間胎児の肺腺維芽細胞と、アデノシン受容体のＡ
−サブタイプを有することが知られている脂肪細胞であ
る。（Ｒ．Ｆ．ブルンス（Ｂｒｕｎｓ）、人間の肺腺維
芽細中のプリン類、プテリジン類およびベンゾプテリジ
ン類によるアデノシン拮抗、ケミカル・ファーマコロジ
ー（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、
３０、３２５−３３、（１９８１）参照、ここでは参考
用に記しておく）。８−フェニル−１，３−ジプロピル
−キサンチンのカルボン酸類似体（ＸＣＣ）が、非選択
的なアデノシン受容体であることは試験管内研究から周
知であり、５８±３ｎＭの脳膜中のＡ−１受容体におけ
るＫｉおよび３４±１３ｎＭの脳断片検定のＡ−２受容
体におけるＫｉを有する。。一方、８−フェニル−１，
３−ジプロピル−キサンチンのアミノ類似体（ＸＡＣ）
は脳断片検定のＡ−２受容体の４９±１７ｎＭのＫｉと
比較して４０倍高い１．２±０．５ｎＭのＫｉのＡ−１
アデノシン受容体に対する親和力を有している。さらに
、ＸＡＣはアデノシン類似体の心拍度数に対する効果の
拮抗作用においては血圧に対する効果の拮抗作用よりは
るかに強力である。心臓に対するアデノシン類似体で誘
発される効果はＡ−１受容体が介在しておりそして血圧
に対するものはＡ−２受容体が介在しているようである
ことは一般的に周知であるため、生体内条件下でのＸＡ
Ｃの選択性は試験管内でのアデノシン受容体活性が生体
内でのアデノシン受容体活性と相互関連していることお
よびこの選択性の結果として特定の生理学的効果が区別
出来ることを示唆している。（Ｂ．Ｂ．フレドホルム（
Ｆｒｅｄｈｏｌｍ）、Ｋ．Ａ．ジャコブセン（Ｊａｃｏ
ｂｓｅｎ）、Ｂ．ジョンゾン（Ｊｏｎｚｏｎ）、Ｋ．Ｌ
．カーク（Ｋｉｒｋ）、Ｙ．Ｏ．リー（Ｌｉ）、および
Ｊ．Ｗ．ダリー（Ｄａｌｙ）、新規な８−フェニル−置
換キサンチン誘導体が生体内での心臓選択性アデノシン
受容体拮抗剤であることの証明、ジャーナル・オブ・カ
ルディオヴァスキュラー・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、９、３９６−４００、（１９８
７）参照、ここでは参考用に記しておく。またＫ．Ａ．
ジャコブセン、Ｋ．Ｌ．カ−ク、Ｊ．Ｗ．ダリ−、Ｂ．
ジョンゾン、Ｙ．Ｏ．リ−及びＢ．Ｂ．フレドホルム「
新規８−フェニル置換キサンチン誘導体は生体内でアデ
ノシン受容体に於いて選択的な拮抗剤である。」Ａｃｔ
ａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　Ｓｃａｎｄ．３４１−４２（１
９８５）これも引用）。アデノシンが顕著な血圧降下を
生じさせることも周知である。この血圧降下は多分末梢
抵抗性におけるＡ−２受容体で媒介される減少に依存し
ているのであろう。アデノシン類似体は心拍度数を減少
させることもできる。この効果は多分Ａ−１サブタイプ
のアデノシン受容体により媒介されているのであろう。 従って、ここで開示されているアデノシン受容体に選択
的なアデノシン類似体の薬理学的投与によりＡ−２また
はＡ−１受容体のいずれかとの選択的結合が生じ、それ
が血圧降下または心拍度数減少のいずれかを選択的に生
じ、例えばそれによりこれらの生理学的効果が生体内で
分けられる。そのようなアデノシン受容体に選択的な試
薬の選択は、以下でさらに詳細に記されている方法によ
り決めることができる。脳アデノシンＡ−２受容体に対
する親和力の試験下記の試験を使用して、試験化合物が
、動物脳膜から調製されたアデノシンＡ−２受容体のリ
ガンドである［３Ｈ］５′−Ｎ−エチル−カルボキサミ
ドアデノシン（ＮＥＣＡ）と競走する効力を測定した。 （Ｒ．Ｒ．ブルンズ（Ｂｒｕｎｓ）、Ｇ．Ｈ．ルー（Ｌ
ｕ）、およびＴ．Ａ．プグスリー（Ｐｕｇｓｌｅｙ）、
鼠の条膜中の［３Ｈ］ＮＥＣＡにより標識されたＡ−２
アデノシン受容体の測定、モレキュラー・ファーマコロ
ジー（Ｍｏｌ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、２９、３３
１−３４６、（１９８６）参照、ここでは参考用に記し
ておく）。チャールスリバ−から入手した若い雄鼠（Ｃ
−Ｄ系統）を断頭により死亡させ、そして脳を取り出す
。リガンド結合用の膜を鼠の脳条から単離する。組織を
ポリトロン（６に２０秒間に設定）を用いて２０容量の
氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中で
ホモジナイズさせる。ホノジネ−トを４℃において５０
，０００×ｇで１０分間遠心する。ペレットを再びポリ
トロン中で２０容量の緩衝液中でホモジナイズし、そし
て前記の如く遠心する。ペレットを最後に１グラムの組
織初期湿潤重量当たり４０容量の５０ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ（ｐＨ７．７）の中に再懸濁させる。３つの培養管中
に、最終的な１ｍｌ容量の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝
液、ｐＨ７．７中の１００μｌの［３Ｈ］ＮＥＣＡ（検
定で９４ｎＭ）、１００μｌの１μＭシクロヘキシルア
デノシン（ＣＨＡ）、１００μｌの１００ｍＭ　ＭｇＣ
ｌ２、１００μｌの１ＩＵ／ｍｌのアデノシンデアミナ
ーゼ、試験緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐ
Ｈ７．７）で希釈された１０−１０Ｍ〜１０−４Ｍの範
囲にわたる種々の濃度の１００μｌの試験化合物、並び
に０．２μｌの膜懸濁液（５ｍｇ湿潤重量）を加える。 培養を２５℃において６０分間実施する。各管をＧＦ／
Ｂガラス繊維フィルターを通して真空を用いて濾過する
。フィルターを５ｍｌの氷冷緩衝液で２回すすぐ。フィ
ルター上の膜を、８ｍｌの５％プロトゾル含有オムニフ
ルオルが加えられてあるシンチレーション瓶に移す。 フィルターを液体シンチレーション分光計により計測す
る。［３Ｈ］ＮＥＣＡの特異的結合を、１００μＭ　２
−クロロアデノシンの存在下で、空白実験に対する過剰
量として測定する。全体的な膜に結合された放射能は試
験管に加えられたものの約２．５％である。この条件が
全体的結合を放射能の１０％未満に限定しているために
、遊離リガンドの濃度は結合検定中には目につくほどの
変化がない。膜に対する特異的結合は全体的結合の約５
０％である。膜懸濁液の蛋白質含有量は、Ｏ．Ｈ．ロー
リー（Ｌｏｗｒｙ）、Ｎ．Ｊ．ローズブラフ（Ｒｏｓｅ
ｂｒｏｕｇｈ）、Ａ．Ｌ．ファル（Ｆａｒｒ）、Ｒ．Ｊ
．ランダル（Ｒａｎｄａｌｌ）、「フォリンフェノ−ル
試薬での蛋白質測定」ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリー（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．）、
１９３、２６５−２７５（１９５１）の方法により測定
される（ここでは参考用に記しておく）。試験化合物に
よる１５％以上の［３Ｈ］ＮＥＣＡの置換がアデノシン
Ａ−２位置に対する親和力を示している。リガンドの結
合の５０％抑制をもたらす化合物のモル濃度がＩＣ５０
である。１００−１０００ｎＭの範囲内の値は非常に強
力な化合物であることを示している。脳のアデノシンＡ
−１受容体結合位置に対する親和力の試験下記の試験を
使用して、試験化合物の鼠の脳膜から調製されたアデノ
シンＡ−１受容体のリガンドである［３Ｈ］シクロアデ
ノシンと競走する効力を測定する。雄のスプラグ−ダウ
リー鼠を断頭により死亡させ、そして動物の脳全体から
膜を単離する。（Ｒ．グッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）、
Ｍ．クーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、Ｍ．ガヴィッシュ（Ｇ
ａｖｉｓｈ）、およびＳ．シンダー（Ｓｙｎｄｅｒ）、
脳膜中のアデノシンＡ−１受容体に対する［３Ｈ］ジエ
チルフェニルキサンチンの結合のグアニンヌクレオチド
およびカチオン調節、モレキュラー・ファーマコロジー
（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、
２１、３２９−３３５、（１９８２）参照、ここでは参
考用に記しておく）。膜を（ポリトロン、７に１０秒間
の設定を用いて）２５容量の−冷５０ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中でホモジナイズする。ホモジ
ネ−トを４℃において１９，０００ｒｐｍで１０分間遠
心する。ペレットを、１ｍｌ当たり２ＩＵのアデノシン
デアミナーゼを含んでいる２５容量の緩衝液中に再懸濁
させることにより、洗浄し、３７℃で３０分培養する。 均質物を再び延伸する。最終的なペレットを２５容量の
氷冷緩衝液中に再懸濁させる。３つの培養管中に、最終
的な２ｍｌ容量のトリス緩衝液中の検定液中の０．８ｎ
Ｍの１００μｌの［３Ｈ］シクロヘキシルアデノシン、
５０ｎＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）で希釈さ
れた１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの範囲にわたる種々の濃
度の２００μｌの試験化合物、０．２ｍｌの膜懸濁液（
８ｍｇ湿潤重量）を加える。培養を２５℃において２時
間実施し、そしてそれぞれをＧＦ／Ｂガラス繊維フィル
ターを通して真空を用いて濾過することにより１０秒以
内に終了させる。フィルター上の膜を、シンチレ−ショ
ンのバイアルにうつす。５％プロトゾルを含有する８ｍ
ｌのオムニフルオル中で液体シンチレーション分光計に
より計測する。　　［３Ｈ］シクロアデノシンの特異的
結合を、１０−５Ｍ　２−クロロアデノシンの存在下で
、空白実験に対する過剰量として測定する。全体の膜に
結合された放射能は試験管に加えられたものの約５％で
ある。膜に対する特異的結合は全結合の約９０％である
。膜懸濁液の蛋白質含有量は、ローリー（Ｌｏｗｒｙ）
他の上記引用文献、２６５の方法により測定される。試
験化合物による１５％以上の［３Ｈ］ＮＥＣＡの置換が
アデノシン結合位置に対する親和力を示している。上記
の試験工程を用いて得られたアデノシン受容体結合親和
力値下記のものは、数種の化合物に関するアデノシン受
容体結合親和力を示している表である。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　アデ
ノシン受容体結合親和力　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　Ａ１Ｋｉ　　Ａ２Ｋｉ　　Ａ２／Ａ１３，７−ジ
ヒドロ−８−［（Ｓ）−１−メチル−　　６０．７　ｎ
ｍ　　　　　８４８　ｎｍ　　　　　　１４　２−フェ
ニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２
，６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−［（±）−１−メチル−　　３
２．６　ｎｍ　　　　　６４４　ｎｍ　　　　　　２０
　２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−［（Ｒ）−１−メチル−　　　
６．９　ｎｍ　　　　　１５７　ｎｍ　　　　　　２３
　２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−（１−フェニルエチル　　　　
７１　ｎｍ　　　２，６００　ｎｍ　　　　　　３７　
　−２−フェニルエチル）−１，３−ジプロピル−１Ｈ
−プリン−２，６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−（１−フェニルエチル）　　　
２０　ｎｍ　　　２，４００　ｎｍ　　　　　１１９　
−１，３−ジ−２−プロペニル−１Ｈ−プリン−２，６
−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−（１−フェニルエチル）　　　
１１　ｎｍ　　　１，６００　ｎｍ　　　　　１５０　
−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−［１−（フェニルメチル）　１
３，９００ｎｍ　７１，７００ｎｍ　　　　　　　５　
プロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，
６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−［１−（フェニルメチル）　　
７３　ｎｍ　　　　　６０８　ｎｍ　　　　　　　８　
ブチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６
−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−（２−インダニル）　　　　　
　　６１．８　ｎｍ　　７，１００　ｎｍ　　　　１１
５　−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン −２，６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−（ヒドロキシメチル−　　　５
５６　ｎｍ　　　　３，９００　ｎｍ　　　　　　７　
２−フェニルエチル）−１，３−ジ−プロピル−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−［（±）−フェニル　　　　　
　　　　５．１　ｎｍ　　１，１００　ｎｍ　　　　２
１６　プロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン
−２，６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−［（Ｒ）−フェニル　　　　　
　　　　１．６　ｎｍ　　　　６４７　ｎｍ　　　　４
０４　プロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン
−２，６−ジオン ３，７−ジヒドロ−８−［（Ｓ）−フェニル　　　　　
　　　　　５２　ｎｍ　　　１５５８　ｎｍ　　　　　
３０プロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオン ヌクレオチドグアノシン三燐酸塩（ＧＴＰ）がアゴニス
トおよび拮抗剤の種々の神経伝達物質受容体に対する結
合にたいして異なる影響を与えることが示されている。 一般的に、グアニンヌクレオチド類は同時に拮抗剤親和
力の減少を起こすことなく、受容体に対するアゴニスト
の親和力を低下させる。従って、ＧＴＰはアデノシン拮
抗質である［３Ｈ］３−ジエチル−８−フェニルキサン
チン結合の抑制剤としてアゴニスト能力を減少させるが
拮抗剤能力は減少させない。一般的に、ＧＴＰは［３Ｈ
］−フェニルイソプロピルアデノシン結合の抑制剤とし
てプリンアゴニスト能力を大きく減少させるが拮抗剤能
力は減少させず、従って、アゴニストと拮抗剤とを区別
するための有効な試薬である。（Ｌ．Ｐ．デーヴィース
（Ｄａｖｉｅｓ）、Ｓ．Ｃ．チョウ（Ｃｈｏｗ）、Ｊ．
Ｈ．スケリット（Ｓｋｅｒｒｉｔｔ）、Ｄ．Ｊ．ブラウ
ン（Ｂｒｏｗｎ）およびＧ．Ａ．Ｒ．ジョンストン（Ｊ
ｏｈｎｓｔｏｎ）、アデノシン拮抗剤としてのピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン類、ライフ・サイエンス（Ｌ
ｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、３４、２１１７−２８、
（１９８４）参照、ここでは参考用に記しておく。）ア
デノシン受容体試薬の製薬学的調合物好適な投与方法は
経口的投与である。経口的投与用には、化合物を例えば
カプセル、丸薬、錠剤、トーチ、ロゼンジ、溶融物、粉
末、溶液、懸濁液、または乳化液の如き固体または液体
調合物に調合することができる。固体の単位投与量形は
カプセルであることができ、それは例えば表面活性剤、
潤滑剤、並びに不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、燐酸
カルシウム、およびコーンスターチ、を含有している一
般的な硬質−または軟質−殻の付いたゼラチン型である
ことができる。他の態様では、本発明の化合物を例えば
乳糖、庶糖、およびコーンスターチの如き一般的な錠剤
基質を用いて、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、
またはゼラチンの如き結合剤、例えばポテトスターチ、
アルギン酸、コーンスターチ、およびグアルゴムの如き
投与後の錠剤の破壊および崩壊を助けるための崩壊剤、
例えば滑石、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネ
シウム、カルシウム、もしくは亜鉛の如き錠剤顆粒流を
改良しそして錠剤ダイおよびパンチの表面に対する錠剤
物質の接着を防止するための潤滑剤、染料、着色剤、並
びに錠剤の嗜好性質を強めそして患者に受け入れ易くす
るための香味剤と組み合わせて、錠剤にすることもでき
る。経口的液体投与形で使用するために適している賦形
薬には、希釈剤、例えば水並びにアルコール類、例えば
エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレン
アルコール類、が包含され、それには製薬学的に許容可
能な表面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を加えてあって
もまたは加えてなくてもよい。本発明の化合物は、非経
口的に、すなわち皮下に、静脈内に、筋肉内に、または
腹腔内に、薬学的担体と組み合わされた生理学的に許容
可能な希釈剤中の該化合物の注射投与形として投与する
こともでき、ここで該担体は殺菌性液体または液体類の
混合物、例えば水、食塩水、デキストロースおよび関連
糖類の水溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプ
ロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリコー
ル類、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレ
ングリコール、グリセロールケタール類、例えば２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、
エーテル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００
、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、ま
たはアセチル化された脂肪酸グリセリド、であることが
でき、それには薬学的に許容可能な表面活性剤、例えば
石鹸もしくは洗剤、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマ
ー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、また
は乳化剤および他の薬学的佐薬を加えてあってもまたは
加えていなくてもよい。本発明の非経口的調合物中で使
用できる油類の例は、石油性、動物性、植物性、もしく
は合成性のもの、例えば、南京豆油、大豆油、ごま油、
綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、石油、および鉱
油、である。適当な脂肪酸類には、オレイン酸、ステア
リン酸、およびイソステアリン酸が包含される。適当な
脂肪酸エステル類は、例えば、オレイン酸エチルおよび
ミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には、脂
肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノール
アミン塩類が包含され、そして適当な洗剤にはカチオン
系洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライ
ド類、およびアルキルピリジニウムハライド類；アニオ
ン系洗剤、例えばアルキル、アリール、およびオレフィ
ンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、
およびモノグリセリドサルフェート類、並びにスルホス
クシネート類；非イオン系洗剤、例えば脂肪アミンオキ
シド類、脂肪酸アルカノールアミド類、およびポリオキ
シエチレンポリプロピレン共重合体；並びに両性洗剤、
例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオネート類、お
よび２−アルキルイミダゾリン第四級アミン塩類、並び
に混合物が包含される。一方、本発明の化合物を適当な
担体と共にエーロゾル化により直接鼻腔中に、または本
発明の化合物の適当な溶媒中溶液状の小滴の投与により
直接鼻腔中に、投与することもできる。本発明の非経口
的組成物は典型的には、溶液中に約０．５−約２５重量
％の活性成分を含有している。防腐剤および緩衝剤を有
利に使用することもできる。注射位置におけるかゆみを
最少にするかまたは除くために、該組成物は約１２−約
１７のＨＬＢを有する非イオン性表面活性剤を含有する
ことができる。 該調合物中の表面活性剤の量は約５−約１５重量％の範
囲である。表面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分
であってもまたは希望するＨＬＢを有する２種以上の成
分類の混合物であってもよい。非経口的調合物中で使用
される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類の種類、例えばモノオレイン酸ソルビタン
並びに酸化プロピレンとプロピレングリコールの縮合に
より製造された疎水性塩基と酸化エチレンとの高分子量
付加物、である。該化合物または化合物類の正確な使用
量、すなわち希望する効果を与えるのに充分な当該化合
物または化合物類の量、は例えば使用する化合物、投与
型式、動物の寸法、年令および種類、投与の方法、時間
および頻度、並びに希望する生理学的効果の如き種々の
要素に依存している。特別な場合には、投与される量を
一般的な範囲決定技術により確認することができる。化
合物は好適には、薬学的に許容可能な担体、すなわち活
性化合物に対して化学的に不活性であり且つ使用条件下
で有害な副作用または毒性を有していない担体、と混合
された状態で該化合物を含有している組成物の形状で投
与される。そのような組成物は１ｍｌの担体当たり約０
．１μｇまたは５００ｍｇ以下の活性化合物から約９９
重量％までの活性化合物を薬学的に許容可能な担体と組
み合わせて含有することができる。化合物を不活性担体
中に加えて、それらを当業界で周知の技術に従い日常的
な血清検定、血液水準、尿素水準などで使用することも
できる。組成物は、固体形、例えば錠剤、カプセル、顆
粒など、並びに液体形、例えば殺菌性の注射用懸濁液、
経口的投与用懸濁液または溶液、であることもできる。 薬学的に許容可能な担体には、賦形薬、例えば表面活性
分散剤、懸濁剤、錠剤製造用結合剤、潤滑剤、香料およ
び着色剤、が包含される。適当な賦形薬は例えば、レミ
ントンズ・ファーマシューティカル・マニュファクチュ
アリング、１３版、マック・パブリッシング・カンパニ
ー、イーストン、ペンシルヴァニア州（１９６５）の如
き文献中に開示されている。下記の実施例は本発明を説
明するために記載されているが、それらは何ら限定しよ
うとするものではない。

【実施例】実施例１ １，３−ジ−ｎ−プロピル−６−アミノウラシル（３０
ｇ）を１リットルの水中に４１ｍｌの２０％酢酸と共に
そして上部を攪拌しながら懸濁させた。溶液を１２ｍｌ
の濃塩酸を用いて酸性に保ちながら、亜硝酸ナトリウム
（９．０３ｇ）を一部分ずつ加えた。紫色の沈澱が生成
した。添加は１０分で完了し、そして懸濁液を２時間攪
拌し続けた。次に溶液を濾過し、濾液を水で洗浄し、そ
して真空下で乾燥して、４６ｇの１，３−ジ−ｎ−プロ
ピル−５−ニトロソ−６−アミノウラシルを生成した。 １，３−ジ−ｎ−プロピル−５−ニトロソ−６−アミノ
ウラシル（６１．６ｇ）を１リットルの水中に懸濁させ
、そして懸濁液を５０％水酸化アンモニウムでｐＨ１１
のアルカリ性とし、そして紫色が消えるまで１００ｇの
ジチオン酸ナトリウムを用いて一部分づつ処理した。 水性混合物をクロロホルム（８×２００ｍｌ）で抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５／１０％
メタノール／クロロホルム）により精製し、ヘキサン中
１０％イソプロパノールから再結晶化させ、そして１０
％イソプロパノールから再結晶化させて、３７．２９ｇ
の１，３−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジアミノウラシ
ル、融点１２７−１２８℃、を生成した。水素化ナトリ
ウム（鉱油中５０％懸濁液、１５．２ｇ）を１００ｍｌ
のテトラヒドロフランですすぎ、３００ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中に懸濁させ、０℃に冷却し、そして７５ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中に溶解されている５０ｇのメ
チルマロン酸ジエチルを４５分間にわたり滴々添加した
。さらに３０分間攪拌した後に、３６．８ミリリットル
の塩化ベンジルを加え、そしてその後、２４ｍｌのテト
ラヒドロフランを加えた。次に反応物を３時間にわたり
加熱して静かに還流させ、冷却し、４００ｍｌの水中に
注ぎ、そして酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した
。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、そして濃縮して、７５ｇのベンジルメチルマ
ロン酸ジエチルを生成した。ベンジルメチルマロン酸ジ
エチル（７５ｇ）を３００ｍｌのエタノールおよび１０
０ｇの水酸化カリウムの３００ｍｌの水中溶液と一緒に
し、そして５時間にわたり加熱して静かに還流させた。 冷却後に、混合物をジエチルエーテル（２×３００ｍｌ
）で抽出した。次に水相を１２０ｍｌの濃塩酸で酸性化
し、そしてジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出
した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、そして濃縮して、４９．２ｇのベンジル
メチルマロン酸を黄色の固体状で生成した（８３％収率
）。ベンジルメチルマロン酸（４９．２ｇ）を４００ｍ
ｌのアセトニトリル中に１．６９ｇの酸化第一銅と共に
溶解させ、そして５時間にわたり加熱還流させた。 溶媒を真空下で除去した。残渣を４００ｍｌのジエチル
エーテル中に加え、そして１０％塩酸（２×３００ｍｌ
）、３００ｍｌの飽和塩化ナトリウムですすぎ、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の５
％−１０％メタノール）により精製すると、３８．３ｇ
の２−ベンジルプロピオン酸を生成した（９９％収率）
。２−ベンジルプロピオン酸（３８．３ｇ）を４００ｍ
ｌの５０％水性エタノール、８３．８８ｇのキノン・２
Ｈ２Ｏと一緒にし、そして水蒸気浴上で２０分間加熱し
て、透明溶液を与えた。一夜放置した後に、生成した結
晶を集めると、９７．３７ｇのキノン塩を生成した。５
０％水性エタノールからさらに６回再結晶化させた後に
、１８．８ｇのキノン塩が残った。キノン塩（０．３４
ｇ）を１００ｍｌの１Ｍ硫酸で処理し、そしてクロロホ
ルム（２×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃
縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム中の５％−１０％メタノール、２ｍｍ板）により精
製して、８９ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−３−フェニル
プロピオン酸を生成した。１．０ｇ量の（Ｓ）−２−メ
チル−３−フェニルプロピオン酸を０．６７ｍｌのＮ−
メチルモルホリンと一緒にし、−２０℃に冷却し、そし
て０．７９ｍｌのクロロ蟻酸イソブチルを用いて処理し
た。１５分間後に、２ｍｌのジメチルホルムアミド中の
１．３８ｇの１，３−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジア
ミノウラシルを加えた。反応物を２時間にわたり自然に
室温に暖めた。次に反応物を３００ｍｌのクロロホルム
中に注ぎ、２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム、２０
０ｍｌの飽和塩化ナトリウムですすぎ、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をラジア
ルクロマトグラフィー（クロロホルム中の３％−５％−
１０メタノール、２ｍｍ板）および（ヘキサン中の１０
％−１５％イソプロピルアルコール、２ｍｍ板）により
精製して、１．６ｇのアミドを生成した。これをフラッ
シュクロマトグラフィー（クロロホルム中の３％−５％
−１０メタノール）および（ヘキサン中の５％−１０％
イソプロピルアルコール）により精製して、１．０５ｇ
のアミドを生成した。これをラジアルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中の５％イソプロピルアルコール、２ｍｍ
板）により精製して、０．４４ｇのアミドを生成した。 アミド（４３０ｍｇ）を４０ｍｌの乾燥ベンゼン中に溶
解させ、そして７．５ｍｌのテトラフルオロホウ酸トリ
エチルオキソニウム（塩化メチレン中１Ｍ）を加えた。 反応物を５時間にわたり加熱還流させた。それを次に燐
酸塩緩衝液中に注ぎ、３００ｍｌのトルエンで抽出し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した
。残渣をラジアルクロマトグラフィー（クロロホルム中
の３％−６％メタノール、２ｍｍ板）により精製して、
２０９ｍｇのイミノエーテルおよび１２２ｍｇの出発物
質を生成した。イミノエーテルを再び上記の如く精製し
て、１２１ｍｇの純粋な光学異性体イミノエーテルを生
成した。１２１ｍｇ量の光学異性体イミノエーテルを１
４ｍｌのベンゼン中に溶解させ、そして４時間にわたり
加熱還流させた。薄層クロマトグラフィーは完全な反応
を示していた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣をラ
ジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エ
チル、２ｍｍ板）により精製して、８７ｍｇの物質を生
成し、それをヘキサン中の２０％ジエチルエーテルから
再結晶化させて、真空下で６０℃において２時間乾燥し
た後に、７６ｍｇの３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｓ）
−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロ
ピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを白色固体状で生
成した、融点１４１−１４２℃。実施例２Ｓ−（＋）−
２−フェニルプロピオン酸（０．６９ｇ）、０．４６ｍ
ｌのＮ−メチルモルホリンおよび１０ｍｌのテトラヒド
ロフランを一緒にし、そして−２０℃に冷却した。０．
４６ｍｌ容量のクロロ蟻酸イソブチルを加え、そして反
応物を２５分間攪拌し続けた。５ｍｌのジメチルホルム
アミド中の０．８４ｇ量の１，３−ジ−ｎ−プロピル−
５，６−ジアミノウラシルを加え、そして反応物を−２
０℃において４時間攪拌した。次に溶液を一夜室温に暖
めた。溶媒を高真空下で除去し、そして残渣を３００ｍ
ｌのクロロホルム中に加えた。有機層を２００ｍｌの飽
和炭酸水素ナトリウム、２００ｍｌの飽和塩化ナトリウ
ムですすぎ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そ
して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
ヘキサン中の５％−１０％−１５％イソプロピルアルコ
ール）により精製すると、０．９４ｇのアミドを泡状で
生成した（６９％収率）。上記のアミド（０．９０ｇ）
を５０ｍｌの乾燥ベンゼン中に溶解させ、１６．３ｍｌ
のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（塩化
メチレン中１Ｍ）を加え、１５時間にわたり５０℃に加
熱した。 溶液を次に３００ｍｌの燐酸塩緩衝液中に注ぎ、そして
４００ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。有機相を３
００ｍｌの飽和塩化ナトリウムですすぎ、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をラジ
アルクロマトグラフィー（クロロホルム中の３％−５％
−１０％メタノール、２ｍｍ板）により精製して、０．
７０ｇのイミノエーテルを生成した（７２％収率）。上
記のイミノエーテル（０．７０ｇ）を５０ｍｌの乾燥ベ
ンゼン中に溶解させ、そして窒素下で４時間にわたり加
熱還流させた。溶媒を高真空下で除去し、そして残渣を
ラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸
エチル、２ｍｍ板）により精製して、再結晶化後に０．
４１５ｇの物質を生成した。これを高真空下でＰ２Ｏ５
上で乾燥して、０．４１３ｇの生成物を生成した、融点
１３４．５−１３６℃。これを再びヘキサン中の２０％
ジエチルエーテルから再結晶化させて、２５５ｍｇの生
成物を生成し、それを乾燥ピストル中で高真空下で３９
℃において２０時間にわたり乾燥して、２５２ｍｇの３
，７−ジヒドロ−８−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル
］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオ
ンを生成した。 実施例３ Ｎ−吉草酸（１ｇ）を７５ｍｌのテトラヒドロフラン中
に溶解させ、そして室温において２当量のリチウムジイ
ソプロピルアミドで処理した。次に溶液を４０℃に３０
分間加熱し、その後、１．１ｍｌの塩化ベンジルを加え
た。４０℃における１．５時間後に、反応混合物を室温
に冷却し、３００ｍｌの水中に注ぎ、そしてジエチルエ
ーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。水溶液を次に１
Ｍ塩酸で酸性化し、そしてジエチルエーテル（２×３０
０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を
ラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０−５０
％酢酸エチル、２ｍｍ板）により精製して、１．６３ｇ
の２−ベンジルペンタン酸を生成した（８７％収率）。 　　２−ベンジルペンタン酸（０．８８ｇ）を１５ｍｌ
のテトラヒドロフラン中に０．４６ｍｌのＮ−メチルモ
ルホリンと共に溶解させた。溶液を−２０℃に冷却し、
そして０．６０ｍｌのクロロ蟻酸イソブチルを加えた。 ３０分間後に、５ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．
８４ｇの１，３−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジアミノ
ウラシルを−２０℃において攪拌しながら加えた。３時
間後に、反応物を室温に暖め、そして溶媒を高真空下で
除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン中の５％−１０％イソプロピルアルコール）により
精製すると、０．５５ｇのアミドを泡状で生成した。ア
ミド（０．５５ｇ）を２０ｍｌの３０％水酸化カリウム
および５ｍｌのエタノールと一緒にし、そして攪拌しな
がら８０℃に５時間にわたり加熱した。溶液を次に冷却
し、濃塩酸で酸性化し、クロロホルム（３×２００ｍｌ
）で抽出し、有機抽出物を一緒にし、そして硫酸マグネ
シウム上で乾燥た。混合物を濾過し、そして濾液を真空
下で濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中の５０％酢酸エチル、２ｍｍ板）により精製し
た。 生成物をヘキサン中の２０％ジエチルエーテルと共に研
和し、そして高真空下で３９℃において１６時間乾燥し
て、２１７ｍｇの３，７−ジヒドロ−８−［１−（フェ
ニルメチル）ブチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プ
リン−２，６−ジオンを生成した、融点１５８−１６０
℃。 実施例４ １リットル丸底フラスコ中で、上部を攪拌しながら、１
，３−ジアリル−６−アミノウラシル（５ｇ）を４００
ｍｌの水中に懸濁させた。酢酸（６．７ｍｌの２０％溶
液）を加え、その後、２ｍｌの濃塩酸および亜硝酸ナト
リウム溶液（７ｍｌの水中の１．５３ｇ）を間欠的に添
加した。４時間後に、この溶液を濾過し、水で洗浄し、
集め、そして真空炉中で８０℃において２０時間乾燥し
て、４．５４ｇの１，３−ジアリル−５−ニトロソ−６
−アミノウラシルを紫色の固体状で生成した、融点１７
０−１８０℃（８７％収率）。１，３−ジアリル−５−
ニトロソ−６−アミノウラシル（４．５ｇ）を１５０ｍ
ｌの酢酸エチル中に懸濁させ、そして６４ｍｌの水中の
２３．６ｇのジチオン酸ナトリウムを用いて処理した。 １時間後に、層を分離し、そして水相を酢酸エチル（４
×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして残
渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の
１０％メタノール）により精製すると、４．４１ｇの１
，３−ジアリル−５，６−ジアミノウラシルを生成した
。次に２−フェニルプロピオン酸（１．０ｇ）を１０ｍ
ｌのアセトニトリル中に０．７３ｍｌのＮ−メチルモル
ホリンと共に−２０℃において溶解させた。イソブチル
クロロホルメ−ト（０．８６ｍｌ）を加えた。１５分間
後に、３ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．４８ｇの
１，３−ジアリル−５，６−ジアミノウラシルを加えた
。４時間後に、反応物を室温に暖め、そして溶媒を真空
下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
クロロホルム中の３−５％メタノール）により２回精製
して、０．５０ｇのアミドを生成した。アミド（０．５
０ｇ）を３０ｍｌの乾燥ベンゼン中に溶解させ、９．２
ｍｌのテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（
塩化メチレン中１Ｍ）を用いて処理し、そして５時間に
わたり５０℃に加熱した。冷却後に、反応物を燐酸塩緩
衝液（２００ｍｌ）中に注ぎ、そしてトルエン（３×２
００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣
を１００ｍｌのトルエン中に溶解させ、そして４時間に
わたり１００℃に加熱した。冷却後に、溶媒を真空下で
除去し、そして残渣をラジアルクロマトグラフィー（ヘ
キサン中の５０％酢酸エチル、２ｍｍ板）により精製し
て、０．４５ｇの白色固体を生成した、融点１４２−１
４３℃。この固体をヘキサン中の３０％ジエチルエーテ
ルから再結晶化させて、２８０ｍｇの３，７−ジヒドロ
−８−（１−フェニルエチル）−１，３−ジ−２−プロ
ペニル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを生成した。 実施例５ ジイソプロピルアミン（３．２ｍｌ）を２０ｍｌのテト
ラヒドロフラン中に溶解させ、０℃に冷却し、そして１
４．２ｍｌの１．６Ｍ　ｎ−ブチルリチウムを用いて処
理した。３０分後に、−７８℃においてリチウムジイソ
プロピルアミドを７５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１
ｇのｎ−酪酸に加えた。１０分後に、反応物を−２０℃
に暖めた。さらに１０分後に、反応物をゆっくり室温に
暖めた。次に溶液を３０分間にわたり約３５℃に加熱し
、次に冷却して室温に戻し、そして１．３ｍｌの塩化ベ
ンジルを加えた。１．５時間後に、反応混合物を２．５
時間にわたり３５℃に加熱した。次に溶液を冷却し、３
００ｍｌの水で希釈し、ジエチルエーテル（２×２００
ｍｌ）ですすぎ、水相を１Ｍ塩酸で酸性にし、ジエチル
エ−テル（３×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有
機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー（ヘキ
サン中の５０％酢酸エチル、２ｍｍ板）により精製する
と、１．５６ｇの２−ベンジル酪酸（７７％収率）を生
成した。２−ベンジル酪酸（０．８２ｇ）を１０ｍｌの
テトラヒドロフラン中に溶解させ、−２０℃に冷却し、
そして０．４６ｍｌのＮ−メチルモルホリンおよび０．
６０ｍｌのクロロ蟻酸イソブチルで処理した。３０分後
に、５ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．８４ｇの１
，３−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジアミノウラシルを
加え、そして反応混合物を−２０℃において４時間攪拌
し続けた。次に溶液を一夜自然に室温に暖めた。次に溶
液を２００ｍｌの塩化メチレンで希釈し、そして飽和炭
酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）ですすいだ。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして高真空下
で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘ
キサン中の５％−１５％−２０％イソプロピルアルコー
ル）により精製して、１．０４ｇのアミドを生成した（
７１％収率）。アミド（１．０４ｇ）を１０ｍｌのエタ
ノール中に溶解させた後に、４０ｍｌの３０％水酸化カ
リウムを添加し、そして１．５時間にわたり９０℃に加
熱した。次に溶液を一夜自然に室温に冷却し、そして濃
塩酸で酸性化した。反応混合物を２００ｍｌの水で希釈
し、クロロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出し、一緒に
した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、そして濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィー
（ヘキサン中の４０−５０％酢酸エチル、２ｍｍ板）に
より精製して、０．４９ｇの生成物を生成した。生成物
をヘキサン中の２０％ジエチルエーテルで研和し、白色
沈澱を集め、そして高真空下で３９℃において乾燥して
、４１８ｍｇの３，７−ジヒドロ−８−［１−（フェニ
ルメチル）プロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プ
リン−２，６−ジオンを生成した、融点１８０℃。上記
の生成物を高真空下で３９℃において再び６時間乾燥す
ると、４０７ｍｇの３，７−ジヒドロ−８−［１−（フ
ェニルメチル）プロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ
−プリン−２，６−ジオンを生成した、融点１８６−１
８７℃。これを２４時間高真空下で３９℃で無水燐酸で
乾燥し、３４２ｍｇの最終生成物、３，７−ジヒドロ−
８−［１−（フェニルメチル）プロピル］−１，３−ジ
プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン融点１８６−
１８８℃を生成した。 実施例６ （Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（０．６９
ｇ）を１５ｍｌのテトラヒドロフラン、０．４６ｍｌの
Ｎ−メチルモルホリンと一緒にし、−２０℃に冷却し、
そして０．６ｍｌのクロロ蟻酸イソブチルを用いて処理
した。３０分後に、５ｍｌのジメチルホルムアミド中の
０．８４ｇの１，３−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジア
ミノウラシルを反応物に加え、それを−３０℃において
４時間攪拌した。次に溶液を１５時間にわたり室温に暖
め、そして溶媒を高真空下で除去した。残渣を３００ｍ
ｌのクロロホルム中に加え、有機層を２００ｍｌの飽和
炭酸水素ナトリウムですすぎ、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の５％−１０％−１５％−
２０％イソプロピルアルコール）により精製すると、１
．２１ｇの希望するアミドを生成した（８９％収率）。 アミド（１．１ｇ）を５０ｍｌのベンゼン中に溶解させ
、１９．９ｍｌのテトラフルオロホウ酸トリエチルオキ
ソニウム（塩化メチレン中１Ｍ）を用いて処理し、そし
て１５時間にわたり５０℃に加熱した。混合物を次に冷
却し、３００ｍｌのジエチルエーテル中に注ぎ、そして
２００ｍｌの燐酸塩緩衝液、２００ｍｌの水、２００ｍ
ｌの飽和塩化ナトリウムですすいだ。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を
ラジアルクロマトグラフィー（クロロホルム中の２％−
５％メタノール、２ｍｍ板）により精製して、０．６５
ｇの希望するイミノエーテルを生成した。 イミノエーテル（０．６５ｇ）を６０ｍｌの乾燥ベンゼ
ン中に溶解させ、そして４時間にわたり加熱還流させた
。冷却後に、溶媒を真空下で除去し、そして残渣をラジ
アルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチ
ル、２ｍｍ板）により精製して、０．５６ｇの３，７−
ジヒドロ−８−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−１
，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを生
成した、融点１３６−１３７℃。 実施例７ ２−フェニルプロピオン酸（０．６９ｇ）を１５ｍｌの
テトラヒドロフラン中に溶解させ、０．４６ｍｌのＮ−
メチルモルホリンを用いて処理し、−２０℃に冷却し、
そして０．６ｍｌのクロロ蟻酸イソブチルを加えた。３
０分後に、５ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．８４
ｇの１，３−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジアミノウラ
シルを反応物に加えた。反応物を−２０℃において４時
間にわたり攪拌し続け、そして次に室温に暖めた。溶媒
を高真空下で除去し、そして残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン中の５％−１０％−１５％−２０
％イソプロピルアルコール）により精製すると、０．９
６ｇの希望するアミドを生成した（７０％収率）。アミ
ド（０．９５ｇ）を１０ｍｌのエタノールおよび４０ｍ
ｌの３０％水性水酸化カリウムと一緒にし、そして１．
５時間にわたり９０℃に加熱した。次に溶液を氷浴中で
冷却し、そして濃塩酸を用いて注意深く酸性化した。反
応混合物を１００ｍｌの水で希釈し、そして水層をクロ
ロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有
機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮して、０．９１ｇの生成物を生成した。生成物を
ラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸
エチル、２ｍｍ板）により精製して、０．７８ｇの物質
を生じ、これをヘキサン中の２０％ジエチルエ−テルか
ら再結晶して０．５９１ｇの３，７−ジヒドロ−８−（
１−フェニルエチル）−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プ
リン−２，６−ジオンを生成した、融点１４８−１５０
℃。 実施例８ 水素化ナトリウム（１５．２ｇ、５０％溶液）を１００
ｍｌのテトラヒドロフランですすいだ。それを次に３０
０ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁させ、０℃に冷却
し、そして７５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解され
ている５０ｇのメチルマロン酸ジエチルを４５分間にわ
たり滴々添加した。さらに３０分間攪拌した後に、３６
．８ｍｌの塩化ベンジルを加え、その後、２５ｍｌのテ
トラヒドロフランを加えた。反応混合物を次に静かに還
流しながら３時間加熱し、冷却し、５００ｍｌの水中に
注ぎ、そして酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した
。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、そして濃縮して、７５ｇのベンジルメチルマ
ロン酸ジエチルを生成した。ベンジルメチルマロン酸ジ
エチル（７５ｇ）を３００ｍｌのエタノールおよび１０
０ｇの水酸化カリウムの３００ｍｌの水中溶液と一緒に
し、そして静かに還流させながら５時間加熱した。冷却
後に、混合物をジエチルエーテル（２×３００ｍｌ）で
抽出した。次に水層を１２０ｍｌの濃塩酸を用いて酸性
化し、そしてジエチルエーテル（３×３００ｍｌ）で抽
出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４９．２ｇのベンジ
ルメチルマロン酸を黄色の固体状で生成した（８３％収
率）。ベンジルメチルマロン酸（４９．２ｇ）を４００
ｍｌのアセトニトリル中に溶解させ、１．６９ｇの酸化
第一銅で処理し、そして５時間にわたり加熱還流させた
。溶媒を真空下で除去し、そして４００ｍｌのジエチル
エーテル中に加え、１０％塩酸（２×３００ｍｌ）、飽
和塩化ナトリウム（３００ｍｌ）ですすぎ、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％−
１０％メタノール）により精製すると、３８．３７ｇの
２−ベンジルプロピオン酸を生成した（９９％収率）。 ２−ベンジルプロピオン酸（３８．３ｇ）を４００ｍｌ
の５０％水性エタノール、８３．８８ｇのキノン・２Ｈ
２Ｏと一緒にし、水蒸気浴上で２０分間にわたり加熱し
て、透明溶液を与えた。一夜放置した後に、生成した結
晶を集めて、９７．３７ｇのキノン塩を生成した。５０
％水性エタノールからのさらに６回の再結晶化後に、１
８．８ｇのキノン塩が残った。上記の再結晶化からの母
液を酸性化し、そして抽出して、２４．８６ｇの回収さ
れた２−ベンジルプロピオン酸を生成した。この酸を１
６０ｍｌの酢酸エチル中の１８．４ｇのｄ−（＋）−α
−メチルベンジルアミドと一緒にし、水蒸気浴上での加
熱により溶解させ、冷却し、そして沈澱を集めて、３５
ｇのアミン塩を生成した。酢酸エチルからのさらに３回
の再結晶化後に、アミン塩（０．４ｇ）を１００ｍｌの
１Ｍ硫酸を用いて処理した。水層をクロロホルム（２×
１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣
をラジアルクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％
メタノール、２ｍｍ板）により精製して、１８６ｍｇの
（Ｒ）−２−ベンジルプロピオン酸を生成した。 （Ｒ）−２−ベンジルプロピオン酸（０．６９ｇ）を１
５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして溶液
を−２０℃に冷却し、そして０．４６ｍｌのＮ−メチル
モルホリン、０．６０ｍｌのクロロ蟻酸イソブチルを用
いて処理し、そして３０分間攪拌し続けた。その後、５
ｍｌのジメチルホルムアミド中の０．８４ｇの１，３−
ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジアミノウラシルを添加し
、そして反応混合物を−２０℃においてさらに４時間攪
拌し続けた。溶液を一夜自然に室温に暖めた。溶媒を高
真空下で除去し、そして紫色の残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン中の５％−１０％−１５％−２
０％イソプロピルアルコール）により精製して、０．８
７ｇの希望するアミドを生成した（６４％収率）。アミ
ド（０．８５ｇ）を１００ｍｌの乾燥ベンゼン中に溶解
させ、１４．８ｍｌのテトラフルオロホウ酸トリエチル
オキソニウム（塩化メチレン中１Ｍ）を用いて処理し、
そして溶液を１５時間にわたり５０℃に加熱した。次に
溶液を冷却し、５００ｍｌのジエチルエーテル中に注ぎ
、３００ｍｌの燐酸塩緩衝液、２００ｍｌの飽和塩化ナ
トリウムですすぎ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして濃縮した。残渣をラジアルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム中の２％−５％メタノール、２ｍｍ板
）により精製して、０．３６ｇの希望するイミノエーテ
ルを生成した。イミノエーテル（０．３６ｇ）を１００
ｍｌの乾燥ベンゼン中に溶解させ、そして３時間にわた
り加熱還流させた。溶媒を真空下で除去し、そして残渣
をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢
酸エチル、２ｍｍ板）により精製して、０．２３ｇの３
，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フ
ェニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−
２，６−ジオンを生成した。この固体をヘキサン中の２
０％ジエチルエーテルから再結晶化させて、高真空下で
の３９℃における乾燥後に、１８７ｍｇの３，７−ジヒ
ドロ−８−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチ
ル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジ
オンを生成した、融点１４１−１４２℃。 実施例９ β−プロピオラクトン（５．５ｇ）を１００ｍｌのメタ
ノール中に溶解させ、そして室温において１０．８ｍｌ
のトリエチルアミンで攪拌しながら処理した。３日後に
、溶媒を真空下で除去し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の１０％−２０％イソプロ
ピルアルコール）により精製すると、３．３０ｇの３−
ヒドロキシメチルプロピオネ−トを生成した。３−ヒド
ロキシメチルプロピオネ−ト（３．２３ｇ）を１００ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、−５０℃に冷却
し、そして１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．１
当量のリチウムジイソプロピルアミドを用いて処理した
。２０分後に、３．６８ｍｌの臭化ベンジルをジアニオ
ンに−５０℃において加えた。温度を１時間にわたり−
２０℃に暖めた。次に反応物を５００ｍｌの飽和塩化ア
ンモニウムで希釈し、そして生成した水層をジエチルエ
ーテル（２×５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機
抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そ
して濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（ヘキサン中の１０％−２０％イソプロパノールアル
コール）により精製して、２．６５ｇの２−ベンジル−
３−ヒドロキシメチルプロピオネ−トを生成した。２−
ベンジル−３−ヒドロキシメチルプロピオネ−ト（２．
６ｇ）を窒素下で７５ｍｌの乾燥ジメチルホルムアミド
中に溶解させた。塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．
２ｇ）を攪拌しながら加え、その後、２．０ｇのイミダ
ゾールを添加した。１−１／２　時間後に、反応物を５
００ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。有機相を５０
％水性塩化ナトリウム（３×２００ｍｌ）、飽和塩化ナ
トリウム（３００ｍｌ）ですすぎ、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％−
１０％イソプロパノールアルコール）により精製して、
３．４９ｇのメチル２−ベンジル−３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）プロピオネ−トを生成した。メチ
ル２−ベンジル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）プロピオネ−ト（３．３ｇ）を１００ｍｌのメタノ
ール中に溶解させ、０℃に冷却し、そして５０ｍｌの３
０％水酸化カリウムを用いて激しく攪拌しながら処理し
た。 反応物を次に５時間にわたり室温に暖めた。反応物を２
００ｍｌの水で希釈し、ジエチルエーテルですすぎ、そ
して水溶液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１００
ｍｌ）を加え、その後、２６０ｍｌの１Ｍ塩酸を激しく
攪拌しながらゆっくり添加した。層を分離し、そして水
層をジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。一
緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をラジアルク
ロマトグラフィー（クロロホルム中の２％−４％メチル
アルコール、４ｍｍ板）により精製して、２．１４ｇの
２−ベンジル−３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）プロピオン酸を生成した。２−ベンジル−３−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオン酸（２．１ｇ
）を２０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、−２
０℃に冷却し、そして０．７１ｍｌのＮ−メチルモルホ
リンで処理した。次にクロロ蟻酸イソブチル（０．９２
ｍｌ）を加え、そして反応物を−２０℃において２０分
間攪拌し続けた。１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の
１，３−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジアミノウラシル
（１．６２ｇ）を加え、そして反応物を−２０℃におい
て３時間攪拌した。次に反応物を室温に暖め、４００ｍ
ｌのクロロホルムで希釈し、そして有機相を５０％水性
塩化ナトリウム（２×２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナト
リウム（２００ｍｌ）ですすぎ、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣を
ラジアルクロマトグラフィー（クロロホルム中の５％−
１０％メチルアルコール、４ｍｍ板）により精製して、
４．２５ｇのアミドを生成した。次にアミド（３．１ｇ
）を５０ｍｌのエチルアルコール中に溶解させ、そして
１００ｍｌの３０％水酸化カリウムで処理した。これを
１．５時間にわたり加熱還流させた。０℃に冷却した後
に、反応物を４２ｍｌの濃塩酸を用いて酸性化した。水
層をクロロホルム（２×２００ｍｌ）で抽出した。一緒
にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をラジアルクロ
マトグラフィー（クロロホルム中の５％−１０％メチル
アルコール、４ｍｍ板）および（ヘキサン中の５％−１
０％−２０％イソプロピルアルコール、４ｍｍ板）によ
り精製して、１．１ｇの粗製物質を生成した。これをヘ
キサン中の２５％ジエチルエーテルと共に研和して、真
空下で３９℃において５時間乾燥した後に、０．８２ｇ
の３，７−ジヒドロ−８−［１−（ヒドロキシメチル）
−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオンを白色の固体状で生成した、融
点１４５−１４６℃。 実施例１０ ナトリウム（３．７ｇ）を８０ｍｌのエチルアルコール
中に溶解させ、その後、１５０ｍｌのジエチルエーテル
を添加した。マロン酸ジエチル（１２．５ｍｌ）を加え
、その後、１５０ｍｌのジエチルエーテル中の２０ｇの
α，α′−ジブロモ−ｏ−キシレンを上部で攪拌しなが
ら加えた。反応物を還流に５時間加熱した。反応物を冷
却し、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残渣を
水酸化カリウム溶液（１２５ｍｌの水中の２０ｇ）で処
理し、そして１５時間にわたり加熱還流させた。反応物
を次に冷却し、そして２００ｍｌのジエチルエーテルで
すすいだ。水相を３０％塩酸で酸性化した。沈澱を集め
、そして真空下でドライエルイテ上で５時間にわたり乾
燥して、８．８６ｇのインダン−２，２−ジカルボン酸
を生成した。インダン−２，２−ジカルボン酸（８．８
６ｇ）を５００ｍｌの丸底フラスコ中に入れ、そして１
５分間にわたり激しく攪拌しながら２００℃に加熱した
。 反応物を次に室温に冷却し、そしてヘキサン中の１０％
イソプロピルアルコールから再結晶化させて、１．７７
ｇのインダン−２−カルボン酸を生成した。（ザ・ジャ
ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ．　Ｍｅ
ｄ．　Ｃｈｅｍ．）、２３、１９５５、１９８９参照）
。インダン−２−カルボン酸（１．０ｇ）を１５ｍｌの
テトラヒドロフラン中に溶解させ、０．６２ｍｌのＮ−
メチルモルホリンで処理し、そして−２０℃に冷却した
。クロロ蟻酸イソブチル（０．８０ｍｌ）を加え、そし
て反応物を−２０℃において３０分間攪拌した。次に５
ｍｌのジメチルホルムアミド中の１，３−ジ−ｎ−プロ
ピル−５，６−ジアミノウラシル（１．２ｇ）を加え、
そして反応物を−２０℃において４時間攪拌した。室温
に暖めた後に、反応物を３００ｍｌのクロロホルム中に
注ぎ、そして５０％水性塩化ナトリウム（２×１００ｍ
ｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）です
すぎ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真
空下で濃縮した。 残渣をラジアルクロマトグラフィー（クロロホルム中の
５％−１０％メチルアルコール、４ｍｍ板）及び（ヘキ
サン中の１０％−２０％−３０％イソプロピルアルコー
ル、４ｍｍ板）により精製すると、２．１９ｇのアミド
を生成した。アミド（２．１９ｇ）を１００ｍｌの３０
％水酸化カリウム、４０ｍｌのエチルアルコールで処理
し、そして２時間にわたり加熱還流させた。反応物を次
に０℃に冷却し、そして４２ｍｌの濃塩酸で酸性化した
。沈澱を集め、そして３００ｍｌのクロロホルム中に溶
解させた。有機相を２００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウ
ムですすぎ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、そして真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中の８０％
ジエチルエーテルと共に研和して、真空下での６０℃に
おける乾燥後に、１．１０ｇの３，７−ジヒドロ−８−
（２−インダニル）−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリ
ン−２，５−ジオンを生成した、融点２２３−２２４℃
。 実施例１１ ２−フェニル酪酸（１．１ｇ）を５，６−ジアミノ−１
，３−ジプロピルウラシルを用いて処理してアミドを得
て、そしてそれを実施例７の工程に従い環化して、４５
４ｍｇの３，７−ジヒドロ−８−［（±）−フェニルプ
ロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６
−ジオンを生成した、融点１３７−１３８℃。 実施例１２ （Ｓ）−（＋）−２−フェニル酪酸（０．９３ｇ）を実
施例６の工程に従い５，６−ジアミノ−１，３−ジプロ
ピルウラシルを用いて処理してアミドを得た。該アミド
をイミノエーテルに転化させ、それを実施例６の工程に
従い熱的に環化して、５４７ｍｇの３，７−ジヒドロ−
８−［（Ｓ）−フェニルプロピル］−１，３−ジプロピ
ル−１Ｈ−プリン−２，５−ジオンを生成した、融点１
２８−１３１℃。 実施例１３ （Ｒ）−（−）−２−フェニル酪酸（０．９８ｇ）を実
施例６の工程に従い５，６−ジアミノ−１，３−ジプロ
ピルウラシルを用いて処理してアミドを得た。該アミド
をイミノエーテルに転化させ、それを実施例６の工程に
従い熱的に環化して、１９０ｍｇの３，７−ジヒドロ−
８−［（Ｒ）−フェニルプロピル］−１，３−ジプロピ
ル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを生成した、融点１
２８−１３０℃。 実施例１４ １．９ｇ量の２−ベンジルプロパン酸を６０ｍｌの水中
の０．６５ｇの水酸化カリウムを用いて激しく攪拌しな
がら処理した。この溶液に２．０ｇの５，６−ジアミノ
−１，３−ジプロピルウラシル水和物を加え、その後、
２．３ｇの１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）
プロピル］カルボジイミド塩酸塩を加えた。２時間後に
、溶媒を除去し、そして残渣をラジアルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン中の４０％イソプロピルアルコール、４
ｍｍ板）により精製すると、１．８５ｇの物質を生成し
、これをエーテルと共に研和して、０．４０ｇのアミド
を白色固体状で生成した。アミド（０．３３ｇ）を１０
ｍｌの３０％水性水酸化カリウムおよび２ｍｌのエチル
アルコールを用いて処理し、そして１．５時間にわたり
７０℃に加熱した。冷却後に、反応物を５５ｍｌの１Ｍ
塩酸を用いて酸性化し、そして３００ｍｌのエチルエー
テルで抽出した。有機相を２００ｍｌの水、２００ｍｌ
の飽和塩化ナトリウムですすぎ、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をヘキサン
と共に研和して、真空下での五酸化燐上における乾燥後
に、１４２ｍｇの３，７−ジヒドロ−８−［（±）−（
メチル−２−フェニルエチル）］−１，３−ジメチル−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを生成した、融点１９８
−１９９℃。 実施例１５ ２２ｇ量の塩化４−ベンジルオキシベンジルを実施例８
の工程に従いメチルマロン酸ジエチルアニオンを用いて
激しく処理した。アルキル化されたマロン酸メチルを鹸
化し、そして同一工程に従い脱カルボン酸化して、１８
．０６ｇの２−（４−ベンジルオキシベンジル）プロピ
オン酸を得た、融点９３−９５℃。３．６ｇ量のこの酸
を５，６−ジアミノ−１，３−ジプロピルウラシルを用
いて処理してアミドを得て、そして実施例７の工程に従
い環化して、１．４６ｇの物質を得て、それをヘキサン
中の５％エチルエーテルから再結晶化させて、０．７２
ｇの３，７−ジヒドロ−８−［メチル−２−（４−ベン
ジルオキシフェニル）エチル］−１，３−ジプロピル−
１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを生成した、融点１２４
−１２６℃。２６０ｍｇ量の３，７−ジヒドロ−８−［
メチル−２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］
−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
を２０ｍｌのメチルアルコール中に溶解させ、そして触
媒量の木炭上５％パラジウムを用いて処理した。これを
水素雰囲気下に攪拌しながら２時間置いた。それを次に
セライト上で濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。 残渣をラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０
％酢酸エチル、４ｍｍ板）により精製すると、１８２ｍ
ｇの物質を生成し、これをヘキサン中の５％エチルエー
テルと共に研和し、高真空下での３９℃における３時間
の乾燥後に、１６２ｍｇの３，７−ジヒドロ−８−［メ
チル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，
３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを生成
した、融点２１８−２２０℃。

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー類
   並びにラセミ混合物を含む構造式： 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、（Ｃ１−
   Ｃ４）低級アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）低級アルケニ
   ルであり、Ｚは 【化２】 であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３）低級アルキル、ニトロ、
   アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモまたはクロロで
   あり、ｍは０または１−４の整数であり、ｎは１−４の
   整数であり、そしてＸはＨまたはＯＨである］の化合物
   、並びにそれの薬学的に許容可能な塩類。
2. 【請求項２】　　３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ）−
   メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−
   １Ｈ−プリン−２，６−ジオンである、請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】　　３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｓ）−
   メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−
   １Ｈ−プリン−２，６−ジオンである、請求項１記載の
   化合物。
4. 【請求項４】　　３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ）−
   フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン
   −２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｒ）−
   フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン
   −２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】　　３，７−ジヒドロ−８−［（１Ｓ）−
   フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン
   −２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】　　３，７−ジヒドロ−８−［１−（フェ
   ニルメチル）ブチル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プ
   リン−２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】　　３，７−ジヒドロ−８−（１−フェニ
   ルエチル）−１，３−ジ−２−プロペニル−１Ｈ−プリ
   ン−２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】　　３，７−ジヒドロ−８−［１−（フェ
   ニルメチル）プロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−
   プリン−２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物
   。
10. 【請求項１０】　　３，７−ジヒドロ−８−（１−フェ
    ニルエチル）−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２
    ，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】　　３，７−ジヒドロ−８−［１−（ヒ
    ドロキシメチル）−２−フェニルエチル］−１，３−ジ
    プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンである、請求
    項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】　　３，７−ジヒドロ−８−（２−イン
    ダニル）−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリン−２，６
    −ジオンである、請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　３，７−ジヒドロ−８−［（±）−
    フェニルプロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリ
    ン−２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　３，７−ジヒドロ−８−［（Ｒ）−
    フェニルプロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリ
    ン−２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】　　３，７−ジヒドロ−８−［（Ｓ）−
    フェニルプロピル］−１，３−ジプロピル−１Ｈ−プリ
    ン−２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】　　３，７−ジヒドロ−８−［（±）−
    メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジメチル−１
    Ｈ−プリン−２，６−ジオンである、請求項１記載の化
    合物。
17. 【請求項１７】　　３，７−ジヒドロ−８−［メチル−
    ２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−１，３−ジ
    プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンである、請求
    項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】　　請求項１記載の化合物を不活性担体
    との混合物状で含有している組成物。
19. 【請求項１９】　　請求項１記載の化合物を製薬上に許
    容可能な担体との混合物状で含有している組成物。
20. 【請求項２０】　　下記の反応式Ｉに示されている段階
    からなる、（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー類並びに
    ラセミ体混合物を含む構造式： 【化３】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、（Ｃ１−
    Ｃ４）低級アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）低級アルケニ
    ルであり、Ｚは 【化４】 であり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３）低級アルキル、ニトロ、
    アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、ブロモまたはクロロで
    あり、ｍは０または１−４の整数であり、ｎは１−４の
    整数であり、そしてＸはＨまたはＯＨである］の化合物
    、並びにそれの製薬上受け入れられる塩類の製造方法：
    反応式Ｉ 【化５】 （ａ）段階Ａにおいては、構造式１（ここでＲ１および
    Ｒ２が上記で定義されている如くである）により記され
    ている適当にアルキル置換されたピリミジンジオンと硝
    酸ナトリウムとの間でニトロソ化反応を行って、構造式
    ２により記されているニトロソ置換されたピリミジンジ
    オンを生成し、 （ｂ）段階Ｂにおいては、構造式２により記されている
    ニトロソ置換されたピリミジンジオンを過剰のジチオン
    酸ナトリウムで処理することにより対応するジアミノピ
    リミジンジオンに還元して、構造式３に従う化合物を生
    成し、 （ｃ）段階Ｃにおいては、構造式４（ここでｍ、ｎ、Ｘ
    およびＲ３が上記で定義されている如くである）に従う
    化合物をテトラヒドロフラン中に溶解させ、それを１当
    量のＮ−メチルモルホリンおよび１当量のクロロ蟻酸イ
    ソブチルで処理し、そして次にジメチルホルムアミド中
    に溶解されている構造式３により記されているジアミノ
    ピリミジンジオンを加えることにより、構造式３により
    記されているジアミノピリミジンジオンを構造式４に従
    う化合物と反応させて、構造式５により記されているア
    ミドを生成し、 （ｄ）段階Ｄにおいては、構造式５により記されている
    アミドを乾燥ベンゼン中に溶解させ、そして６．５当量
    のテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムで処理
    して、構造式６により記されているイミノエーテルを生
    成し、 （ｅ）段階Ｅにおいては、構造式６により記されている
    イミノエーテルを乾燥ベンゼン中に溶解させ、そして窒
    素下で加熱還流して生成物を生成し、それを真空中で除
    去し、そして精製して、式Ｉにより表示されている化合
    物である構造式７に従う化合物を生成する。