HU210764B

HU210764B - Process for producing pyrazolo- and triazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU210764B
Application number: HU9201704A
Authority: HU
Inventors: Peter William Rodney Caulkett; Geraint Jones; Simon Martin Poucher; Michael George Collis
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1991-05-23
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1995-07-28
Also published as: AU654010B2; CS153392A3; IL101965A0; FI922340A; AU1709392A; NZ242865A; CA2069455A1; KR920021547A; NO922028D0; GB9209622D0; IE921655A1; FI922340A0; EP0515107A3; EP0515107A2; NO922028L; HU9201704D0; US5290776A; GB9111130D0; JPH05155887A; TW213917B

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-furil-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazinok és pirazolo[2,3-a]-[l,3,5]triazinok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek antagonizálják az adenozin biológiai hatásait, köztük az adenozin értágító hatását. Ennek megfelelően a találmány szerint előállítható új vegyületek emlősökön központi és perifériás érrendszeri és/vagy agyi érrendszeri megbetegedések és rendellenességek kezelésére alkalmazhatók.

A teofillint (1,3-dimetil-xantint) - rendszerint az aminofillin néven is ismert etilén-diamin-sója formájában már régóta alkalmazzák a klinikai gyakorlatban légzésserkentő, centrálisán ható serkentő, hörgőtágító, szívserkentő és diuretikus hatóanyagként. A klinikai alkalmazhatóság sokrétűsége a teofillin széleskörű farmakológiai aktivitását jelzi. Ateofillin gátolja a foszfodiészterázok működését, antagonizálja az adenozin-receptorokat, mobilizálja a sejten belüli kalciumot és fokozza a katechinaminok felszabadulását. Az újabb vizsgálatok szerint a teofilin szívizom-iszkémia [Maseri és munkatársai: The Láncét 686686 (1989)], a vázizomzat-iszkémia [Picano és munkatársai: Angiology, 1989. (közlés alatt)] és az agyi iszkémia [Skinhoj és munkatársai: Acta Neurol. Scand. 46, 129140 (1970)] kezelésére is alkalmas. A teofillinnek az ilyen iszkémiás rendellenességek kezelésében mutatott kedvező hatása a jelenlegi feltételezések szerint arra vezethető vissza, hogy ez a vegyület csökkenti vagy megakadályozza az „érrendszeri lopás” néven ismert jelenség kialakulását azáltal, hogy blokkolja a metabolizmushoz kötött értágulást közvetítő adenozin-receptorokat, és így antagonizálja az adenozin biológiai hatását.

A „érrendszeri lopás” néven ismert jelenség akkor lép fel, amikor egy adott érrendszer vérellátását biztosító főartéria részlegesen vagy teljesen elzáródik, ami iszkémiát eredményez. Ilyen körülmények között az érintett érrendszer kitágul, és a véráramlás a beszűkült ereken keresztüli véráramlás fokozódása vagy a párhuzamos ereken keresztüli véráramlás fokozódása révén marad fenn. A szomszédos érrendszerekben fellépő fokozott metabolikus aktivitás azonban különböző mediátorok, például adenozin felszabadulásához vezet, amelynek hatására az utóbbi érrendszerek kitágulnak, ennek következtében „ellopják” a vért az iszkémiával érintett érrendszertől. Az „érrendszeri lopás” hatására tehát kevesebb vér jut az iszkémiával érintett érrendszerbe, és ott tovább csökken a véráramlás.

A teofillin sokrétű farmakológiai aktivitása miatt nem alkalmazható biztonságban az érelzáródásra viszszavezethető érbetegségek és érrendszeri rendellenességek megelőzését vagy kezelését célzó rendszeres terápiában. A teofillin foszfodiészteráz-inhibitor hatása szívserkentést eredményez, ami a szívizom-iszkémiában szenvedő betegek számára káros. Az érelzáródásra visszavezethető betegségek és rendellenességek kezelésében a teofillin viszonylag kevéssé aktív, ami azt jelenti, hogy a terápiásán hatásos dózis igen közel áll ahhoz a dózishoz, amely már súlyos centrális mellékhatásokat eredményezhet.

A 383 589 sz. európai közzétételi irat néhány 2-furil-pirazol[2,3-a][l,3,5]triazin képletét közli az előállítási eljárás ismertetése nélkül. A szerzők egyik vegyületnek sem tulajdonítottak terápiás alkalmazhatóságot.

A szakirodalom számos egyéb, a 2-es helyzetben füril-szubsztituenst nem tartalmazó triazolo[l,5a][l,3,5]triazin- és pirazolo[2,3-a][l,3,5]triazin-származék gyógyászati alkalmazhatóságát ismerteti. A 4 734 413 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás hörgőtágító hatású triazolo[l,5-a][l,3,5]triazinszármazékokat ismertet. A szakirodalomban különböző pirazolo[2,3-a][l,3,5]triazinokat is ismertettek gyomorsav-szekréciót gátló (2 134 107 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, (172 608 sz. európai közzétételi irat), gyulladásgátló 172 608 és 207 651 sz. európai közzétételi irat), hörgőtágító (2 016 002 sz. közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés, 815 405 sz. belga és 3 995 039 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és foszfodiészteráz-inhibitor [3 846 423 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, J. Med. Chem. 25(3), 243-249 (1982)] hatású anyagokként.

A 459 702 sz. európai közzétételi irat egyes adenozin-antagonista hatással rendelkező 2-heteroaril-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazinokat és -pirazolo[2,3-a][l,3,5]triazinokat ismertet.

Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új 2-furil-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazinok és -pirazolo[2,3-a][l,3,5]triazinok gyógyászatilag hasznosítható mértékben antagonizálják az adenozin biológiai hatásait, elsősorban az adenozin értágító hatását.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben

R¹ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent,

R² jelentése fenilcsoport, tienilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy 2-8 szénatomos alkinilcsoport, amely alifás csoportokhoz adott esetben szubsztituensként fenilcsoport kapcsolódik, és a fenilcsoportok bármelyike adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, vagy alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal lehet egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve, és

A nitrogénatomot vagy -CH = képletű csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői egy vagy több különböző enantiomer formájában vagy racém vegyület alakjában (vagy ezek elegyeiként) képződhetnek és különíthetők el. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan izomerjének és izomer-elegyének előállítására kiterjed, amelyek antagonizálják az adenozin hatásait. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módon, például a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő. A vegyületek adenozin-antagonista hatását ismert farmakológiai módszerekkel, például a későbbiekben közlendőéin vitro és in vivő körülmények között végzett szűrővizsgálatokkal határozhatjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületekben R¹ például

HU 210 764 B hidrogénatomot, metilcsoportot vagy acetilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot jelenthet.

Az R² helyén álló, legföljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok egyenes és elágazó láncú csoportok lehetnek. Ezek a csoportok előnyösen nem tartalmazhatnak láncelágazást. A szubsztituált legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportokban a szubsztituens előnyösen a terminális szénatomhoz kapcsolódik. Ha R² alkenil- vagy alkinilcsoportot jelent, ez a csoport előnyösen a kettős vagy hármas kötést hordozó szénatomjánál kapcsolódik a triazingyűrű 5-ös helyzetéhez. Az alkenilcsoportok Evagy Z-konfígurációjúak lehetnek.

A legföljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok közül példaként a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, etenil-, propenil-, butenil-, pentenil-, hexenil-, etinil-, propinil-, butinil-, pentinil-, és hexinilcsoportot említjük meg.

R² előnyösen R³(CH₂)„X_m- általános képletű csoportot jelenthet, amelyben n értéke 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1, X-HC = CHvagy -C=C- csoportot jelent, és R³ szubsztituálatlan vagy egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogén-, trifluor-metil- és/vagy benzil-oxi- szubsztituenst hordozó fenilcsoportot jelent, vagy amennyiben n értéke O-tól eltérő, R³ hidrogénatom is lehet, vagy ha m és n értéke egyaránt 0, R³tienilcsoport is lehet.

A fenilcsoporthoz 1-4 szénatomos alkil-szubsztituensként például metil-, vagy etilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituensként például metoxi- vagy etoxicsoport, halogén-szubsztituensként például fluorvagy klóratom kapcsolódhat.

A szubsztituált fenilcsoportok közül példaként a 2-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-fluorfenil-, 4-fluor-fenil-, 3,5-difluor-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil- és 4-(benzil-oxi)-fenilcsoportot említjük meg.

Az R³(CH₂)_nX_m- általános képletű csoportban n értéke például 0 vagy 2 lehet.

Az (I) általános képletű vegyületekben R² például fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-metil-fenil-, 3-fluor-fenil-, 3,5-difluor-fenil-, tienil-, 4(benzil-oxi)-benzil, hex-1-inil-, but-3-enil-, 2-fenil-etinil-, 2-fenil-etil- vagy 3-fenil-propilcsoportot jelenthet.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal képezett sók, így erős savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metán-szulfonsavval és trifluorecetsavval képezett sók lehetnek. A megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató gyengébb savakkal, így oxálsavval, citromsavval és maleinsavval is képezhetnek sókat. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői, például az R² helyén fenilcsoportot vagy feniltartalmú csoportot tartalmazó vegyületek, gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal is képezhetnek sókat; ezek a sók például alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas, önmagukban ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására előnyösen a következő módszereket alkalmazzuk - a felsorolandó képletekben, amennyiben mást nem közlünk, R¹, R² és A jelentése a fenti.

a) A (II) általános képletű vegyületeket - a képletben Z kilépő csoportot, például szénhidrogén-szulfonil-csoportot, így 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoportot (például metil- vagy etil-szulfonil-csoportot) vagy halogénatomot, így klór- vagy brómatomot jelent - R²MgY általános képletű Grignard-reagenssel - a képletben Y halogénatomot, így klór-, bróm- vagy jódatomot jelent-vagy más alkalmas szerves fémvegyülettel reagáltatjuk.

A reakciót általában 10 ’C és 120 °C közötti hőmérsékleten, például 15-80 °C-on, megfelelő oldószer vagy hígítószer, így éter (például dietil-éter vagy tetrahidrofurán) jelenlétében hajtjuk végre. Ezzel az eljárással igen előnyösen állíthatunk elő olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R² fenilcsoportot vagy szubsztituált fenilcsoportot jelent.

A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a szakirodalomban jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A Z helyén alkil-szulfonil-csoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületeket például a megfelelő, R⁴helyén 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületek oxidálásával alakíthatjuk ki. Az oxidációhoz szokásos oxidálószereket, például persavakat, így perecetsavat, perbenzoesavat vagy klór-perbenzoesavat használhatunk. A reakciót rendszerint 0-40 °C-on, megfelelő oldószer vagy hígítószer, így diklór-metán vagy kloroform jelenlétében végezzük. A Z helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (M) általános képletű alkil-tio-származékokat - előnyösen a metil-tio- vagy etil-tio-vegyületeket - sósav vagy hidrogén-bromid jelenlétében klórral vagy brómmal reagáltatjuk. A reakció hőmérséklete például -20 ’C és 15 °C közötti érték lehet. A reakciót rendszerint közömbös poláris oldószerben, így etanolban vagy 2-propanolban végezzük.

Ha a reakcióban szerves fémvegyület-reagensként R²MgY általános képletű Grignard-reagenst használunk, ezt a vegyületet előnyösen magában a reakcióelegyben alakítjuk ki R²Y általános képletű vegyület és magnézium reakciója útján.

A (III) általános képletű alkil-tio-vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű dialkilN-ciano-ditio-imino-karbonátokkal reagáltatjuk - a képletben R⁴ jelentése a fenti. A reakciót megnövelt hőmérsékleten, például 60-200 ’C-on, rendszerint a reagensek ömledékében, oldószer távollétében végezzük. Ekkor R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületeket kapunk. R¹ helyén alkilvagy acilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket ismert módon alkilezzük vagy acilezzük.

HU 210 764 Β

Megjegyezzük, hogy ha a (IV) általános képletű vegyietekben A nitrogénatomot jelent, a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciója során melléktermékként (VI) általános képletű izomer 7-alkil-tio-5-aminovegyületek is képződhetnek. Ezeket a vegyületeket ismert módszerekkel, például kromatografálással különíthetjük el a kívánt (ΙΠ) általános képletű vegyületektől.

Az A helyén nitrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű imino-étereket - a képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így metilvagy etilcsoportot jelent - bázis, így piridin vagy 2,6lutidin jelenlétében amino-guanidin-sóval, előnyösen amino-guanidin-nitráttal reagáltatjuk. A reakciót például 60-120 °C-on végezhetjük. A reakcióban felhasznált bázis adott esetben az oldószer szerepét is betöltheti.

A (VII) általános képletű imino-étereket 2-furonitril- és R-OH általános képletű alkoholok vízmentes sav, így hidrogén-klorid jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő.

Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben A-CH = képletű csoportot jelent, például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű észtereket - a képletben R rövidszénláncú alkilcsoportot, így metil- vagy etilcsoportot jelent - bázikus körülmények között M-CH₂-CN általános képletű alkálifémsókkal reagáltatjuk - a képletben M alkálifém-atomot, így nátrium- vagy lítiumatomot jelent. Az M-CH₂-CN általános képletű reagenst előnyösen magában a reakcióelegyben alakítjuk ki úgy, hogy az adott alkálifém folyékony ammóniával készített oldatához hozzáadjuk a CH₃-CN képletű nitrilt. A (VEI) általános képletű észterek és M-CH₂-CN általános képletű vegyületek reakciójával kialakított (IX) általános képletű ciano-alkil-ketonokat ezután hidrazinnal ciklizáljuk például úgy, hogy a (IX) általános képletű vegyületek és hidrazin elegyét megfelelő oldószerben vagy hígítószerben (így etanolban vagy propanolban) melegítjük. A kívánt (IV) általános képletű pirazol-származékokat kapjuk.

b) Az A helyén nitrogénatomot és R¹ helyén hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket - a képletben Zb kilépő csoportot, például aril-oxi-csoportot (így fenoxicsoportot), alkil-tio-csoportot (így metil-tio-csoportot) vagy halogénatomot (így klór- vagy brómatomot) jelentR’NH₂ általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.

A reakciót rendszerint 0-100 °C-on végezzük. A reakcióban oldószerként például alkoholokat (így etanolt) és étereket (így tetrahidrofuránt) használhatunk. Ha a reagensben R¹ hidrogénatomot jelent, előnyösen úgy járunk el, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket szobahőmérsékleten alkoholos (így etanolos) ammónia-oldattal kezeljük.

Az R² helyén szubsztituálatlan vagy szubsztituált 2-8 szénatomos alkinilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (ΧΠΙ) általános képletű vegyületeket palládium katalizátor jelenlétében a megfelelő alkinnal reagáltatjuk. A reakcióban például olyan palládium katalizátorokat használhatunk fel, amelyek palládium(II)-sót [így palládium(II)-acetátot vagy palládium(II)-kloridot), foszfinvegyületet (így trifenil-foszfint) és adott esetben tercier amint (így trietil-amint) és/vagy réz(I)-jodidot tartalmaznak. A reakciót rendszerint 0-100 °C-on, előnyösen 10-40 °C-on hajtjuk végre. A reakcióban oldószerekként például amidokat, így dimetil-formamidot használhatunk.

Az R² helyén szubsztituálatlan vagy szubsztituált, legföljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R² helyén szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkinilcsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek redukciójával alakíthatjuk ki. Hidrogénátvivő katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk a hidrogénezési reakcióban.

A (XIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az A helyén nitrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket dijód-metánnal és amil-nitrittel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint 50150 °C-on végezzük megfelelő oldószer, így diklórmetán jelenlétében.

A (ΧΠ) általános képletű vegyületeket a (XTV) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk vízelvonással. Vízelvonószerekként például foszfor-pentoxidot vagy szulfonil-kloridokat (így p-toluol-szulfonil-kloridot) használhatunk. A vízelvonást rendszerint 60-180 °C hőmérsékleten végezzük. Ha vízelvonószerként foszforpentoxidot használunk, oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így xilolt vagy toluolt alkalmazhatunk. Ha vízelvonószerként szulfonil-kloridot használunk, az oldószer például tercier amin, így piridin lehet.

A (XIV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XV) általános képletű vegyületeket egy 2-(halogén-karbonil)-furánnal, például 2-(klór-karbonil)-furánnal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket, így diklór-metánt használhatunk.

A (XV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XVI) általános képletű vegyületeket a képletben Zc kilépő csoportot jelent - hidrazinnal reagáltatjuk.

A (ΧΠ) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XVI) általános képletű vegyületeket (XVII) képletű vegyülettel reagáltatjuk.

A (XVI) általános képletű vegyületeket a Synthesis (11), 907-908 (1981) és a Synthesis (1), 40-42 (1978) közleményben leírt módszerekkel állíthatjuk elő.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a fenti a) vagy b) eljárással előáUított, R¹helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ismert módon alkilezzük vagy acilezzük.

Az R² helyén szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R² helyén szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkenil- vagy alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek hidrogénezésével is kialakíthatjuk. A hidrogénezést ismert

HU 210 764 B módon végezzük; hidrogénátvivő katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot használhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állíthatjuk eló, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal vagy gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatjuk.

Amennyiben az aszimmetrikus szénatomot vagy szénatomokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket optikailag aktív formában kívánjuk előállítani, az a) és b) eljárások során a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Az optikailag aktív izomereket a racemátok rezolválásával is előállíthatjuk. A rezolválást ismert módon, például optikailag aktív savak felhasználásával végezhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált kiindulási anyagok egy része új vegyület. Újak például a (XII) általános képletű vegyületek - a képletben R’, R² és Zb jelentése a fenti.

Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek az adenozin egy vagy több élettani hatását antagonizálják, ennek megfelelően emlősökön a központi, perifériás és/vagy agyi érrendszer megbetegedéseinek és rendellenességeinek kezelésére, például az iszkémiás szívbetegségek, a perifériás érrendszeri rendellenességek és az agyi iszkémia kezelésére alkalmasak. A vegyületek továbbá a migrén kezelésére is alkalmasak lehetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek adenozin-receptor antagonista hatását a következő, in vitro és/vagy in vivő körülmények között végzett farmakológiai vizsgálatokkal értékelhetjük:

(a) A₂ adenozin-receptorokhoz való kapcsolódás vizsgálata:

A vizsgálatot Williams és munkatársai módszerével [J. Neurochemístry 48 (2), 498-502 (1987)] végeztük. PC 12 patkány phaeochromocyta sejtvonalból (beszerezhető a Beatson Institute-tól, Glasgow) sejthártyapreparátumot készítettünk, és vizsgáltuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben képes kiszorítani a ³H-N-etilkarboxamido-adenozint (NECA; ismert adenozin-mimetikus anyag) a preparátum kötőhelyeiről

A sejthártya-preparátumot a következőképpen készítettük: Fagyasztott PC 12 sejtpasztillákat jéghideg, pufferolt fiziológiás sóoldattal kétszer mostuk, és a sejteket 3 °C-on, 1500 g gyorsuláson végzett centrifugálással elkülönítettük. Az elkülönített sejteket hipotóniás oldatban (desztillált vízben) szuszpendáltuk, 30 percig jeges hűtés közben állni hagytuk, majd periodikus jeges hűtés közben, ismert nagy sebességű homogenizátorral igen finoman homogenizáltuk. A kapott homogenizátumot 48 000 g gyorsuláson centrifugáltuk, és az elkülönített sejtpasztillát 5 egység/ml VII típusú adenozin-deamináz enzimet (boíjú bél-nyálkahártyájából elkülönített anyag, a Sigma Chemical Corporation cég A1280 kódjelű terméke) tartalmazó 50 mmólos trisz-HCl pufferoldatban (pH 7,4) újra szuszpendáltuk. Az elegyet 37 °C-on inkubáltuk. 20 perc elteltével a reakciót leállítottuk úgy, hogy az elegyet jéghideg pufferoldattal hígítottuk és jégre öntöttük. Az így kapott anyagot, ami a sejthártyát tartalmazza, centrifugálással elkülönítettük, és pufferoldatban újra szuszpendálva, majd újra centrifugálva mostuk. A kapott sejthártya-pasztillát kézi meghajtású homogenizátoron jéghideg pufferoldatban szuszpendáltuk. A sejthártya-szuszpenziót lefagyasztottuk, és felhasználásig folyékony nitrogénben tároltuk.

A kötőképesség vizsgálatához mikrotitráló lemezeket használtunk, a vizsgálandó elegyeket szobahőmérsékleten 50 mmólos trisz-HCl pufferoldattal (pH 7,4) pufferoltuk. A vizsgálandó vegyületet dimetil-szulfoxidban oldottuk, és az oldatot pufferoldattal hígítottuk. Az így készített vizsgálandó oldatban a dimetilszulfoxid koncentrációja nem haladhatja meg az 1 térfogat%-ot, ellenkező esetben ugyanis a dimetil-szulfoxid befolyásolná a radioaktívan jelzett ligandum kötődését a membrán receptoraihoz. 50 μΐ vizsgálandó oldathoz (vagy 50 μΐ pufferoldathoz) 50 μΐ ³H-NECA oldatot és 50 μΐ sejthártya-szuszpenziót adtunk, és az elegyet 90 percig 30 °C-on inkubáltuk. Ezután az elegyeket üvegrost szűrőbetéten gyorsan átszűrtük, és a receptorhoz nem kötött, radioaktívan jelzett ligandum eltávolítása céljából a szűrőbetétet kimostuk. Ezután a szűrőbetétbe beágyazott, receptorhoz kötött, radioaktívan jelzett ligandum mennyiségét folyadék-szcintillációs számlálással meghatároztuk. A szűrést és a mosást ismert vákuumszűrós sejtelkülönítő berendezésben végeztük. Ezután meghatároztuk a vizsgált vegyület jelenlétében mért specifikusan kötött ligandum mennyiségét (az összes megkötött ligandum és a nemspecifikusan kötött ligandum mennyiségének különbsége), és ezt az értéket összehasonlítottuk a kontrollvizsgálatban mért értékkel. Az eredményeket rendszerint pIC₅₀ egységekben adjuk meg (a kontrolihoz viszonyított 50%os kiszorítást eredményező koncentráció negatív logaritmusa).

Az antagonista hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületek jellemző pICjo értéke ebben a vizsgálatban 6 vagy annál nagyobb. így például az 1. példa szerint előállított vegyület pIC^ értéke körülbelül 7,6. Az ismert 1,3-dimetil-xantin pIC₅₀ értéke ebben a vizsgálatban körülbelül 5.

(b) Tengerimalac aorta-preparátum összehúzódására gyakorolt hatás vizsgálata:

A vizsgálat Collins és munkatársai módszerével [British J. Pharmacology 97, 1274-1278 (1989)] végeztük. Tengerimalac aortagyűrű-preparátumon fenilefrinnel összehúzódásokat idéztünk elő, amelyek mértékét adenozinnal gyengítettük. Vizsgáltuk, hogy az adott vegyületek milyen mértékben antagonizálják az adenozin összehúzódást gyengítő hatását (ezt a hatást az A₂ adenozin-receptor közvetíti).

Az aortagyűrű-preparátumokat a következőképpen készítettük: Dunkin Hartley törzsbeli, 250-400 g testtömegű hím tengerimalacok mellkasi aortájából 3-5 mm hosszú gyűrűket vágtunk le, és az aortagyűrűket oxigénnel (95% O₂, 5% CO₂) kezelt Krebs oldatot tartalmazó 37 °C-os szervfürdőbe merítettük. [A Krebs oldat 10 μηιόΐ dipiridamolt) (nukleozid transzport-inhibitor) is

HU 210 764 Β tartalmaz.] Az izometrikus tenziót feljegyeztük, majd a preparátumot 1 g nyugalmi tenzió alá helyeztük, és 1 órán át egyensúlyba hagytuk jutni. Ezután a szervpreparátumokat 10⁵ mól fenilefrinre érzékenyítettük. Apreparátumhoz 10 μπιόΐ eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)-adenint (EHNA) adtunk, és 10 perc elteltével 3x10^ mól fenilefrin beadagolásával a szervpreparátumon a maximális érték körülbelül felét elérő mértékű összehúzódást idéztünk elő. Ezután a szervpreparátumhoz kumulatív dózisban (10^-7 móltól 10^-3 mólig) adenozint adtunk, és mértük az így kiváltott relaxációt. A szerveket 20 percig mostuk, majd legföljebb 1 térfogat% dimetil-szulfoxidot tartalmazó, Krebs oldattal hígított oldat formájában 10~⁵ mól vizsgálandó vegyületet adtunk a fürdőhöz, és a szervpreparátumot 30 percig egyensúlyba hagytuk jutni. Ezen időszak 20. percében a fürdőhöz újabb 10 μτηόΐ EHNA-t adtunk, majd 10 perc elteltével 3x10^ mól fenilefrin beadagolásával összehúzódást idéztünk elő. Ezután ismét adenozint adagoltunk be, felvettük a dózis - reakció görbét, majd a szervpreparátumot kimostuk.

A vizsgált vegyületek aktivitását a következőképpen értékeltük: Az észlelt %-os relaxációt az adenozinkoncentráció logaritmusának függvényében ábrázoltuk. A kompetitív adenozin-antagonizmus hatására az így kapott görbe a hatóanyag távollétében felvett, azonosan szerkesztett dózis-reakció görbével párhuzamosan eltolódik. A dózisarányt úgy számítjuk ki, hogy a vizsgált hatóanyag jelenlétében 50%-os relaxációt előidéző adenozin koncentrációt (ED₅₀) osztjuk a vizsgált hatóanyag távollétében 50%-os relaxációt előidéző adenozin koncentrációval (ED₅₀). Ebben a vizsgálatban azok a vegyületek mutatnak jelentős adenozin-antagonista hatást, amelyek esetén a dózisarány nagyobb 2-nél. A mért értékek alapján ismert számítási módszerrel kiszámítottuk az egyes hatóanyagok pA2 értékét (2-es dózisarány eléréséhez szükséges hatóanyagkoncentráció negatív logaritmusa).

Az ismert 1,3-dimetil-xantin pA2 értéke ebben a vizsgálatban körülbelül 5.

(c) Tengerimalac-szívpitvaron előidézett bradycardia vizsgálata:

A vizsgálatot Colllins és munkatársai módszerével végeztük [British J. Pharmacology 97, 1274-1278 (1989)]. Vizsgáltuk, hogy az adott vegyületek milyen mértékben képesek kivédeni a 2-klór-adenozin (adenozin-mimetikus anyag) által spontán verő tengerimalacszívpitvaron előidézett bradycardiát (ezt a hatást az A! adenozin-receptor közvetíti).

A szívpitvar-preparátumot a következőképpen készítettük: Dunkin Hartley törzsbeli 250-400 g testtömegű hím tengerimalacokból kiemelt szívpitvar-párokat oxigénnel (95% O₂, 5% CO₂) kezelt Krebs pufferoldatot tartalmazó 37 °C-os szervfürdőbe merítettünk. A spontán verő szívpitvarokat 1 g nyugalmi tenzió alá helyeztük, és folyamatos átáramoltatás közben 50 percig egyensúlyba hagytuk jutni. Ezután az átáramoltatást leállítottuk, és a szervfürdőhöz az endogén úton termelődött adenozin felhalmozódásának megakadályozása céljából 1 egység/ml adenozin-deaminázt adtunk. A szervpreparátumot 15 percig egyensúlyba hagytuk jutni, majd a fürdőhöz kumulatív dózisban 2-klór-adenozint adtunk (10^-8 móltól 10^-4 mólig), és felvettük a dózis - reakció görbét. így a szívverést a legnagyobb mértékben lelassítottuk. A szervpreparátumot 30 percig mostuk, majd a fürdőhöz a vizsgálandó anyag 10~⁵ mólos dimetil-szulfoxidos oldatát adtuk, és a szervpreparátumot 30 percig inkubáltuk. A vizsgálandó vegyület hatására esetlegesen beálló szívverés-változást feljegyeztük, majd a fürdőhöz 2-klór-adenozint adva ismét felvettük a dózis - reakció görbét. Az adenozin-antagonista hatású anyagok ebben a vizsgálatban gyengítik a 2-klór-adenozinra adott reakciót.

A vizsgált vegyületek aktivitását a 2-klór-adenozinnal a vizsgált vegyület jelenlétében és távollétében felvett dózis - reakció görbék összehasonlítása alapján értékeltük. A kompetitív adenozin-antagonizmus hatására a hatóanyag jelenlétében felvett görbe a hatóanyag távollétében felvett görbével párhuzamosan eltolódik. A dózisarányt úgy számítjuk ki, hogy a vizsgált hatóanyag jelenlétében 50%-os szívverés-csökkenést előidéző 2-klóradenozin koncentrációt (ED50) osztjuk a vizsgált hatóanyag távollétében 50%-os szívverés-csökkenést előidéző 2-klór-adenozin koncentrációval (ED50). Ebben a vizsgálatban azok a vegyületek mutatnak jelentős adenozin-antagonista hatást, amelyek esetén a dózisarány nagyobb 2-nél. A mért értékek alapján a (b) vizsgálatnál közöltek szerint kiszámítottuk a hatóanyagok pA2 értékét.

Ebben a vizsgálatban az 1. példa szerint előállított vegyület pA2 értéke 7,4, míg az ismert 1,3-dimetilxantin pA2 értéke körülbelül 5 volt.

(d) Altatott macskák vérnyomására gyakorolt hatás vizsgálata:

Ebben a vizsgálatban azt vizsgáljuk, milyen mértékben képes az adott vegyület kivédeni a 2-klór-adenozin (adenozin-mimetikus anyag) beadásakor bekövetkező diasztolés vérnyomásesést.

2-3 kg testtömegű hím macskákat intraperitoneálisan beadott 45 mg/kg nátrium-pentobarbitonnal altattunk. Az állatok jobb juguláris vénájában, bal juguláris vénájába és jobb közös carotis artériájában érkatétert illesztettünk. A jobb juguláris vénába infúzió formájában, izotóniás sóoldattal készített 3 mg/ml koncentrációjú oldatként juttattuk be az altatószert körülbelül 7 mg/kg/óra sebességgel; a bal juguláris vénába a vizsgálandó vegyületet juttattuk be; a jobb közös carotis artériába illesztett katéternél a vérnyomást és a pulzusszámot mértük. Meghatároztuk a vér pH-ját és gáztartalmát, és ezeket az értékeket a 2-klór-adenozin beadagolás előtt a fiziológiás határok között tartottuk. A 2-klór-adenozint kumulatív dózisokban (0,3-30 μg/kg) adtuk be, mértük a diasztolés vérnyomás csökkenését, és felvettük a dózis - reakció görbét. Ezután az állatoknak intravénásán, 50:50 térfogatarányú poli(etilént-glikol) 400-0,1 mólos nátrium-hidroxid oldat eleggyel készített oldat formájában beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 15 perc elteltével ismét 2-klór-adenozint adagoltunk be, és felvettük a dózis - reakció görbét. Ezt a műveletet kétszer megismételtük; a vér gáztartalmát és pH értékét minden esetben mértük, és a fiziológiás értékhatárok között tartottuk. Minden egyes ható6

HU 210 764 B anyag-dózisra kiszámítottuk a 40 mbar diasztolés vérnyomásesést előidéző 2-klór-adenozin-koncentrációt, és azokra a vegyületekre, amelyek dózisaránya 2-nél nagyobb, Schild diagramot szerkesztettünk. A Schild diagram alapján meghatároztuk a vegyületek K_B értékét.

A fenti vizsgálat egy módosított változatában az orálisan adagolt vegyületek hatását vizsgáltuk. A hatóanyagot éber macskáknak adtuk be, és mértük az adenozinnal kiváltott vémyomáscsökkenést enyhítő hatást. A mérést a macskák artériájába és vénájába illesztett katétereknél végeztük.

(e) Altatott kutyákon végzett vizsgálatok:

Ebben a vizsgálatban azt értékeltük, milyen mértékben képes kivédeni az adott vegyület az adenozin szívverés-csökkentő és értágulatot okozó hatását (az utóbbi hatást a hátsó láb perfúziós nyomásának mérésével értékeltük).

12-18 kg testtömegö beagle kutyákat intravénásán adagolt 50 mg/kg nátrium-pentobarbitonnal altattunk. Az állatok jobb juguláris vénájába, jobb brachiális vénájába, jobb brachiális artériájába és bal carotis artériájába érkatétert illesztettünk. A jobb juguláris vénába 3 mg/ml koncentrációjú, izotóniás sóoldattal készített oldat formájában körülbelül 112 mg/óra sebességgel, infúzióként adagoltuk be az altatószert; a jobb brachiális vénába a hatóanyagot és az egyéb vegyszereket adagoltuk; a jobb brachiális artériánál mértük a systolés vérnyomást és a pulzusszámot; és a bal carotis artérián keresztül a bal pitvarba adenozint juttattunk. Az állatok mindkét bolygóidegét, a jobb femorális ideget és az ülőideget elkötöttük és elszorítottuk. Az állatoknak bólusz injekció formájában 1250 egység heparint adtunk be, majd a csípőartériából vezetett vénei, állandó áramlási sebesség fenntartása mellet perfundáltuk az állatok jobb hátsó lábát. A jobb hátsó lábat közvetlenül a boka alatt kötöttük ki. Az állatoknak a szívverés nagy értéken való stabilizálása céljából 1 mg/kg xamoterolt, és az adenozin-felvétel gátlása céljából 0,5 mg/kg nitro-benzil-tio-inozint (NBTI) adtunk be. A ΝΒΤΊ beadása után az állatoknak kumulatív dózisban adenozint adtunk be, és felvettük a dózis reakció görbéket. Ezalatt az állatok vérének gáztartalmát és pH-ját folyamatosan ellenőriztük, és az esetleges káros eltéréseket korrigáltuk. Ezután beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 15 perc elteltével, amikor a szívverés és a hátsó láb perfúziós nyomása stabil értéket ért el, ismét adenozint adtunk be, és felvettük a dózis - reakció görbét. Ezt az eljárást - növekvő mennyiségű hatóanyag felhasználásával - legföljebb háromszor ismételtük meg. A dózis - reakció görbék felvétele alatt az állatok vérének gáztartalmát és pH-ját a fiziológiás határok között tartottuk.

Minden egyes hatóanyag-dózisra kiszámítottuk a mért paraméterek (azaz a szívverés és a hátsó láb perfúziós nyomása) 50%-os csökkentéséhez szükséges adenozin-koncentrációt (ED5₀), és a mért értékekből Schild diagramot szerkesztettünk. A Schild diagramok alapján meghatároztuk a vegyületek K_B értékét mindkét vizsgált jelenségre (szívverés-csökkenés gátlása és értágulás gátlása).

(f) Izomműködés okozta hiperémia vizsgálata altatott macskákon:

Ebben a kísérletben azt vizsgáltuk, hogyan képes az adott vegyület ellensúlyozni a vázizmok rángásos öszszehúzódásának hatására beálló értágulást. Az értágulást részben az összehúzódó vázizmokból felszabaduló endogén adenozin okozza.

2,4-3,6 kg testtömegű macskákat intraperitoneálisan adagolt 50 mg/kg nátrium-pentobarbitonnal altattunk. Az állatok bal juguláris vénájába, jobb külső juguláris vénájába, jobb közös carotis artériájába és bal mellkas-artériájába érkatétert illesztettünk. A bal juguláris vénába izotóniás sóoldattal készített, 6 mg/ml koncentrációjú oldatként, infúzió formájában adagoltuk be az altatószert körülbelül 0,12 mg/perc sebességgel; a jobb külső juguláris vénába a hatóanyagot és az egyéb vegyszereket juttattuk be; a jobb közös carotis artériánál a systolés vérnyomást és pulzusszámot mértük; a jobb mellkas-artériánál az állatokból vért vettünk.

Az állatok bal hátsó lábában a véráramlást a bal külső csípőartéria köré helyezett elektromágneses áramlásmérővel mértük. Az ülőideg és a femorális ideg ingerlésével az állatok teljes bal hátsó lábán 20 percig 3 Hz frekvenciával összehúzódásokat idéztünk elő. Az extensor digitorum longus és peroneous longus izmok által kiváltott aktív tenziót erőátviteli eszköz segítségével izometrikusan mértük. Minden egyes állaton két kísérletet végeztünk; az egyik esetben a mérést a vizsgálandó vegyület jelenlétében, a másik esetben a mérést a vizsgálandó vegyület távollétében hajtottuk végre. Vizsgáltuk, hogy az adott vegyület hogyan gátolja az értágulást a vázizmok összehúzódása során.

Az ismert 1,3-dimetil-xantin ebben a vizsgálatban 10 mg/kg-os dózisban fejtett ki szignifikáns hatást.

Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit melegvérűek kezelésére gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül hordozó- és/vagy hígítóanyagot és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyületeket például orálisan, intravénásán vagy más, a gyógyászatban alkalmazható módon (például belélegeztetéssel, beszippantással, nyelv alatt felszívódó vagy transzdermális úton) juttathatjuk a szervezetbe a megfelelő gyógyászati készítmények formájában. A hatóanyagokat rendszerint 0,001-10 mg/testtömeg kg, célszerűen például 0,055 mg/testtömeg kg dózisban adagoljuk. Nyilvánvaló azonban, hogy a ténylegesen szükséges dózis több tényezőtől, így a kezelendő betegség vagy rendellenesség típusától és súlyosságától, valamint a beteg nemétől és korától függően változik.

A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, belélegezhető aeroszolok vagy porlasztható oldatok vagy szuszpenziók, gyógyászatilag alkalmazható közömbös szilárd hordozóanyaggal (így laktózzal) készített szippantópo7

HU 210 764 B rok, továbbá transzdermálisan alkalmazható bőrpakolások lehetnek. A gyógyászati készítményeket előnyösen dózisegységek formájában készítjük ki; a dózisegységek például 5-200 mg (I) általános képletű vegyületet vagy azzal egyenértékű mennyiségű gyógyászatilag alkalmazható sót tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel, szokásos gyógyszerészeti adalék- és segédanyagok felhasználásával állítjuk elő. Az orális adagolásra szánt tablettákra kívánt esetben bélben oldódó bevonatot (például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot) vihetünk fel annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) általános képletű hatóanyag és a gyomorsav érintkezésének lehetőségét.

A gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több, az adott szív- és érrendszeri betegség vagy rendellenesség kezelésére szokásosan alkalmazott más gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak. A készítmények például az (I) általános képletű vegyületek mellett ismert vérlemezke-aggregációt gátló anyagokat, prosztanoid összehúzódásgátló vagy szintáz-inhibitor anyagokat (tromboxán A₂ antagonistákat vagy szintáz-inhibitorokat), ciklooxigenáz-inhibitorokat, lipolipidémiás hatóanyagokat, vérnyomáscsökkentő anyagokat, ionotróp anyagokat, β-adrenerg blokkolókat, trombolitikus anyagokat vagy értágítókat is tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati alkalmazásukon kívül a farmakológiában is felhasználhatjuk az új szívre ható anyagok vizsgálatára irányuló módszerek standardizálására, illetve új farmakológiai vizsgálatok kifejlesztésére laboratóriumi állatokon, például macskákon, kutyákon, nyulakon, majmokon, patkányokon és egereken.

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük;

(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-26 ’Con) végeztük;

(iii) az oszlopkromatografáláshoz (gyorskromatografáláshoz) és a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz adszorbensként Fluka Kieselgel 60 No. 60 738 típusú szilikagélt (gyártja a Fluka AG, Buchs, Svájc) vagy Merck Kieselgel Art. 9385 típusú szilikagélt (gyártja az E. Merck AG, Darmstadt, Németország) használtunk;

(iv) a közölt hozamadatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

(v) az NMR spektrumokat 200 MHz frekvencián, hexadeutero-dimetil-szulfoxidban (DMSO-d₆) vettük fel, belső standardként tetrametil-szilánt használtunk, és a kémiai eltolódás-értékeket delta skálán, ppm egységekben adtuk meg;

(vi) a közölt elemzési adatok és spektrum-adatok alátámasztották a várt szerkezeteket.

7. példa

0,63 g magnézium 10 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához keverés közben 2,7 ml fenil-bromid ml éterrel készített oldatát adjuk, és az elegyet 1 órán át keverjük. Az elegyhez szobahőmérsékleten 1,2 g 7-amino-2-(2-furil)-5-(metiI-szulfonil)-l,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet telített vizes ammóniumklorid oldattal elbontjuk, és a terméket háromszor 100 ml etil-acetáttal kivonjuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 térfogat% toluolt tartalmazó etil-acetátot használunk. A kapott szilárd anyagot izopropanolból kristályosítjuk. 300 'C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó 7-amino-2-(2-furil)-5-fenil-l,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazint kapunk.

Elemzés a Ci₄H₁₀N₆O képlet alapján:

számított: C: 60,4%, Η: 3,7%, N: 29,9%;

talált: C: 60,6% H: 3,7%, N: 29,6%.

NMR spektrum adatai: 6,73 (dd, 1H, furil-4H), 7,22 (d,

1H, furil-3H), 7,55 (komplex, 3H, fenil-3H, fenil4H és fenil-5H), 7,94 (d, 1H, fiiril-5H), 8,40 (dd,

2H, fenil-2H és fenil-6H), 8,93 (d, 2H, NH₂). Tómegspektrum: m/e = 279 (M+H)⁺.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(1) 46,5 g 2-furonitril és 23,0 g abszolút etanol elegyébe jeges hűtés közben 20,0 g hidrogén-klorid gázt vezetünk. A gázbevezetés megszüntetése után az elegyből szilárd anyag kristályosodik ki. A kivált kristályos szilárd anyagot kiszűijük, 300 ml piridint és 56,0 g amino-guanidin-nitrátot adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűijük és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyers 3-amino-5-(2-furil)-1,2,4triazolhoz tisztítás céljából 400 ml 50 térfogat%-os vizes salétromsav oldatot adunk. A kivált kristályos sót kiszűijük, 100 ml vízzel, majd 50 ml etanollal mossuk, és levegőn szárítjuk. 45,0 g 3-amino-5-(2-fiiril)-1,2,4triazol-nitrátot kapunk; op.: 130-133 ’C (bomlás).

A fenti reakciót többször megismételve előállított 184,0 g 3-amino-5-(2-furil)-l,2,4-triazol-nitrátot 400 ml forró vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz részletekben 46,0 g nátrium-karbonátot adunk. A kapott bázikus oldatot lehűlni hagyjuk. Színtelen prizmák formájában 82,0 g 3-amino-5-(2-furil)-l,2,4-triazolt kapunk; op.: 204-206 ’C.

NMR spektrum adatai: 6,05 (s, 2H, NH₂), 6,6 (s, 1H, furil-4H), 6,7 (s, 1H, furil-3H), 7,7 (s, 1H, furil5H), 12,05 (széles s, 1H, NH).

(2) 33,0 g 3-amino-5-(2-furil)-l,2,4-triazolt és 33,0 g dimetil-N-ciano-ditio-imino-karbonátot alaposan összekeverünk, és a keveréket lassú argongáz-bevezetés közben 1 órán át 170 ’C-on tartjuk. Az anyagot lehűtjük, majd 600 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként növekvő mennyiségű (5-10 térfogat%) etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/diklór-metán elegyeket használunk. Színtelen szilárd anyag formájában 11,1 g 7-amino-2-(2-furil)-5-(metil-tio)-l,2,4-triazoIo[l,5-a][l,3,5]-triazint kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint lényegében tiszta terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.

HU 210 764 Β

A vegyület kis mintáját etanolból átkristályosítjuk. 238-240 °C-on olvadó kristályos anyagot kapunk. Elemzés a C₉H_gN₆OS.0,05 C₂H₅OH képlet alapján: számított: C:43,6%, H: 3,3%, N: 33,6%;

talált: C: 44,0%, H: 3,3%, N: 33,7%.

NMR spektrum adatai: 1,0 és 3,4 (t+q, kristály-etanol),

2,5 (s, 3H, CH₃S), 6,7 (dd, 1H, furil-4H), 7,2 (d,

1H, furil-3H), 7,7 (d, 1H, furil-5H), 8,7-9,0 (széles d, 2H, NH₂).

Tómegspektrum: m/e = 248 (M⁺).

(3) 8,0 g 7-amino-2-(2-furil)-5-(metil-tio)-l,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin 300 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben 45,0 g 50%-os tisztaságú 3-klór-peroxi-benzoesav 300 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A képződött vizes fázist elöntjük. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 16 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz 150 ml etanolt adunk. A kapott szuszpenziót 30 percig állni hagyjuk, eközben a szuszpenziót időnként megkeverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűijük, etanollal mossuk és szárítjuk. 6,6 g színtelen, szilárd 7-amino-2-(2-furil)-5-(metil-szulfonil)l,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]-triazint kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.

NMR spektrum adatai: 3,3 (s, 3H, CH₃SO₂), 6,7 (q, 1 , furil-4H), 7,3 (q, 1H, furil-3H), 7,9 (q, 1H, furil5H), 9,4-9,8 (d, 2H, NH₂).

2. példa

0,8 g 2-(2-furil)-7-(metil-tio)-5-(fenil-etinil)-1,2,4triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin 40 ml etanolos ammóniával készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 2 térfogat% diklór-metánt tartalmazó etil-acetátot, majd 1 térfogat% diklór-metánt tartalmazó metanolt használunk. A kapott 0,25 g szilárd anyagot 50 ml izopropanolból kristályosítjuk. 280 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó színtelen kristályokként 7-amino-2-(2-furil)-5-(fenil-etinil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] [1,3, 5]triazint kapunk.

Elemzés a C₁₆H₎₀N₆O.0,5 C₃H₇OH képlet alapján: számított: C: 63,2%, H: 4,2%, N:25,3%;

talált: C: 62,9%, H:4,2%, N:25,3%.

NMR spektrum adatai: 6,74 (dd, 1H, furil-4H), 7,24 (dd, 1H, furil-3H), 7,53 (komplex, 3H, fenil-3H, fenil-4H és fenil-5H), 7,68 (komplex, 2H, fenil-2H és fenil-6H), 7,95 (m, 1H, furil-5H), és 9,07 (széles s, 2H, NH₂).

Tómegspektrum: m/e = 381 (M+H)⁺.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(a) 2,5 g 2-(2-furil)-5-jód-7-(metil-tio)-l ,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin és 1,5 ml fenil-acetilén 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,1 ml trietilamint, 0,2 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-kloridot és 0,1 g réz(I)-jodidot adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 350 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket 150 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 téfogat% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 1,0 g 2-(2-furil)-7-(metil-tio)-5-(fenil-etinil)-l ,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazint kapunk. A vegyület mintáját izopropanolból kristályosítjuk. Sárga, kristályos, 188— 190 °C-on olvadó anyagot kapunk.

Elemzés a C₁₇H_nN5OS képlet alapján:

számított: C: 61,2%, H: 3,3%, N: 21,0%;

talált: C: 60,8%, H: 3,1%, N: 20,9%.

NMR spektrum adatai: 2,8 (s, 3H, CH₃S), 6,75 (dd, 1H, furil-4H), 7,35 (dd, 1H, luril-3H), 7,55 (komplex,

3H, fenil-3H, fenil-4H és fenil-5H), 7,74 (komplex,

2H, fenil-2H és fenil-6H) és 8,0 (d, 1H, furil-5H). Tömegspektrum: m/e = 353 (M⁺).

(b) 5 g 5-amino-2-(2-furil)-7-(metil-tio)-l,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin, 40 ml dijód-metán és 8 ml amil-nitril elegyét 75 percig 120 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet 250 g szilikagélen átszűrjük, oldószerként diklór-metánt használunk. Az elkülönített 2-(2-furil)-5-jód-7-(metil-tio)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazint közvetlenül felhasználjuk, a tennék mintáját toulolból kristályosítjuk. 211-213 ’C-on olvadó halványsárga szilárd anyagot kapunk.

NMR spektrum adatai: 2,73 (s, 3H, CH₃S), 6,74 (dd,

1H, furil-4H), 7,33 (d, 1H, furil-3H), 7,98 (d, 1H, furil-5H).

Tómegspektrum: m/e = 360 (M+H)⁺ (c) 15 g 3-amino-5-(2-furil)-l,2,4-triazolt 16 g dimetil-N-ciano-ditio-imino-karbonáttal alaposan összekeverünk, és a keveréket lassú argon-átáramoltatás közben 50 percig 170 ’C-on tartjuk. Az anyagot lehűtjük, a kapott szilárd anyagot metanollal eldörzsöljük, majd szűrjük. Zöldessárga szilárd anyagként 7-amino-2-(2-furil)-5(metil-tio)-l,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazint kapunk. A szűrletből elkülönített maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 97,5:2,5 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. További 4,4 g 7-amino-2-(2-furil)-5-(metil-tio)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazint, majd sárga szilárd anyag formájában 2,2 g 5-amino-2-(2-furil)-7-(metil-tio)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazint kapunk. Az utóbbi szilárd anyag kis mintáját metanolból kristályosítjuk. 254-257 ’C-on olvadó halványsárga tűkristályokat kapunk.

Elemzés a C₉H_gN₆OS.O,125 CH₃OH képlet alapján: számított: C: 43,4%, H: 3,6%, N: 33,3%, S: 12,7%; talált: C: 43,0%, H: 3,5%, N: 33,4%, S: 12,4%.

NMR spektrum adatai: 2,67 (s, 3H, CH₃S), 6,68 (dd,

12H, furil-4H), 7,15 (d, 1H, furil-3H), 7,68 (széles s, 2H, NH₂), 7,89 (d, 1H, furil-5H).

Tómegspektrum: m/e = 248 (M⁺).

Az 5-jód-7-(metil-tio)-2-(2-furil)-1,2,4-triazolo[ 1,5a][ 1,3,5]triazint a következőképpen is előállíthatjuk:

5,95 g 5-amino-2-(2-furil)-7-(metil-tio)-l,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin, 6,07 g jód, 4,85 g réz(I)-jodid, 15 ml dijód-metán, 10 ml izopentil-nitrit és 120 ml tetrahidrofurán elegyét argon atmoszférában 2 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet

HU 210 764 B lehűtjük, diatómaföldön átszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot a reagálatlan jód eltávolítása céljából vizes nátrium-tioszulfát oldattal mossuk, fáziselválasztó szűrőpapíron szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott 5,5 g barna, olajos maradékot 200 g szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A kapott 3,5 g szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 1,6 g 5-jód-7-(metil-tio)-2-(2-furil)-l,2,4-triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5] triazi nt kapunk.

3. példa

0,17 g, a 2. példa szerint előállított vegyület 150 ml etanollal készített oldatát 0,19 g 10 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből lepároljuk, az oldószert. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. 235-237 °C-on olvadó 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-fenil-etil)-1,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazint kapunk.

Elemzés a C₁₆H₁₄N₆O képlet alapján:

számított: C: 62,7%, H:4,6%, N:27,4%;

talált: C: 62,2%, H.4,6%, N: 27,3%.

NMR spektrum adatai: 2,98 (m, 2H, CH₂), 3,07 (m,

2H, CH₂), 6,71 (d, 1H, furil-4H), 7,16 (m, furil3H), 7,1-7,3 (komplex, 5H, fenil-H), 7,93 (s, 1H, furil-5H), 8,84 (széles d, 2H, NH₂).

4. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de reagensként 3-(trifluor-metil)-bróm-benzolt használunk. 7Amino-2-(2-furil)-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l,2,4-triazolo[l,5-a][l,3,5]triazint kapunk; op.: 296-298 °C. Elemzés a C₁₅H₉F₃N₆O képlet alapján:

számított: C: 52,0%, H: 2,6%, N: 24,3%;

talált: C:51,8%, H:2,6%, N: 24,0%.

NMR spektrum adatai: 6,74 (dd, 1H, furil-4H), 7,23 (d,

1H, furil-3H), 7,61 (t, 1H, fenil-5H), 7,96 (komplex, 2H, furil-5H és fenil-4H), 8,66 (s, és d, 2H, fenil-6H és fenil-2H), 9,07 (d, 2H, NH₂).

Tómegspektrum: m/e = 347 (M+H)⁺.

5. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de reagensként 4-metoxi-bróm-benzolt használunk. 275 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó 7-amino-2-(2-furil)-5-(4metoxi-fenil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5] tri azint kapunk. Elemzés a C₁₅H₁₂N₆O₂ képlet alapján:

számított: C: 58,4%, H: 3,9%, N: 27,3%;

talált: C: 58,3%, H: 3,9%, N:26,9%.

NMR spektrum adatai: 3,86 (s, 3H, CH₃O), 6,73 (dd,

1H, furil-4H), 7,08 és 8,35 (A₂B₂, 4H, fenil-H),

7,20 (d, 1H, furil-3H), 7,94 (d, 1H, furil-5H), 8,85 (d, 2H, NH₂).

Tómegspektrum: m/e = 309 (M+H)⁺.

6. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de reagensként 4-metil-bróm-benzolt használunk. 275 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó 7-amino-2-(2-furil)-5-(4-metil-fenil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5] triazint kapunk. Elemzés a C]₅H_I2N₆O képlet alapján:

számított: C: 61,6%, H: 4,1%, N: 28,8%;

talált: C:61,8%, H: 4,2%, N: 28,6%.

NMR spektrum adatai: 6,73 (dd, 1H, furil-4H), 7,21 (d,

1H, furil-3H), 7,35 és 8,29 (A₂B₂, 4H, fenil-H),

7,94 (d, 1H, furil-5H), 8,88 (d, 2H, NHj). Tómegspektrum: m/e = 293 (M+H)⁺).

7. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de reagensként 3-fluor-bróm-benzolt használunk. 300 °Cnál magasabb hőmérsékleten olvadó 7-amino-5-(3fluor-fenil)-2-(2-furil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5] triazint kapunk.

Elemzés a C]₄H₉FN₆O képlet alapján:

számított: C: 56,8%, H: 3,1%, N: 28,4%;

találta: C: 56,8%, H: 2,9%, N: 28,2%.

NMR spektrum adatai: 6,73 (dd, 1H, furil-4H), 7,23 (dd, 1H, furil-3H), 7,44 (komplex t, 1H, fenil-4H),

7,60 (komplex, 1H, fenil-5H), 7,95 (d, 1H, furil5H), 8,09 és 8,24 (komplex d, fenil-2H), és fenil6H), 9,00 (d, 2H, NH₂).

Tómegspektrum: m/e = 297 (M+H)⁺.

8. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de reagensként 3,5-difluor-bróm-benzolt használunk. 356360 °C-on olvadó 7-amino-5-(3,5-difluor-fenil)-2-(2furil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazint kapunk. Elemzés a C₁₄H_gF₂N₆O képlet alapján:

számított: C: 53,5%, H: 2,6%, N: 26,7%;

talált: C: 53,6%, H: 2,4%, N: 26,7%.

NMR spektrum adatai: 6,74 (dd, 1H, furil-4H), 7,23 (d,

1H, furil-3H), 7,48 (tt, 1H, fenil-4-Η), 7,95 (komplex, 3H, furil-5H, fenil-2H és fenil-6H), 9,07 (d, 2H, NH₂).

Tómegspektrum: m/e = 315 (M+H)⁺.

9. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de reagensként 2-bróm-tiofént használunk. 324-328 °C-on olvadó 7-amino-2-(2-furil)-5-(2-tienil)-l,2,4-triazolo[l,5-a][l,3, 5]triazint kapunk; a termék olvadáspontján bomlik. Elemzés a C_I2H_gN₆OS képlet alapján:

számított: C: 50,7%, H: 2,8%, N: 29,6%;

talált: C: 50,9%, H: 2,8%, N: 29,3%.

NMR spektrum adatai: 6,73 (dd, 1H, furil-4H), 7,21 (d,

1H, tienil-4H), 7,23 (d, 1H, furil-3H), 7,64 (dd, 1H, tienil-5H), 7,95 (komplex, 2H, furil-5H és tienil3H), 8,94 (d, 2H, NH₂).

Tómegspektrum: m/e = 285 (M+H)⁺.

10. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de reagensként 4-(benzil-oxi)-benzil-kloridot használunk. 220222 °C-on olvadó 7-amino-5-[4-(benzil-oxi)-benzil]-2(2-furil) 1,2,4-triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazint kapunk.

HU 210 764 B

Elemzés a C₂2H_)gN₆O₂ képlet alapján:

számított: C: 65,9%, H: 4,6%, N: 20,8%, H₂0:0,7%; talált: C: 65,7%, H: 4,5%, N: 20,8%, H₂O:0,7%.

NMR spektrum adatai: 3,91 (s, 2H, CH₂), 5,07 (s, 2H,

CH₂O), 6,70 (dd, 1H, furil-4H), 6,93 és 7,25 (A₂B₂,

4H, fenil-H), 7,16 (d, 1H, furil-3H), 7,3-7,5 (komplex, 5H, fenil-H), 7,92 (d, 1H, furil-5H), 8,8 (d, 2H, NH₂).

Tömegspektrum: m/e = 399 (M+H)⁺.

11. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de reagensként 3-(trifluor-metil-bróm-benzolt és a megfelelő pirazolo[2,3-a][l,3,5]triazint használjuk. 252-254 °C-on olvadó 7-amino-2-(2-furil)-5-[3-(trifluor-metil)-fenil]pirazolo[2,3-a][ 1,3,5 ] triazi nt kapunk.

Elemzés a Ci₆HioF₃N₅0 képlet alapján:

számított: C: 55,7%, H: 2,9%, N:20,3%;

talált: C: 55,4%, H: 2,9%, N: 20,3%.

NMR spektrum adatai: 6,70 (dd, 1H, furil-4H), 6,81 (s,

1H, pirazol-3H), 7,09 (dd, 1H, ftiril-3H), 7,77 (t,

1H, fenil-5H), 7,88 (komplex, 2H, furil-5H és fenil4H), 8,64 (komplex, 2H, fenil-6H és fenil-2H), 8,70 (d, 2H, NH₂).

Tomegspektrum: m/e = 346 (M+H)⁺.

12. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de reagensként l-bróm-3-fenil-propánt használunk. 164-167 ’Con olvadó 7-amino-2-(2-furil)-5-(3-fenil-propil)-l,2,4triazolo[l,5-a][l,3,5]triazint kapunk.

Elemzés a Ci₇H₁₆N₆O képlet alapján:

számított: C: 63,7%, H: 5,0%, N: 26,2%;

talált: C: 64,0%, H:5,l%, N: 26,3%.

NMR spektrum adatai: 2,05 (kvintett, 2H, CH₂CH₂CH₂),

2,68 (komplex, 4H, aril-C//₂), 6,73 (dd, 1H, furil-4H),

7,1-7,4 (komplex, 6H, fenil-H és furil-3H), 7,94 (d,

1H, fiiril-5H), 8,8 (d, 2H, NH₂).

Tomegspektrum: m/e = 321 (M+H)⁺.

13. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a hexin-Grignard reagenst hex-l-in és etil-Grignard reagens közötti fémcserével készítjük. 188-181 ’C-on olvadó 7-amino-2-(2-fiiril)-5-(hex-linil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5 ] triazi nt kapunk. Elemzés a Ci₄H₁₄N₆O.0,1H₂O képlet alapján: számított: C: 59,1%, H: 5,0%, N: 29,6%, H₂O: 0,6%; talált: C: 59,1%, H: 5,0%, N: 29,8%, H₂O: 0,4%.

NMR spektrum adatai: 0,93 (t, 3H,CH₃), 1,3-1,65 (komplex, 4H, CH₂CH₂), 2,50 (komplex, CH₂C=),

6,73 (dd, 1H, furil-4H), 7,23 (d, 1H, furil-3H), 7,96 (d, 1H, furil-5H), 8,95 (d, 2H, NH₂). Tómegspektrum: m/e = 283 (M+H)⁺.

14. példa

0,23 g 7-amino-2-(2-furil)-5-(4-metoxi-fenil)-l,2,4triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin 10 ml ecetsav-anhidriddel készített oldatát 18 órán át forrásban lévő vízfürdőn tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó diklórmetánt használunk. A kromatografálás után elkülönített szilárd anyagot etanolból kristályosítjuk. 243-246 ’C-on olvadó 7-(acetil-amino)-2-(2-furil)-5-(4-metoxi-fenil)1.2.4- triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5] triazin t kapunk.

Elemzés a C|₇H₁₄N₆O₃ képlet alapján:

számított: C: 58,3%, H: 4,0%, N: 24,0%;

talált: C: 58,0%, H: 4,0%, N: 23,9%.

NMR spektrum adatai: 2,50 (s, NHCOC//₃), 3,87 (s,

3H, CH₃O), 6,75 (dd, 1H, furil-4H), 7,12 és 8,42 (A₂B₂,4H, fenil-H), 7,32 (d, 1H, furil-3H), 7,98 (d,

1H, furil-5H), 11,42 (s, H, N//COCH). Tömegspektrum: m/e = 351 (M+H)⁺.

15. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy reagensként 4-bróm-l-butént használunk. 194-196 ’C-on olvadó 7-amino-5-(but-3-enil)2-(2-furil)-1,2,4-triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5 ] triazint kapunk. Elemzés a C₁₂H₎₂N₆O.0,4 C₂H₅OH képlet alapján: számított: C: 56,0%, H: 5,3%, N: 30,6%;

talált: C: 55,8%, H: 5,3%, N: 30,6%.

NMR spektrum adatai: 2,77 (t, 2H, C//₂CH =), 3,46 (t,

CH₂), 4,9-5,15 (komplex, 2H, CH₂=), 5,9 (m, 1H,

CH=), 6,71 (dd, 1H, furil-4H), 7,17 (d, 1H, furil3H), 7,92 (d, 1H, furil-5H), 8,8 (d, 2H, NH₂). Tomegspektrum: m/e = 257 (M+H)⁺.

16. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy reagensként bróm-hexánt használunk. 131,5-133 ’C-on olvadó 7-amino-2-(2-furil)-5hexil-1,2,4-triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazint kapunk. Elemzés a C₁₄H_]gN₆O képlet alapján:

számított: C: 58,7%, H: 6,3%, N: 29,3%;

talált: C: 58,7%, H: 6,3%, N: 29,3%.

NMR spektrum adatai: 0,86 (t, 3H, CH₃), 1,29 (m, 4H,

CH₃CH₂CH₂), 1,73 (m, 2H, pCH₂), 2,65 (t, 2H, aCH₂), 6,71 (dd, 1H, furil-4H), 7,17 (d, 1H, furil3H), 7,92 (d, 1H, furil-5H), 8,77 (d, 1H, furil-5H).

Tomegspektrum: m/e = 287 (M+H)⁺.

17. példa

0,421 g 7-amino-5-(3,5-difluor-feniI)-2-(2-fiml)1.2.4- triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin 5 ml dimetil-formamiddál készített oldatához keverés közben 86 mg nátrium-hidridet (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet a gázfejlődés megszűnéséig keverjük; ekkor átlátszó oldat képződik. Az elegyhez 0,256 g (0,11 ml) jód-metánt adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyhez 25 ml vizet és 0,5 ml jégecetet adunk, és a kapott vizes szuszpenziót háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 25 ml vízzel és 215 ml vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó toluolt használunk. 231-234 ’C-on olvadó fehér szilárd

HU 210 764 Β

5-(3,5-difluor-fenil)-2-(2-furil)-7-(metil-amino)-l,2,4-triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazint kapunk.

Elemzés a C₁₅H₁₀F₂N₆O képlet alapján: számított: C: 54,9%, H;3,l%, N:25,6%;

talált: C: 55,0%, H:3,l%, N:25,5%.

NMR spektrum adatai: 3,16 (s, 3H, CH₃N), 6,73 (dd,

1H, furil-4H), 7,21 (dd, 1H, furil-3H), 7,47 (tt, 1H, fenil-4H), 7,93 (d, 1H, furil-5H), 7,97-8,05 (komplex, 2H, fenil-2H és fenil-6H), 9,31 (s, 1H, NH).

Tómegspektrum: m/e = 329 (M+H)⁺.

18. példa

Ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, például az előző példákban ismertetett származékokat hatóanyagként tartalmazó, a humán gyógyászatban terápiás vagy profilaktikus célokra felhasználható alábbi összetételű gyógyászati készítményeket:

(a) Tabletták:

Hatóanyag 50 mg/tabl.

Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 223,75 mg/tabl.

Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg/tabl.

Kukoricakeményítő 15,0 mg/tabl.

Poli(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/térfogat%-os pép) 2,25 mg/tabl.

Magnézium-sztearát 3,0 mg/tabl.

(b) Kapszulák:

Hatóanyag 10 mg/kapszula

Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 488,5 mg/kapszula

Magnézium-sztearát 1,5 mg/kapszula

Kívánt esetben a tablettákra ismert módon bélben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben R¹ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent,

R² jelentése fenilcsoport, tienilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil- vagy
2-8 szénatomos alkinilcsoport, amely alifás csoportokhoz adott esetben szubsztituensként fenilcsoport kapcsolódik, és a fenilcsoportok bármelyike adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, vagy alkoxi-csoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy benzil-oxi-csoporttal lehet egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítve, és

A nitrogénatomot vagy -CH = képletű csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ és A jelentése a tárgyi kör szerinti, Z pedig kilépő csoportot jelent - az R² csoport bevitelére alkalmas szerves fémvegyülettel reagáltatunk; vagy (b) A helyén nitrogénatomot és R¹ helyén hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XII) általános képletű vegyületet - a képletben R² jelentése a tárgyi kör szerinti, A nitrogénatomot és Zb kilépő csoportot jelent - egy R’NH₂ általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R¹ hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;

majd kívánt esetben egy R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben az R¹ csoportot alkilezéssel vagy acilezéssel 1-6 szénatomos alkilcsoporttá vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttá alakítjuk;

kívánt esetben, R² helyén a fentiek szerinti szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkil- vagy alkenilcsoport kialakítására egy megfelelő, R² helyén a fentiek szerinti szubsztituálatlan vagy szubsztituált alkenil- vagy alkinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk; és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben R¹ hidrogénatomot, metilcsoportot vagy acetilcsoportot jelent, és R² és A jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben A jelentése az 1. igénypontban megadott, R¹ jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, és R² jelentése R³(CH₂)_nX_máltalános képletű csoport, amelyben n értéke 0 vagy 1 és 6 közötti egész szám, m értéke 0 vagy 1,

X -HC = CH- vagy -C=C- csoportot jelent, és R³ szubsztituálatlan vagy egy, két vagy három 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, halogén-, trifluor-metil- és/vagy benzil-oxi-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot jelent, vagy amennyiben n értéke O-tól eltérő, R³ hidrogénatom is lehet, vagy ha n és m értéke egyaránt 0, R³ tienilcsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek ás gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására, amelyekben A, R¹, és R²jelentése az előző igénypontok bármelyikében megadott, azzal, hogy az R² csoportban szereplő fenilcsoportok bármelyikéhez adott esetben kapcsolódó szubsztituens metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil- vagy benzil-oxicsoport vagy klóratom vagy fluoratom lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően megválasztott kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹, R² és A jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszertechnológiai műveletekkel, ismert gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakítjuk.