JPH02289574A - 選択的なアデノシンレセプター化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アデノシン類似体であってアデノシン受容体
に選択的に作用する一群の化合物類に関する． （従来の技術〕 アデノシンの著しい血圧低下、鎮静、鎮痙、及び血管拡
張作ｎ１が始めて認められたのは、５０年以上前である
．その後、アデノシンに対して提示された生物学的役割
の数は、かなり増加した．アデノシン受容体は、多くの
細胞で、アデニル酸シクラーゼに結合されるように見え
る．これらの受容体機能の研究のため、近年、Ｉ々の７
デノシン類似体類が紹介された．カフェインやテオフィ
リンのようなアルキルキサンチン類は、アデノシン受容
体の最もよく知られた拮抗剤である．特定の細胞型や組
織がアデノシン形成に特異な責任を負っているようには
考えられないため、アデノシンは恐らく一般的な！ＩＩ
ＩＩ物質を代表している．この点で、アデノシンは種々
の内分泌ホルモンと違っている．神経そのｔａの細胞に
アデノシンが貯蔵されそこから放出されるという証ｔＳ
もない．このため，アデノシンは種々の神経伝達物質と
も違っている． アデノシンは、生理学的調整物質として、プロスタグラ
ンジン類に比較できる．両場合とも、代謝的生成に閏与
する酵素は遍在性で、細胞の生理学的状態の変化に応答
的であるように見える．アデノシンの受容体は、プロス
タグランジンの受容体のように、非常に広く分布するこ
とを立証しつつある．最後に、プロスタグランジンとア
デノシンは、いずれもカルシウムイオンの問係する機能
の調！１に閏与しているようである．プロスタグランジ
ンは当然ながら膜前駆物質に由来しているが，アデノシ
ンは細胞ゾル前駆物質に由来している．７デノシンは種
々の生理学的機能に影響しうるが、臨床的応用に至る作
用に対して、長年特別な注目が向けられていた．血管拡
張と血圧低下に至るアデノシンの心臓血管効果が抜きん
出ていたが、これらは心臓機能低下をも生ずる．アデノ
シンの抗脂肪分解作用、抗血栓作用、及び抗痙作用も役
分の注目を引いた．アデノシンは、恐らくここでもアデ
ニル酸シクラーゼ活性化を経由するため、副腎細胞のス
テロイド産生を刺激する．アデノシンは神経伝達と中枢
性ニューロンの自然発生的活性に対して抑ル１効果をも
っている．最後に、アデノシンの電管支収縮作用とキサ
ンチン趙によるその拮抗はＩｎ要な研究領域を代表して
いる．〔発明が解決しようとするｒｊｌｌｌ）アデノシ
ンの作用に関与する細胞外受容体が、１種類でなく、少
なくとも２種類あることが、今９認識されるに至った．
これらの一つはアデノシンに対して高い親和性をもち、
少なくともある細胞では、抑制的な形でアデニル酸シク
ラーゼに結びつく．これらはＡ−１受容体と呼ばれた．
ｌＩ！Ｊ方の部類の受容体はアデノシンに低い親和性を
もち、多くの細胞型で刺激的な形でアデニル酸シクラー
ゼに結びつく．これらはＡ−２受容体と呼ばれた．アデ
ノシン受容体の特性化は、現在、種々の構造的類似体に
よって可能となった．代謝又は摂取機構に抵抗するアデ
ノシン類似体類が人手できるようになった．これらのも
のは、その見掛けの効力がエフエクター系からの代謝的
除去によって影響されにくいため、特にｌｉｌｌｌｆｆ
がある．アデノシン類似体類はＡ−１及びＡ・２７デノ
シン受容体に対して異なる階級順位の効力を示し、アデ
ノシン受容体の性質について生理学的応答を分類する簡
単な方法を提供していろ．アデノシン受容体の遮断（拮
抗）は、アデノシン受容体の閏与についての応答を分類
するもう一つの方法を提供している．＾ａ’１及びＡ−
２７デノシン受容体に特異的な拮抗剤の閉発が、この研
究分野と，動物に特異的な生理学的効果をもつ２デノシ
ン受容体に選択的な薬理学的薬剤のｒ！４Ｉ！において
、大きな突破口となることを注目すべきである． 【課題を解決する手段〕 本発明は一般式 バ１ （式中Ｒ１は水素、フエニル又はβ−Ｄ−リボフラノシ
ルであり、 Ｒ２は水素、１〜４ｌｌｌの炭素原子の低級アルキル、
又は１〜４ｖ４の炭素原子の低級アルコキシでありＹは
−’Ｎ＝又は一ＣＨ＝であり、 ２は一Ｎ＝又は一ＣＨ＝であるが、但し、Ｙと２は同じ
ではないことを条件とし、 ｎは１〜３の整数であり、しは水素又はフエニルであり
、ＭはＬがフエニルである場合を除いてフエニルであり
、Ｌがフエニルである場合はＭは水素又は１〜３＆ｌの
炭素原子の低級アルキルである〕を有する化合物に関す
る． 上記の低級アルキル基は１−４個の炭素原子を含有し、
この同じ定義が下の用語の任意の使用に適用される．同
様に，上記の低級アルコキシ基は、１−４個の炭素原子
を含有し、この定義が下の用語の任意の使用に適用され
る．このようなアルコキシ基の例はメトキシ，エトキシ
、１ロボキシ、及びブトキシである． 一般に本発明の化合物は次の手順によって造られる．　
式 ＋（１ 〔式中Ｒ，は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシ
ルであり、 Ｒ２は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、又は
１〜４個の炭素原子の低級アルコキシでありｎは重〜３
の整数であり、 Ｙは一Ｎ＝又は一ＣＨ＝であり、 ＺはーＮ＝又は−ｃ　ｔｉ　＝であるが、但し、ＹとＺ
は同じではないことを条１′ｉ−とする〕の化合物を構
造式 ｒ′１ Ｋ１・ 〔式中Ｒ，は水素、フエニル又はβ−Ｄ−リボフラノシ
ルであり， Ｒ２は水素、又は塩素であり Ｙは一Ｎ＝又はーＣ　Ｈ＝であり、 ２は一Ｎ＝又はー０１１＝であるが、但し、Ｙと２は同
しではないことを条件とする〕 の化合物を構造式 〔ｎは１〜３の整数である〕．七以下の実施例で更に詳
細に記載されるように反応させることによって造ること
が出来る． 生じろ構造式 バ１ （式中Ｒ１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシ
ルであり、 Ｒ２は水素又は塩素であり、 Ｙは一Ｎ＝又は一Ｃ！１＝であり、 Ｚは−Ｎ＝又はーＣ！１＝であるが、但し、ＹとＺは同
じではないことを条１！［とし、ｎは１〜３の！！数で
ある〕 の化合物を更に塩化チオニル又は類似の試薬と反応させ
て構造式 バ１ 〔式中Ｒ１は水素、フエニル又はβ−Ｄ−リボフラノシ
ルであり， Ｒ２は水素又は塩素であり、 ＹはーＮ＝又は−Ｃ　Ｈ　＝であり、 ＺはーＮ＝又はーＣＨ＝であるが、但し、Ｙと２は同じ
ではないことを条件とする〕 の化合物を生じる． 更にＲ２が塩素である上に示された構造の化合物は＋１
−プロパノール等の１〜４ｇＡの炭素原子からの選ばれ
たアルコールと更に反応させて構造式― Ｒ１ 〔式中Ｒ１は水素、フエニル又はβ−Ｄ−リボフラノシ
ルであり、 Ｒ３は１〜４個の炭素原子の低級アルキルでありＹは一
Ｎ＝又は一ＣＨ＝であり、 ２は一Ｎ＝又は一０１１＝であるが、但し、ＹとＺは同
じではないことを条件とする〕 の化合物を形成する． 同様に一般式 〔式中Ｒ１は水素、フエニル又はβ一Ｄ−リボフラノシ
ルであり、 Ｒ２は水素、１〜４１１Ｍの炭素原子の低級アルキル、
又は１〜４１１６１の炭素原子のｆｉｔ級アルコキシで
あり、Ｒ３は１〜４個の炭素原子の低級アルキルであり
、ＹはーＮ＝又はーＣ１１＝であり、 Ｚは一Ｎ＝又は一ＣＨ＝であるが、但し、Ｙと２は同じ
ではないことを条１牛とする〕の化合物は、構造式 ｒ１ Ｋ１ Ｃ式中Ｒ１は水素、フエニル又はβ一Ｄ−リボフラノシ
ルであり、 Ｒ２は水素又は塩素であり、 Ｙは一Ｎ＝又は一ＣＨ＝であり、 ２は一Ｎ＝又は−ＣＨ＝であるが、但し、Ｙと２は同じ
ではないことを条件とする〕 の化合物を以下に示すようにノルエフリジンの所望のエ
ナンテオマーと反応させろことによってつくられる． の化合物を生成する．上に示された化合物は更に塩化チ
オニル又は頚鍼の試薬と反応させて構造式ここでＣと示
された二つの炭素原子は、不斉を示すことが認識される
．そして構造式 （式中Ｒ，は水索、フＩニル又はβ−Ｄ−リボフラノシ
ルであり、・ Ｒ２は水素又は塩素であり、 Ｙは一Ｎ±又は一ＣＨ＝であり、 ２は一Ｎ＝又は一ＣＨ＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
ではないことを条件とする〕 ｌへ１ 〔式中Ｒ１は水素、フエニル又はβ一Ｄ−リボフラノシ
ルであり、 Ｒ２は水素又は塩素であり、 Ｙは一Ｎ＝又は−Ｃ　Ｉ１　＝であり，２は一Ｎ＝又は
−Ｃ１｛＝であるが、但し、Ｙと２は同じではないこと
を条件とする〕 の化合物を生成する． 更にＲ２が塩化物である上の構造の化合物に於いて、こ
の化合物を更にｎ・ブロパノールなどの１〜４個の炭素
原子の選ばれたｎ−アルコールと反応させて構造式 Ｒ１ 〔式中Ｒ，は水素、フエニル又はβ・Ｄ−リボフラノシ
ルであり、 Ｒ３はｌ〜４個の炭素Ｊ≦１子の低級７ルキルである〕
の化合物生成する． 本発明の１ヒ合物で立１４：異性が可能であり、上に示
された化学構造は全ての可能な立体異性体及びその立体
異性体のラセミ化合物の全てを包含していると考慮され
ろ． 本発明の化合物の例として次のものが挙げられる． １．　（Ｒ）−２．７−ジヒドロ−７−フェニルー２−
（ブエニルメチル）−５−プロボキシー３トイミダゾー
（　１　．２−ｃ）　−ビラゾロ（４．３−．ｅ）ピリ
ミジン、２．（Ｓ）−２．７−ジヒドロ−７−フエニル
ー２−（ブエニルメチル）−５−プロボキシー３！！−
イミダゾー（１．２−！：）−ビラゾロ（４．３−！）
ビリミジン、 ３．　（Ｒ）−２．７−ジヒド［：２−７−フエニル−
２−（７　エニノレメチノレ）−３ｕ−イミダゾー（　
１．２−５））一ビラゾロ〔４．３−ｅ〕ビリミジン、 ４．　（Ｓ）−２．７・ジヒドロー７−フエニルー２−
（フエニルメチル）−３トイミダゾー〔暑，２−ｃ）一
ビラゾロ〔４．３−ｅ〕ビリミジン、 ５．　（Ｓ）−７．８−ジヒドロー３−フエニルー８−
（フエニルメチル）−：Ｈｊ−ジイミダゾ（　Ｌ２−ｃ
：４’，５ゝ一竺〕ビリミシン， Ｌ　（Ｒ）・７．８−ジヒドロー３−フエニル・８−（
フエニルメチル”）　−　３　１＋−ジイミダゾ（　１
＋２−ｃ：４’＠５’−ｅ）ビリミジン、 ？．　（２Ｒ−トランス）−２．７−ジヒドロ−２−メ
チル−３．７−ジフェニル−５−プロボキシー３１トイ
ミダゾ（菫，　２　−ｃ）ビラゾロ（４．３−ｅ）ビリ
ミジン、 ８．　（２Ｓ−｝ランス）−２．７−ジヒドロ・２・エ
チル−３．７・ジフェニル−５−プロホキシ・３トイミ
ダゾ（１．２−ｃ）ビラゾロ（　４．３−ｅ）ビリミジ
ン、９．　（Ｒ）−７．８−ジヒドロー訃（フェニルメ
チル）一ｌトジイミダゾ（　１．２−ｃ：４’．５’−
ｅ）ビリミジン、１０．　（Ｓ）−７．訃ジヒドロー訃
（フェニルメチル）−１１１−ジイミダゾ（　１，２−
ｃ：４’．５’−ｅ）ビリミジン、１１．　（Ｒ）・７
，訃ジヒド口−３−フェニル・訃（フェニノレメチル）
・５・プロボキシー３１１−ジイミダゾ（１．２−ｃ：
４’，５’−ｅ）ビリミジン、 １２．　（Ｓ）−７．訃ジヒド口−３−フェニルー訃（
フエニルメチル）−５・プロボキシー３！！−ジイミダ
ゾ（ｌ，２・Ｓ：４’，５’−ｅ）ビリミジン， ＋３．　（Ｓ）−７．８−ジヒドロ・３−（β一トリボ
フラノシル）一訃（フＩニルメチル）−３！！−ジイミ
ダソ（Ｌ２−ｃ：４’，５’−ｅ）ビリミジン、 １４．　（’Ｒ）−７．８−ジヒドロ−３−（β−Ｏ−
リボフラノシル）一訃（フエニルメチル）−３！！−ジ
イミダゾ（Ｌ２−ｃ：４　１　，　５　＊　−ｅ　）ビ
リミジン、＋５．　（Ｒ）−２．７−ジヒドロ−２−（
フエニルメチル）−７（β・トリボフラノシル）・３１
１−イミダゾ（　１．２−ｃ）ビラゾロ（４．３−ｅ）
ビリミジン、 １Ｂ．　（Ｓ）−２．７−ジヒドロ−２−（フエニルメ
チル）−７一（β−Ｄ−リボフラノシル）−３１１・イ
ミダゾ（　１．２−ｃ）ビラゾロ（４．３・リビリミジ
ン、 １？．　（Ｒ）−２．７−ジヒドロ−７−（β・Ｄ−リ
ボフラノシル）・２−（フェニルメチル）−５−プロボ
キシー３■−イミダゾ（　１．２−ｃ）ビラゾロ（４．
３−ｅ）ビリミジン、１Ｂ．　（Ｓ）−２．７−ジヒド
ロ−７・（β−Ｄ・リボフラノシル）・２−（フエニル
メチル）−５−１口ボキシ−３１１−イミダゾ（　１．
２−ｃ）ビラゾロ（４．３−ｅ）一ビリミジン．選択的
アデノシン受容体剤の治療的有用性下の表は本発明によ
る選択的アデノシン受容体剤の治療有用性をもっと詳し
く示したものである．心臓血管　　　強心　　　　　　
　　Ａ−１拮抗心臓血Ｉ？　　　頓脈神制　　　　　　
Ａ−１作用心臓血管　　　冠血流増加　　　　　＾−２
作用肺 気管支拡張 ＾−１拮抗 引亙作用 ￥Ｉｌｌｌ 中枢神経系 中枢神経系 中枢神経系 中枢神経系 中枢神経系 中枢神経系 置 レニン故出の阻止 アヘン剤禁断補助 鎮痛 鎮痙 抗うつ 抗精神店 不安解消 Ａ−１作用 Ａ＋１０作用 Ａ−１作用 Ａ−１作川 Ａ・１作用 Ａｄｏ作川 作用 心臓血管系、肺系及び腎臓系の目探では、受容体結合研
究で確認される設計化合物類は、ヒトの生理学的応答の
直接の指針となる生体内機能試験で評価できる．プリン
受答体の薬理学及び機能的意義についてのよい説明は、
Ａｎｎ．−　Ｒｅｖ．　ｌ’ｈａｒｍｃｏｌ．Ｔｏｘｉ
ｃｏｌ．　２７巻３１頁（１９８７年）にエム番ウィリ
アムス（Ｍ．　Ｗｉｌｌｉａｗｓ）ζこよって提示され
ており、これは＃　ＰＦ．４により本明細書に取り入れ
られている．〈アデノシン受容体変調因子の治療目標使
用〉と題する部分に，以下の記述がある．『アデノシン
作用剤は抗高血圧剤として、アヘン禁断の処置に、免疫
適応及びレニン放出の変調因子として、抗精神病薬とし
て、及び催眠薬として有効である．逆に、拮抗剤は中枢
刺激剤、変力剤、強心剤、抗ストレス剤、抗喘息剤とし
て・、及び呼吸不全の処置に有用である．』アデノシン
受容体剤によって示されろ活性を列挙すると、治療と中
枢薬剤の必要に対する大きな潜在的有用性が強調される
．アデノシンは細胞表面の受容体への作用を経て種々の
生物学的効果を現わす．これらのアデノシン受容体には
、Ａ−１とＡ−２の２種類がある．Ａ−１受容体は、ト
フェニルイソブロビルアデノシン（Ｒ−ＰＩＡ）とシク
ロアデノシン（ＣＩＩＡ）のような幾つかのＮＧ−置換
アデノシン類似体類が、２−クロロアデノシンやト５゜
・エチル力ルポキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）より効
力がある場合の受容体として、操作上定義される．Ａ−
２受容体では、効力のｌｌＩ位は逆にＮＥＣＡ〉２−ク
ロロアデノシン＞　Ｒ−ＰＩＡ＞　ＣＩＩＡである．上
の表に示すように、アデノシン受容体は種々の生理学的
機能を支配する．アデノシン受容体の２主要部類は、既
に定義された．これらはアデニル酸シクラーゼに抑ル１
的なＡ−１７デノシン受容体と、アデニル酸シクラーゼ
に刺激的なＡ−２アデノシン受容体である．Ａ−１受容
体は、アデノシン及びアデノシン類似体に対して、Ａ・
２受容体より元い親和性をもっている．非選択的アデノ
シン受容体剤が初めに遍在的な低親和性のＡ−２受容体
に結びつき、１次に投与量が増加すると、高親和性のＡ
一２受容体が結合され、最後にもっと高い投与量では、
親和性の非常に高いＡ−１アデノシン受容体が結合され
るという事実によフて、アデノシン及びアデノシン類似
体の生理学的効果が複雑なものとなフている［ジエイ・
ダプリューΦダリー（Ｊ．Ｗ．Ｄａｌｙ）ら、『中枢神
経系におけるアデノシン受容体の下位部頽：カフェイン
及び間連のメチルキサンチン類による相互作川Ｊ　Ｃｅ
ｌｌｕｌａｒ　ａｎｄ　ＭｏｌｅｃｕｌａｒＮｅｕｒｏ
ｂｉｏｌｏｇｙ　３巻０号）６９−８０頁（１９８３年
）を参照．参照に上り本明ｍ書に包含．］ 一般に、アデノシンの生理学的効果はアデニル酸シクラ
ーゼの刺激又は抑制によって媒介される．７デニル酸シ
クラーゼの活性化は、一般に細胞内の第二のメッセンジ
ャーとして認識されろ環状ＡＭＰの細胞内濃度を増加さ
せる．従って、アデノシン！ｌｍ　（１１体の効果は，
培養された細胞系統において環状ＡＭＰを増加させる能
力，又は増加に拮抗する能力によって測定される．この
点で、二つの重要な細胞系統は、ＶＡ−１３（ｖｌ−３
８　ＶＡ　１３　２ＲＡ）、すなわちアデノシン受容体
のＡ・２下位種を運搬することで知られた、Ｓｖ・４０
で形質転換させたＶｌ　３８ヒト胎児肺ｗ４紺芽細胞と
，アデノシン受容体のＡ−１下位種を運搬することで知
られた脂肪細胞とである．〔アール・エフ・１ランス（
Ｒ．Ｆ．　Ｂｒｕｎｓ）、〈ヒト繊維芽細胞でのプリン
、ブテリジン、及びベンゾブテリジン順によるアデノシ
ンの拮抗）　Ｂｉｏｃｌ１ｅｍｌ−ｃａｌ　Ｐｔ＋ａｒ
ａｍａｃｏｌｏｇｙ　３０巻３２５−３３頁（１９８１
年）を参照．参照により本明細書に包含．］ ８−フエニル−１．３・ジブロビルーキサンチンのカル
ボン酸同１４　（ＸＣＣ）が，アデノシン受容体に非選
択的であって，脳膜のＡ−１受容体で５８±３　ｎＭの
κ１をもち、脳薄片検定のＡ・２受′８体で３４±１３
　ｎＭのκｉをもっていることは、生体外研究からよく
知られている．　ｆｌｕｊ方、８・フエニル−１．３−
ジブロビルーキサンチンの７ミノ同ｆｌ（ＸＡＣ）は、
Ａ−１アデノシン受容体に対して４０１＆の高親和性を
もち、脳薄片検定のＡ−２受容体での４９士！？ｎＭの
κ番に対して、１．２±０．５ｎＭのκｉをもっている
．更に、ｘＡＣは心拍数への７デノシン類似体の効果に
対する拮抗では、血圧に対するものよりはるかに高い効
力がある．アデノシン類μ１体で誘発される心臓への効
果はＡ−１受容体を経て媒介され、また血圧への効果は
Ａ・２受容体を経て媒介されるように見えることが一般
に知られているため、生体内条件下でのＸＡＣの選択性
は、生体外アデノシン受容体活性が生体内アデノシン受
容体活性と相閏ずろこと、及び特異的生理学効果がこの
選択性の結果として区別できることを示唆している．［
ビー●ビー・フレッドホルム（［Ｉ．Ｂ．Ｆｒｅｄｌ１
ｏ１ｍ）、ケイ俸エイ・ジャコアセン（　Ｋ　．　Ａ．
　Ｊ　ａｃｏｂｓｅｎ）、ビー・ジョンゾン（Ｂ．　Ｊ
ｏｎｚｏｎ）、ケイ・エル・カーク（κ．Ｌ．　Ｋｉｒ
ｋ）、ワイ・オー・リー（Ｙ．０．　Ｌｉ）、及びジエ
イ・ダアリュー・ダリー　〈新規な８・フエニル置換キ
サンチン誘導体が生体内で心臓選択的なアデノシン受容
体拮抗剤であろｊｉｉＥ　Ｉｌｌ＞Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｗａｃｏ
ｌｏｇｙ　９巻３９０−４００頁（１９８７年）（参照
により本明細書に包含）、及びケイ●エイージャコア，
セン、ケイφエル・カーク、ジエイ・ダプリュー・ダリ
ー　ビー・ジョンゾン、ワイφオー・り一及びビー・ビ
ー・ブレッドホルム、く新規な訃フエニル置１負キサン
チン誘導体は生体内でアデノシン受容体の選択的拮抗剤
であろ＞　Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　Ｓｃａｎ．ｄ
．　３４１−４２（１９８５年）（参照により本明細書
に包含）も参照のこと．］アデノシンが血圧の著しい低
下をもたらすことも知られている．この血圧低下は、恐
らくＡ−２受容体で媒介されろ末梢抵抗の１氏下に依存
している．アデノシンＩＱ　ａｔ体は、心拍数をも下げ
ることができる．この効果は、忌ら＜Ａ−１下位種の７
デノシン受容体を経て媒介される． このように、本明細書に明らかにされたアデノシン受容
体に選択的な７デノシン類似体の投与は、Ａ−２又はＡ
−１受容体への選１）（的結合をもたらし、これが次に
選択的に、例えは血圧低下又は心拍数低下をもたらすこ
とにより、これらの生理学的効果の衝撃を生体内で＆１
　￥ｎずる．このようなアデノシン受容体に選択的な薬
剤の選択は、下にもっと詳しく説明される方法によって
決定できろ．脳アデノシンＡ・２受容体への親和性試験
下に述べる試験は、動物の脳膜から調製されたアデノシ
ンＡ−２受容体に対して、配泣子［３１１］５’−Ｎ−
エチル力ルポキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）と競合す
る試験化合物の効力を決定するために用いられた．［ア
ール脅アール●アルンス、ジーφエッチ●ル−（１″，
．１１．　Ｌｌ＋）及びティー・エイ●バグスリー（Ｔ
．Ａ．Ｐｕｇｓｌｅｙ）、くラット線条体膜における［
３１１］ＮＥＣＡでラベルされたＡ−２アデノシン受容
体の特性化）　Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｗａｃｏｌ．　２９巻
３３１−３４（ｉ頁（１９８６年）を参照．参照により
本明ｌｉｓＷに包含．］チャールズ・リバーから人手し
た若い雄ラット（（−　（ｌ種）を断頭によって屠殺し
，脳を除去する．配１α子結合用の膜をラット脳線条体
から単離する．ポリトロン（設定６・２０秒）ヲｍＬＮ
１”、２ｏ１ｓノ容改ノ水冷５０ｓ＋Ｍ｝　’）　ス−
Ｉ１ｃＩｍｌｉ液（ｐｌｌ　７．７）中で絹織を均質化
する．ホモジネートを５０．０００ｘｚで４℃、ＩＯ分
間の遠心分離にかける．ペレットを２０倍の＆ｉｌＩ街
液中でポリトロンにより再び均質化し，前のように遠心
分離する．ペレフトを１＆後に、組織の元の湿ｆ！Ｉｎ
量のｇ当たり４０倍の容量の５０ｓ＋Ｍ　｝リス・ＨＣ
Ｉ（ｐＨ　７．７）中に最懸濁する． 三通りに用意した培養管に［３Ｈ］ＮＥＣＡ（検定中９
４ｎＭ）１００７ｓ　ｌ、１ｌＩＭシクロヘキシルアデ
ノシン（　Ｃ　ＩＩ　Ａ）１００μ１．　１００一Ｍ　
ＭｇＣＩ２　１００μ１、Ｉ　ＩＵ／＋ｓｌアデノシン
デアミナーゼ１００μ１、検定緩衝液（５０一ｈトリス
−ＨＣＩ．　ｐｌ１　７．７）ｔ’希釈Ｌｌ　タ１０−
１０Ｍ　〜ＩＯ−４Ｍノ範囲の種々の濃度の試験化合物
１００μ雷、及び膜懸濁液（湿鍔ｆｆｉ量５　ｍ３）０
．２７ｔ　Ｉを５０ａ＋Ｍ｝リスーＨＣＩ（ｐｌｌ　７
．７）の最終容量１１で仕込む．培養を２５℃で６０分
実施する．各管をＧＦ／Ｆｌガラス繊柑フィルターに通
し、真空を用いて濾過する．フィルターを水冷ｍ衝ｔα
５１１で２回リンスする．フィルター上の膜をシンチレ
ーションバイアルに移し、これに５ｘブロトゾルを加え
たオムニフロア８１を加える．液体シンチレーションス
ベクトル分析によって、フィルターを計測する． ［３１１１ＮＥＣＡの特異的結合は、１００／ＪＭ２−
クロロアデノシンの存在下，空実験での過剰量として測
定される．全膜結合放羽能は、試験管に添加ざれたもの
の約２．５％である．この条件は全結合を放射能のｌＯ
％未満に限定するため、遊離配位子濃度は結合検定中゛
有意の変化をしない．ｉ５［への特異的結合は、全結合
の約５０％である．ＩＩ懸ＰＡｆαのタンパク含有量は
、オー・エッチ・ローリー（０．Ｈ．Ｌｏ讐ｒｙ）．エ
ヌ●ジエイ●ローズプロ−（Ｎ．Ｊ．　Ｒｏｓｅｂｒｏ
ｕｇｂ）、エイ●エル・ファー（Ａ．Ｌ．　Ｆａｒｒ）
及びアール●ジェイ争ランドーノレ（Ｒ．Ｊ．　Ｒａｎ
＋ｉａｌｌ）、〈フォ１ノン●フェノール試薬でのタン
パク測定＞　Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９３巻２６５
・２７５頁（１９５１年）（参照により本明細書に包含
）の方法によって決定ざれる． 試験化合物による１５％以上の［３１１］ＮＥＣＡ結合
の萱換は、アデノシンＡ　−　２　Ｉｎ置への親和性を
示す．配位子結合の５０％抑制を生ずる化合物モル濃度
が、Ｉ　Ｃｓｏで４％ろ．　＋００−１０００　ｎＨの
範囲の値は、非常に効力のある化合物を表わしていよう
． 下記の試験は，ラット脳膜からｌ１製されたアデノシン
Ａ・１受容体に対して、配１ａ子［３■］シクロアデノ
シンと競合する試験化合物の効力を決定するために用い
られろ．スブラーグ・ドーリ一種の雄ラットを断頭によ
ってｒＮ段し、動物の全脳から膜を単継する．［アール
・グツドマン（Ｒ．　Ｇｏｏｄ＋ａｎ）、エムΦクーパ
ー（Ｍ．　Ｃｏｏｐｅｒ）、エム拳ガビ・ンシュ（Ｍ．
　Ｇａｖｉｓｌ＋）及びエス・シンダー（Ｓ．　Ｓｙｎ
ｄｅｒ）、く脳膜におけるアデノシンＡ−１受容体への
（３１＋１ジエチルフエニルキサンチンの結合のグアニ
ン・ヌクレオチド及び陽イオンによる調節）　Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒＰｈａｒｓａｃｏｌｏ３ｙ　２１巻３２９−
３３５頁（董９８２年）（参照により本明細書に包含）
を参照．］ 膜を水冷５０ｓＭ｝リス・ＩＩＣＩ！！所液（ｐＨ　７
．７）２５容世中でホモジナイズずるくポリトロンを設
定７で１０秒閏使用〉．ホモジネートを１９，０００　
ｒｐ一で４℃、１０分問の遠心分離にかけろ．１当たり
２１υのアデノシンデアミナーゼを加えた２５容量の緩
衝液中に再ＷＡ１１ｍさせ、３７℃で３０分閏培養して
、ペレットを洗う．ホモジネートを再び遠心分離する．
最終ペレットを水冷ａＩｊ液２５容量中に再懸濁する．
三通りに用意した培ｉ＠管に［３■］シクロへキシルア
デノシン（検定中０．８　＋＋Ｍ）１００７ｔ　ｌ．　
５０■ＮトリスーＨＣＩ（１）１１　７．７）で希釈し
た１０’−１０Ｍ〜１０′″６Ｍの範囲の種々の漢度の
試験化合物２００μｌ．膜懸濁液（湿罰重量８一ｇ）０
．２−１をトリスｌ１衝液の最龜｝容量２１で仕込む．
培養を２５℃で２時間実施し、各管をＧＦ／Ｂガラス繊
維フィルターに通し、真空を用いて濾過することによっ
て、ｌＯ秒以内に停止させろ．フィルター上の膜をシン
チレーションバイアルに移す．５ｚブロトゾルを含有す
るオムニフロア８１中での液体シンチレーションスベク
トル分析によって、フィルターを計測する． ［３１１〕シクロアデノシンの特異的結合は、１０−”
Ｍ２・クロロアデノシンの存在下、空実験に対する過剰
量として測定される．牧に結合された全放射能は，試験
管に添加されたものの約５％である．膜への特異的結合
は、全結合の約９０％である．膜懸濁＃αのタンパク含
有量は前掲ローリーらの方法によって決定されろ． 試験化合物による１５％以上の［３１１　］シクロへキ
シルアデノシン結合の置換は、アデノシン結合位置への
親和性を示す． 以下は、本発明の範囲内に入る前に同定した愚つかの化
合物について、アデノシン受容体結合親和性を示す表で
ある（化合物名への照合については、前述の化合物例を
参照）． 幻ＩＡ・１受容体κＩＡ−２受容体κ：Ａ−２κｉ／Ａ
−１κＩ１　　　　　　１．２４ｘｌｏ−１’ｊ　　　
　＞６．Ｄ９ｘｌＯ−６２　　　　　　２．６８ｘｌＯ
−０　　　　５．０８ｘｌＯ−７　　　　　０．１８３
　　　　　　１．９０ＸｌＯ−６　　　　２．５０Ｘ１
０−５　　　　　１３．２０４　　　　　　１．００Ｘ
ｌＯ−５　　　＞１．９９Ｘ１０−４５　　　　　　４
．４０ＸＩＯ−５　　　　＞１．９０Ｘ１０−４６　　
　　　　８．４０Ｘ１０−６　　　　１．００ＸｌＯ−
４　　　　　１６．４０７１．２１ＸＩＯ−５１．４２
Ｘ１０−５１．１７８　　　　　　２．（ｉ４ＸｌＯ−
５　　　　２．８５ＸＩＯ−５　　　　　１　．０７９
１．９４３ＸｌＯ−４＞１．９！ＩＸＩＯ−４＋０　　
　　　　１．９９Ｘ１０−４　　　　）１．９９ＸＩＯ
−４１　１　　　　　　　　　　Ｎ／Ａ　　　　　　　
　　　Ｎ／Ａ１２　　　　　　９．００ＸＩＯ−６　　
　　１．ｆｌＯＸＩＯ−６　　　　　０．１８１３　　
　　　　４．５０Ｘ１０−６　　　１．ＯＯＸＩＯ−５
　　　　　１．７０１４　　　　　　６．５０ＸｌＯ−
５　　　　４．１３１’ｌＸ１０−５　　　　　５．５
０ヌクレオチドのグアノシン三燐酸（ＧＴＰ）は種々の
神経伝達受容体への作用剤及び拮抗剤の結合に差別的に
影響することが示された．概して、グアニンヌクレオチ
ドは、拮抗剤の親和性を同時低下させずに受容体への作
用剤の親和性を低下させる．従ってＧＴＰは作用剤の効
力を低下させるが、アデノシン拮抗剤［３Ｈ］３−ジエ
チル−８−フエニルキサンチンの結合の抑制剤として拮
抗剤を低下させないことが示された．概して、ＧＴＰは
プリン作用剤の効力を大幅に低下させろが、［３１目−
フエニルイソブロビル７デノシン結合の抑制剤として拮
抗剤効力を低下させず、従って作用剤と拮抗剤とを区別
するのに有効な薬剤である．［エル・ビー・デイビーズ
（１．．Ｐ．　Ｄａｖｉｅｓ）、エス●シーΦチョウ（
Ｓ．Ｃ．Ｃｈｏｖ），ジエイ・エッチ●スケリット（，
ｌ．Ｈ．　Ｓｋｅｒ−ｒｉｔｔ）、ディ・一・ジエイ・
ブラウン（ｒ）−Ｊ．　Ｂｒｏｗｎ）、及びジー●エイ
番アール●ジョンストン（Ｇ．Ａ．Ｒ．，Ｉｏｌ１ｎｓ
Ｌｏｎ）、くアデノシン拮抗剤としてのビラゾロ［３　
．　４　−　ｄ　］ビリミジンｔ（１＞　Ｌｉｆｅ　Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ　３４巻２１１７−２８頁（１９８４年
）（参照により本明細書に包含）を参照．］［シて、７
デノシン類似体類は、Ｒ，Ｉｎ置の分子中にβ−Ｄ−リ
ボフラノシルが存在する場合は作用剤として、またＲ，
が水素又はフェニルの場合は拮抗剤として作川す゛る． アデノシン受容体に選択的な アデノシン　　体の薬学的ｓｌｌｌ！！使用化合物の正
確な量、すなわち所望の効果を提供するのに十分な本化
合物類の量は、使用化合物；投与型式；動物の大きさ、
年齢及び種；投与経路、時間及びＦＪ数：及び所望の薬
理学的効果のような種々の因子に依存している．特定の
場合、ｔＩ４は慣用の範囲決定手法によって確定できる
．化合物類は薬学的に受け入れられろＩＥＩ体、すなわ
ち活性化合物に対して化学的に不活性で、使用条件下に
有害な副作用へ″Ｊ毒性をもたない但体、に混和された
化合物を含む駐１成物の形で投与されるのが好ましい．
このような組成物は、担体１当たり活性化合物約０．Ｉ
７ｌ２以下から５００　ｙｓｇ、ないし薬学的に受け入
れられる１ｎ．体と絹合わせた活性化合物約９９ｆｆｉ
　ｊｉｔ％までを含有しうる．組成物は、錠剤、カプセ
ル剤、粒剤、飼料ミックス、Ｍ料補充品及び濃厚剤、粉
末、粒子等；韮びに無菌注力橿用懸ＰＡ液、経口投与懸
濁液又は溶液のような液体型でありうる．１学的に受け
入れられる担体類は、表面活性分散剤、懸濁剤、錠剤化
結合剤、潤滑削、風味削及び着邑剤のような付形剤を包
含できる．ｉ１当な付形剤は、例えばｒレミントン薬品
製造１第１３版、マック出版社、ペンシルベニア州イー
ストン（１９（３５年）のようなテキストに明らかにさ
れている． 〔実施例〕 以下の実施例は、本発明を例示するために提示されてい
るが、いかなる形でも限定的に考えられてはならない． 衷４１！’ｆＮ１ 先ず２．Ｆｌｌｇの１−フエニル−４，Ｇ−ジクロ口ピ
ラゾ口［３．４−＋１］一ビリミジンを６０−１のエタ
ノール中に懸濁した．次に３。２ｇのト（÷）−２・ア
ミノー３−フエニルー１ープロパノールを攪拌しながら
加えた．４８時間後、溶媒を真空で除去し、そして油を
フラッシュクロマトグラフィ（２−５−７％Ｍ　ｅｏ　
Ｈ　／Ｃ　Ｈ　Ｃ　Ｉｓ）にかけ、３．８０ｇの生成物
、（Ｒ）一β−［（＋−フエニルー６−クロロ・Ｉｌｌ
−ビラゾロ［３．４−ｒｌ］ビリミジン−４−イル）ア
ミノ］ベンゾブロパノールク９５χ）を生じた．次に１
．２３４ｇの（Ｒ）一β−［（１−フエニル−６−クロ
ロ−１トビラゾロ（３．４−ｄｌビリミジン−４−イル
）アミノ〕ベンゾブロバノールを５０ｍ　ｌのＣ　Ｈ　
Ｃ　Ｉ３中に溶解し、そして１．０９ｍｌのＳｏ（’：
ｌ２を撹拌しながら加えた．６時間後、これを−２８℃
でフリーザー中に一夜置いた．これを次に濾過し、白色
の沈殿を５０１の冷たＬ’　Ｃ　ＩＴ　Ｃ　Ｉ　３テｊ
Ｎ　ｔ＋’　タ＊　白ｔ！！．Ｗ体を集め、真空オーブ
ン中で７０℃で２４時間！２煙し、６５０＋ｍｇの生成
物、（Ｒ）−２．７−ジヒドロ−７−フエニルー２−（
フエニルメチル）・５−クロロ−３！！−イミダゾー〔
１．２・Ｓ〕−ビラゾロ（４．５−ｅ）ビリミジンを生
じた． ５０ｎ＋ｇのナトリウムを２０１のｎ・プロパノール中
で反応させた．次に６５０＋Ｈの（Ｒ）−２．７−ジヒ
ドロ−７−フエニルー２・（フエニルメチル）−５・ク
ロロ−３Ｑ−イミダゾー（１，２゛−ｃ）一ビラゾロ（
４．５−ｅ）ビリミジンを攪拌しながら窒素下で加えた
．室温で１．５時間後、曇った白色反応物を１００１の
飽和ＮａＣＩ中に注ぎ、２００１のＣＩＣＩ３で抽出し
た．有機相をＭｇＳＯ．上で乾燥し、濾過して濃縮して
油を生じ、これをラジアルクロマトグラフイで精製し（
　１０−２０−３０％イソブロビルアルコール／ヘキサ
ン、４ｍｍプレート）、２００ＩＩｇの生成物を生じた
．二つの別々の・相に於けろ薄層クロマトグラフイは、
きれいな生成物を示した．上の生成物の再結晶により１
３２Ｂの（Ｒ）−２．７・ジヒドロ−７・フエニル−２
−（フエニルメチル）一５−プロボキシー３！！−イミ
ダゾー（　１．２−！：）一ビラゾロ（４．５−！！）
ビリミジンを白色固体として生じたく融点４５〜４８℃
）． おｋＰＡ２ 先ず５．０ｇのＧ−クロロプリンリボシドを１００１の
乾燥ＣＩ１２ＣＩ２中に懸濁し、続いて８．０２ｍｌの
トリエチルアミンを加えた．反応を０℃に冷却し、６．
６８１の塩化ベンゾイルを滴下した．塩１ヒ物の添加の
漫に、反応を室温に温め２４時間攪拌した．溶媒を真空
下で除去し、残留物を５００１のエチルアルコール中に
溶解した．有機相を３００１の水で｝Ｒぎ、３００１の
飽和ＮａＨＣＯ３で３回濯ぎ、１００１の飽和ＮａＣｌ
で濯いでＭＪＩＳＯ，上で乾燥し、濾過し濃縮して茶色
の油を生じた．これをフラッシュクロマトグラフィで精
製し（＋ｏ−：ｒｏ・６０％のエチルアルコールｌヘキ
サン）　１０．３ｇの６−クロロ−９−β一トリボフラ
゜ノシルー２，３．５−トリベンソエートー９１１−プ
リンを生じた． 次に４．０ｇの６−クロロ−９−β−０−リボフラノシ
ル−２，３，５−トリベンゾエート・９１１−プリンを
１．０１ｇの卜（÷）−２−アミノー３−フエニルー！
−プロバノール、０．９２＋ｓｌのＥ　ｔ，ＩＩＪ及び
１００１の無水エタノールと一緒にし、還流で４時間加
熱した．溶媒を次に真空下で除去し、残留物をフラッシ
ュクロマトグラフイで精製し（　５−１０・２０％メタ
ノール／ＣＩＩＣ＋３）、約３．５ｇの生成物を不純な
物質として生じた．これを再度クロマトグラフイにかけ
（５−１０％メタノール／ＣＨ　Ｃ　ｌ３）　、３．３
５ｇの生成物を生じた．これを再度クロマトグラフィに
かけて１．７８ｇのきれいな生成物（Ｒ）一β−【−（
９−β−Ｄ−リボ７　ラ／　シル−２．３．５−　｝リ
ベンゾエート−９■・プリン−６−イル》アミノ］ベン
ゼンプロパノール及び１．２６ｇの不純な物質を生じた
．１．７８８の上のきれいな生成物（Ｒ）一β−［（９
−β一トリボフラノシル−２，３．５・１・リベンゾエ
ート−９■・プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンブロ
パノールを６０１１の乾燥ＣＨＣｈ中に溶解し、１．３
１のＳ　Ｏ　Ｃ　１２で処理した．これを次に還流で４
時間加熱し、次に！！温に一夜冷却した．溶媒をつぎに
真空下で除去し，　１．９４ｇの生成物を生じた．これ
をフラッシュクａマトグラフィ（５％ＭｅＯ　Ｈ　／　
Ｃ　Ｈ　Ｃ　１３）で精製して３００ｍｇの第一生成物
及び１２００Ｂの第二の生成物を生じた．第二の生成物
をラジアルクロマトグラフ４　（２−４−０％Ｍ　ｅｏ
　ｔｌ　／　Ｃ　Ｉ　Ｃ　Ｉ３、２ｌプレート）に２回
かけ、Ｉ．ＩＯｇのフォーム生成物（　Ｒ　）　−７，
８・ジヒドロ・３−（β・１》−リボフラノシル−２．
３．５−トリベンゾエート）・訃（フエニルメチル）−
３ｊｊ−ジイミダゾ（竃１　２　−　Ｃ　＋　４　’　
ｇ　５　’一仁〕ビリミジンを生じた．次に５ＲＯ＋＋
ｇのフォーム生成物（Ｒ）・７．８・ジヒドロ−３・（
β−Ｕ・リボフラノシル−２．３．５−トリベンゾエー
ト）−８−（７　ｘ　二／Ｌ，　メチル）−３ｊｊ−ジ
イミダゾ（１．２−ｃ：４’，５’−ｅ）ビリミジンを
２０ｍ　ｌのメタノール中に溶解し、触媒量のＮａＯＭ
ｅで処理した．２時間後、Ｖ＃層クロマトグラフィは反
応の完了を示した．溶媒を除去し，残留物をラジアルク
ロマトグラフイ（２０％−５０％Ｍｅｏ　Ｈ　／　Ｃ　
Ｉ　Ｃ　Ｉ３、ｌｍｓ＋プレート）によって精製し、約
３００一ｇのフォームを生じた．これを約３０％のイソ
プロビルアルコール／ヘキサンから再結晶し、３　９　
′ｃで１４４時間真空乾燥後、１６８ｌＩ８の（Ｒ）−
７，訃ジヒド口・３・（β一トリボフラノシル）一訃（
フェニルメチル）−３！！・ジイミダゾ（　１．２−ｃ
：４゜，５１−ｅ〕ビリミジン（＃！点１４０　〜１４
３℃を生じた．実施例３ 先ずＩ．１３ｇの出発物買４−クロロ−１−フエニルビ
ラゾロ［３．４−ｄ］ビリミジンを、６０１の無水エタ
ノール中の、Ｏ．ｌ３７ｍｌのＥ量．，Ｎ　、０．７４
３のＲ−（＋）−２−７ミノ−３−フエニルーｌ−プロ
パノールと一緒にし、蒸気市中で４時間加熱した．溶媒
を次に真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィ（　１０−２０％イソブロビルアルコール／ヘキサ
ン）で精製し、１．２４ｇの（Ｒ）一β−［１−フェニ
ルーＩＨ−ビラゾロ［３．４−ｄｌビリミジン−４・イ
ル）アミノ］ベンセンブロパノール（７４ｌ収率）を生
じた． 次に１．２４ｇの（Ｒ）一β−［１−フエニル・■１−
ビラゾロ［３，４・（Ｉ］ビリミジン−４−イル）アミ
ノ］ベンゼンブロバノールをｆｌＯａ＋　ｌの乾燥Ｃ　
Ｈ　Ｃ　ｌ，中に溶解し、１．８２１のＳ　Ｏ　Ｃ　ｌ
２を加え、反応物を還流に４時間加熱した．冷却Ｖ＆溶
媒を除去し、沈殿物をブタノン中に取上げた．白色懸濁
物を濾過し、白色粉末を生成しこれを約５１Ｍ　ｅ　Ｏ
　Ｈ　／プタノンから再結晶し、真空下で８５’（：４
時間オープン屹燥後、２２９．４ｍ３の長い平坦な透明
な結晶（Ｒ）−２．７−ジヒドロ−７・フエニルー２−
（フエニルメチル）−３１１−イミダゾー（　１．２−
ｃ）　−ビラゾロ（４．３−Ｐ）ビリミジン（融点２７
０℃）を生じた． 実らセ例４ 先ず２．０ｇの６−クロロー９−フエニルプリンを１．
３８３のＳ−（−）−２−アミノー３−フＩニルー１−
プロパノール、１．２７ｍｌのＥｔ３Ｎ、５０１の無水
エタノールと一緒にし、５時間還流に加熱した．溶媒を
次に真空下で除去し、８留物をフラッシュクロマトグラ
フィ（２．５−５％Ｍ　ｅｏ　Ｉ｛　／　Ｃ　Ｈ　（’
：　１３）で精製し、２．２７ｇの生成物を生じた（７
６ｚ収率）．これをイソブロビルアルコール／ヘキサン
から約１０％で再結晶し、真空下で９０℃で３日問乾燥
１々、０．８７ｇの白色固体（Ｒ）一β−［（９−フエ
ニル−９１１−プリン−６−イル７ミノ］ヘンゼンプ口
パノール（融点１３０〜１３２℃）を生じた．次に１．
１３ｇの（Ｒ）一β−［（９−フェニルー９１１−プリ
ン−〇−イル）アミノ］ベンゼンブロパノールを１．７
１のＳＯＣ１２を有する５０１のＣｌ１２Ｃｌ。中に溶
解し、還流に６時問加納した．溶媒を次に真空下で除去
し、残留物をプタノン中に１１′Ｉりだし、減過した．
白色ｉ′Ａ：殿を約５ＸＭｅＯＨ／プタノンから再結晶
し、真空下で３９℃で２日間乾燥後、５３０ｍｇの（Ｓ
）−７，訃ジヒド口−３・フエニル・８・（フエ，ニル
メチル）−５−プロボキシー３！！−ジイミダゾ〔ｌ．
２−ε：４’，５’・リビリミジン（融点２７０℃）を
生じた． 実施例５ 先ず、５．０８の６−クロＩ７７′リンリボシドを１０
０１の乾燥（：．Ｈ２Ｃｌ。中に懸渭し、続いて８．０
２１１１（７）　｝リエチルアミンを加えた．反応１ｉ
：θ℃に冷却し、続いて０．（ｉ８ｍｌの塩化ベンゾイ
ルを滴下した．この塩化物の添加諌、反応物を室温に温
め、２４時間攪拌したｅ　ｉＹｌ媒を真空下で除去し、
残留物を５００ｍ　ｌのエチルアルコール中に溶解した
．有機層を３００１の水、３００１の飽和Ｎ　ａＨ　Ｃ
　Ｏ３で３回、そして３００ｍｌ（７）飽和ＮａＣＩで
ｉ７ｊぎ、ＪＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮して茶色
の油を生じた．これをフラッシュク口マトグラフィ（　
１０−３０−ＧＯ％エチルアルコール／ヘキサン）で精
製してＩＯ．３ｇの６−クロロ・９・β・トリボフラノ
シルー２．３．５−　｝リベンゾエートー９１置−プリ
ンを生じた． 次にｑ．ｏｇの６−クロロ・９−β−Ｄ・リボフラノシ
ル−２，３，５−トリベンゾエートー９１１−プリンを
簾水エタノール（１０（ｌｓｌ）中の鵞．０！ｇのＳ−
（−）−２−アミノー３−フエニルー１−プロバノール
及び０．！１２ｍｌのＥｌ３Ｎと一緒にし、還流に４時
問加熱した．溶媒を次に真空で除去し、残留物をフラッ
シュクロマトグラフイ（　５！Ｍ　ｅｏ　Ｈ　／　Ｃ　
Ｉ　Ｃ　Ｉ３）で精製し、２．３向の（Ｓ）−β−［（
９−β−１》−リボフラノシル−２．３，訃トリベンゾ
エー｝−９Ｈ−プリン−６・イル》アミノ］ベンゼンブ
ロパノール及び１．７３［の不純な物質を生じた．次に
２．３１３ｇの＜Ｓ＞−β−［（１−β一トリボフラノ
シル−２．３．５−トリベンゾエートー１》トブリン−
６−イル）アミノ］ベンゼンブロパノールを８０１の乾
燥ＣＨ２ＣＩ２中に溶解し、Ｉ．７ｍｌのｓ　ｏ　ｃ　
Ｉ２で処理した．反応を還流に４時間加熱し、室温に冷
却し、一夜攪拌し、溶媒を真空で除去した．残留物をフ
ラッシュクロマトグラフ４　（５：ＭｅＯ　Ｈ　／　Ｃ
　Ｈ　Ｃ　１３）で精製して、１　．７７ｇの（Ｓ）−
７．８−ジヒドロ・３−（β−０−リボフラノシル−２
．３．５−　｝リベンゾエー｝　）−８−（フエニルメ
チル）−３１１−ジイミダゾ（　１＋２−ｃ：４’＋５
’−ｅ）ビリミジン（７７１収率）を生じた． １．７７ｇｃＤ　（Ｓ）−７，Ｒ−ジＬ：　Ｉ：０−３
−（β−Ｄ−リボフラノシル−２．３．５−トリベンゾ
エート）−８−（フェニルメチル）−３１１−ジイミダ
ゾール（　１．２−ｃ：４′，５’−ｅ）ビリミジンを
、６０１のメタノール中に溶解し、触媒量のＮａＯｒＶ
１ｅで処理した．２４時間後、溶媒を真空下で除去し、
残留物をフラッシュクロマトグラフィ（　１０−２０−
５０％Ｍ　ｅＯＨ　／　Ｃ　Ｉ　Ｃ　Ｉ３、２ｍｍプレ
ート）で精製し、″７００ＩＩＩｇの生成物を生じた．
これをエーテル／ヘキリン（約５％）と共に擦り砕いて
、真空下で３９℃で６日簡乾燥し、４７０ｍｇの＜Ｓ＞
・７，訃ジヒド口−３・（β一トリボフラノシル）−８
・（フェニルメチル）−３！！−ジイミダゾ（　１，２
−ｃ：４’，５’−４Ｈ）ビリミジンを生じた． 実施例６ ２．５ｇの出発物質トフエニル−４．６−ジクロ口ビラ
ゾロ［３．４−＋Ｉ］ビリミジンを００１１１のエタノ
ール中に懸濁した．次に４　．２８ｇの（Ｓ）−（−）
−２−アミノー３−フエニルー１−プロバノールを加え
、反応物を２４時間攪拌した．溶媒を次に真空で除去し
、粗製の油をフラッシュクロマトグラフィ（　１０−１
５−２０％イソブロパノール／シクロｌ＼キサン）で精
製し，　３．ｓｇの（Ｓ）一β−［１・フエニル・６−
クロロ・ｉｌ１・ビラゾロ〔３，４・ｄ〕ビリミジン・
４−イル）アミノ］ベンゼシブ口パノール（！）７ｚ）
を生じた． １．０３７ｇの上の生成物＜Ｓ＞−β・［（ｌ−フェニ
ル−６ークロロ・１１１−ビラゾロ［３，ｌ＋Ｉ］ビリ
ミジン・トイル）アミノ］ベンゼンブロバノールを次に
２５１のＣＨＣｌ．巾に溶解した．　／ＸにＩ．３８ｎ
＋ｌの塩化チオニルを加え，反応物を一夜撹拌した．こ
れを次にフリーザー中に・２８℃中に置いた，５時間後
、沈殿を紘過し、集めて冷たいＣＨＣＩ３で洗浄した．
白色固体を真空オ、一ブン中で７０℃で２４時間乾燥し
、５５０１Ｉ１８の（Ｓ）・２．７−ジヒドロ−７−フ
ェニルー２−（フエニルメチル）−５・クロロ−３！！
−イミダゾー（　１．２−ｃ）・ビラゾロ（４，３−！
）ビリミジン（５６１）を生じた．次に２０ｍｇのナト
リウムを３１のｎ−プロパノールと反応させた．溶液を
水ｔ？ｊで冷却し、２０９ｍｇの上の生成物（Ｓ）−２
．７−ジヒドロ−７−フエニルー２−（フエニルメチル
）−５−クロロ−３１１−イミダゾー（１．２−ｃ）　
−ビラゾロ（４．３−ｅ）ビリミジンを攪拌しながら加
えた．１時間後、反応物を１００１の飽和ＮａＣｌ溶液
中に注ぎ、２００ｍｌのＣＩＩＣ＋３で抽出した．有機
層をＭｇＳＯａで乾燥し、濾遇して濃縮し、油を生じ、
これをラジアルクロマトグラフィ（５−１０％ＭｅＯＨ
／ＣｆＥＣＩ３、２１１１１プレ−　１・）　ｔ’＃［
　シ、ｌｒｉ８１１ｇ（’）（Ｓ）−２．７−ジヒドロ
ー７・フェニルー２−（フェニルメナル）−５−γ口ボ
キシ−３１１−イミダゾー（　１，２−ｒ）一ビラゾロ
（４，３’ｅ）ビリミジン（　７５！）を生じた．実施
例７ 先ず２ｇの出発物質１−フエニル−４，６，−ジクロ口
ビラゾ口［３　．　４　−　ｄコビリミジンを５０１中
のエタノール中に！！１！濁し、続いて５．（；ｇのＩ
ｓ，２Ｒ一ノルエフエドリンを添加した．２４時間攪拌
ＩＩＩｔ溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュ
クロマトグラフィ（１０２イソブロビルアルコール／ヘ
キサン〉で精製し、１．９０ｇの［Ｒ−（Ｓ−．Ｒ”）
］・ｃｔ−［１−［（＋−フェニル−６−クロロー■１
・ビラゾロ［３　．　４　−　（ｌ　］ビリミジン−４
−イル）アミノコエチルコベンゼンメタノールを生じｋ
．次に、１．９ｇの上の生成物［：Ｒ−（Ｓ”，Ｒ−）
］一α−［ｌ・［（１−フエニルー６−クロロ−Ｉｌｌ
−ビラゾロ［３，ｌｄｌビリミジン・４：イル）７ミノ
］エチル］ベンゼンメタノールを１５０ｍｌのＣＨ，Ｃ
Ｎ中の２．２１のＳＯＣ＋。と撹拌しながら一緒にした
．２０時Ｅ後、溶媒を真空下で除去し、茶色の残留物を
２５０１のＣＨＣＩ，中に取り出した．有機物を２００
１のＨ　，ｏ　，　２００ｍｌの飽和ＮａＣｌで濯ぎ、
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、漢縮して茶色の油を生
じてこれをフラッシュクロマトグラフィ（５０ｘエタノ
ール／ヘキサン）で精製し、８５（ｌｍ３の透明な粘性
の油（２Ｒ一トランス）−２．７・ジヒドロ・２−メチ
ル−３．７−ジフエニル−５−クロロ−３トイミダゾ（
１，２・９）ビラゾロ〔４．３・虹〕ビリミジンを生じ
た． ５１＋ｅｇのナトリウムを５１のｎ−プロバノール中に
溶解した．１５１のｎ・プロパノール中に溶解した、０
７０１ｇ（Ｄ上記生成＋１　（２Ｒ−　トラ’／ス）−
２．７−ジヒドａ−２・メチル−３．７−ジフエニル−
５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ（　１．２−ｃ）ビラゾロ
〔４．３・９〕ビリミジンを攪拌しながらプロボキシド
ｒｆＩｉ（ｌに加えた．１時間後、反応物を２００１の
飽和ＮａＣＩ中に注ぎ、抽出物をＭｇＳ０４で乾燥し、
咳過し濃縮して油を生じ、これをラジアルクロマトグラ
フイ（　３０−５０−Ｔｏ−９０％エタノール／ヘキサ
ン、２１フレート）によって精製し、（ｉｏ０１１ｇの
（２Ｒ−　｝ランス）−２．７−ジヒドロ−２−メチル
−３．７−シフエニル・５−プロボキシー３１１−イミ
ダゾ（１．２−ｃ）ビラゾロ（４，３−ｅ）ビリミジン
を生じた．実施例８ 先ず２．０８の６−クロローミトフエニルプリンを１．
３８８のＲ−（÷）−２゛−アミノー３−フエニルート
ブロパノール，１．２７ｍｌのＥ　ｔ３Ｎ　，　５０ｍ
ｌの無水エタノールと一緒にし、還流に５時間加熱した
．溶媒を次に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラ
フィ（５＄ＭｅＯＨ／ＣＩＣＩ，）によって精製し、続
いて第二の＃ｔ製（２．５−５％ＭｅＯ　Ｈ　／　Ｃ　
Ｈ　Ｃ　１３）を行い、２．０Ｏｇの白色フォームを生
じたく８８％収率〉．これを約ｌＯ％イソブロビルアル
コールｌヘキサンから再結晶し、真空下で９０℃で４日
間Ｉ２燥し、１．２８ｊＥの白色固体（Ｒ）一β・［（
９−フエニル−９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］ベン
ゼンプロパノール（融点１３０〜１３２℃）を生じた． 次に１．０８の上の生成物（Ｒ）一β−［（９−フエニ
ル−９１１−プリン−６−イル）アミノ］ベンゼンブロ
パノールを、１．５１のＳ　Ｏ　Ｃ　＋２を有ずろ５０
１のＣ　Ｈ　２ｃ　１２中に溶解し、６時間還流に加熱
した−　ｍ媒を真空下で除去し，残留物をブタノン中に
取りだし、濾過した．白色沈殿を約５％メタノール／プ
タノンから再結晶し、真空下で３日間乾燥し、４３０ａ
＋ｇの（Ｒ）−７．８・ジヒドロ・３−フェニルー訃（
フェニルメチル）　−　３　１＋−ジイミダゾ（　１．
２−ｃ：４’，５’−ｅ）ビリミジンヲ生シタ．実施Ｐ
）１１９ 先ず２．５８の６−クロロプリンを６０１の無水エタノ
ール中に溶解し、続いて２．２５＋ｇｌのＥｔ３Ｎ及び
２．４５８のト（÷〉−２−アミノー３−フエニル・１
−プロパノールをＮｒｌ’ｌ，，ながら加えた．反応物
を真空下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィで精製し（１０−１５％Ｍ　ｅｏ　Ｈ　／　Ｃ　Ｉ　
Ｃ　１３）　、３．３５ｇの生成物を生じた．これを約
４０％イソプロビルアルコール／ヘキサンによって再結
晶し、真空下で８０℃で４８時間乾燥後２．２３ｇの（
Ｒ）一β−［（Ｉｌ１−プリン−６−イル）アミノ］ベ
ンゼンプロバノールを生じた．これに続いて１１０１の
軽燥Ｃ　Ｉ｛　２Ｃ　ｌ２中の１．５ｇの上記生成物（
Ｒ）一β−［（Ｉｌ１−プリン−６−イ′ル）アミノ］
ベンゼンブ【コバノールの！！’ｉ　ｙＡｔ＆、続いて
２．８５＋＋＋ｌのＳＯＣＩｒ！を添加した。反応物を
４日間ｉ！１流で加納し，次に室温で一夜冷却した．溶
媒を真空下に除去し、残留物を１０（ｌｍｌのブタノン
中に取り出した．これを濾過し、Ｉ０７０ｓ＋ｇの黄色
の固体を生じた．これを１０％ＭｅＯＨ／ブタノンから
再結晶して、真空下で８５℃でオープン乾燥後、１３９
０ｍ３の生成物を生じた．遊離塩基をＮａＨＣＯａで処
理して造り、残留物をラジアルクロマトグラフィ（　１
０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＩ３、２ｗｕｓプレート》
によってＭ製し、高真空下で３９℃で６日間屹燥後、９
７．０ｍｇの（Ｒ）−７，ｌ’ｌ−ジヒドロ・８・（フ
エニルメチル）一■１−ジイミダゾ（１，２−ｃ：４’
，５’−ｅ）ビリミジン（融点１４０℃）を生じた．友
鬼■ユ辺 先ず１８の出発物？ｌ！ｔ４−クロロ−１−フエニルビ
ラゾロ［３．４・ｄ’］ビリミジンをｌｉＯｍｌの無水
エタノール中のｃｓｔｓｇの（Ｓ）−（−）−２−７ミ
ノ−３−フエニルー！・プロパノール及び９．６ｍｌの
Ｉ’：ｔ，Ｎと一緒にし、還流に５時間加熱した．溶媒
を次に真空下で除去し、残留物をフラ・ソシュク口マト
グラフイ（１０・＋５−２０％イソフ゛ロビルアルコー
ル／ヘキサン）で＃Ｉ！１し、白色固体を生し、これを
約２０％イソプロビルアルコール／ヘキサンから再結晶
し、真空下でオーアン乾燥後、Ｉ．ＯＧｇの（Ｓ）−／
Ｊ−ｍ−フＩニル−目１−ビラゾロ［３．４・ｄ］ビリ
ミジンー４−イル）アミノ］ベンゼンブロパノール．（
ｌ＆点１１４〜Ｉ１７’Ｃ）を生じた．次に３００ｍｇ
の上の生成物（Ｓ）一β−［（＋−フエニルーｌ１１・
ビラゾロ［３．４−ｄ］ビリミジンートイル）アミノ］
ベンゼンブロバノールを１５１のＣ　Ｈ。ＣＩ２中に溶
解し、続いて０．４４ａ＋ＩのＳ　Ｏ　Ｃ　ｌ２を添加
した．反応を還流に３．５時閘加熱した．溶媒を次に窒
素流下で除去した．白色固体を約３０％イソブロビルア
ルコール／ヘキサンから再結晶し、続いて約５％ＭｅＯ
Ｈ／メタノンから第二の再結晶を行ない、３９℃で真空
下で５日間乾燥後、４Ｆ＋ｍｇの（Ｓ）−２．７−ジヒ
ドロー７−フエニル−２−（フエニルメチル）−３１１
−イミダゾー（　１．２−ｃ）・ピラゾロ（　４，３−
ｅ）ビリミジンを生じた（融点２５５℃）． 実施例１１ 先ず２．５８のＣトクロａフリンをＯＱａ＋１のエタノ
ール中に懸濁した．次にｌ　．　４　５　ｚの（Ｓ）−
（−）・２−アミノー３ーフェニル・１−プロパノール
繞び２．２５ｍｌのＩ”：　ｔ３Ｎを加え，反応を１６
時問室温でＰｔｔ　ｒＪｌ　シた．油層クロマトグラフ
ィは変化を示さなかった．これを次に加時問還流で加熱
した．ηｆ媒を次に真空下で除去し、残留物をフラッシ
スク１ｌマトグラフィ（ＩＯＸＭｅＯＨ　／　Ｃ　Ｈ″
ｃ１３）で精製して，約３８の生成物を生じた．これを
２回約４０％のイソブロビルアルコール／ヘキサンで再
結晶し，真空下で８０℃で７２時間オーブン屹燥漫、２
．１３３の白色固体Ｓ−β−［（ＩＨ−プリン・６−イ
ル）アミノ］ベシセンブ口パノール（融点２０７〜２０
９℃）を生じた． 続いて３００ｍｇの上記生成物Ｓ−β−［（Ｊ｝ｌ−プ
リン−６−イル）アミノ］ベンゼンブロパノールを２０
１のＣＨ２Ｃ１２中にＩ１ｆ懸濁した．次に０．５７ｍ
ｌのＳ　Ｏ　Ｃ　ｌ２を加え，反応物を４時間還流に加
熱した．溶媒を次に真空下で除去し、白色固体をブタノ
ン中に取り出した．懸濁液を埴遇し、白色沈殿を５％Ｍ
ｅＯＨ／１タノンから）ｉ結晶し、Ｉｌｒ３．９＋Ｈの
わずかに黄色の結晶を生じた．これを真空下で８０℃で
２４時間乾燥し、８８Ｂの（Ｓ）・７，訃ジヒド口−８
−（フエニルメチル）−１８−ジイミダゾ（　１＋２−
ｃ：４’＋５’−ｅ）ビリミジン（融点２６８〜２７０
“Ｃ）を生じた．実施嗣１２ 先ず１．５ｇの出発物質！−フエニル−４，６−ジクロ
口ビラゾロ［３．４・１１］ビリミジンを４０１のエタ
ノール中に懸濁した．次に２．電’ｉＴａｇの（ＩＲ．
２Ｓ）−（−）・ノルエフエドリンを加え、反応物を４
８時閏攪拌したａｍ媒を除去し、油をフラッシュクロマ
トグラフィにかけ（５０−ＴＯ％Ｅ　ｔ．ｌ！Ｏ　／ヘ
キサン）　、２．１ｇの［Ｓ−（Ｒ−．５−）］−ａ−
［＋−［（＋−フェニル−６・クａ　ａ−ｔｕ−ビラゾ
ロ［３　．　４　−　ｒｌ　］ビリミジン−４−イル）
アミノコエチル〕ベンゼンメタノールを生じた． 次に？００Ｂの上の生成物［Ｓ−（Ｒ−，Ｓ”）］一α
−［１−［（１−フエニル・６−クロロ−１１１−ビラ
ゾロ［３．４−ｄ］ビリミジン−４−イル）アミノ］エ
チル］ベンゼンメタノールを５０ｍ　ｌのＣＨＪＣＮ中
にｒｉｊ　Ｍ　（Ｊ、続いて０．２０ｍｌのＳＯＣＩ。

を撹拌しながら加えた．反応物を２４時間撹拌した．溶
媒を次に除去し、残留物をフラッシュクＯ？トグラフィ
し（２−４−８−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ　＋３）　８
４０＋ｗｇの生成物と出発物質の混合物を生じた．これ
を史にラジアルクロマトグラフィ（２０・３０−５０％
エタノール／ｌ＼キサン、４ｓ＋ｓプレート〉によって
精製し２１０ｖｇの（２Ｓ−　｝ランス）−２．７−ジ
ヒドロ−２−メチル−３，７−ジフエニル−Ｓ・クロロ
−３１１−イミダゾ〔１．２・Ｃ〕ビラソロ（　４　．
３−ｅ）ビリミジンを生じた． 次に約１６ｍｇのナトリウムを１１の書１−プロパノー
ル中に溶解し、続いて４１のｎ−１口パノール中の、２
１０ｓ＋ｇノ上の生成ｖｙＪ（２５−　｝リンス）−２
．７−ジヒドａ−２−メチル−３．７−ジフェニル＝Ｓ
−クロロー３トイミダゾ（　１．２−ｃ）ビラゾロ（４
．３−ｅ）ビリミジンを攪拌しながら添加し、白色沈殿
を生じた（ＮａＣＩ）　．　３時間後、反応物を１００
１の飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、Ｃ　Ｈ　Ｃ　１３で抽
出した（２回１００ｍｌ）　．一緒にした有機抽出物を
真空下で減少させ、油を生じ、これをラジアルクロマト
グラフィ（２％ＭｅＯＨ／ＣＩＩＣ＋３、２■プレート
）によって精製し、２１７ｗ＋Ｈの白色フォームを生じ
た．これを８日ｒｒｉＰ　２　０　６上で真空下で乾燥
し，約１８０ｇ＋Ｈの（２Ｓ一トランス）・２．７ージ
ヒドロ−２−メチル−３，７−ジフエニル−５−プロボ
キシー３トイミダゾ（　１．２−ｃ）ビラゾロ（４．３
−ｅ）ビリミジンを生じた． 衷羞ＦＭＩ旦 １００ｇのビオルル酸を１リットルの水にオーバーヘッ
ドからの激しい攪拌をしながら加え、７０℃に加熱した
＊　２００ｇの亜硫酸水素ナトリウムを少量づつ１５分
閏かけて加えた．２．５時問後反応物を濾過し、沈殿物
を水で濯いだ．固体を真空下で９８℃で３時間乾燥し、
７５ｇの５−アミノー２，４．６−トリヒドロキシビリ
ミジンを生じた． ７５８の５−アミノー２，４，Ｇ・トリヒドロキシビリ
ミシンを１．５〜５％水酸１ヒナトリウム中にオーバー
ヘッドからの激しい攪拌をしながら溶解し、紫色の溶液
を生じた．反応を６０′Ｃに加熱し、６３１のフェニル
イソ子オシアネートを！．５峙間かけて滴下した．反応
物は白黄色に変った．反応物を更に２時間６０゛Ｃで撹
拌し、冷却し、氷酢酸で酸性にし、明るい黄色の沈殿を
生じた．これを繍遇して約７５ｇのＮ一（２，４，（１
−トリヒドロキシ−５−ビリミジル）一Ｎ′−フエニル
チオウレアを生じた． 約７ｓ２のＮ・（２．４．６−トリヒドロキシ−５−ビ
リミジル）−Ｎ’−フエニルチオウレ１′を０００１の
濃塩酸と一緒にし、５時間ｉ１１流に加ハした（かなり
の発泡が生じた）．これを次に２ｇットルの水で希釈し
、即座に濾過し、水で洗浄した．これを真空下で８０℃
で二日間゛乾燥し、５０．０８ｇの生成物を生じた（３
４％がビオルル酸から生した）．少量の試料を熱い氷酢
酸と磨りくだいて、中問体２．６−ジヒドロキシ−９−
フェニルー８−プリンチオールを生じた．１０ｇの２，
６−ジヒドロキシ−９−フエニルー８−プリン子オール
を約１００ｍｌのＩＮ水酸化ナトリウム中に溶解し、続
いて約３０８のラネーニツケ・ルを添加した．わずかな
発泡が生じた．反応物をゆっくりと還流に加熱した（油
浴約１２００）．約１．５時問後、反応物を濾過した．
賎液を約４１：に冷却し、咳過した．白色固体を木炭処
理した熱水中に溶解し、濾過し、鴻塩酸で処理し、白色
の沈殿を生じた．これを濾過し、真空下で８００で３時
間乾燥し、３．３ｇの２．６−ジヒドロキシ・９−フエ
ニルプリン（３８％収率）を生じた． ３．３ｇの２，６−ジヒドロキシー；トフエニルプリン
を８３１のＰ　Ｏ　Ｃ　ｌ，中のｌａｇのＰ　Ｃ　Ｉ５
の撹拌！３濁１αに加えた．反応物を還流に２０時間加
熱した（浦浴１２０℃》．冷却後，溶媒を真空下で除去
し、残留物を注１！深く氷水中で停止させ，そして水性
物をＥ　ｔ２０で抽出した（３同２００＋ｓｌ）　．一
緒にした有懺抽出物をＭｇＳＯ４上で蛇燥し、Ｍ遇し、
誂縮して３．５２ｇの生成物を生じた．エタノール／水
がら再結品後、これを真空下で８０゛Ｃで３日間乾燥し
、１．４０ｇの２．１トジクロ口・９−フェニルプリン
を生じた。

１．２４ｇの２．０・ジクロロートフエニルプリンを５
０ｍｌの無水エタノーノレ、０。７−１のトリエチノレ
アミン、０．７１ｇの（Ｒ）−（÷）−２−アミノー３
・フェニルー１・プロパノールと一緒にし、還流に５時
間加熱した．溶媒を次に真空下で除去し、そして残留物
をフラッシュクロマトグラフィ（５ｚメタノール／トリ
クロロメタン）によって精製し、１．４７ｇの（Ｒ）一
β・［（９−フエニル・２・クロロ−■１−プリン−６
−イル）アミノ］ベンゼンブロパノールを生じた． ３４０ｍｇのナトリウムを４０１のｎ−プロパノール中
に溶解した．　１．４３の（Ｒ）一β−［（９−フェニ
ルー２−クロロ−１］１−プリン・６・イル）７ミノ］
ベンゼンプロパノールを加え、反応物を還流に４時問加
熱した．冷却後、反応物を約２００１の９　５　’）ｆ
’＋飽和塩化ナトリウムｒｆＪ液中に注ぎ、そしてトリ
クロ口メタンで抽出したく３同・２００ｍｌ）　．一緒
にした有機抽出物を、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　ａ上ｔ’　ｅｌ
　燥Ｌ／、濾過シ、ｍｔａシタ．　ＩＪＸｖｔｒ物をフ
ラッシュクロマトグラフィ（２％メタノール／トリクロ
ロメタン）で精製し、１．４１ｇの生成物を生じた．こ
れを約５％イソブロビルアルコール／ヘキサンから再結
晶し、１．０５ｇの不純な生成物を生じた．　３００ｇ
ｇｇを再度５％イソブロビルアルコール／ヘキサンから
再結晶し、８０℃で１６８時間真空乾燥後、２１１Ｂの
（Ｒ）一β−［（２−プロボキシ−９−フエニル・Ｉｌ
ｌ−プリン−６−イル）７ミノ］ベンゼンプロパノール
（融点１２７〜１２８１，：）を生した．７５０ｍｇの
（Ｒ）一β−［（２−プロボキシ−９−フエニルーｌ１
１一ブリン−６−イル）アミノ］ベンゼンブロパノール
を、４０−ｌの乾燥ジクロ口メタン中に溶解し、０．９
５ａ＋ＩのＳ　Ｏ　Ｃ　ｌ．で処理し、３時間還流に加
熱した．溶媒を次に真空下で除去し、そして残留物をラ
ジアルクロマトグラフィ（５％メタノール／トリクロ口
メタン）で精製した．生成物を次に約２０％イソブロビ
ルアルコール／ヘキサンから再結晶し、１８０ｍｇの生
成物を生じた．これを再度ラジアルクロマトグラフィ（
３−６％メタノール／トリクロロメタン、１２＋ｍプレ
ート）によって精製し、残留物を生じ、これをエーテル
とともに翳りくだいた．固体を集め、真空下で３９℃１
６８時間乾燥し、Ｉ＋４．２ａ＋Ｈの生成物を明るい茶
色の固体として生じた．これをラジアルクロマトグラフ
ィ（３−６％メタノール／トリクロロメタン》によって
精製し、（３０ａ＋Ｈの（Ｒ）−７．８−ジヒドロ−３
−フェニルー８−（フエニルメチル）−５−プａボキシ
−３１１−ジイミダゾ（　１，２−ｃ：４’，５’−ｑ
）とりミシンを生じた． 実施例１４ ＩＱＯｇのビオルルＭを１リットルの水にオーバーヘッ
ドからの激しい撹拌をしながら加え、７０℃に加熱した
．　２００ｇの４１’．　ｂＲ　ｈ’ｌ水素ナトリウム
を少量づつ１５分間かけて加えた．２．５時間後反応物
を鳩過し、沈殿物を水で濯いだ．１ｂ１体を真空下で９
８′Ｃで３時間乾燥し、７５ｇの５−アミノー２．４Ｊ
−｝リヒ１・ロキシビリミジンを生した． ７５ｇの５−アミノー２，４．６−１・リヒドロキシビ
リミジンを１．５〜５％水酸１ヒナ１・リウム中にオー
バーヘッドからの激しい撹拌をしながら溶解し，紫色の
溶ｔαを生した．反応物をａ　ｏ　”ｃに加熱し、６３
１のフエニルイソチオシアネートを１．５時間かけて滴
下した．反応物は白黄色に変った．反応物を更に２時間
６０℃で撹拌し、冷却し，氷酢酸で酸性にし、明るい４
５２Ｆ！！．の沈殿を生した．これをａ過して約７５８
のＮ−（２，４．８−　｝リヒドロキシ−５−ビリミジ
ル）一Ｎ′・フエニルチオウレ７を生じた． 約７５８のＮ−（２．４．６・トリヒドロキシ−５−ビ
リミジル）・Ｎ゜−フエニルチオウレアを６００１の漠
塩敗と一緒にし、５時間還流に加熱したくかなりの発泡
が生じた）．これを次に２リットルの水で希釈し、即應
に濾過し、水で洗浄した．これを真空下で８０℃で二日
間乾燥し、５０．０８３の生成物を生じた（３４％がビ
オルルなから生した）．少置の試料を熱い氷酢酸と磨り
くだいて、２，６−ジヒドロキシ−９−フェニル・８−
プリンチオールを生じた．２．５８の２，６・ジヒドロ
キシ・９−フェニルー８−プリンチオールを約２５０ｍ
ｌの１＋１水酸化ナトリウム中に溶解し，７５８のラネ
ーニッケルで悠理した．これを２時問還流に加熱し、そ
して次にフエライトを通じて熱い間に鑓遇した．濾液を
約４℃に冷却し、白色沈殴を集め、熱水中に溶解し、木
炭処理し、濾過し，水浴中で冷却し、濃塩酸で酸性にし
た．白色生成物を集め、真空下で７０℃で二日間乾燥し
、１１．３ｇの２．６−ジヒドロキシ−９−フェニルプ
リンを生じた． １．２８の２，６・ジヒドロキシ・９−フエニルプリン
を２８０１のＰ　Ｏ　Ｃ　ｌ，及び５７８のＰ　Ｃ　Ｉ
．と一緒にし、還流に２４時間加熱した（油浴１２０゜
Ｃ）．溶媒を真空下で除去し、残留物を水中で冷却した
．水性物をエーテルで抽出したく４回５００ｍｌ）　．
一緒にした有機抽出物をＭ３ＳＯ４上で乾燥し、濾遇し
、−ａ縮して約４８の生成物を黄色の＋ｎ体として生じ
た．これをエタノール／水か・５再結晶し、真空下で８
０℃で４８時間乾慢漫、２．３Ｊの２．６−ジクロロー
９−フエニルプリンを生じた． ２．０ｇの２．６・ジクロ口・トフェニルプリンを！．
１５κの（Ｓ）−（÷）−２−アミノー３−フエニルー
！・プａパノール、１．１３ｍｌのトリエチルアミン、
及び７Ｑ＋ｓｌの無水エタノールと゜一緒にした．反応
物を次に４時間還流に加熱した．溶媒を次に真空下で除
去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ（３
−５１メタノール／トリクロロメタン》によって精製し
、２．７７ｇの＜Ｓ＞−β−【（９−フエニル・２−ク
ロロ−！卜プリン−６ーイル）アミノ〕ベンゼンブロバ
ノールを生じた．８３６一８のナトリウムを１７’ＯＩ
Ｉのれ−プロバノール中に溶解した．２０１のｎ−プロ
パノール中の２．７６ｇの（Ｓ）−／ｔ　−Ｃ（９−　
７　Ｚ　：　ル−２−クｄ　Ｏ−Ｉｌ＋−プリン−６−
イル）１ミノコベンゼン７ａパノールを反応物に添加し
、還流に５時閏ｊｌＵ＃ＩＬｚな．冷却後、ご九を２０
０１１の９５％塩化ナトリウム溶ｔα中に注ぎ、トリク
ロロメタンで抽出したく３回２００ｓ＋ｌ）　，一緒に
し・た有情油出拘を−Ｍ：ｌＳＯ４上でｆ２燥し、濾過
し、濃縮し％残ｗ物を生じ，これをフラッシュクロマト
グラフィで靖製した．これは２．　１５ｇの生成物を生
じた．これを約５％イソブロビルアルコール／ヘキサン
から再結晶し、真空下で７０℃で２４時間乾Ｍｋ＠、１
．７８ｇの（Ｓ）一β−１”（２−プロボキシ−９−フ
ェニルー１トブリン・６−イル）７ミノ］ベンゼンプロ
バノール（融点１２６〜１２８℃）を生じた． ！．２８の（Ｓ）一ρ−［（２−プロボキシ−９−フェ
ニルー■ープリン−６・イル）７ミノコベンゼンプロパ
ノールを、６０ｍ　ｌの乾燥ジクロ口メタン中に溶解し
、Ｌ５３ｍｌのＳＯＣＩ２で処理した．反応物をＮ２下
で４時間ｉＩＩ流に加熱した．溶媒を次に真空下で除去
し、そしてＦｆ物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｓ％
メタノール／トリクロロメタン）でｔｌＩ製し０．９９
８０生成物を生じた．これを高真空下３９’Ｃ７日間乾
燥し、４３７．８ｍｇの（Ｓ）−７．８−ジヒドロー３
−フェニル・８−（フェニルメチル）−５−プロホキシ
ー３１１−ジイミダゾ（１．２−ε：４”，５’−ｅ）
ビリミジ冫を生じた（融点７４〜８０℃）を生じた．

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキ
   ル、又は１〜４個の炭素原子の低級アルコキシであり、 Ｒ＿２は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシルで
   あり、 Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
   ではないことを条件とし、 ｎは１〜３の整数であり、Ｌは水素又はフェニルであり
   、ＭはＬがフェニルである場合を除いてフェニルであり
   、Ｌがフェニルである場合はＭは水素又は１〜３個の炭
   素原子の低級アルキルである〕の化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、 Ｒ＿２は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、又
   は１〜４個の炭素原子の低級アルコキシであり、Ｙは−
   Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、 Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であるが、但し、ＹとＺは同じ
   ではないことを条件とする〕の特許請求の範囲１項に記
   載の化合物。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、 Ｒ＿２は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキル、又
   は１〜４個の炭素原子の低級アルコキシである〕の特許
   請求の範囲１項に記載の化合物。 ４、（Ｒ）−７，８−ジヒドロ−３−フェニル−８−（
   フェニルメチル）−３￥Ｈ￥−ジイミダゾ〔１，２−￥
   ｃ￥：４’，５’−￥ｅ￥〕ピリミジンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ５、（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−３−フェニル−８−（
   フェニルメチル）−３￥Ｈ￥−ジイミダゾ〔１，２−￥
   ｃ￥：４’，５’−￥ｅ￥〕ピリミジンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ６、（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフ
   ラノシル）−８−（フェニルメチル）−３￥Ｈ￥−ジイ
   ミダゾ〔１，２−￥ｃ￥：４’，５’−￥ｅ￥〕ピリミ
   ジンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７、（Ｒ）−７，８−ジヒドロ−３−（β−Ｄ−リボフ
   ラノシル）−８−（フェニルメチル）−３￥Ｈ￥−ジイ
   ミダゾ〔１，２−￥ｃ￥：４’，５’−￥ｅ￥〕ピリミ
   ジンである特許請求の範囲１項に記載の化合物。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルである〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、（Ｒ）−７，８−ジヒドロ−８−（フェニルメチル
   ）−１￥Ｈ￥−ジイミダゾ〔１，２−￥ｃ￥：４’，５
   ’−￥ｅ￥〕ピリミジンである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 １０、（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−８−（フェニルメチ
   ル）−１￥Ｈ￥−ジイミダゾ〔１，２−￥ｃ￥：４’，
   ５’−￥ｅ￥〕ピリミジンである特許請求の範囲１項に
   記載の化合物。 １１、（Ｒ）−７，８−ジヒドロ−３−フェニル−８−
   （フェニルメチル）−５−プロポキシ−３￥Ｈ￥−ジイ
   ミダゾ〔１，２−￥ｃ￥：４’，５’−￥ｅ￥〕ピリミ
   ジンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２、（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−３−フェニル−８−
   （フェニルメチル）−５−プロポキシ−３￥Ｈ￥−ジイ
   ミダゾ〔１，２−￥ｃ￥：４’，５’−￥ｅ￥〕ピリミ
   ジンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿２は水素、１〜４個の炭素原子の低級アルキ
   ル、又は１〜４個の炭素原子の低級アルコキシであり、
   Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノシルで
   ある〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルである〕の特許請求の範囲１項に記載の化合物。 １５、（Ｒ）−２，７−ジヒドロ−７−フェニル−２−
   （フェニルメチル）−５−プロポキシ−３￥Ｈ￥−イミ
   ダゾ−〔１，２−￥ｃ￥〕−ピラゾロ〔４，３−￥ｅ￥
   〕ピリミジンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 １６、（Ｓ）−２，７−ジヒドロ−７−フェニル−２−
   （フェニルメチル）−５−プロポキシ−３￥Ｈ￥−イミ
   ダゾ−〔１，２−￥ｃ￥〕−ピラゾロ〔４，３−￥ｅ￥
   〕ピリミジンである特許請求の範囲１項に記載の化合物
   。 １７、（Ｒ）−２，７−ジヒドロ−７−フェニル−２−
   （フェニルメチル）−３￥Ｈ￥−イミダゾ−〔１，２−
   ￥ｃ￥〕−ピラゾロ〔４，５−￥ｅ￥〕ピリミジンであ
   る特許請求の範囲１項に記載の化合物。 １８、（Ｓ）−２，７−ジヒドロ−７−フェニル−２−
   （フェニルメチル）−３￥Ｈ￥−イミダゾ−〔１，２−
   ￥ｃ￥〕−ピラゾロ〔４，５−￥ｅ￥〕ピリミジンであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、Ｒ＿２は水素、１〜４個の炭素原子の低級
   アルキル、又は１〜４個の炭素原子の低級アルコキシで
   ある〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルである〕の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１、（２Ｒ−トランス）−２，７−ジヒドロ−２−メ
   チル−３，７−ジフェニル−５−プロポキシ−３￥Ｈ￥
   −イミダゾ〔１，２−￥ｃ￥〕ピラゾロ〔４，３−￥ｅ
   ￥〕ピリミジンである特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ２２、（２Ｓ−トランス）−２，７−ジヒドロ−２−メ
   チル−３，７−ジフェニル−５−プロポキシ−３￥Ｈ￥
   −イミダゾ〔１，２−￥ｃ￥〕ピラゾロ〔４，３−￥ｅ
   ￥〕ピリミジンである特許請求の範囲１項に記載の化合
   物。 ２３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、Ｒ＿２は水素、１〜４個の炭素原子の低級
   アルキル、又は１〜４個の炭素原子の低級アルコキシで
   あり、Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は
   −ＣＨ＝であるが、但し、ＹとＺは同じではないことを
   条件とし、ｎは１〜３の整数であり、Ｌは水素又はフェ
   ニルであり、ＭはＬがフェニルである場合を除いてフェ
   ニルであり、Ｌがフェニルである場合はＭは水素又は１
   〜３個の炭素原子の低級アルキルである〕の化合物及び
   製薬上受入れられるその塩の製法に於いて、 ａ）Ｒ＿２が水素又は低級アルキルであるべきときは、
   式II ▲数式、化学式、表等があります▼式II 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、Ｒ＿２は水素又は低級アルキルであり、Ｙ
   は−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝
   であるが、但しＹとＺは同じではないことを条件とする
   〕の化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼式III 〔ｎは１〜３の整数である〕の化合物と、２５〜１４０
   ℃の温度で１〜２４時間反応させ、そして式▲数式、化
   学式、表等があります▼式IV 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、Ｒ＿２は水素又は低級アルキルであり、Ｙ
   は−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝
   であるが、但し、ＹとＺは同じではないことを条件とし
   、ｎは１〜３の整数である〕の中間体生成物を単離し、
   そして式IVの中間体生成物を適当な塩素化試薬、例えば
   塩化チオニルで、２５〜１４０℃の温度で１〜２４時間
   処理し、Ｒ＿２が水素又は低級アルキルの式 I の生成
   物を単離するか、ｂ）そうでなくて、Ｒ＿２が（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）アルコキシであるべきときは、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｖ 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ
   ＝又は−ＣＨ＝であるが、但し、ＹとＺは同じではない
   ことを条件とする〕の化合物を、式IIIの化合物と、２
   ５〜１４０℃の温度で１〜２４時間反応させ、そして式 ▲数式、化学式、表等があります▼式VI 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ
   ＝又は−ＣＨ＝であるが、但し、ＹとＺは同じではない
   ことを条件とし、ｎは１〜３の整数である〕の中間体生
   成物を単離し、そして式IVの中間体生成物を過当な塩素
   化試薬、例えば塩化チオニルで処理し、式VII ▲数式、化学式、表等があります▼式VII 〔式中Ｒ＿１は水素、フェニル又はβ−Ｄ−リボフラノ
   シルであり、Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｚは−Ｎ
   ＝又は−ＣＨ＝であるが、但し、ＹとＺは同じではない
   ことを条件とする〕の化合物を生じ、そして式VIIの中
   間体生成物を（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコールで処理し、
   Ｒ＿２が（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシである式 I の
   化合物を生成することからなる方法。