JPH05155887A

JPH05155887A - アゾール誘導体

Info

Publication number: JPH05155887A
Application number: JP4132526A
Authority: JP
Inventors: Peter W R Caulkett; ピーター・ウィリアム・ロッドネイ・コールケット; Geraint Jones; ジェライント・ジョーンズ; Simon Martin Poucher; サイモン・マーチン・ポーチャー; Michael G Collis; マイケル・ジョージ・コリス
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1991-05-23
Filing date: 1992-05-25
Publication date: 1993-06-22
Also published as: EP0515107A3; US5290776A; AU654010B2; GB9209622D0; NZ242865A; NO922028L; HUT62898A; GB9111130D0; FI922340A; HU9201704D0; AU1709392A; TW213917B; EP0515107A2; HU210764B; CA2069455A1; NO922028D0; IE921655A1; ZA923767B; CS153392A3; IL101965A0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式Ｉ、（式中、Ｒ^１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは
（１〜４Ｃ）アルカノイル；Ｒ^２は、フェニル；酸素お
よび硫黄の内の１個および／または１個若しくは２個の
窒素を有するＣ−結合した芳香族５員または６員複素環
式環；或いは非置換かまたは、フェニル若しくは酸素お
よび硫黄の内の１個および／または１個若しくは２個の
窒素を有するＣ−結合した芳香族５員または６員複素環
式環で置換した（１〜８Ｃ）アルキル、アルケニルまた
はアルキニル；ＡはＮまたはＣＴ、Ｔは水素または（１
〜４Ｃ）アルキルを示す）を有する化合物またはその薬
学的に許容し得る塩、該化合物の製造方法並びにそれら
を含む薬剤組成物。【効果】上記化合物は、アデノシンの作用、特に、そ
の血管拡張作用に有効な拮抗薬である。それらは、哺乳
動物の心臓血管系、末梢血管系および／または大脳血管
系に影響を及ぼすある種の疾患を治療するのに有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規のアゾール誘導
体、更に詳しくは、薬理学的に有用な性質を有する（特
に、血管拡張などのアデノシンの作用に拮抗する）ある
種の２−フリル−トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，
５］トリアジンおよびピラゾロ［２，３−ａ］［１，
３，５−］トリアジンに関する。本発明は、更に、哺乳
動物の心臓血管系、末梢血管系および／または大脳血管
系に影響を及ぼすある種の疾患および障害を治療するの
に用いるための新規のアゾール誘導体を含む薬剤組成物
を含む。更に、新規のアゾール誘導体の製造方法および
処方を含む。

【０００２】

【従来の技術】テオフィリン化合物（１，３−ジメチル
キサンチン）は、（通常、アミノフィリンとしても知ら
れているそのエチレンジアミン塩として）呼吸性刺激
薬、中枢作用刺激薬、気管支拡張薬、心臓性刺激薬およ
び利尿薬として臨床的に用いられてきた。この臨床的な
使用の多様性は、テオフィリンに起因した薬理学的作用
の範囲を示している。これらには、ホスホジエステラー
ゼ阻害、アデノシン受容体拮抗作用、細胞内カルシウム
の動員およびカテコールアミンの放出がある。最近更
に、テオフィリンは、心筋虚血（メイザリ（Ｍａｓｅｒ
ｉ）ら、ＴｈｅＬａｎｃｅｔ，１９８９，６８３〜６
８６）、骨格筋虚血（ピカノ（Ｐｉｃａｎｏ）ら、Ａｎ
ｇｉｏｌｏｇｙ，１９８９，印刷中）および大脳虚血
（スキンホジ（Ｓｋｉｎｈｏｊ）ら、Ａｃｔａ．Ｎｅｕ
ｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，１９７０，４６，１２９〜１４
０）を治療するのに有用であることが報告された。これ
らの虚血障害でのテオフィリンの有益な作用は、代謝に
関連した血管拡張を媒介するアデノシン受容体をプロッ
クすることによってアデノシンの作用に拮抗する化合物
の能力によって、「血管盗血」として知られる現象を低
減させまたは防止するためであると考えられる。

【０００３】「盗血」現象は、特定の血管床を与える主
要な動脈が部分的にまたは完全に閉塞されて虚血が引き
起こされる場合に生じることがある。この場合、傷害を
受けた血管床は膨脹し、そして血流は狭くなった血管に
沿って流れが増大するかまたは側副血管を介して流れが
増大することによって保持される。しかしながら、隣接
する血管床での増大した代謝活性よってアデノシンなど
の媒介物質の放出が生じてそれらを膨脹させ、結果とし
て、これらの隣接する部分によって「盗まれる」傷害を
受けた血管床に対する血流が制限されることになる。
「血管盗血」の現象によって傷害を受けた血管床から正
常に灌流された血管床への血液の損失によって、譲歩し
た血管床での血流が更に減少する。

【０００４】テオフィリンが有する薬理学的性質の多様
性は、血管系の閉塞性疾患および症状を不変的に治療し
または防止するのに用いることを困難にしている。例え
ば、ホスホジエステラーゼ阻害剤としてのその関係した
作用は、心筋虚血によって患者に有害である心臓性刺激
を引き起こす。更に、テオフィリンの力価が比較的低い
ということは、治療上有用である投薬量が、重大な中枢
の副作用を引き起こすことがある量に近いことを意味し
ている。

【０００５】欧州特許出願公開第ＥＰＡ２３８３５
８９号明細書に、ある種の２−フリル−ピラゾロ［２，
３−ａ］［１，３，５］トリアジンの処方が開示されて
いるが、それらの製造についての詳細は記載されていな
い。治療上の使用は、これらの化合物のいずれかに帰す
るものではない。

【０００６】２−フリル置換基を有していない若干のト
リアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンおよ
びピラゾロ［２，３−ａ］［１，３，５］トリアジン
は、治療上使用するためのものであった。例えば、ある
種のトリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジ
ンは気管支拡張薬として開示された（米国特許第４７３
４４１３号明細書を参照されたい）。ある種のピラゾロ
［２，３−ａ］［１，３，５］トリアジンは、多様に、
胃酸分泌の阻害剤として（英国特許出願公開第２１３４
１０７号明細書および欧州特許出願公開第ＥＰＡ２
０１７２６０８号明細書を参照されたい）；抗炎症薬と
して（欧州特許出願公開第ＥＰＡ２０１７２６０８号
明細書および同第ＥＰＡ２２０７６５１号明細書を
参照されたい）；気管支拡張薬として（英国特許出願公
開第ＧＢ２０１６００２号明細書、ベルギー国特許第
８１５４０５号明細書および米国特許第３９９５０３９
号明細書を参照されたい）；およびホスホジエステラー
ゼ阻害剤として（米国特許第３８４６４２３号明細書お
よびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，２５（３），
２４３〜９を参照されたい）開示された。

【０００７】１９９１年１２月４日公開の欧州特許出願
公開第ＥＰＡ１４５９７０２号明細書に、アデノシ
ン拮抗薬活性を有するある種の２−ヘテロアリール−ト
リアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンおよ
び２−ヘテロアリール−ピラゾロ［２，３−ａ］［１，
３，５］トリアジンが開示されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本出願人は、ここで、
式Ｉを有する新規の２−フリル−トリアゾロ［１，５−
ａ］［１，３，５］トリアジンおよび２−フリル−ピラ
ゾロ［２，３−ａ］［１，３，５］トリアジンの群が、
アデノシンの作用、特に、その血管拡張作用の有効な拮
抗薬であることを発見した（そしてこれが本発明の根拠
である）。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明により、（ローマ
数字で表わされる他の化学式と一緒に）以下に示した式
Ｉを有し、式中、Ｒ^１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル
または（１〜４Ｃ）アルカノイルであり；Ｒ^２は、フェ
ニル；酸素および硫黄の内の１個および／または１個若
しくは２個の窒素を有するＣ−結合した芳香族５員また
は６員複素環式環；或いは非置換かまたは、フェニル若
しくは酸素および硫黄の内の１個および／または１個若
しくは２個の窒素を有するＣ−結合した芳香族５員また
は６員複素環式環で置換した（１〜８Ｃ）アルキル、ア
ルケニルまたはアルキニルであり、フェニルはいずれも
非置換であるかまたは１個、２個若しくは３個の（１〜
４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルオキシおよ
び（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシで置換され；ＡはＮ
またはＣＴであり、但し、Ｔは水素または（１〜４Ｃ）
アルキルである化合物またはその薬学的に許容し得る塩
を提供する。

【００１０】式Ｉを有するある種の化合物は、１種類以
上の異なる鏡像異性体またはラセミ体（またはそれらの
混合物）で存在し且つ単離することができるということ
は理解される。本発明は、アデノシンの作用に拮抗する
性質を有するこのような形態をいずれも含むということ
は理解されるべきであり、個々の鏡像異性体を、例えば
適当なキラル出発物質からの合成によってまたはラセミ
体の分割によって製造する方法は周知である。同様に、
特定の形態のアデノシン拮抗薬特性は、例えば、下記に
詳述したインビトロまたはインビボでの標準スクリーニ
ング試験の１種類以上を用いることによって容易に評価
することができる。

【００１１】Ｒ^１は、例えば、水素、メチルまたはアセ
チルであることができる。好ましくは、Ｒ^１は水素であ
る。

【００１２】Ｒ^２が（１〜８Ｃ）アルキル、アルケニル
またはアルキニルである場合、これは非分枝状または分
枝状であってよい。好ましくは、それは非分枝状であ
る。置換した（１〜８Ｃ）アルキル、アルケニルまたは
アルキニルは末端に置換しているのが好ましい。Ｒ^２が
アルケニルまたはアルキニルである場合、それはトリア
ジン環の５位に対して二重結合または三重結合を直接介
して結合しているのが好ましい。アルケニルは（Ｅ）ま
たは（Ｚ）配置であることができる。

【００１３】（１〜８Ｃ）アルキル基、アルケニル基ま
たはアルキニル基の詳細な例は、アルキルに対しては、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘ
キシル；アルケニルに対しては、エテニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル；並びにア
ルキニルに対しては、エチニル、プロピニル、ブチニ
ル、ペンチニルおよびヘキシニルである。

【００１４】好ましくは、Ｒ^２は、式Ｒ^３（ＣＨ_２）_ｎ
Ｘ_ｍ［式中、ｎは０または１〜６の整数であり；ｍは０
または１であり；ＸはＨＣ＝ＣＨまたはＣ三重結合Ｃで
あり；そしてＲ^３は、非置換かまたは１個、２個若しく
は３個の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベン
ジルオキシおよび（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシで置
換したフェニル；酸素および硫黄の内の１個および／ま
たは１個若しくは２個の窒素を有するＣ−結合した芳香
族５員または６員複素環式環；またはｎが０より大きい
場合は水素である］を有する基である。

【００１５】フェニルに存在することができる置換基の
詳細な例は、（１〜４Ｃ）アルキルに対しては、メチルまたはエチ
ル；（１〜４Ｃ）アルコキシに対しては、メトキシまたはエ
トキシ；ハロゲンに対しては、フッ素および塩素；並び
に（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシに対しては、ピバロ
イルオキシである。

【００１６】非置換フェニル基および置換フェニル基の
例としては、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチ
ルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロフェ
ニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェ
ニル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチ
ルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ベンジルオ
キシフェニルおよび４−ピバロイルオキシフェニルがあ
る。

【００１７】酸素および硫黄の内の１個および／または
１個若しくは２個の窒素を有するＣ−結合した芳香族５
員または６員複素環式環の詳細な例は、チオフェニル、
フリル、ピリジルおよびチアゾリルである。

【００１８】ｎの詳細な例は、０および２である。

【００１９】Ｒ^２の詳細な意味の例は、フェニル、３−
トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、
４−メチルフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−
ジフルオロメチル、チオフェニル、４−ベンジルオキシ
ベンジル、ヘキス−１−イル、ブト−３−エニル、２−
フェニルエチニル、２−フェニルエチルおよび３−フェ
ニルプロピルである。

【００２０】Ａは、例えば、ＮまたはＣＴであってよ
く、但し、Ｔは水素またはメチルである。好ましくは、
ＡはＮまたはＣＨである。

【００２１】詳細な薬学的に許容し得る塩としては、例
えば、生理学的に許容し得る陰イオンを与える酸との
塩、例えば、強酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸との
塩がある。更に、十分に塩基性である式Ｉを有するこれ
らの化合物に対する適当な塩としては、例えば、生理学
的に許容し得る陰イオンを与える有機酸との塩、例え
ば、シュウ酸、クエン酸またはマレイン酸との塩があ
る。式Ｉを有し、例えば、Ｒ^２がフェノール基を含むこ
れらのある種の化合物は、生理学的に許容し得る陽イオ
ンを与える塩基との塩基性塩、例えば、アルカリ金属塩
およびアルカリ土類金属塩を生成することができる。

【００２２】式Ｉを有する化合物は、構造的に類似の化
合物を製造するための複素環式化学および有機化学につ
いて当該技術分野で周知のものと同様の方法を用いて製
造することができる。このような方法は、本発明のもう
一つの特徴として含まれ且つＲ^１、Ｒ^２およびＡが前記
に定義した任意の意味を有する式Ｉを有する化合物を製
造するための下記の好ましい方法が挙げられる。

【００２３】（ａ）Ｚが適当な脱離基、例えば、ヒドロ
カルビルスルホニル、例えば（１〜６Ｃ）アルキルスル
ホニル（例えば、メチルスルホニル若しくはエチルスル
ホニル）またはハロゲノ（例えば、クロロ、ブロモ若し
くはヨード）である式ＩＩを有する化合物を、適当な有
機金属試薬（例えば、式Ｒ^２ＭｇＹを有し、式中、Ｙは
ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）であ
るグリニャール試薬）と反応させる。

【００２４】操作は、例えば、１０〜１２０℃の範囲、
便宜上、１５〜８０℃の範囲の温度で且つ適当な溶媒ま
たは稀釈剤、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテ
ルまたはテトラヒドロフラン中で行うのが好都合であ
る。それは、Ｒ^２が非置換または置換フェニル基である
式Ｉを有する化合物を製造するのに特に有効である。

【００２５】式ＩＩを有する出発物質は、当該技術分野
で周知の標準法によって得ることができる。したがっ
て、例えば、Ｚがアルキルスルホニルである式ＩＩを有
する化合物は、Ｒ^４が（１〜６Ｃ）アルキルチオである
式ＩＩＩの対応するアルキルチオ誘導体を、慣用的なオ
キシダント、例えば、過酸、例えば過酢酸、過安息香酸
またはクロロ過安息香酸を便宜上、例えば、０〜４０℃
の範囲の温度で且つ適当な溶媒または稀釈剤、例えばジ
クロロメタンまたはクロロホルム中で用いて酸化するこ
とによって製造することができる。同様に、Ｚがクロロ
またはブロモである式ＩＩを有する化合物は、例えば、
式ＩＩＩを有するアルキルチオ誘導体（特に、Ｒ^４はメ
チルチオまたはエチルチオである）と塩素または臭素と
を、それぞれ塩化水素または臭化水素存在下、例えば、
−２０〜１５℃の通常の範囲の温度で且つ一般的な極性
溶媒、例えばエタノールまたは２−プロパノール中で反
応させることによって得ることができる。

【００２６】式Ｒ^２ＭｇＹを有するグリニャール試薬を
用いる場合、これは、便宜上、式Ｒ^２Ｙを有する化合物
をマグネシウムと反応させることによって現場で製造す
ることができる。

【００２７】出発の式ＩＩＩを有するアルキルチオ出発
物質それ自体は、例えば、式ＩＶを有する化合物を、Ｒ
^４が前記に定義した任意の意味を有する式Ｖを有する適
当なＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジアルキルと、例え
ば、６０〜２００℃の範囲の高温度で、便宜上、溶媒ま
たは稀釈剤不存在の溶融体として反応させて、Ｒ^１が水
素である式ＩＩＩを有する化合物を生じることによって
得ることができる。Ｒ^１がアルキルである式Ｉを有する
化合物が必要である場合、Ｒ^１が水素である式ＩＩＩを
有する化合物を慣用的な方法でアルキル化またはアシル
化することができる。

【００２８】ある種の状況において、ＡがＮである場
合、ある種の式ＶＩを有する異性体７−アルキルチオ−
５−アミノ化合物は、式ＩＶおよび式Ｖの化合物の反応
中に得ることもできるということおよびこの物質は慣用
的な方法によって分離することができるということは理
解される。

【００２９】ＡがＮである式ＩＶを有する出発化合物そ
れ自体は、例えば、Ｒが（１〜４Ｃ）アルキル、例えば
メチルまたはエチルである式ＶＩＩを有する適当なイミ
ノエーテル（２−フロニトリルおよび式Ｒ・ＯＨを有す
るアルコールから、塩化水素などの無水酸存在下で生成
される）とアミノグアニジン塩（特に、硝酸塩）とを、
適当な塩基、例えば、反応溶媒として用いることもでき
るピリジンまたは２，６−ルチジン存在下、例えば、６
０〜１２０℃の範囲の温度で反応させることによって得
ることができる。

【００３０】ＡがＣＴである式ＩＶを有する出発化合物
それ自体は、例えば、式ＶＩＩＩを有する適当なエステ
ル（Ｒは低級アルキル、例えばメチルまたはエチルであ
る）を塩基性条件下で式Ｔ・ＣＨＭ・ＣＮ（式中、Ｍは
アルカリ金属、例えばナトリウムまたはリチウムであ
る）を有するアルカリ金属塩と反応させ、便宜上、式Ｔ
・ＣＨ_２・ＣＮを有するニトリルを、液体アンモニア中
のアルカリ金属の溶液に加えることによって現場で製造
して式ＩＸを有する対応するシアノアルキルケトンを生
じることによって得ることができる。

【００３１】（ｂ）式ＩＶを有する化合物を、Ｚａが脱
離基（例えば、（１〜６Ｃ）アルキルチオ基、例えばメ
チルチオ）である式Ｘを有する化合物と高温度で反応さ
せる。操作は、例えば、６０〜２００℃の通常の範囲
の温度で行うのが一般的であり且つ任意の溶媒または稀
釈剤不存在で行うことができる。或いは、概して不活性
で且つ適当な沸点を有する任意の慣用的な溶媒または稀
釈剤を便宜上用いることができる。ある種の状況下でＡ
がＮである場合、例えば、反応が室温を僅かだけ上回る
温度で行われる場合、有意の量の熱力学的安定性に劣る
式ＸＩを有する異性体［１，２，４］トリアゾロ［４，
３−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体を生じること
が可能であり且つこの異性体物質はクロマトグラフィー
などの慣用的な方法によって分離することができること
は理解される。

【００３２】式Ｘを有する化合物は、Ａｒｃｈ．Ｐｈａ
ｒｍ．（ワインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）），３０３
（８），６２５〜３３に記載された方法にしたがって製
造することができる。

【００３３】（ｃ）本発明は、したがって、ＡがＮであ
る式Ｉを有する化合物を製造するためのもう一つの方法
であって、式ＸＩを有する［１，２，４］トリアゾロ
［４，３−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体を転位
させる前記の方法を提供する。転位は、式ＸＩを有する
化合物を適当な溶媒または稀釈剤、例えば、（１〜６
Ｃ）アルカノール、例えばエタノール、２−プロパノー
ルまたはブタノール中、例えば、６０〜１４０℃の通常
の範囲の温度で加熱することによって行われる。転位
は、場合により、酸または塩基触媒、例えば、アルカリ
金属アルコキシドまたは水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム存在下で行ってもよい。

【００３４】式ＸＩを有する出発物質は、例えば、前記
の（ｂ）に関して記載したように得てもよい。

【００３５】（ｄ）Ｒ^２がヒドロキシフェニル残基を含
む式Ｉを有する化合物のために、ヒドロキシ基が、例え
ば、ベンジル基で保護されている式Ｉを有する対応する
誘導体を脱保護する。

【００３６】Ｒ^２がヒドロキシフェニル残基を含む式Ｉ
を有する化合物として、Ｒ^２がヒドロキシフェニルであ
るものおよび、例えば、ヒドロキシフェニルアルキル基
のようにＲ^２の一部分がヒドロキシフェニルであるもの
があることは理解される。

【００３７】保護基および脱保護条件は、ヒドロキシ基
を用いることに対しては当該技術分野で周知であり、そ
れらは式Ｉの化合物中に他の反応性基が存在することと
両立する。したがって、例えば、ベンジル基は、適当な
触媒、例えば、炭素上パラジウム存在下の適当な不活性
稀釈剤または溶媒、例えば、メタノール、エタノールま
たはｔ−ブチルメチルエーテル中、水素の大気圧または
その付近で且つ周囲温度またはその付近で水素化するこ
とによって除去することができる。

【００３８】式Ｉの保護された誘導体は、概して、本明
細書中の操作（ａ）〜（ｃ）および（ｅ）と同様の方法
を用いるが、適当に保護された出発物質から出発して製
造することができる。

【００３９】（ｅ）Ｒ^２が非置換かまたは置換したアル
キニル基（例えば、式Ｒ^３（ＣＨ_２）_ｎＣ三重結合Ｃを
有する基）である式Ｉを有する化合物の製造のために、
Ｚがヨウ素である式ＩＩを有する化合物を、適当なアル
キン（例えば、式Ｒ^３（ＣＨ_２）_ｎＣ三重結合ＣＨを有
する化合物）とパラジウム触媒存在下で反応させる。

【００４０】適当なパラジウム触媒としては、パラジウ
ム（ＩＩ）塩、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）または
塩化パラジウム（ＩＩ）；ホスフィン、例えば、トリフ
ェニルホスフィン；場合により、第三アミン、例えば、
トリエチルアミンおよび／またはヨウ化第一銅を含むも
のがある。

【００４１】反応は、０〜１００℃、好ましくは、１０
〜４０℃の範囲の温度で行うのが好都合である。反応に
適した溶媒としては、ジメチルホルムアミドなどのアミ
ドがある。

【００４２】（ｆ）ＡがＮであり且つＲ^１が水素または
（１〜６Ｃ）アルキルである式Ｉを有するこれらの化合
物のために、Ｚｂが適当な脱離基、例えば、アリールオ
キシ（例えば、フェノキシ）、アルキルチオ（例えば、
メチルチオ）またはハロゲノ（例えば、クロロ若しくは
ブロモ）である式ＸＩＩを有する化合物を、式Ｒ^１ＮＨ
_２を有する化合物と反応させる。

【００４３】操作は、例えば、０〜１００℃の範囲の温
度で行うのが好都合である。操作に適した溶媒として
は、アルコール、例えばエタノールおよびエーテル、例
えばテトラヒドロフランがある。Ｒ^１が水素である場
合、エタノールなどのアルコール中のアンモニア溶液を
周囲温度で用いるのが特に好都合である。

【００４４】Ｒ^２が非置換かまたは置換した（１〜８
Ｃ）アルキニルである式ＸＩＩを有する化合物は、式Ｘ
ＩＩＩを有する化合物とアルキンとを、前記の操作
（ｅ）の方法にしたがってパラジウム触媒存在下で反応
させることによって得ることができる。

【００４５】Ｒ^２が非置換かまたは置換した（１〜８
Ｃ）アルキルまたはアルケニルである式ＸＩＩを有する
化合物は、Ｒ^２が非置換かまたは置換した（１〜８Ｃ）
アルキニル基である式ＸＩＩを有する対応する化合物
を、慣用的な方法を用いて、例えば、炭上パラジウムを
用いて水素化することによって製造することができる。

【００４６】ＡがＮである式ＸＩＩＩを有する化合物
は、式ＶＩを有する化合物（前記に記載したように製造
してもよい）を、ジヨードメタンおよび亜硝酸アミルと
反応させることによって製造することができる。反応
は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、５０〜１５
０℃の温度で行うのが好都合である。

【００４７】式ＸＩＩを有する化合物は、或いは、式Ｘ
ＩＶを有する化合物を脱水することによって製造しても
よい。適当な脱水剤としては、例えば、五酸化リンまた
は塩化スルホニル、例えば塩化ｐ−トルエンスルホニル
がある。脱水は、６０〜１８０℃の範囲の温度で行うの
が好都合である。五酸化リンを用いる場合、好都合な溶
媒として、芳香族炭化水素、例えば、キシレンまたはト
ルエンがある。塩化スルホニルを用いる場合、好都合な
溶媒として、第三アミン、例えばピリジンがある。

【００４８】式ＸＩＶを有する化合物は、式ＸＶを有す
る化合物を２−ハロカルボニルフラン、例えば、２−ク
ロロカルボニルフランと反応させることによって得るこ
とができる。便宜上、反応は−１０〜４０℃の範囲の温
度で行うことができる。反応に適した溶媒としては、ハ
ロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタンがある。式
ＸＶを有する化合物は、Ｚｃが脱離基である式ＸＶＩを
有する化合物をヒドラジンと反応させることによって得
ることができる。

【００４９】或いは、式ＸＩＩを有する化合物は、式Ｘ
ＶＩを有する化合物と、式ＸＶＩＩを有する化合物とを
反応させることによって得ることができる。

【００５０】式ＸＶＩを有する化合物は、Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，（１１），９０７〜８，１９８１およびＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，（１），４０〜２，１９７８に記載され
た方法にしたがって製造することができる。

【００５１】Ｒ^１が水素以外である化合物は、前記の操
作（ａ）〜（ｆ）の内の一つによって得られたＲ^１が水
素である対応する式Ｉの化合物の慣用的なアルキル化ま
たはアシル化を行うことによっても得ることができるこ
とは理解される。

【００５２】更に、Ｒ^２が（１〜５Ｃ）アルカノイルオ
キシフェニルまたは（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシフ
ェニル（１〜８Ｃ）アルキルである場合などの、Ｒ^２が
アシルオキシ基を含む式Ｉを有する化合物は、Ｒ^２がヒ
ドロキシフェニルまたはヒドロキシフェニル（１〜８
Ｃ）アルキルである場合などの、Ｒ^２がヒドロキシ基を
含む式Ｉを有する対応する化合物をアシル化することに
よって製造することができることは理解される。アシル
化は、任意の慣用的なアシル化剤、例えば、（１〜５
Ｃ）アルカノイルハロゲン化物または（１〜５Ｃ）アル
カン酸無水物と反応させることによって行うことができ
る。

【００５３】Ｒ^２が非置換かまたは置換アルキル基また
はアルケニル基である式Ｉを有する化合物は、便宜上、
Ｒ^２がアルケニルまたはアルキニルである対応する化合
物を慣用的な方法で、例えば、触媒として炭素上パラジ
ウムを用いて水素化することによって製造することがで
きる。

【００５４】次に、薬学的に許容し得る塩が必要である
場合、それは、例えば、式Ｉを有する化合物を、生理学
的に許容し得るイオンを与える適当な酸若しくは塩基と
反応させるかまたは別の慣用的な方法によって得ること
ができる。

【００５５】同様に、式Ｉを有するキラル化合物の光学
活性体が必要である場合、前記の操作（ａ）〜（ｆ）の
いずれか一つを、適当な光学活性出発物質を用いて行う
か、さもなければラセミ体を慣用的な方法、例えば、適
当な酸の光学活性体を用いることによって分割すること
ができる。

【００５６】本発明による操作で用いた若干の出発物質
は新規であり、これらを本発明のもう一つの特徴として
提供する。例えば、本発明は、Ｒ^１およびＲ^２が前記に
定義した通りである式ＸＩを有する化合物を提供する。
更に、本発明は、Ｒ^２およびＺｂが前記に定義した通り
である式ＸＩＩを有する化合物を提供する。

【００５７】前述したように、本発明の化合物は、アデ
ノシンの１種類以上の生理学的作用に拮抗する性質を有
し且つ哺乳動物の心臓血管系、末梢血管系および／また
は大脳血管系に影響を及ぼす疾患および医学的症状、例
えば、虚血性心臓疾患、末梢血管疾患（跛行）および大
脳虚血を治療するのに有効である。更に、化合物は片頭
痛の治療にも有用であることができる。

【００５８】アデノシン受容体拮抗薬としての式Ｉを有
する化合物の効果は、下記のインビトロおよび／または
インビボでの標準試験の１種類以上で実証することがで
きる。（ａ）Ａ_２アデノシン受容体親和性試験この試験は、［ビーストン・インスティテュート（Ｂｅ
ａｓｔｏｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）、グラゴーから入手
可能な］ラットのクロム親和性細胞腫細胞系ＰＣ１２由
来の膜標本上の結合部位から既知のアデノシン模倣剤で
ある［^３Ｈ］−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン
（ＮＥＣＡ）を置き換える、試験用アデノシン拮抗薬の
能力に関する。基本的な方法は、ウィリアムズ（Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ）らによって記載された（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，４８（２），４９８〜５
０２）。

【００５９】膜標本は下記のように得られる。

【００６０】ＰＣ１２細胞の冷凍ペレットを、氷冷緩衝
生理的食塩水で２回洗浄し、３℃での遠心分離（１５０
０Ｇ）によって細胞を回収する。次に、分離した細胞を
低張溶液（蒸留水）中に懸濁させ、氷上に３０分間放置
した後、標準高速ホモジナイザーを用いて周期的に氷冷
しながら注意深く均質化して微細懸濁液を得る。ホモジ
ネートを遠心分離し（４８０００Ｇ）、そしてペレット
を、アデノシンデアミナーゼ［シグマ・ケミカル・コー
ポレーション（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ）から商品番号Ａ１２８０として入手可
能な、子ウシ腸粘膜からのＩＶ型、５単位／ｍｌ］を含
む５０ミリモルのトリス−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４に
再懸濁させる。次に、混合物を３７℃でインキュベート
する。２０分後、氷冷緩衝液で稀釈することによって反
応を終了させ且つ氷上に移す。細胞膜を含む得られた材
料を遠心分離によって回収し、緩衝液中に再懸濁させ且
つ再遠心分離することによって洗浄する。次に、生じた
ペレットを、手動ホモジナイザーを用いて氷冷緩衝液中
に再懸濁させる。得られた膜懸濁液は、必要とされるま
で液体窒素下で凍結し且つ貯蔵される。

【００６１】結合性の研究は微量滴定プレートで行わ
れ、検定用混合物は、５０ミリモルのトリスＨＣｌ、ｐ
Ｈ７．４に室温で緩衝化される。試験化合物をジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した後、検定用緩衝
液で稀釈して試験溶液を与える。［ＤＭＳＯの最終濃度
は、膜受容体に結合する放射リガンドに影響を与えない
濃度である１容量％を越えないようにする］。インキュ
ベーションは、試験溶液または緩衝液（５０μｌ）、ト
リチウムを入れたＮＥＣＡ（５０μｌ）および膜懸濁液
（５０μｌ）を含む全容量１５０μｌ中、３０℃で９０
分間行う。インキュベーション後、試料をガラス繊維マ
ットによって速やかに瀘過し、フィルターマットを洗浄
して非受容体結合放射リガンドを除去する。次に、フィ
ルターマット上に閉じ込められた受容体結合放射リガン
ドを、液体シンチレーション計数計によって決定する。
瀘過および洗浄は、慣用的な真空瀘過細胞採取装置を用
いて行う。特定の試験化合物存在下での（全結合および
非特異的結合間の差として定義される）特異的結合を決
定し且つ対照値と比較する。結果は、便宜上、対照の特
異的結合を５０％置換させるのに必要な濃度の負対数と
して表わされる（ｐＩＣ５０）。

【００６２】概して、この検定において拮抗薬活性を示
す式Ｉを有する化合物は、典型的に、前記の試験（ａ）
において６以上のｐＩＣ５０を示す。したがって、例え
ば、本明細書中の実施例１の化合物は、約７．６のｐＣ
Ｉ５０を示す。同一の試験方法を用いると、既知の化合
物である１，３−ジメチルキサンチンは、典型的に、約
５のｐＣＩ５０を示す。

【００６３】（ｂ）モルモットの大動脈狭窄試験この試験は、コリス（Ｃｏｌｌｉｓ）らによって記載さ
れたものであり（ＢｒｉｔｉｓｈＪ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ，１９８９，９７，１２７４〜１２７
８）、モルモットの大動脈リング標本のフェニレフリン
で誘発された狭窄に対するアデノシンの稀薄化作用であ
る、Ａ_２として知られるアデノシン受容体によって媒介
される作用に拮抗する試験化合物の能力の評価を行う。

【００６４】大動脈リング標本は、下記のように得られ
る。

【００６５】モルモット（ダンキン・ハートリー（Ｄｕ
ｎｋｉｎＨａｒｔｌｅｙ）系統からの雄２５０〜４０
０ｇ）の胸大動脈断片（３〜５ｍｍ）を、酸素化したク
レブス溶液（９５％Ｏ_２：５％ＣＯ_２）が入っている器
官浴中に３７℃で固定する。［クレブス溶液中には、ヌ
クレオシド輸送阻害剤であるジピリダモール（１０マイ
クロモル）が存在している］。等尺性緊張の展開を記録
し、１ｇの静止緊張下に組織を置き、そして１時間平衡
させる。次に、大動脈リング標本を１０^−５モルのフェ
ニレフリンに対して感作する。エリスロ−９−（２−ヒ
ドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）（１０マ
イクロモル）を標本に加え、１０分後に３×１０^−６モ
ルのフェニレフリンを加えることによって組織を約５０
％の最大値まで狭窄する。次に、アデニンを累積的に加
え（１０^−７モル〜１０^−３モル）、生じた弛緩を測定
する。２０分間のウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）
の後、クレブス溶液で稀釈したＤＭＳＯ（最大１容量
％）中の試験化合物の１０^−５モル溶液を加え且つ３０
分間平衡させた状態にする。平衡時間中の２０分間に、
追加のＥＨＮＡ（１０マイクロモル）を標本に加え、後
の１０分間に、フェニレフリン（３×１０^−６モル）を
導入して、再度狭窄による緊張状態を生じる。アデノシ
ンに対する反復投与量反応曲線はウォッシュアウトを追
跡して作成される。試験化合物は、アデノシン濃度の
対数に対して観察された弛緩％をプロットすることによ
って評価され、競合的アデノシン拮抗作用は標準アデノ
シン濃度／弛緩（投与量反応）曲線において平行移動を
生じる。投与量比率（ＤＲ）は、各大動脈リングについ
て、試験拮抗薬存在下で５０％の弛緩を生じるアデノシ
ンの濃度（ＥＤ_５０）を試験拮抗薬不存在でのアデノシ
ンのＥＤ_５０濃度で割った比率から計算される。この検
定における有意の拮抗薬活性は、ＤＲ＞２で示される。
投与比率２を生じる拮抗薬の濃度の尺度であるｐＡ２値
は、標準計算法を用いて計算することもできる。この試
験方法を用いると、既知の化合物である１，３−ジメチ
ルキサンチンのｐＡ２は約５である。

【００６６】（ｃ）モルモットの心房性徐脈試験この試験も、コリスらによって記載されたものであり
（ＢｒｉｔｉｓｈＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１
９８９，９７，１２７４〜１２７８）、収縮しているモ
ルモットの心房標本において、アデノシンの模倣の２−
クロロアデノシンの徐脈作用である、Ａ_１として知られ
るアデノシン受容体によって媒介される作用に拮抗する
試験化合物の能力に関する。

【００６７】心房対標本は、下記のように得ることがで
きる。

【００６８】心房対はモルモット（ダンキン・ハートリ
ー系統、雄２５０〜４００ｇ）から得られ、そして酸素
化したクレブス緩衝溶液（９５％Ｏ_２：５％ＣＯ_２）が
入っている器官浴中に３７℃で固定される。次に、自発
的に収縮している心房を、１ｇの静止緊張下に置き、そ
して連続的にオーバーフローさせながら５０分間平衡さ
せる。次に、オーバーフローを停止し、アデノシンデア
ミナーゼ（１単位／ｍｌ）を加えて、内部で生じたアデ
ノシンの蓄積を防止する。１５分間の平衡の後、アデノ
シンの模倣の２−クロロアデノシン（１０^−８モル〜１
０^−４モル）に対する累積投与量反応曲線が与えられ
て、心房の速度が最大に減速される。３０分間のウォッ
シュアウトの後、アデノシンデアミナーゼを浴に再投与
し、それを１５分間平衡させる。次に、試験化合物のＤ
ＭＳＯ中、１０^−５モル溶液を浴に加え、それを３０分
間インキュベートさせる。試験化合物による収縮速度に
対する作用はいずれも、２−クロロアデノシンに対する
投与量反応曲線が繰り返される前に観察される。アデノ
シン拮抗薬である化合物は、２−クロロアデノシンの反
応を稀薄化する。

【００６９】試験化合物は、２−クロロアデノシンのみ
に対する投与量反応曲線を、化合物存在下で得られたも
のと比較することによって評価される。競合的アデノシ
ン拮抗薬は、２−クロロアデノシン投与量反応曲線にお
いて平衡移動を生じる。投与量比率（ＤＲ）は、各心房
対について、試験化合物存在下の心房速度の５０％低下
を生じる２−クロロアデノシンの濃度（ＥＤ_５０）を試
験化合物不存在での２−クロロアデノシンのＥＤ_５０濃
度で割った比率から計算される。次に、ｐＡ２を、前記
の（ｂ）で論及したのと同様の方法で得る。この試験に
おいて、本明細書中の実施例１の化合物のｐＡ２は７．
４である。同様に、既知の化合物である１，３−ジメチ
ルキサンチンは、典型的に、約５のｐＡ２を示す。

【００７０】（ｄ）麻酔されたネコの血圧試験この試験では、アデノシンの模倣の２−クロロアデノシ
ンの投与によって生じた拡張期血圧の降下に拮抗する試
験化合物の能力を評価する。

【００７１】雄ネコ（２〜３ｋｇ）を、ナトリウムペン
トバルビトン（４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔する。
下記の血管、すなわち、右頸静脈（等張食塩水中３ｍｇ
／ｍｌ溶液として約７ｍｇ／ｋｇ／時での麻酔薬注入
用）、左頸静脈（試験物質投与用）および総頸動脈（血
圧および脈拍数の監視用）にカテーテルを挿入する。血
液ガス状態およびｐＨを決定し、２−クロロアデノシン
の投与前に生理学的限界内で保持する。拡張期の血圧の
降下に対して、２−クロロアデノシン（０．３〜３０μ
ｇ／ｋｇ）に対する対照投与量反応曲線（ＤＲＣ）を決
定する。次に、試験化合物の５０％ｖ／ｖポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）４００および０．１モル水酸化ナ
トリウムの混合物中溶液を静脈内に投与し、１５分後に
２−クロロアデノシンに対するＤＲＣを決定する。この
方法を、監視され且つ各ＤＲＣ間の生理学的限界内で保
持される血液ガスおよびｐＨについて繰り返す。次に、
拡張期の血圧を３０ｍｍＨｇ降下させるのに必要な２−
クロロアデノシンの濃度を、試験化合物の各投与量につ
いて計算し、シルド（Ｓｃｈｉｌｄ）プロットは、投与
量比率（ＤＲ）を２より大きくする濃度に対して作成さ
れる。このプロットから、Ｋ_Ｂ値を決定する。

【００７２】前記の試験（ｄ）は、便宜上、動脈および
静脈内にカテーテルを挿入されている意識のあるネコに
対して試験化合物を投与し且つアデノシンに誘発される
血圧の低下を防止する場合の効果を測定することによっ
て、経口投与した試験化合物の評価を可能にするように
変更することができる。

【００７３】（ｅ）麻酔されたイヌの試験この試験では、心拍数を減少させ且つ（後肢灌流圧力の
降下によって測定される）血管拡張を増大させるアデノ
シンの作用に拮抗することに対する試験化合物の効果を
評価することを行う。

【００７４】ビーグル犬（１２〜１８ｋｇ）を、ナトリ
ウムペントバルビトン（５０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で麻
酔する。下記の血管、すなわち、右頸静脈（等張食塩水
中３ｍｇ／ｍｌ溶液として約１１２ｍｇ／時での麻酔薬
注入用）、右上腕静脈（薬剤および試験物質投与用）、
右上腕動脈（全身性血圧および脈拍数の測定用）および
左頸動脈（左心室中へのアデノシン投与用）にカテーテ
ルを挿入する。両迷走神経、右大腿神経および坐骨神経
を結紮し且つ切断する。１２５０Ｕヘパリンのボーラス
（ｂｏｌｕｓ）注射を投与した後に、右後肢を、腸骨動
脈からの血液によって一定の血流で灌流する。右脚の足
首の真下を縛る。次に、キサモテロール（１ｍｇ／ｋ
ｇ）を被験動物に投与して、心拍数を高水準で安定化さ
せ且つニトロベンジルチオイノシン（ＮＢＴＩ、０．５
ｍｇ／ｋｇ）を投与してアデノシンの取り込みを阻害す
る。被験動物は、投与量反応曲線（ＤＲＣ）を作成する
ことによって、ＮＢＴＩの結果生じる平衡時間中にアデ
ノシンに対して感作される。この時間中に、血液ガスお
よびｐＨの不均衡を補正する。対照ＤＲＣは、（前記の
（ｄ）に記載の）試験化合物を累積投与した後の最大３
種類までのＤＲＣを追跡して作成される。各ＤＲＣは、
試験化合物投与後並びに、心拍数の測定パラメーターお
よび後肢灌流圧力が安定状態に戻った後の１５分間で作
成される。同様に、血液ガスおよびｐＨは、評価を行う
間中、生理学的限界内で保持される。

【００７５】測定パラメーター、すなわち、心拍数およ
び後肢灌流圧力を５０％降下させるのに必要なアデノシ
ンの量（ＥＤ_５０）を、試験化合物の各投与量について
計算し、シルドプロットを作成する。このプロットか
ら、アデノシンに対する心拍数反応および血管拡張反応
の拮抗作用についてＫ_Ｂ値を決定する。

【００７６】（ｆ）麻酔されたネコの運動充血試験この試験では、骨格筋の単収縮中に生じる血管拡張反応
に拮抗する試験化合物の効果についての評価を行う。血
管拡張は、収縮している骨格筋からの内因性アデノシン
の放出によって部分的に媒介される。

【００７７】ネコ（２．４〜３．６ｋｇ）を、ナトリウ
ムペントバルビトン（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔
する。下記の血管、すなわち、左頸静脈（等張食塩水中
６ｍｇ／ｍｌ溶液として約０．１２ｍｇ／分での麻酔薬
注入用）、右外頸静脈（薬剤および試験化合物投与
用）、右総頸動脈（全身性動脈血圧および脈拍数の測定
用）および右上腕動脈（血液回収用）にカテーテルを挿
入する。

【００７８】左後肢への血流は、左外腸骨動脈周辺の電
磁流プローブによって測定する。左後肢全体は、坐骨神
経および大腿神経を刺激することによって３Ｈｚで２０
分間の間収縮させる。長指伸筋および長腓骨筋で生じた
活発な緊張を、力変換器を用いて等尺性によって測定す
る。運動試験は、試験化合物不存在または存在下におい
て同一被験動物で２回繰り返す。試験化合物は、骨格筋
が収縮する際に血管拡張を低減させるそれらの能力につ
いて評価される。

【００７９】この試験において、既知の化合物である
１，３−ジメチルキサンチンは、１０ｍｇ／ｋｇで有意
の阻害を生じる。

【００８０】本発明の化合物は、概して、温血動物に対
して、心臓血管疾患および不利益な症状を治療または予
防する場合に治療または予防の目的で、前記の式Ｉを有
する化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を薬学
的に許容し得る稀釈剤または担体との混合物でまたは一
緒に含む薬剤組成物の形態で最もよく投与される。この
ような組成物を、本発明のもう一つの特徴として提供す
る。

【００８１】概して、式Ｉを有する化合物は、経口によ
って、静脈内にまたは他の医学的に許容し得る経路によ
って（例えば、吸入、通気、舌下または経皮性手段によ
って）投与される結果、例えば、０．００１ｍｇ〜１０
ｍｇ／ｋｇ（体重）の通常の範囲（更に詳しくは、例え
ば、０．０５〜５ｍｇ／ｋｇの範囲）の投与量が与えら
れると予想される。しかしながら、投与される正確な用
量は、治療される疾患または症状の性質および苛酷さに
よって並びに患者の年齢および性によって必然的に変化
することは理解される。

【００８２】本発明による組成物は、種々の剤形である
ことができる。例えば、経口投与用の錠剤、カプセル
剤、液剤または懸濁剤の形態；直腸投与用の坐剤の形
態；静脈内または筋肉内注射による投与用の滅菌液剤ま
たは懸濁剤の形態；吸入による投与用のエアゾル剤また
は噴霧用液剤または懸濁剤の形態；ラクトースなどの薬
学的に許容し得る不活性固体稀釈剤と一緒に、通気によ
って投与するための粉末の形態；または経皮性投与用の
スキンパッチの形態であることができる。組成物は、便
宜上、式Ｉを有する化合物を、例えば５〜２００ｍｇま
たは薬学的に許容し得るそれらの塩の相当量を含む単位
剤形であることができる。

【００８３】組成物は、当該技術分野で周知の薬学的に
許容し得る稀釈剤または担体を用いる慣用的な方法によ
って得ることができる。経口投与用の錠剤またはカプセ
ル剤は、便宜上、腸溶コーティング（例えば、セルロー
スアセテートフタレートを基剤とするもの）を用いて成
形されて、式Ｉを有する活性成分と胃酸との接触を最小
限にすることができる。

【００８４】本発明の組成物は、更に、治療される心臓
血管系の疾患または症状に有効であることが知られてい
る１種類以上の薬剤を含むことができる。したがって、
それらは、式Ｉの化合物に加えて、例えば、既知の血小
板凝集阻害剤、プロスタノイド収縮因子拮抗薬または同
シンターゼ阻害剤（トロンボキサンＡ_２拮抗薬またはト
ロンボキサンＡ_２シンターゼ阻害剤）、シクロオキシゲ
ナーゼ阻害剤、抗脂血薬、抗高血圧薬、変力薬、β−ア
ドレナリン作動性遮断薬、血栓溶解薬または血管拡張薬
を含むことができる。

【００８５】治療医学でのそれらの使用に加えて、式Ｉ
を有する化合物は、新規の心臓血管用薬剤を、ネコ、イ
ヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物
で評価するための試験システムの開発および規格化にお
ける薬理学的手段としても有用である。

【００８６】ここで、本発明を下記の非制限実施例によ
って例証するが、特に断らない限り、（ｉ）蒸発は
ロータリーエバポレーターによって真空中で行われたも
のであり；（ｉｉ）操作は室温で、すなわち１８〜２６℃の範囲
で行われたものであり；（ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは
中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲ
ル上［フルカ・エイジー（ＦｌｕｋａＡＧ）、スイ
ス、ブクスから入手されたフルカ・キーゼルゲル（Ｆｌ
ｕｋａＫｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（カタログ番号６０
７３８）かまたはイー・メルック（ＥＭｅｒｃｋ）、
ドイツ、ダルムシュタットから入手されたメルック・キ
ーゼルゲル（ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ）製品９
３８５］で行ったものであり；（ｉｖ）収率は、単に例示のために与えられ、高度な
方法を開発することによって得ることが可能な最大値を
必要としているのではないし；（ｖ）ＮＭＲスペクトルは、通常、内部標準として
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、溶媒としての重
水素化ジメチルスルホキシド中、２００ＭＨｚで決定さ
れたものであり、ＴＭＳに関するｐｐｍでの化学シフト
（デルタ値）として、主要なピークを表示するための慣
用的な略語、すなわち、ｓは一重線；ｍは多重線；ｔは
三重線；ｂｒは幅広；ｄは二重線；ｑは四重線を用いて
表わされ；そして（ｖｉ）最終生成物はいずれも、微量分析、ＮＭＲお
よび／または質量スペクトルによって特徴が示されたも
のである。

【００８７】

【実施例１】マグネシウム（０．６３ｇ）のエーテル
（１０ｍｌ）中撹拌懸濁液に、臭化フェニル（２．７ｍ
ｌ）のエーテル（２０ｍｌ）中溶液を加え、その混合物
を１時間撹拌した。次に、７−アミノ−２−（２−フリ
ル）−５−メチルスルホニル−［１，２，４］−トリア
ゾロ［１，３，５］−トリアジン（１．２ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を室温で加え、混
合物を２時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモ
ニウムの飽和水溶液で急冷し、生成物を酢酸エチル（３
×１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、瀘過し、そして蒸発させた。残留物
を、トルエン：酢酸エチル（２０％ｖ／ｖ）で溶離する
シリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って固体を生
じ、それをイソプロパノールから結晶化することによ
り、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−フェニル−
［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，
５］トリアジン、ｍ．ｐ．＞３００℃が得られた；微量
分析、実測値：Ｃ，６０．６；Ｈ，３．７；Ｎ，２９．
６％；Ｃ_１４Ｈ_１０Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ，６０．４；
Ｈ，３．７；Ｎ，２９．９％；ＮＭＲ：６．７３（ｄ
ｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，フリ
ル−３Ｈ），７．５５（複雑，３Ｈ，フェニル−３Ｈ，
フェニル−４Ｈおよびフェニル−５Ｈ），７．９４
（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）；８．４０（ｄｄ，２Ｈ，
フェニル−２Ｈおよびフェニル−６Ｈ）および８．９３
（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【００８８】必要な出発物質は、下記のように得られ
た。

【００８９】（１）塩化水素ガス（２０．０ｇ）を、２
−フロニトリル（４６．５ｇ）および無水エタノール
（２３．０ｇ）の氷冷混合物中に通気した。ガスを加え
た後、固体を混合物から晶出させた。結晶性固体を瀘過
によって集め且つ硝酸アミノグアニジン（５６．０ｇ）
を含むピリジン（３００ｍｌ）中で還流しながら４時間
加熱した。混合物を冷却し、固体物質を瀘過によって除
去し、そして瀘液を蒸発させて、粗３−アミノ−５−
（２−フリル）−１，２，４−トリアゾールを生じた。
この物質を硝酸（５０％ｖ／ｖを４００ｍｌ）で処理す
ることによって精製した。生成した結晶性塩を瀘過によ
って集め、逐次的に、水（１００ｍｌ）およびエタノー
ル（５０ｍｌ）で洗浄し、そして自然乾燥させて、３−
アミノ−５−（２−フリル）−１，２，４−トリアゾー
ル硝酸塩（４５．０ｇ）、ｍ．ｐ．１３０〜１３３℃
（分解）を生じた。この塩の数回のバッチ（１８４．０
ｇ）を熱水（４００ｍｌ）中に懸濁させ、炭酸ナトリウ
ム（４６．０ｇ）を少しずつ加えた。得られた塩基性溶
液を冷却して、３−アミノ−５−（２−フリル）−１，
２，４−トリアゾール（８２．０ｇ）を無色プリズム、
ｍ．ｐ．２０４〜２０６℃として生じた；ＮＭＲ６．
０５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２），６．６（ｓ，１Ｈ，フリル
−４Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），７．７
（ｓ，１Ｈ，フリル−５Ｈ），１２．０５（ｂｒｓ，
１Ｈ，ＮＨ）。

【００９０】（２）３−アミノ−５−（２−フリル）−
１，２，４−トリアゾール（３３．０ｇ）およびＮ−シ
アノジチオイミノ炭酸ジメチル（３３．０ｇ）の密な混
合物を、緩慢なアルゴン流下、１７０℃で１時間加熱し
た。冷却後、得られた固体を、ジクロロメタン中で増加
する量の酢酸エチル（５〜１０％ｖ／ｖ）で溶離するシ
リカ（６００ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによっ
て精製して、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−メ
チルチオ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］
［１，３，５］−トリアジンを、薄層クロマトグラフィ
ーによって本質的に純粋な無色固体（１１．１ｇ）とし
て生じ、それを更に精製することなく用いた。［前記の
固体の少量をエタノールから再結晶させて、結晶、ｍ．
ｐ．２３８〜２４０℃が得られた；微量分析、実測値：
Ｃ，４４．０；Ｈ，３．３；Ｎ，３３．７；Ｃ_９Ｈ_８Ｎ
_６ＯＳ・０．０５Ｃ_２Ｈ_５ＯＨの計算値：Ｃ，４３．
６；Ｈ，３．３；Ｎ，３３．６；ＮＭＲ１．０５およ
び３．４（ｔ＋ｑ，結晶化用のエタノール），２．５
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｓ−），６．７（ｄｄ，１Ｈ，フェ
ニル−４Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），
７．７（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）８．７〜９．０（ｂ
ｒｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ２４８（Ｍ^＋）。

【００９１】（３）３−クロロペルオキシ安息香酸（５
０％濃度、４５．０ｇ）のジクロロメタン（３００ｍ
ｌ）中溶液を、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−
メチルチオ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］
［１，３，５］トリアジン（８．０ｇ）のジクロロメタ
ン（３００ｍｌ）中撹拌氷冷懸濁液に加えた。残留する
水性層を捨てた。得られた懸濁液を周囲温度まで加温し
且つ１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、エタノール
（１５０ｍｌ）を残留物に加えた。得られた懸濁液を、
時々かき回しながら３０分間放置した。次に、固体を瀘
過によって集め、エタノールで洗浄し、そして乾燥させ
て、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−メチルスル
ホニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］
［１，３，５］トリアジン（６．６ｇ）を無色固体とし
て生じ、ＮＭＲ：３．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ _３・Ｓ
Ｏ_２），６．７（ｑ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．３
（ｑ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），７．９（ｑ，１Ｈ，フリ
ル−５Ｈ），９．４〜９．８（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）、こ
れを更に精製することなく用いた。

【００９２】

【実施例２】２−（２−フリル）−７−メチルチオ−５
−フェニルエチニル［１，２，４］−トリアゾロ［１，
５−ａ］［１，３，５］トリアジン（０．８ｇ）のエタ
ノール性アンモニア（４０ｍｌ）中溶液を周囲温度で２
時間放置した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を、逐次
的に、ジクロロメタン−酢酸エチル（２％ｖ／ｖ）およ
びジクロロメタン−メタノール（１％ｖ／ｖ）で溶離す
るシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して
固体（０．２５ｇ）を生じた。これをイソプロパノール
（５０ｍｌ）から結晶化し、７−アミノ−２−（２−フ
リル）−５−フェニルエチニル−［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンを無色結
晶、ｍ．ｐ．＞２８０℃として生じた；微量分析、実測
値：Ｃ，６２．９；Ｈ，４．２；Ｎ，２４．９％；Ｃ
_１６Ｈ_１０Ｎ_６Ｏ（０．５）Ｃ_３Ｈ_７ＯＨの計算値：
Ｃ，６３．２；Ｈ，４．２；Ｎ，２５．３％；ＮＭＲ
６．７４（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．２４（ｄ
ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），７．５３（複雑，３Ｈ，フ
ェニル−３Ｈ，フェニル−４Ｈおよびフェニル−５
Ｈ），７．６８（複雑，２Ｈ，フェニル−２Ｈおよびフ
ェニル−６Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）
および９．０７（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ３
８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【００９３】出発物質は下記のように得られた。

【００９４】（ａ）２−（２−フリル）−５−ヨード−
７−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ａ］［１，３，５］トリアジン（２．５ｇ）およびフェ
ニルアセチレン（１．５ｍｌ）のジメチルホルムアミド
（４０ｍｌ）中溶液に対して、トリエチルアミン（１．
１ｍｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）−パラ
ジウム（ＩＩ）（０．２ｇ）およびヨウ化第一銅（０．
１ｇ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反
応混合物を水（３５０ｍｌ）で稀釈し且つ酢酸エチル
（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。
粗生成物を、酢酸エチルジクロロメタン（１％ｖ／ｖ）
で溶離するシリカゲル（１５０ｇ）上のクロマトグラフ
ィーによって精製した。生成物を含む画分からの残留物
をエーテルで摩砕し且つ瀘過して、２−（２−フリル）
−７−メチルチオ−５−フェニルエチニル−［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジ
ン（１．０ｇ）を生じた。一部分をイソプロパノールか
ら結晶させて、黄色結晶性生成物、ｍ．ｐ．１８８〜１
９０℃を生じた；微量分析、実測値：Ｃ，６０．８；
Ｈ，３．１；Ｎ，２０．９％；Ｃ_１７Ｈ_１１Ｎ_５ＯＳの
計算値：Ｃ，６１．２；Ｈ，３．３；Ｎ，２１．０％；
ＮＭＲ２．８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｓ），６．７５（ｄ
ｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，フリ
ル−３Ｈ），７．５５（複雑，３Ｈ，フェニル−３Ｈ，
フェニル−４Ｈおよびフェニル−５Ｈ），７．７４（複
雑，２Ｈ，フェニル−２Ｈおよびフェニル−６Ｈ）およ
び８．０（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）；ｍ／ｅ３５３
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【００９５】（ｂ）５−アミノ−２−（２−フリル）−
７−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ａ］［１，３，５］トリアジン（５ｇ）、ジヨードメタ
ン（４０ｍｌ）および亜硝酸アミル（８ｍｌ）の混合物
を１２０℃で７５分間撹拌した。反応混合物を、シリカ
ゲル（２５０ｇ）を介し、溶媒としてジクロロメタンを
用いて瀘過し、残留する２−（２−フリル）−５−ヨー
ド−７−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ａ］［１，３，５］トリアジンを直接用いた。一部
分をトルエンから結晶化し、淡黄色固体、ｍ．ｐ．２１
１〜２１３℃を生じた；ＮＭＲ２．７３（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_３Ｓ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），
７．３３（ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ）および７．９８
（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ），ｍ／ｅ３６０（Ｍ＋Ｈ）
^＋。

【００９６】（ｃ）３−アミノ−５−（２−フリル）−
［１，２，４］トリアゾール（１５ｇ）およびＮ−シア
ノジチオイミノ炭酸ジメチル（１６ｇ）の密な混合物
を、緩慢なアルゴン流下、１７０℃で５０分間加熱し
た。冷却後、得られた固体をメタノールで摩砕し且つ瀘
過して、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−メチル
チオ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，
３，５］トリアジンが黄緑色固体として得られた。瀘液
からの残留物を、ジクロロメタン−メタノール９７．５
／２．５ｖ／ｖで溶離するシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーを行って、更に、７−アミノ−２−（２−フリ
ル）−５−メチルチオ−［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（４．４
ｇ）、続いて５−アミノ−２−（２−フリル）−７−メ
チルチオ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］
［１，３，５］トリアジン（２．２ｇ）を黄色固体とし
て生じた。前記の固体の少量をメタノールから結晶化さ
せ、淡黄色針状結晶、ｍ．ｐ．２５４〜７℃を生じた；
微量分析、実測値：Ｃ，４３．０；Ｈ，３．５；Ｎ，３
３．４；Ｓ，１２．４％；Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_６ＯＳ（０．１２
５）ＣＨ_３ＯＨの計算値：Ｃ，４３．４；Ｈ，３．６；
Ｎ，３３．３；Ｓ，１２．７％；ＮＭＲ：２．６７
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｓ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，フリ
ル−４Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ）；
７．６８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）および７．８９
（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）；ｍ／ｅ２４８（Ｍ^＋）。

【００９７】５−ヨード−７−メチルチオ−２−（２−
フリル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］
［１，３，５］トリアジンは、下記のように製造するこ
ともできる。

【００９８】５−アミノ−２−（２−フリル）−７−メ
チルチオ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］
［１，３，５］トリアジン（５．９５ｇ）、ヨウ素
（６．０７ｇ）、ヨウ化第一銅（４．８５ｇ）、ジヨー
ドメタン（１５ｍｌ）、亜硝酸イソペンチル（１０ｍ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中混合物を、
アルゴン雰囲気下で還流しながら２時間撹拌した。混合
物を冷却し、珪藻土を介して瀘過し、そして蒸発させ
た。残留する油をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶
解させ、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄して未反応ヨウ
素を除去し、相分離紙を介して瀘過し、そして蒸発させ
て褐色油（５．５ｇ）を生じ、それを、ジクロロメタン
中１％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲル（２
００ｇ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、
固体（３．５ｇ）が得られた。この固体をエタノールか
ら再結晶させて、５−ヨード−７−メチルチオ−２−
（２−フリル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ａ］［１，３，５］トリアジン（１．６ｇ）を生じた。

【００９９】

【実施例３】実施例２の生成物（０．１７ｇ）のエタノ
ール（１５０ｍｌ）中溶液を、室温および室圧で炭上１
０％パラジウム（０．１９ｇ）触媒を用いて水素化し
た。水素の取り込みが完了した後、触媒を瀘去し、溶媒
を蒸発させた。残留物をイソプロパノールから結晶化さ
せて、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−［（２−
フェニル）エチル］−［１，２，４］−トリアゾロ
［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．２
３５〜２３７℃を生じた；微量分析、実測値：Ｃ，６
２．２；Ｈ，４．６；Ｎ，２７．３％；Ｃ_１６Ｈ_１４Ｎ
_６Ｏの計算値：Ｃ，６２．７；Ｈ，４．６；Ｎ，２７．
４％；ＮＭＲ２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），３．０
７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），６．７１（ｄ，１Ｈ，フリル
−４Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），７．
１〜７．３（複雑，５Ｈ，フェニル−Ｈ）；７．９３
（ｓ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）および８．８４（ｂｒ
ｄ，２Ｈ，ＮＨ _２）。

【０１００】

【実施例４】実施例１に記載したのと同様の方法を用い
るが、３−トリフルオロメチルブロモベンゼンを用い
て、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−［３−トリ
フルオロメチルフェニル］−［１，２，４］−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．
２９６〜８℃が得られた；微量分析、実測値：Ｃ，５
１．８；Ｈ，２．６；Ｎ，２４．０％；Ｃ_１５Ｈ_９Ｆ_３
Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ，５２．０；Ｈ，２．６；Ｎ，２
４．３％；ＮＭＲ６．７４（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４
Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），７．６１
（ｔ，１Ｈ，フリル−５Ｈ），７．９６（複雑，２Ｈ，
フリル−５Ｈおよびフェニル−４Ｈ），８．６６（ｓお
よびｄ，２Ｈ，フェニル−６Ｈおよびフェニル−２
Ｈ），９．０７（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ３４７
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１０１】

【実施例５】実施例１に記載したのと同様の方法を用い
るが、４−メトキシブロモベンゼンを用いて、７−アミ
ノ−２−（２−フリル）−５−［４−メトキシフェニ
ル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］
［１，３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．＞２７５℃が得ら
れた；微量分析、実測値：Ｃ，５８．３；Ｈ，３．９；
Ｎ，２６．９％；Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_６Ｏ_２の計算値：Ｃ，
５８．４；Ｈ，３．９；Ｎ，２７．３％；ＮＭＲ：３．
８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，
フリル−４Ｈ），７．０８および８．３５（Ａ_２Ｂ_２パ
ターン，４Ｈ，フェニル−Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，
フリル−３Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）
および８．８５（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ３０９
（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１０２】

【実施例６】実施例１に記載したのと同様の方法を用い
るが、４−メチル−ブロモベンゼンを用いて、７−アミ
ノ−２−（２−フリル）−５−［４−メチルフェニル］
−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］［１，
３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．＞２７５℃が得られた；
微量分析、実測値：Ｃ，６１．８；Ｈ，４．２；Ｎ，２
８．６％；Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ，６１．
６；Ｈ，４．１；Ｎ，２８．８％；ＮＭＲ：６．７３
（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，
フリル−３Ｈ），７．３５および８．２９（Ａ_２Ｂ_２パ
ターン，４Ｈ，フェニル−Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，
フリル−５Ｈ）および８．８８（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；
ｍ／ｅ２９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１０３】

【実施例７】実施例１に記載したのと同様の方法を用い
るが、３−フルオロブロモベンゼンを用いて、７−アミ
ノ−５−［３−フルオロフェニル］−２−（２−フリ
ル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］
［１，３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．＞３００℃が得ら
れた；微量分析、実測値：Ｃ，５６．８；Ｈ，２．９；
Ｎ，２８．２％；Ｃ_１４Ｈ_９ＦＮ_６Ｏの計算値：Ｃ，５
６．８；Ｈ，３．１；Ｎ，２８．４％；ＮＭＲ：６．７
３（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．２３（ｄｄ，１
Ｈ，フリル−３Ｈ），７．４４（複雑ｔ，１Ｈ，フェニ
ル−４Ｈ），７．６０（複雑，１Ｈ，フェニル−５
Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ），８．０９
および８．２４（複雑ｄ，フェニル−２Ｈおよびフェニ
ル−６Ｈ）および９．００（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／
ｅ２９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１０４】

【実施例８】実施例１に記載したのと同様の方法を用い
るが、３，５−ジフルオロブロモベンゼンを用いて、７
−アミノ−５−［３，５−ジフルオロフェニル］−２−
（２−フリル）−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５
−ａ］［１，３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．３５６〜６
０℃が得られた；微量分析、実測値：Ｃ，５３．６；
Ｈ，２．４；Ｎ，２６．７％；Ｃ_１４Ｈ_８Ｆ_２Ｎ_６Ｏの
計算値：Ｃ，５３．５；Ｈ，２．６；Ｎ，２６．７％；
ＮＭＲ：６．７４（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．
２３（ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），７．４８（ｔｔ，１
Ｈ，フェニル−４Ｈ），７．９５（複雑，３Ｈ，フリル
−５Ｈ，フェニル−２Ｈおよびフェニル−６Ｈ）および
９．０７（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋
Ｈ）^＋。

【０１０５】

【実施例９】実施例１に記載したのと同様の方法を用い
るが、２−ブロモチオフェンを用いて、７−アミノ−２
−（２−フリル）−５−（２−チエニル）−［１，２，
４］−トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリア
ジン、ｍ．ｐ．３２４〜８℃（分解）が得られた；微量
分析、実測値：Ｃ，５０．９；Ｈ，２．８；Ｎ，２９．
３％；Ｃ_１２Ｈ_８Ｎ_６ＯＳの計算値：Ｃ，５０．７；
Ｈ，２．８；Ｎ，２９．６％；ＮＭＲ：６．７３（ｄ
ｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，チエ
ニル−４Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），
７．６４（ｄｄ，１Ｈ，チエニル−５Ｈ），７．９５
（複雑，２Ｈ，フリル−５Ｈおよびチエニル−３Ｈ）お
よび８．９４（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ２８５（Ｍ
＋Ｈ）^＋。

【０１０６】

【実施例１０】実施例１に記載したのと同様の方法を用
いるが、塩化４−ベンジルオキシベンジルを用いて、７
−アミノ−５−［４−ベンジルオキシベンジル］−２−
（２−フリル）［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−
ａ］［１，３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．２２０〜２℃
が得られた；微量分析、実測値：Ｃ，６５．７；Ｈ，
４．５；Ｎ，２０．８；Ｈ_２Ｏ，０．７％；Ｃ_２２Ｈ
_１８Ｎ_６Ｏ_２（０．１５）Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ，６５．
９；Ｈ，４．６；Ｎ，２０．９５；Ｈ_２Ｏ，０．７％；
ＮＭＲ：３．９１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），５．０７
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２Ｏ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，フリ
ル−４Ｈ），６．９３および７．２５（Ａ_２Ｂ_２パター
ン，４Ｈ，フェニル−Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，フリ
ル−３Ｈ），７．３〜７．５（複雑，５Ｈ，フェニル−
Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）および８．
８（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１０７】

【実施例１１】実施例１に記載したのと同様の方法を用
いるが、３−トリフルオロメチル−ブロモベンゼンを用
いて、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−［３−ト
リフルオロメチルフェニル］ピラゾロ［２，３−ａ］
［１，３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．２５２〜４℃が得
られた；微量分析、実測値：Ｃ，５５．４；Ｈ，２．
９；Ｎ，２０．３％；Ｃ_１６Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_５Ｏの計算
値：Ｃ，５５．７；Ｈ，２．９；Ｎ，２０．３％；ＮＭ
Ｒ：６．７０（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），６．８１
（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−３Ｈ），７．０９（ｄｄ，１
Ｈ，フリル−３Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ，フェニル−
５Ｈ），７．８８（複雑，２Ｈ，フリル−５Ｈおよびフ
ェニル−４Ｈ），８．６４（複雑，２Ｈ，フェニル−６
Ｈおよびフェニル−２Ｈ）および８．７０（ｄ，２Ｈ，
ＮＨ_２）；ｍ／ｅ３４６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１０８】

【実施例１２】実施例１に記載したのと同様の方法を用
いるが、１−ブロモ−３−フェニルプロパンを用いて、
７−アミノ−２−（２−フリル）−５−［３−フェニル
プロピル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−
ａ］［１，３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．１６４〜７℃
が得られた；微量分析、実測値：Ｃ，６４．０；Ｈ，
５．１；Ｎ，２６．３％；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｎ_６Ｏの計算
値：Ｃ，６３．７；Ｈ，５．０；Ｎ，２６．２％；ＮＭ
Ｒ：２．０５（五重線，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２），
２．６８（複雑，４Ｈ，アリール−ＣＨ_２），６．７３
（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．１〜７．４（複
雑，６Ｈ，フェニル−Ｈおよびフリル−３Ｈ），７．９
４（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）および８．８（ｄ，２
Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１０９】

【実施例１３】実施例１に記載したのと同様の方法を用
いるが、ヘキス−１−インおよびエチル−グリニャール
試薬間の金属交換によってヘキシン−グリニャール試薬
を生成して、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−
［ヘキス−１−イニル］−［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン、ｍ．ｐ．１
８８〜９１℃が得られた；微量分析、実測値：Ｃ，５
９．１；Ｈ，５．０；Ｎ，２９．８；Ｈ_２Ｏ，０．４
％；Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_６Ｏ（０．１）Ｈ_２Ｏの計算値：
Ｃ，５９．１；Ｈ，５．０；Ｎ，２９．６；Ｈ_２Ｏ，
０．６％；ＮＭＲ：０．９３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３），
１．３〜１．６５（複雑，４Ｈ，−ＣＨ_２ＣＨ_２ −），
２．５０（複雑，ＣＨ_２Ｃ三重結合），６．７３（ｄ
ｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，フリ
ル−３Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，フリル−５Ｈ）およ
び８．９５（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ２８３（Ｍ＋
Ｈ）^＋。

【０１１０】

【実施例１４】７−アミノ−２−（２−フリル）−５−
［４−メトキシフェニル］−［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（０．２３
ｇ）の無水酢酸（１０ｍｌ）中溶液を蒸気浴上で１８時
間加熱した。次に、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物
は、酢酸エチルを含むジクロロメタン（５％ｖ／ｖ）で
溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精
製した。クロマトグラフィーから得られた固体をエタノ
ールから結晶化し、７−アセチルアミノ−２−（２−フ
リル）−５−［４−メトキシフェニル］［１，２，４］
トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン、
ｍ．ｐ．２４３〜６℃を生じた；微量分析、実測値：
Ｃ，５８．０；Ｈ，４．０；Ｎ，２３．９％；Ｃ_１７Ｈ
_１４Ｎ_６Ｏ_３の計算値：Ｃ，５８．３；Ｈ，４．０；
Ｎ，２４．０％；ＮＭＲ：２．５０（ｓ，ＮＨＣＯＣＨ
_３），３．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ），６．７５（ｄ
ｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．１２および８．４２
（Ａ_２Ｂ_２パターン，４Ｈ，フェニル−Ｈ），７．３２
（ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，フ
リル−５Ｈ）および１１．４２（ｓ，Ｈ，ＮＨＣＯＣ
Ｈ）；ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１１】

【実施例１５】実施例１に記載したのと同様の方法を用
いるが、４−ブロモ−１−ブテンを用いて、７−アミノ
−５−（ブト−３−エニル）−２−（２−フリル）−
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，３，
５］トリアジン、ｍ．ｐ．１９４〜６℃が得られた；微
量分析、実測値：Ｃ，５５．８；Ｈ，５．３；Ｎ，３
０．６％；Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_６Ｏ（０．４）Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ
の計算値：Ｃ，５６．０；Ｈ，５．３；Ｎ，３０．６
％；ＮＭＲ：２．７７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ＝），
３．４６（ｔ，ＣＨ_２），４．９〜５．１５（複雑，２
Ｈ，ＣＨ_２＝），５．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ＝），６．７
１（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．１７（ｄ，１
Ｈ，フリル−３Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，フリル−５
Ｈ）；および８．８（ｄ，２Ｈ，ＮＨ_２）；ｍ／ｅ２５
７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１２】

【実施例１６】実施例１に記載したのと同様の方法を用
いるが、ブロモヘキサンを用いて、７−アミノ−２−
（２−フリル）−５−ヘキシル−［１，２，４］トリア
ゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン、ｍ．
ｐ．１３１．５〜３℃が得られた；微量分析、実測値：
Ｃ，５８．７；Ｈ，６．３；Ｎ，２９．３％；Ｃ_１４Ｈ
_１８Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ，５８．７；Ｈ，６．３；Ｎ，
２９．３％；ＮＭＲ：０．８６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ_３），
１．２９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２），１．７３
（ｍ，２Ｈ，βＣＨ_２），２．６５（ｔ，２Ｈ，αＣＨ
_２），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４Ｈ），７．１
７（ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，
フリル−５Ｈ）；および８．７７（ｄ，１Ｈ，フリル−
５Ｈ）；ｍ／ｅ２８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１３】

【実施例１７】水素化ナトリウム（油中５０％分散液８
６ｍｇ）を、７−アミノ−５−［３，５−ジフルオロフ
ェニル］−２−（２−フリル）−１，２，４−トリアゾ
ロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（０．４２
１ｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中撹拌溶液に
加えた。混合物を、発泡が止むまで撹拌し、透明な溶液
が得られた。次に、ヨードメタン（０．２５６ｇ、０．
１１ｍｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌
した。次に、水（２５ｍｌ）および氷酢酸（０．５ｍ
ｌ）を加え、得られた水性懸濁液を酢酸エチル（３×５
０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×２
５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させて黄色固体を生じ
た。これをシリカ上のクロマトグラフィーによって精製
した。酢酸エチルを含むトルエン（１０％ｖ／ｖ）で溶
離して、５−［３，５−ジフルオロフェニル］−２−
（２−フリル）−７−メチルアミノ−［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンを白
色固体、ｍ．ｐ．２３１〜４℃として生じた；微量分
析、実測値：Ｃ，５５．０；Ｈ，３．１；Ｎ，２５．５
％；Ｃ_１５Ｈ_１０Ｆ_２Ｎ_６Ｏの計算値：Ｃ，５４．９；
Ｈ，３．１；Ｎ，２５．６％；ＮＭＲ：３．１６（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ_３Ｎ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，フリル−４
Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，フリル−３Ｈ），７．４７
（ｔｔ，１Ｈ，フェニル−４Ｈ），７．９３（ｄ，１
Ｈ，フリル−５Ｈ），７．９７〜８．０５（複雑，２
Ｈ，フェニル−２Ｈおよびフェニル−６Ｈ）および９．
３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋

【０１１４】Ｈ）^＋。

【実施例１８】下記に、ヒトでの治療または予防に用い
るための、例えば、前記の実施例のいずれかで例示した
ような式Ｉを有する化合物（以下、「化合物Ｘ」と称す
る）を含む代表的な薬剤剤形を例示する。

【０１１５】（ａ）錠剤ｍｇ／錠剤化合物Ｘ５０ラクトース、欧州薬局方２２３．７５クロスカルメロースナトリウム６．０トウモロコシデンプン１５．０ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）２．２５ステアリン酸マグネシウム３．０（ｂ）カプセル剤ｍｇ／カプセル化合物Ｘ１０ラクトース、欧州薬局方４８８．５ステアリン酸マグネシウム１．５前記の配合物は、薬学の技術分野で周知の慣用的な方法
によって得ることができる。錠剤は、慣用的な手段によ
って腸溶性コーティングして、例えば、セルロースアセ
テートフタレートのコーティングを与えることができ
る。

【０１１６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

フロントページの続き (72)発明者ピーター・ウィリアム・ロッドネイ・コールケットイギリス国エスケイ10・４ティージー，チェシャー，マックレスフィールド，オールダーレイ・パーク（番地なし) (72)発明者ジェライント・ジョーンズイギリス国エスケイ10・４ティージー，チェシャー，マックレスフィールド，オールダーレイ・パーク（番地なし) (72)発明者サイモン・マーチン・ポーチャーイギリス国エスケイ10・４ティージー，チェシャー，マックレスフィールド，オールダーレイ・パーク（番地なし) (72)発明者マイケル・ジョージ・コリスイギリス国シーティー４・６エヌユー，ニア・カンタベリー，バラム，ヴァレイ・ロード，ザ・シュルベリー１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ（これらの請求の範囲の最終部分と
して記載した）を有し、式中、Ｒ^１は、水素、（１〜６
Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルカノイルであり；
Ｒ^２は、フェニル；酸素および硫黄の内の１個および／
または１個若しくは２個の窒素を有するＣ−結合した芳
香族５員または６員複素環式環；或いは非置換かまた
は、フェニル若しくは酸素および硫黄の内の１個および
／または１個若しくは２個の窒素を有するＣ−結合した
芳香族５員または６員複素環式環で置換した（１〜８
Ｃ）アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、フ
ェニルはいずれも非置換であるかまたは１個、２個若し
くは３個の（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベ
ンジルオキシおよび（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシで
置換され；ＡはＮまたはＣＴであり、但し、Ｔは水素ま
たは（１〜４Ｃ）アルキルである化合物またはその薬学
的に許容し得る塩。
【請求項２】Ｒ^１が、水素、メチルまたはアセチルで
ある請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^２が、式Ｒ^３（ＣＨ_２）_ｎＸ_ｍ［式
中、ｎは０または１〜６の整数であり；ｍは０または１
であり；ＸはＨＣ＝ＣＨまたはＣ三重結合Ｃであり；そ
してＲ^３は、非置換かまたは１個、２個若しくは３個の
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルオキ
シおよび（１〜５Ｃ）アルカノイルオキシで置換したフ
ェニル；酸素および硫黄の内の１個および／または１個
若しくは２個の窒素を有するＣ−結合した芳香族５員ま
たは６員複素環式環；或いはｎが０より大きい場合は水
素である］を有する基である請求項１または２に記載の
化合物。
【請求項４】Ｃ−結合した芳香族複素環式環が、チオ
フェニル、フリル、ピリジルおよびチアゾリルから選択
される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】フェニルに対して可能な置換基が、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルオキシおよびピ
バロイルオキシから選択される請求項１〜４のいずれか
１項に記載の化合物。
【請求項６】ＡがＮまたはＣＨである請求項１〜５の
いずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】式Ｉを有する化合物またはその薬学的に
許容し得る塩の製造方法であって、（ａ）Ｚが適当な脱離基である式ＩＩを有する化合物を
適当な有機金属試薬と反応させ；（ｂ）式ＩＶを有する化合物を、Ｚａが脱離基である式
Ｘを有する化合物と高温度で反応させ；（ｃ）ＡがＮである式Ｉを有する化合物の製造のため
に、式ＸＩを有する［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体を転位させ；
（ｄ）Ｒ^２がヒドロキシフェニル残基を含む式Ｉを有す
る化合物の製造のために、ヒドロキシ基が保護されてい
る式Ｉの対応する誘導体を脱保護し；（ｅ）Ｒ^２が非置換かまたは置換アルキニル基である式
Ｉを有する化合物の製造のために、Ｚがヨウ素である式
ＩＩを有する化合物と適当なアルキンとをパラジウム触
媒存在下で反応させ；（ｆ）ＡがＮであり且つＲ^１が水素または（１〜６Ｃ）
アルキルである式Ｉを有するこれらの化合物のために、
Ｚｂが適当な脱離基である式ＸＩＩを有する化合物を式
Ｒ^１ＮＨ_２を有する化合物と反応させることを特徴と
し；次に、Ｒ^１が（１〜６Ｃ）アルキルまたは（１〜４
Ｃ）アルカノイルである式Ｉを有する化合物が必要であ
る場合、Ｒ^１が水素である式Ｉを有する対応する化合物
を慣用的な方法でアルキル化またはアシル化し；Ｒ^２が
アシルオキシ基を含む式Ｉの化合物が望ましい場合、Ｒ
^２がヒドロキシ基を含む式Ｉを有する対応する化合物を
慣用的な方法でアシル化し；Ｒ^２が非置換かまたは置換
アルキル基または同アルケニル基である式Ｉを有する化
合物が望ましい場合、Ｒ^２がアルケニルまたはアルキニ
ルである対応する化合物を慣用的な方法で水素化し；式
Ｉを有するキラル化合物の光学活性体が必要である場
合、前記の工程（ａ）〜（ｆ）のいずれか一つを、適当
な光学活性出発物質を用いて行うか、さもなければラセ
ミ体を慣用的な方法によって分割し；そして薬学的に許
容し得る塩が必要である場合、式Ｉを有する化合物を、
生理学的に許容し得るイオンを与える適当な酸若しくは
塩基と、または他の任意の慣用的な塩生成法によって反
応させることを含み；そしてＲ^１、Ｒ^２およびＡは請求
項１に挙げた任意の意味を有し且つローマ数字で称され
る化学式はこれらの請求の範囲の最終部分として記載さ
れている、前記の製造方法。
【請求項８】請求項１に記載の式Ｉを有する化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る
稀釈剤または担体との混合物でまたはそれを一緒に含む
薬剤組成物。
【請求項９】治療において用いるための、請求項１に
定義の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容し得
る塩。
【請求項１０】Ｒ^２が請求項７に定義の通りであり且
つＺｂが、アリールオキシ、アルキルチオおよびハロゲ
ノから選択される脱離基である式ＸＩＩを有する化合
物。【化１】【化２】【化３】【化４】【化５】【化６】