NO173997B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptorforbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptorforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO173997B NO173997B NO90901424A NO901424A NO173997B NO 173997 B NO173997 B NO 173997B NO 90901424 A NO90901424 A NO 90901424A NO 901424 A NO901424 A NO 901424A NO 173997 B NO173997 B NO 173997B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- give
- adenosine
- hours
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N Adenosine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 title description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 32
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 30
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 23
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 19
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 inotropics Substances 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102100025358 Probable G-protein coupled receptor 162 Human genes 0.000 description 16
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 16
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 8
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 6
- CHMUHOFITZIING-XNIJJKJLSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-2-cyclohexyl-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@]1(C2CCCCC2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O CHMUHOFITZIING-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- PUARFAPITOZVIH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-phenylpurine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1C1=CC=CC=C1 PUARFAPITOZVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVNFAHSWOCLZGO-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 TVNFAHSWOCLZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSQZLWHRJMYZHD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound NC1C(=O)NC(=O)NC1=O PSQZLWHRJMYZHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRRVLSKRYVIEPR-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-5-nitroso-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC(O)=C(N=O)C(O)=N1 HRRVLSKRYVIEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMYATLOKIGVDEW-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-3h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(=O)NC=2N1C1=CC=CC=C1 SMYATLOKIGVDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IFKGLNGMNJBJSN-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-8-sulfanylidene-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound S=C1NC=2C(=O)NC(=O)NC=2N1C1=CC=CC=C1 IFKGLNGMNJBJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N (-)-n6-(2-phenylisopropyl)adenosine Chemical compound C([C@@H](C)NC=1C=2N=CN(C=2N=CN=1)[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C1=CC=CC=C1 RIRGCFBBHQEQQH-SSFGXONLSA-N 0.000 description 3
- UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)cyclopentane-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N 0.000 description 3
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- BPIQKAFAJMRRGH-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)-3-phenylthiourea Chemical compound OC1=NC(O)=NC(O)=C1NC(=S)NC1=CC=CC=C1 BPIQKAFAJMRRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLIGSMOZKDCDRZ-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-1,3-dipropyl-7H-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1=CC=CC=C1 CLIGSMOZKDCDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- DHZHSAMLDLGMRO-DYVFJYSZSA-N (2r-trans)-2,7-dihydro-2-methyl-3,7-diphenyl-5-chloro-3h-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidine Chemical compound C1([C@H]2N3C(C4=C(N(N=C4)C=4C=CC=CC=4)N=C3Cl)=N[C@@H]2C)=CC=CC=C1 DHZHSAMLDLGMRO-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 2
- SWJWVTBKVUVWHZ-UZLBHIALSA-N (2r-trans)-2,7-dihydro-2-methyl-3,7-diphenyl-5-propoxy-3h-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidine Chemical compound N1([C@@H]([C@@H](C)N=C11)C=2C=CC=CC=2)C(OCCC)=NC2=C1C=NN2C1=CC=CC=C1 SWJWVTBKVUVWHZ-UZLBHIALSA-N 0.000 description 2
- JXRGBAIKUGLKHS-SFHVURJKSA-N (8s)-8-benzyl-3-phenyl-5-propoxy-7,8-dihydroimidazo[2,1-f]purine Chemical compound C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)N=C12)N1C(OCCC)=NC1=C2N=CN1C1=CC=CC=C1 JXRGBAIKUGLKHS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- FKJPSWPVFWKSSA-INIZCTEOSA-N (s)-2,7-dihydro-7-phenyl-2-(phenylmethyl)-3h-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]-pyrimidine Chemical compound C([C@@H](N=C12)CC=3C=CC=CC=3)N1C=NC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 FKJPSWPVFWKSSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BZEQUCVKFZZICA-HNNXBMFYSA-N (s)-2,7-dihydro-7-phenyl-2-(phenylmethyl)-5-chloro-3h-imidazo[1,2-c]pyrazolo-[4,3-e]pyrimidine Chemical compound C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)N=C12)N1C(Cl)=NC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 BZEQUCVKFZZICA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- IVSSCLNOPSKRLX-SFHVURJKSA-N (s)-2,7-dihydro-7-phenyl-2-(phenylmethyl)-5-propoxy-3h-imidazo-[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidine Chemical compound C([C@H](CC=1C=CC=CC=1)N=C12)N1C(OCCC)=NC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 IVSSCLNOPSKRLX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- DEUTZSDRCGEUBP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CC=2C(Cl)=NC=NC=2N1C1=CC=CC=C1 DEUTZSDRCGEUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWAWPZGZXXLBU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-phenylpurine Chemical compound C1=NC=2C(Cl)=NC=NC=2N1C1=CC=CC=C1 MNWAWPZGZXXLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010060263 Adenosine A1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000030814 Adenosine A1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010041368 Adenosine A2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000000506 Adenosine A2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- IVSSCLNOPSKRLX-GOSISDBHSA-N chembl320319 Chemical compound C([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)N=C12)N1C(OCCC)=NC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 IVSSCLNOPSKRLX-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OCSBSVHJFROYPS-SVYNMNNPSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-3-cyclohexa-1,3-dien-1-yl-5-(hydroxymethyl)-2-propan-2-yloxolane-3,4-diol Chemical compound C1([C@@]2(O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]2(C(C)C)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)=CC=CCC1 OCSBSVHJFROYPS-SVYNMNNPSA-N 0.000 description 1
- FKJPSWPVFWKSSA-MRXNPFEDSA-N (4R)-4-benzyl-10-phenyl-3,6,8,10,11-pentazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(9),2,7,11-tetraene Chemical compound C([C@H](N=C12)CC=3C=CC=CC=3)N1C=NC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 FKJPSWPVFWKSSA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JXRGBAIKUGLKHS-GOSISDBHSA-N (8r)-8-benzyl-3-phenyl-5-propoxy-7,8-dihydroimidazo[2,1-f]purine Chemical compound C([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)N=C12)N1C(OCCC)=NC1=C2N=CN1C1=CC=CC=C1 JXRGBAIKUGLKHS-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CRWKWGITDWHNTL-LLVKDONJSA-N (8r)-8-benzyl-7,8-dihydro-1h-imidazo[2,1-f]purine Chemical compound C([C@H]1N=C2C=3NC=NC=3N=CN2C1)C1=CC=CC=C1 CRWKWGITDWHNTL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2C=NNC2=N1 QUKPALAWEPMWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISVNQQLWFNSIH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(7H-purin-6-ylamino)phenyl]propan-1-ol Chemical compound N1C=NC2=NC=NC2=C1NC1=C(C=CC=C1)CCCO CISVNQQLWFNSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001561 benzopteridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 235000021170 buffet Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003684 cardiac depression Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- SWJWVTBKVUVWHZ-OXJNMPFZSA-N chembl110749 Chemical compound N1([C@H]([C@H](C)N=C11)C=2C=CC=CC=2)C(OCCC)=NC2=C1C=NN2C1=CC=CC=C1 SWJWVTBKVUVWHZ-OXJNMPFZSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010200 folin Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005335 propanol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av en gruppe av forbindelser som er adenosinanaloger og som virker selektivt på adenosinreseptorer.
Adenosinets sterkt hypotensive, sedative, antispasmodiske og vasodilatoriske virkninger ble først kjent for over 50 år siden. Siden den gang har antallet biologiske roller som er foreslått for adenosin, øket betydelig. Adenosinreseptorene synes i mange celler å være bundet til aden-ylat-cyklase. En rekke adenosinanaloger er innført i de senere år for undersøkelse av disse reseptorfunksjonene. Alkylxantiner, som f.eks. kaffein og teofyllin, er de best kjente antagonister av adenosinreseptorer.
Adenosin representerer kanskje en generell reguler-ende substans, siden ingen spesiell celletype eller -vev synes alene å være ansvarlig for dets dannelse. I dette hen-seende er adenosin ulikt forskjellige endokrine hormoner. Heller ikke er det noe bevis for lagring og frigjøring av adenosin fra nerve- eller andre celler. Således er adenosin ulikt forskjellige neurotransmittersubstanser.
Adenosin kan sammenlignes som en fysiologisk regul-ator med prostaglandinene. I begge tilfeller er de enzymer som er innbefattet i den metaboliske dannelsen, allestedsnærværende og synes å være ansvarlig for forandringer i cellens fysiologiske tilstand. Reseptorer for adenosin er lik reseptorene for prostaglandiner, meget utbredt. Endelig synes både prostaglandiner og adenosin å være innbefattet i regulering av funksjoner omfattende kalsiumioner. Prostaglandiner opp-. nås naturligvis fra membranforløpere, mens adenosin oppnås fra cytosoliske forløpere.
Selv om adenosin kan påvirke en rekke fysiologiske funksjoner, er det i årenes løp rettet spesiell oppmerksomhet mot virkninger som kan føre til kliniske anvendelser. Adenosinets cardiovaskulære effekter som fører til vasodil-atasjon og hypotensjon, men som også kan føre til hjertede-presjon, har vært overveiende. Adenosinets antilipolytiske, antitrombotiske og antispasmodiske virkninger har også fått en viss oppmerksomhet. Adenosin stimulerer steroidogenese i nyreceller, igjen sannsynligvis via aktivering av adenylatcyklase. Adenosin har inhiberende virkninger på neurotrans-misjon og på spontan aktivitet av sentrale neuroner. Endelig representerer adenosinets bronchokonstriktorvirkning og dets antagonisme mot xantiner et viktig forskningsområde.
Det er nå fastslått at det ikke er bare én, men minst to klasser av ekstracellulære reseptorer innbefattet i adenosinets virkning. En av disse har en høy affinitet for adenosin og kobles minst i noen celler til adenylatcyklase på en inhiberende måte. Disse er av noen kalt A-l-reseptorene. Den andre klassen av reseptorer har en lavere affinitet for adenosin og kobles i mange celletyper til adenylatcyklase på en stimulerende måte. Disse er kalt A-2-reseptorene.
Karakterisering av adenosinreseptorene er nå blitt mulig med en rekke strukturelle analoger. Adenosinanaloger som er resistente mot metabolisme eller opptaksmekanismer, er blitt tilgjengelige. Disse er spesielt verdifulle, siden deres tilsynelatende styrke vil være mindre påvirket av meta-bolisk fjerning fra effektorsystemet. Adenosinanalogene opp-viser forskjellige rekkefølger av potenser med A-I- og A-2-adenosinreseptorer og gir derfor en enkel metode for kategorisering av en fysiologisk respons med hensyn på adenosinreseptorens natur. Blokaden av adenosinreseptorer (antagonisme) utgjør en annen metode for kategorisering av en respons med hensyn på adenosinreseptorens engasjement. Det skal be-merkes at utviklingen av antagonister som er spesifikke for A-I- eller A-2-adenosinreseptorer ville representere et hovedgjennombrudd på dette forsøksområde og ved fremstill-ingen av adenosinreseptorselektive, farmakologiske midler med spesifikke fysiologiske effekter hos dyr.
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I:
hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, R2 er hydrogen eller lavere alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke kan være identiske, L er hydrogen eller fenyl, og M er fenyl, bortsett fra når L er fenyl, i hvilket tilfelle M er hydrogen, og de farmasøytisk godtakbare salter derav. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at a) hvor R2 er hydrogen, å omsette en forbindelse med formel II:
hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, R2 er hydrogen, Y er -N= eller -CH= og Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke kan være identiske, med en forbindelse med formel III:
i en periode på fra 1 til 24 timer og ved en temperatur på fra 25 til 140 °C, og isolere mellomproduktet med formel IV:
hvor R: er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, R2 er hydrogen, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke er identiske,
og ved å behandle mellomproduktet med formel IV med et passende kloreringsmiddel, som f.eks. thionylklorid, i en periode på 1 til 24 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 °C og isolere mellomproduktet med formel I, hvor R2 er hydrogen eller lavere alkyl, b) alternativt, når R2 er (C^-C^)alkoxy, ved å omsette en forbindelse ved formel V:
hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH= og Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke kan være identiske, med en forbindelse med formel III ovenfor i en periode på fra 1 til 24 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 °C,
og ved å isolere mellomproduktet med formel VI der-fra:
hvor Ra er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke er identiske,
og ved å behandle mellomproduktet med formel VI med et passende kloreringsmiddel, som f.eks. thionylklorid, for å fremstille en forbindelse med formel VII:
hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke er identiske, og ved å behandle mellomproduktet med formel VII med en (C^-C,,)-alkohol for å danne en forbindelse med formel I hvor R2 er (C^-C^alkoxy.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan opp-vise stereoisomerisme, og den kjemiske strukturen slik den presenteres ovenfor, anses å omfatte alle mulige stereoisomerer og racemiske blandinger av slike stereoisomerer.
Eksempler på forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er de følgende: 1. (R)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-5-propoxy-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin 2. (S)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-5-propoxy-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin 3. (R)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-3H-imidazo[1,2-c]-pyrazolo[4,3-e]pyrimidin 4. (S)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-3H-imidazo[1,2-c]-pyrazolo[4,3-e]pyrimidin 5. (S)-7,8-dihydro-3-fenyl-8-(fenylmethyl)-3H-diimidazo-[1,2-0:4<*>,5<1->e]pyrimidin 6. (R)-7,8-dihydro-3-fenyl-8-(fenylmethyl)-3H-diimidazo-[1,2-0:4',5'-e]pyrimidin 7. (2R-trans)-2,7-dihydro-2-methyl-3,7-difenyl-5-propoxy-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin 8. (2S-trans)-2,7-dihydro-2-ethyl-3,7-difenyl-5-propoxy-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolof4,3-e]pyrimidin 9. (R)-7,8-dihydro-8-(fenylmethyl)-lH-diimidazo-[1,2-c:4',5'-e]pyrimidin 10. (S)-7,8-dihydro-8-(fenylmethyl)-lH-diimidazo-[1,2-c:4',5<1->e]pyrimidin 11. (R)-7,8-dihydro-3-fenyl-8-(fenylmethyl)-5-propoxy-3H-diimidazo[1,2-c:4',5'-e]pyrimidin 12. (S)-7,8-dihydro-3-fenyl-8-(fenylmethyl)-5-propoxy-3H-diimidazo[l,2-c:4',5'-e]pyrimidin 13 . (S) -7 , 8-dihydro-3- ((3-D-ribofuranosyl) -8- ( fenylmethyl) - 3H-diimidazo[1,2-c:4',5'-e]pyrimidin 14 . (R) -7 , 8-dihydro-3- ((3-D-ribofuranosyl) -8- (fenylmethyl) - 3H-diimidazo[1,2-c:4',5<1->e]pyrimidin
Terapeutisk anvendbarhet av
selektive adenosinreseptormidler
Tabellen nedenfor viser mer detaljert den terapeut-iske anvendbarheten av selektive adenosinreseptormidler fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse:
I de cardiovaskulære, pulmonale og nyresystemområd-ene, kan bestemte forbindelser som er identifisert ved hjelp av reseptorbindingsundersøkelser, vurderes i funksjonelle in vivo-tester som er direkte indikerende på den humane fysiologiske responsen. En god beskrivelse av farmakologien og den funksjonelle signifikansen til purinreseptorer presenteres av M. Williams i Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 27_, 31
(1987), som inntas her som referanse. I et avsnitt med titt-elen "Terapeutisk målsetting av adenosinreseptormodulatorer" konstateres at "adenosinagonister kan være effektive som anti-hypertensive midler, ved behandling av opiat-fjerning, som modulatorer av immun kompetanse og renin-frigjøring, som antipsykotika og som hypnotika. Motsatt kan antagonister være anvendbare som sentralstimulanter, inotropika, cardio-tonika, antistressmidler, antiastmatika, og ved behandling av åndedrettssykdommer". Det smørgåsbord av aktiviteter som oppvises av adenosinreseptormidler, understreker deres store potensielle anvendbarhet for terapi og behovet for sentrale midler.
Adenosin utøver sine forskjellige biologiske effekter via virkning på celle-overflate-reseptorer. Disse adenosinreseptorene er av to typer: A-I og A-2. A-l-reseptorene de-fineres virkningsmessig som de reseptorer på hvilke mange N6-substituerte adenosinanaloger som f.eks. R-fenylisoprop-yladenosin (R-PIA) og cykloadenosin (CHA) er kraftigere enn 2-kloradenosin og N-5'-ethylcarboxamidoadenosin (NECA). Mot A-2-reseptorer er styrkerekkefølgen istedet NECA>2-klorade-nosin>R-PIA>CHA.
Som illustrert i tabellen ovenfor, styrer adenosinreseptorer en rekke fysiologiske funksjoner. De to hoved-klassene av adenosinreseptorer er allerede definert. Disse er A-l-adenosinreseptoren, som inhiberer adenylatcyklase, og A-2-adenosinreseptoren, som stimulerer adenylatcyklase. A-l-reseptoren har en høyere affinitet for adenosin og adenosinanaloger enn A-2-reseptoren. De fysiologiske effektene av
adenosin og adenosinanaloger kompliseres av det faktum at ikke-selektive adenosinreseptormidler først binder de heller
allestedsnærværende A-2-reseptorene med lav affinitet, og så etterhvert som dosen økes, bindes A-2-reseptorene med høy affinitet, og til slutt ved meget høyere doser bindes A-l-adenosinreseptorene med meget høy affinitet. (Se J.W. Daly, et al., Subclasses of Adenosine Receptors in the Central Nervous System: Interaction With Caffeine and Related Methylxanthines, Cellular and Molecular Neurobiology, 3^( 1), 69-80 (1983), inntatt her som referanse).
Generelt formidles de fysiologiske effektene av adenosin enten ved stimulering eller inhibering av adenylatcyklase. Aktivering av adenylatcyklase øker den intracellu-lære konsentrasjonen av cyklisk AMP som generelt er aner-kjent som et intracellulært, andre bud. Effektene av adenosinanaloger kan derfor måles enten ved evnen til å øke eller evnen til å antagonisere økningen av cyklisk AMP i dyrkede cellelinjer. To viktige cellelinjer i dette henseendet er VA 13 (WI-38 VA 13 2RA), SV-40-omdannede WI 38 lungefibroblas-ter fra menneskefoster, som er kjent for å bære A-2-subtypen av adenosinreseptor, og fettceller, som er kjent for å bære A-l-subtypen av adenosinreseptor. (Se R.F. Bruns, Adenosine Antagonism by Purines, Pteridines and Benzopteridines in Human Fibroblasts, Biochemical Pharmacology, 30.' 325-33,
(1981), inntatt her som referanse).
Det er vel kjent fra in vitro-undersøkelser at car-boxylsyreslektningen av 8-fenyl-1,3-dipropyl-xantin (XCC) er adenosinreseptor-ikke-selektiv, med en Ki på A-l-reseptorene i hjernemembraner på 58 - 3nM og en Ki på A-2-reseptorene i hjerneskiveforsøket på 34 - 13nM. Aminoslektningen av 8-fenyl-1,3-dipropyl-xantin (XAC) har på den annen side en 40 ganger høyere affinitet for A-l-adenosinreseptorer, med en Ki på 1,2 - 0,5nM, sammenlignet med en Ki på A-2-reseptorene i hjerneskiveforsøket på 49 - 17nM. I tillegg har XAC meget større styrke i å antagonisere effektene av adenosinanaloger på hjertehastighet enn på blodtrykk. Siden det er generelt kjent at de adenosinanalog-induserte effektene på hjertet synes å være formidlet via A-l-reseptorer og de på blod-trykket via A-2-reseptorer, antyder selektiviteten av XAC under in vivo-betingelser at adenosinreseptoraktivitet in vitro korrelerer med adenosinreseptoraktivitet in vivo og at spesielle fysiologiske effekter kan utskilles som et resultat av denne selektiviteten. (Se B.B. Fredholm, K.A. Jacobsen, B. Jonzon, K.L. Kirk, Y.O. Li og J.W. Daly, Evidence That a Novel 8-Phenyl-Substituted Xanthine Derivate is a Cardioselective Adenosine Receptor Antagonist In Vivo, Journal of Cardiovas-cular Pharmacology, £, 396-400, (1987), inntatt her som referanse og også K.A. Jacobsen, K.L. Kirk, J.W. Daly, B. Jonzon, Y.O. Li og B.B. Fredholm, Novel 8-Phenyl-Substituted Xanthine Derivate Is Selective Antagonist At Adenosine Receptors In Vivo, Acta Physiol. Scand., 341-42, (1985), inntatt her som referanse).
Det er også kjent at adenosin forårsaker en markert senkning av blodtrykk. Denne blodtrykksreduksjonen er sannsynligvis avhengig av en A-2-reseptor-formidlet minskning i perifer motstand. Adenosinanaloger er også i stand til å minske hjertehastigheten. Denne effekten er sannsynligvis formidlet via adenosinreseptorer av A-l-undertypen.
Det er således klart at den farmakologiske adminis-trasjonen av adenosinreseptorselektive adenosinanaloger som er beskrevet her, vil resultere i selektiv binding til enten A-2- eller A-l-reseptoren, som i sin tur selektivt vil resultere i enten en minskning f.eks. i blodtrykk eller en minskning i hjertehastighet, og derved avkoble disse fysiologiske effektene in vivo. Valget av slike adenosinreseptorselektive midler kan bestemmes ved hjelp av de metoder som er beskrevet mer detaljert nedenfor.
Test på affinitet for hjerneadenosin A- 2- reseptorer
Den test som er beskrevet nedenfor, ble brukt for å bestemme evnen hos testforbindelser til å konkurrere med liganden [3H]5<1->N-ethylcarboxamidadenosin (NECA) om adenosin-A-2-reseptorer fremstilt fra dyrehjernemembraner. (Se også R.R. Bruns, G.H. Lu og T.A. Pugsley, Characterization of the A-2 Adenosine Receptor Labeled by [ 3H]NECA in Rat Striatal Membranes, Mol. Pharmacol., 2_9, 331-346 (1986), inntatt her som referanse). Unge hannrotter (C-D-stamme), oppnådd fra Charles River, drepes ved halshugging, og hjernen ble fjernet. Membraner for ligandbinding isoleres fra rotte-hjernestriatum. Vevet homogeniseres i 20 vol. iskald 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,7) ved bruk av en polytron (innstill-ing på 6 til 20 sekunder). Homogenatet sentrifugeres ved 50.000 x g i 10 minutter ved 4°C. Pelleten homogeniseres igjen i en polytron i 20 vol. buffer og sentrifugeres som tidligere. Pelleten resuspenderes til slutt i 40 vol. av 50 mM Tris-HCl (pH 7,7) pr. gram av opprinnelig våtvekt av vevet.
Tre inkuberingsrør tilsettes 100 ^ul av [3H]-NECA
(94 nM i forsøket), 100 ^ul av 1 ^uM cyklohexyladenosin (CHA), 100 /Ul av 100 mM MgCl2, 100 /ul av 1 IU/ml adenosin-deaminase, 100 ^ul av testforbindelser i forskjellige konsentrasjoner i området fra lO--^ til 10"^ M fortynnet med forsøksbuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,7) og 0,2 ^ul av mem-bransuspensjon (5 mg våtvekt), i et sluttvolum på 1 ml av 50 mM Tris-HCl, pH 7,7. Inkuberingene utføres ved 25°C i 60 minutter. Hvert rør filtreres gjennom GF/B glassfiberfiltre ved bruk av et vakuum. Filtrene skylles to ganger med 5 ml av den iskalde bufferen. Membranene på filtrene overføres til scintilleringsglass til hvilke det er tilsatt 8 ml av "Omnifluor" med 5% "Protosol". Filtrene telles ved væskescintilleringsspektrometri.
Spesifikk binding av [3H]NECA måles som overskudd sammenlignet med blindprøver kjørt i nærvær av 100 /uM 2-kloradenosin. Total membranbundet radioaktivitet er ca. 2,5% av den som er tilsatt til testrørene. Siden denne tilstanden begrenser total binding til mindre enn 10% av radioaktivi-teten, forandres ikke konsentrasjonen av fri ligand merkbart under bindingsforsøket. Spesifikk binding til membraner er ca. 50% av den totale bindingen. Proteininnhold i membransuspensjonen bestemmes ved hjelp av metoden til O.H. Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr og R.J. Randall, Protein Measure-ments With Folin Phenol Reagent, J. Biol. Chem., 193, 265-275 (1951), (inntatt her som referanse).
Fortrengning av [3H]NECA-binding på 15% eller mer av en testforbindelse indikerer aktivitet for adenosin-A-2-stillingen. Den molare konsentrasjonen av en forbindelse som forårsaker 50% inhibering av bindingen av ligand, er IC5q. En verdi i området 100-1000 nM vil indikere en meget kraftig forbindelse.
Test på affinitet for hjerneadenosin- A- l- reseptorbindings-stillinger.
Den test som er beskrevet nedenfor, anvendes for å bestemme evnen hos testforbindelser til å konkurrere med liganden [3H]cykloadenosin for adenosin-A-l-reseptoren fremstilt fra rottehjernemembraner. Sprague-Dawley-hannrotter drepes ved halshugging og membranene isoleres fra hele dyre-hjerner. (Se R. Goodman, M. Cooper, M. Gavish og S. Synder, Guanine Nucleotide and Cation Regulation of the Binding of [3H]Diethylphenylxanthine to Adenosine A-I Receptors in Brain Membrane, Molecular Pharmacology, _21, 329-335 (1982), inntatt her som referanse).
Membraner homogeniseres (ved bruk av polytroninnstil-ling 7 i 10 sekunder) i 25 vol. iskald 50 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,7. Homogenatet sentrifugeres ved 19.000 omdrei-ninger pr. minutt i 10 minutter ved 4°C. Pelleten vaskes ved resuspendering i 25 vol. buffer med 2 IU av adenosindeamin-ase pr. ml og inkuberes i 30 minutter ved 37°C. Homogenatet sentrifugeres igjen. Den endelige pelleten resuspenderes i 25 vol. iskald buffer.
Tre inkuberingsrør tilsettes 100 ^ul av [3H]cyklohexyladenosin, 0,8 nM i forsøket, 200 yul av testforbindelser i forskjellige konsentrasjoner i området fra 10"^ til 10~^ M fortynnet med 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,7), 0,2 ml membran-suspensjon (8 mg våtvekt) og i et sluttvolum på 2 ml med Tris-buffer. Inkuberiiiger utføres ved 25°C i 2 timer og hver avsluttes i løpet av 10 sekunder ved filtrering gjennom et GF/B glassfiberfilter ved bruk av et vakuum. Membranene på filtrene overføres til scintilleringsglass. Filtrene telles ved væskescintilleringsspektrometri i 8 ml av "Omnifluor"
inneholdende 5% "Protosol".
Spesifikk binding av [3H]cykloadenosin måles som overskudd sammenlignet med blindprøver tatt i nærvær av lO-^ M 2-kloradenosin. Total membranbundet radioaktivitet er ca. 5% av den som var tilsatt til testrørene. Spesifikk binding til membraner er ca. 90% av den totale bindingen. Proteininnhold i membransuspensjonen bestemmes ved hjelp av metoden til Lowry, et al. ibid., 265.
Forskyvning av [3H]cyklohexyladenosin-binding på 15% eller mer av en testforbindelse indikerer affinitet for adenosinbindingsstiIlingen.
Verdier for adenosinreseptorbindingsaffinitet oppnådd ved bruk av de ovenfor beskrevne testfremgangsmåtene
Det følgende er en tabell som viser adenosinreseptor-bindingsaf finitetene for de forbindelser som er identifisert tidligere (referanse til forbindelseseksempler på side 4 for tverrhenvisning til forbindelsens navn) innenfor området for foreliggende oppfinnelse:
Nukleotidet guanosintrifosfat (GTP) er vist på for-skjellig måte å påvirke bindingen av agonister og antagonister til forskjellige neurotransmitterreseptorer. Generelt senker guaninnukleotider affiniteten av agonister for reseptorer uten en samtidig minskning i antagonistaffinitet. Det er derfor vist at GTP minsker styrken til agonister, men ikke antagonister som inhibitorer av bindingen av adenosinantago-nisten [3H]3-diethyl-8-fenylxantin. Generelt reduserer GTP styrken til purinagonister meget, men ikke antagonister, som inhibitorer for [3H ]fenylisopropyladenosinbinding og er derfor et effektivt middel for å skille mellom agonister og antagonister. (Se L.P. Davies, S.C. Chow, J.H. Skerritt, D.J. Brown og G.A.R. Johnston, Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidines as Adenosine Antagonists, Life Sciences, 3_4, 2117-28, (1984), inntatt her som referanse). Det er generelt kjent at adenosinanaloger virker som agonister dersom p-D-ribofuranosyl foreligger i molekylet i R^^-stilling og som antagonist dersom R^ er hydrogen eller fenyl.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Først ble 2,81 g av 1-fenyl-4,6-diklorpyrazolo[3,4-d]-pyrimidin suspendert i 60 ml ethanol. Så ble 3,2 g av R-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol tilsatt med omrøring. Etter 48 timer ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og oljen ble flashkromatografert (2-5-7% MeOH/CHCl3) for å gi 3,80 g av produkt (R)-p-t(l-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol (95% ).
Deretter ble 1,234 g av (R) -P - [ (1-feny1-6-klor-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol oppløst i 50 ml CHC13 og 1,69 ml S0C12 ble tilsatt med omrøring. Etter 6 timer ble blandingen plassert i en fryser ved -28°C over natten. Den ble så filtrert, og det hvite bunnfallet ble skylt med 50 ml kald CHCI3. Det hvite faststoffet ble oppsamlet og tørket i en vakuumovn ved 70°C i 24 timer for å gi 650 mg av produkt (R)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-5-klor-3H-imidazol[1,2-c]pyrazolo[4,5-e]pyrimidin. 50 mg natrium ble omsatt i 20 ml n-propanol. Deretter ble 650 mg av (R)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-5-klor-3H-imidazo[1,2-cJpyrazolo[4,5-e]pyrimidin tilsatt med omrøring under nitrogen. Etter 1,5 timer ved romtemperatur ble den hvite, uklare reaksjonsblandingen helt i 100 ml mettet NaCl og ektrahert med 200 ml CHCI3. Det organiske skiktet ble tørket over MgSC^, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved hjelp av radialkromatografi (10-20-30% isopropylalkohol/hexan, 4 mm plate) for å gi 200 ' mg produkt. Tynnskiktskromatografi i separate systemer viste et rent produkt. Omkrystallisasjon av det ovenstående produktet ga 132 mg av (R)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-5-propoxy-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,5-e]pyrimidin, som et hvitt fast stoff (sm.p. 45-48°C).
Eksempel 2
Først ble 5,0 g 6-klorpurinribosid suspendert i 100 ml tørt CH2CI2 fulgt av tilsetning av 8,02 ml triethylamin. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C fulgt av dråpevis tilsetning av 6,68 ml benzoylklorid. Etter tilsetning av kloridet fikk reaksjonsblandingen varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i 500 ml ethylalkohol. Det organiske skiktet ble skylt med 300 ml vann, 300 ml mettet NaHC03, 3 ganger, 300 ml mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en brun olje. Denne ble renset ved hjelp av flash-kromatografi (10-30-60% ethylalkohol/hexan) for å gi 10,3 g 6-klor-9-3-D-ribofuranosyl-2,3,5-tribenzoat-9H-purin.
Deretter ble 4 g av 6-klor-9-|3-D-ribof uranosyl-2 , 3 , 5-tribenzoat-9H-purin kombinert med 1,01 g av (R)-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol, 0,92 ml Et^N og 100 ml absolutt ethanol og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi (5-10-20% methanol/CHCl3) for å gi ca. 3,5 g av produkt som et urent materiale. Dette ble igjen kromatografert (5-10% methanol/CHCl3) for å gi 3,35 g produkt. Dette ble igjen kromatograf ert for å gi 1,78 g rent produkt, (R) -|3-[ (9-(3-D-ribofuranosyl-2,3,5-tribenzoat-9H-purin-6-yl)amino] benzen-
propanol og 1,26 g urent materiale.
Deretter ble 1,78 g av det ovenstående rene produktet (R) - [3- [( 9-(3-D-ribofuranosyl-2 , 3 , 5-tribenzoat-9H-purin-6-yl) - amino]benzenpropanol oppløst i 60 ml tørr CHCI3 og behandlet med 1,3 ml S0C12. Det ble så oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer og så avkjølt til romtemperatur over natten. Løsnings-midlet ble så fjernet under vakuum for å gi 1,94 g produkt. Dette ble renset ved flash-kromatografi (MeOH/CHCl3) for å gi 300 mg av et første produkt og 1200 mg av et andre pro-
dukt. Dette andre produktet ble radialkromatografert (2-4-6% MeOH/CHClj, 2 mm plate) for å gi 1,10 g av et skumprodukt, R-7, 8-dihydro-3- (|3-D-ribof uranosyl-2 , 3 , 5-tribenzoat) -8-(fenylmethyl)-3H-diimidazo ti,2-c:4',5'-e]pyrimidin.
Deretter ble 580 mg av skumproduktet R-7,8-dihydro-3-(p-D-ribofuranosyl-2,3,5-tribenzoat)-8-(fenylmethyl)-3H-di-imidazo [1,2-c:4',51-eJpyrimidin oppløst i 20 ml methanol og behandlet med en katalytisk mengde til NaOMe. Etter 2 timer indikerte tynnskiktskromatografi fullstendig reaksjon. Løs-ningsmidlet ble fjernet og resten renset ved radialkromatografi grafi (20%-50% MeOH/CHCl3, 1 mm plate) for å gi ca. 300 mg av et skum. Dette ble omkrystallisert fra ca. 30% isopropyl-alkohol/hexan for etter tørking under vakuum ved 39°C i 144 timer å gi 168 mg av R-7, 8-dihydro-3-(|3-D-ribof uranosyl)-8-(fenylmethyl)-3H-diimidazo[1,2-c:4',5'-e]pyrimidin (sm.p. 140-143°C).
Eksempel 3
Først ble 1,13 g av startmaterialet 4-klor-l-fenyl-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin kombinert med 0,67 ml Et3N, 0,74 g av (R)-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol i 60 ml absolutt ethanol og oppvarmet i et dampbad i 4 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten ble renset med flash-kromatograf i (10-20% isopropylalkohol/hexan) for å gi 1,24 g av (R)-3-[1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ylJamino]-benzenpropanol (74% utbytte).
Deretter ble 12,4 g av (R)-(3-[ 1-f enyl-lH-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol oppløst i 60 ml tørr CHC13, 1,82 ml S0C12 ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet og bunnfallet tatt opp i butanon. Den hvite suspensjonen ble filtrert for å gi et hvitt pulver som ble omkrystallisert fra ca. 5% MeOH/butanon for etter ovnsfcørking under vakuum ved 85°C i 4 timer å gi 229,4 mg av lange, flate, klare krystaller, (R)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-3H-imidazol[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin (sm.p. 270°C).
Eksempel 4
Først ble 2,0 g 6-klor-9-fenylpurin kombinert med 1,38 g (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol, 1,27 ml EtjN, 50 ml absolutt ethanol og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi (2,5-5% MeOH/CHCl3) for å gi 2,27 g produkt (76% utbytte). Dette ble omkrystallisert fra isoprop-ylalkohol/hexan på ca. 10% for etter tørking under vakuum ved 90°C i 3 dager å gi 0,87 g av et hvitt, fast stoff (R)-(3-[(9-fenyl-9H-purin-6-yl)amino]benzenpropanol (sm.p. 130-132°C.
Deretter ble 1,13 g av (R)-(3-[ (9-fenyl-9H-purin-6-yl)amino]benzenpropanol oppløst i 50 ml CH2CI2 med 1,7 ml SOCI2 og oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum, resten tatt opp i butanon og filtrert. Det hvite bunnfallet ble omkrystallisert fra ca.
5% MeOH/butanon for etter tørking under vakuum ved 39°C i 2 dager å gi 530 mg av (S)-7,8-dihydro-3-fenyl-8-(fenylmethyl )-3H-diimidazo[l,2-c:41,51-e]pyrimidin (sm.p. 270 °C).
Eksempel 5
Først ble 5,0 g 6-klorpurin-ribosid suspendert i 100 ml tørt CH2CI2 fulgt av tilsetning av 8,02 ml triethylamin. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C fulgt av dråpevis tilsetning av 6,68 ml benzoylklorid. Etter tilsetning av klorid fikk reaksjonsblandingen varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppløst i 500 ml ethylalkohol. Det organiske skiktet ble skylt med 300 ml vann, 300 ml mettet NaHC03, 3 ganger, 300 ml mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en brun olje. Denne ble renset ved flashkromatografi (10-30-60% ethylalkohol/hexan) for å gi 10,3 g 6-klor-9-(3-D-ribof uranosyl-2 , 3 , 5-tribenzoat-9H-purin.
Deretter ble 4,0 g av 6-klor-9-|3-D-ribofuranosyl-2,3,5-tribenzoat-9H-purin kombinert med 1,01 g av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol og 0,92 ml av Et3N i absolutt ethanol (100 ml) og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Løs-ningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved f lashkromatograf i (5% MeOH/CHCl3) for å gi 2,36 g av (S)-|3-[(9-P-D-ribofuranosyl-2,3,5-tribenzoat-9H-purin-6-yl)amino]-benzenpropanol og 1,73 g av urent materiale.
Deretter ble 2,36 g av (S ) -3- [ ( 9-|3-D-ribof uranosyl-2,3,5-tribenzoat-9H-purin-6-yl)amino]benzenpropanol oppløst i 80 ml tørt CH2C12 og behandlet med 1,7 ml S0C12. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer, av-kjølt til romtemperatur, omrørt over natten og løsnings-midlet fjernet under vakuum. Resten ble renset ved flash-kromatografi (5% MeOH/CHCl3) for .å gi 1,77 g av S-7,8-di-hydro-3-(3-D-ribofuranosyl-2,3,5-tribenzoat)-8-(fenylmethyl ) -3H-diimidazo [1 , 2-c : 4 ' , 5 1 -e ]pyrimidin (77% utbytte).
De 1,77 g av S-7,8-dihydro-3-(3-D-ribofuranosyl-2,3,5-tribenzoat)-8-(fenylmethyl)-3H-diimidazol[1,2-c:4<1>,5'-e]-pyrimidin ble oppløst i 60 ml methanol og behandlet med en katalytisk mengde av NaOMe. Etter 24 timer ble løsnings-midlet fjernet under vakuum og resten renset ved flashkroma-tograf i (10-20-50% MeOH/CHCl3, 2 mm plate) for å gi 700 mg produkt. Dette ble utgnidd med ether/hexan (ca. 5%), tørket under vakuum ved 39°C i 6 dager for å gi 470 mg av S-7,8-dihydro-3-(3-D-ribofuranosyl)-8-(fenylmethyl)-3H-diimidazo-[1,2-c:4 *,5'-e ]pyrimidin.
Eksempel 6
2,5 g av startmaterialet 1-fenyl-4,6-diklorpyrazolo-[3,4-d]pyrimidin ble suspendert i 60 ml ethanol. Deretter ble 4,28 g av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol tilsatt, og
reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum, og den rå oljen ble renset ved flashkromatografi (10-15-20% isopropylalkohol/hexan) for å gi 3,5 g av (S)-3-[(1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol (97%).
1,037 g av det ovenstående produkt (S)-3-[(1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol ble så oppløst i 25 ml CHCI3. Deretter ble 1,38 ml thionylklorid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Den ble så plassert i en fryser ved -28°C. Etter 5 timer ble bunnfallet frafiltrert, oppsamlet og vasket med kald CHCI3. Det hvite faststoffet ble tørket i en vakuumovn ved 70°C i 24 timer for å gi 550 mg av (S)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-5-klor-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e ]pyrimidin (56%).
Så ble 20 mg natrium omsatt med 3 ml n-propanol. Løs-ningen ble avkjølt med et isbad og 209 mg av det ovenstående produkt (S)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-5-klor-3H-imidazo [1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin ble tilsatt med om-røring. Etter 1 time ble reaksjonsproduktet helt i 100 ml mettet NaCl-løsning og ekstrahert med 200 ml CHCI3. Det organiske skiktet ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved radialkromatografi (5-10% MeOH/CHCl3, 2 mm plate) for å gi 168 mg av (S)-2,7-dihydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-5-propoxy-3H-imidazo[ 1,2-c] - pyrazolo[4,3-e]pyrimidin (75%).
Eksempel 7
Først ble 2 g av startmaterialet 1-fenyl-4,6-diklor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin suspendert i 50 ml ethanol fulgt av tilsetning av 5,6 g av lS,2R-norefedrin. Etter omrøring i 24 timer ble løsningsmidlet f jernet under vakuum, og det rå materialet ble renset ved flashkromatografi (10% isopropylalkohol/hexan) for å gi 1,90 g av [R-(S*,R*)]-a-[1-[(1-feny1-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethyl]benzenmethanol.
Deretter ble 1,9 g av det ovenstående produkt [ R-(S<*>,R<*>)]-a-[1-[(1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino]ethyl]benzenmethanol kombinert med 2,2 ml SOCI2 i 150 ml CH3CN med omrøring. Etter 20 timer ble løsningsmidlet fjernet under vakuum og den brune resten tatt opp i 250 ml CHCI3. Det organiske stoffet ble skylt med 200 ml H20, 200 ml mettet NaCl, tørket over MgSO^, filtrert og kosentrert for å gi en brun olje som ble renset ved hjelp av flashkrom-atograf i (50% ethanol/hexan) for å gi 850 mg av en klar, viskøs olje (2R-trans)-2,7-dihydro-2-methyl-3,7-difenyl-5-klor-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin. 51 mg natrium ble oppløst i 5 ml n-propanol. 67 0 mg av det ovenstående produkt (2R-trans)-2,7-dihydro-2-methyl-3,7-difeny1-5-klor-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin oppløst i 15 ml n-propanol ble tilsatt til propoxydløsningen med omrøring. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt i 200 ml mettet NaCl, og ekstraktene ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert for å gi en olje som ble renset ved radialkromatografi (30-50-70-90% ethanol/hexan, 2 mm plate) for å gi 600 mg av (2R-trans)-2,7-dihydro-2-methyl-3,7-di-fenyl-5-propoxy-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin.
Eksempel 8
Først ble 2,0 g 6-klor-9-fenylpurin kombinert med 1,38 g av (R)-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol, 1,27 ml Et3N, 50 ml absolutt ethanol og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet, og resten ble renset ved flashkromatografi (5% MeOH/CHCl3), fulgt av en andre rensing (2,5-5% MeOH/CHCl3), for å gi 2,66 g av et hvitt skum (88% utbytte). Dette ble omkrystallisert fra ca. 10% isopropylalkohol/hexan og tørket under vakuum ved 90°C i 4 dager for å gi 1,28 g av et hvitt, fast stoff, (R)-|3-[(9-fenyl-9H-purin-6-yl)amino]benzenpropanol (sm.p. 130-132°C).
Deretter ble 1,0 g av det ovenstående produkt (R)-3-[(9-fenyl-9H-purin-6-yl)amino]benzenpropanol oppløst i 50 ml CH2CI2 med 1,5 ml SOCI2 og oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, resten tatt opp i butanon og filtrert. Det hvite bunnfallet ble omkrystallisert fra ca. 5% methanol/butanon for etter tørking under 21
vakuum i 3 dager å gi 430 mg av (R)-7,8-dihydro-3-fenyl-8-(fenylmethyl)-3H-diimidazo[1,2-c:4<1>,5<1->e]pyrimidin.
Eksempel 9
Først ble 2,5 g 6-klorpurin oppløst i 60 ml absolutt ethanol fulgt av tilsetning av 2,25 ml Et-jN og 2,45 g av (R)-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol med omrøring. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum, og resten ble renset ved flashkromatografi (10-15% MeOH/CHCl3) for å gi 3,35 g produkt. Dette ble omkrystallisert ved hjelp av ca. 40% isopro-pylalkohol/hexan for å gi 2,23 g av R-|3-[ (lH-purin-6-yl) - amino]benzenpropanol etter tørking under vakuum ved 80°C i 48 timer.
Dette ble fulgt av suspendering av 1,5 g av det ovenstående produkt R-(3-[ (lH-purin-6-yl )amino]benzenpropanol i 60 ml tørt CH2C12, fulgt av tilsetning av 2,85 ml S0C12. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer og fikk så avkjøles til romtemperatur over natten. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og resten så tatt opp i 100 ml butanon. Dette ble filtrert for å gi 1670 mg av et gult fast'stoff. Dette ble omkrystallisert fra 10% MeOH/butanon for etter ovnstørking under vakuum ved 85°C å gi 690 mg produkt. Den frie basen ble fremstilt ved behandling med NaHC03 og resten renset ved radialkromatografi (10-20% MeOH/CHCl3, 2 mm plate) for etter tørking under høyvakuum ved 39°C i 6 dager å gi 97,0 mg av (R)-7,8-dihydro-8-(fenylmethyl )-lH-diimidazo[1,2-c:41,5'-e]pyrimidin (sm.p.140°C)
Eksempel 10
Først ble 1 g av startmaterialet 4-klor-l-fenylpyrazolo-[3,4-d]pyrimidin kombinert med 651 mg av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol og 0,6 ml Et3N i 60 ml absolutt ethanol og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi (10-15-20% isopropylalkohol/hexan) for å gi et hvitt fast stoff som ble omkrystallisert fra ca. 20% isopropylalko-hol/hexan for etter ovnstørking under vakuum å gi 1,06 g av (S ) - (3- [ (1-fenyl-lH-pyrazolo [3, 4-d ]pyrimidin-4-yl)amino] ben-
zenpropanol (sm.p.114-117°C).
Deretter ble 300 mg av det ovenstående produkt (S) —(3 -
[(1-fenyl-lH-pyrazolo[3,4-d ]pyrimidin-4-yl)amino]benzenpropanol oppløst i 15 ml CH2CI2 fulgt av tilsetning av 0,44 ml SOCI2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 3,5 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under en strøm av nitrogen. Det hvite faststoffet ble omkrystalliset fra ca. 30% isopropylalkohol/hexan fulgt av en andre omkrystallisasjon fra ca. 5% MeOH/butanon for å gi 45 mg av (S)-2,7-di-hydro-7-fenyl-2-(fenylmethyl)-3H-imidazo[1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin etter tørking under vakuum 39°C i 5 dager (sm.p. 255°C).
Eksempel 11
Først ble 2,5 g 6-klorpurin suspendert i 60 ml ethanol. Deretter ble 2,45 g av (S)-(-)-2-amino-3-fenyl-l-propanol og 2,25 ml Et^N tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Tynnskiktskromatografi indikerte ingen forandring. Den ble så oppvarmet til tilbakeløp i 20 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi (10% MeOH/CHCl3) for å gi ca. 3 g produkt. Dette ble omkrystallisert 2 ganger med ca. 40% isopropylalkohol/hexan for etter ovnstørking under vakuum ved 80°C i 72 timer å gi 2,13 g av et hvitt, fast stoff S-|3-[(lH-purin-6-yl )amino]benzenpropanol (sm.p. 207-
209°C).
Deretter ble 300 mg av det ovenstående produkt S —[3 —
[(lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol resuspendert i 20 ml CH2Cl2- Så ble 0,57 ml SOCI2 tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og det hvite faststoffet tatt opp i butanon. Suspensjonen ble filtrert og det hvite bunnfallet omkrystallisert fra 5% MeOH/butanon for å gi 116,9 mg av svakt gule krystaller. Disse ble tørket under vakuum ved 80°C i 24 timer for å gi 88 mg av (S)-7,8-dihydro-8-(fenylmethyl ) -lH-diimidazo [1 , 2-c : 4 1 , 5 1 -e] pyrimidin (sm.p. 268-270°C).
Eksempel 12
Først ble 1,5 g av startmaterialet 1-fenyl-4,6-di-klorpyrazolo [3,4-d ]pyrimidin suspendert i 40 ml ethanol. Så ble 2,6 g IR,2S-(-)-norefedrin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og oljen flashkromatografert (50-70% Et20/hexan) for å gi 2,1 g av [S-(R*,S*)]-a-[1- [(1-fenyl-6-klor-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl) amino ]ethyl]benzenmethanol.
Deretter ble 700 mg av det ovenstående produkt [S-(R*, S*) ]-oc- [1- [ (1-f enyl-6-klor-lH-pyrazolo[3 , 4-d] pyrimidin-4-yl)amino ]ethyl]benzenmethanol oppløst i 50 ml CH3CN, fulgt av tilsetning av 0,26 ml S0C12 med omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet og resten flashkromatografert (2-4-8-10% MeOH/CHCl3) for å gi 840 mg av en blanding av produkt og startmateriale. Dette ble igjen renset ved radialkromatografi (20-30-50% ethanol/hexan, 4 mm plate) for å gi 210 mg av (2S-trans)-2,7-di-hydro-2-methyl-3,7-difenyl-S-klor-3H-imidazo[1,2-c] pyrazolo-[4,3-e ]pyrimidin.
Deretter ble ca. 16 mg natrium oppløst i 1 ml n-propanol, fulgt av tilsetning av 210 mg av det ovenstående produkt (2S-trans)-2,7-dihydro-2-methyl-3,7-difenyl-S-klor-3H-imidazo [1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin i 4 ml n-propanol ved omrøring for å gi et hvitt bunnfall (NaCl). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen helt i 100 ml mettet NaCl og ekstrahert med CHCI3 (2 ganger, 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble redusert under vakuum for å gi en olje som ble renset ved radialkromatografi (2% MeOH/CHC^, 2 mm plate) for å gi 217 mg av et hvitt skum. Dette ble tørket i 8 dager over P20j under vakuum for å gi ca. 180 mg av (2S-trans)-2,7-dihydro-2-methyl-3,7-difeny1-5-propoxy-3H-imidazo [1,2-c]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin.
Eksempel 13
100 g violur-syre ble tilsatt til 1 liter vann med kraftig omrøring og oppvarmet til 70°C. 200 g natriumhydro-sulfitt ble tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter. Etter
2,5 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og bunn-
fallet skylt med vann. Faststoffet ble tørket under vakuum ved 98°C i 3 timer for å gi 75 g 5-amino-2,4,6-trihydroxy-pyrimidin. 75 g av 5-amino-2,4,6-trihydroxypyrimidin ble oppløst i 1,5 til 5% natriumhydroxyd med kraftig omrøring for å gi en fiolett løsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C, og 63 ml fenylisotiocyanat ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble blekt gul. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 60°C, av-kjølt og surgjort med iseddik for å gi et lysegult bunnfall. Dette ble filtrert for å gi ca. 75 g av N-(2,4,6-trihydroxy-5-pyrimidyl)-N'-fenylthiourea.
Ca. 75 g N-(2,4,6-trihydroxy-5-pyrimidyl)-N<1->fenyl-thiourea ble kombinert med 60 ml konsentrert saltsyre og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer (betydelig skumming inntrådte). Det ble så fortynnet med 2 liter vann og umiddel-bart filtrert og vasket med vann. Dette ble tørket under vakuum ved 80°C i 2 dager for å gi 50,08 g produkt (34% utbytte fra violur-syre). En liten prøve ble utgnidd med varm iseddik for å gi mellomproduktet 2,6-dihydroxy-9-fenyl-8-purinthiol. 10 g 2,6-dihydroxyl-9-fenyl-8-purinthiol ble oppløst i ca. 100 ml IN natriumhydoxyd fulgt av tilsetning av ca. 30 g Raney-nikkel. Svak skumming inntrådte. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til tilbakeløp (oljebad ca. 120°C). Etter 1,5 timer ble reaksjonsblandingen filtrert. Filtratet ble avkjølt til ca. 4°C og filtrert. Det hvite faststoffet ble oppløst i varmt vann behandlet med kull, filtrert og behandlet med konsentrert saltsyre for å gi et hvitt bunnfall. Dette ble filtrert, tørket under vakuum ved 80°C i 3 timer for å gi 3,3 g 2,6-dihydroxy-9-fenylpurin (38% utbytte).
3,3 g 2,6-dihydroxy-9-fenylpurin ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 17 g PCI5 i 83 ml POCI3. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 26 timer (oljebad 120°C). Etter avkjøling ble løsningsmidlet fjernet under vakuum, resten ble omsorgsfullt avkjølt i isvann og det
vandige ekstrahert med Et20 (3 ganger, 200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert for å gi 3,52 g produkt. Etter omkrystallisasjon fra ethanol/vann ble dette tørket under vakuum ved 80°C i 3 dager for å gi 1,40 g 2,6-diklor-9-fenylpurin.
1,24 g 2,6-diklor-9-fenylpurin ble kombinert med 50
ml absolutt ethanol, 0,7 ml triethylamin, 0,71 g av R-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi (5% methanol/triklormethan) for å gi 1,47 g (R)-p-[(9-fenyl-2-klor-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol.
340 mg natrium ble oppløst i 40 ml n-propanol. 1,4 g av (R)-3-[(9-fenyl-2-klor-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til til-bakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i ca. 200 ml 95% mettet natriumkloridløsning og ekstrahert med triklormethan (3 ganger, 200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi (2% methanol/triklormethan) for å gi 1,41 g produkt. Dette ble omkrystallisert fra ca. 5% isopropylalkohol/hexan for å gi 1,05 g urent produkt. 300 mg ble igjen omkrystallisert fra 5% iso-propylalkohol/hexan for etter tørking under vakuum ved 80°C i 168 timer å gi 211 mg av (R)-3-[(2-propoxy-9-fenyl-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol (sm.p. 127-128°C).
750 mg av (R)-3-[(2-propoxy-9-fenyl-lH-purin-6-yl)-amino]benzenpropanol ble oppløst i 40 ml tørt diklormethan, behandlet med 0,95 ml SOCI2 og oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved radialkromatografi (5% methanol/triklormethan). Produktet ble så omkrystallisert fra ca. 20% isopropylalko-hol/hexan for å gi 180 mg produkt. Dette ble igjen renset ved radialkromatrografi (3-6% methanol/triklormethan, 2 mm plate) for å gi en rest som ble utgnidd med ether. Fast-
stoffet ble oppsamlet og tørket under vakuum ved 39°C i 168 timer for å gi 114,2 mg produkt som et lysebrunt faststoff.
Dette ble renset ved radialkromatografi (3-6% methanol/triklormethan) for å gi 60 mg av (R)-7,8-dihydro-3-fenyl-8-(fenylmethyl)-5-propoxy-3H-diimidazo [1,2-c:4',51-e]pyrimidin.
Eksempel 14
100 g violur-syre ble tilsatt til 1 liter vann med kraftig omrøring, og oppvarmet til 70°C. 200 g natriumhydro-sulfitt ble tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter. Etter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og bunn-
fallet skylt med vann. Faststoffet ble tørket under vakuum ved 98°C i 3 timer for å gi 75 g av 5-amino-2,4,6-trihydr-oxypyrimidin. 75 g 5-amino-2,4,6-trihydroxypyrimidin ble oppløst i 1,5 til 5% natriumhydroxyd med kraftig omrøring for å gi en fiolett løsning. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C, og 63 ml fenylisothiocyanat ble tilsatt dråpevis i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble lysegul. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 60°C, avkjølt og surgjort med iseddik for å gi et lysegult bunnfall. Dette ble filtrert for å gi ca. 75 g av N-(2,4,6-trihydroxy-5-pyrimidyl)-N'-fenylthiourea.
Ca. 75 g av N-(2,4,6-trihydroxy-5-pyrimidyl)-N'-fenylthiourea ble kombinert med 600 ml konsentrert saltsyre og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer (betydelig skumming inntrådte). Det ble så fortynnet med 2 liter vann og umiddel-bart filtrert og vasket med vann. Dette ble tørket under vakuum ved 80°C i 2 dager for å gi 50,08 g produkt (43% utbytte fra violur-syre). En liten prøve ble utgnidd med varm iseddik for å gi 2,6-dihydroxy-9-fenyl-8-purinthiol.
2,5 g 2,6-dihydroxy-9-fenyl-8-purinthiol ble oppløst i 250 ml IN natriumhydroxyd og behandlet med 75 g Raney-nikkel. Det ble så oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og så filtrert gjennom celitt mens den var varm. Filtratet ble av-kjølt til ca. 4°C, det hvite bunnfallet oppsamlet, oppløst i varmt vann, behandlet med kull, filtrert, avkjølt i et isbad og surgjort med konsentrert saltsyre. Det hvite prod-
27
uktet ble oppsamlet og tørket under vakuum ved 70°C i 2 dager for å gi 11,3 g 2,6-dihydroxy-9-fenylpurin.
11,2 g 2,6-dihydroxy-9-fenylpurin ble kombinert med 280 ml POCI3 og 57 g PCI5 og oppvarmet til tilbakeløp (oljebad, 120°C) i 24 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten tilsatt til is. Den vandige løsningen ble ekstrahert med ether (4 ganger 500 ml), de kombinerte organiske ekstraktene tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi ca. 4 g produkt som et gult faststoff. Dette ble omkrystallisert fra ethanol/vann for å gi 2,39 g 2,6-diklor-9-fenylpurin etter tørking under vakuum ved 80°C i 48 timer.
2,0 g 2,6-diklor-9-fenylpurin ble kombinert med 1,15
g av (S)-(+)-2-amino-3-fenyl-l-propanol, 1,13 ml triethylamin og 70 ml absolutt ethanol. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromatografi (3-5% methanol/triklormethan) for å gi 2,77 g av (S)-|3-[(9-fenyl-2-klor-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol.
836 mg natrium ble oppløst i 60 ml n-propanol. 2,76 g av ( S) —(3— [( 9-f enyl-2-klor-lH-purin-6-yl )amino] benzenpropanol, i 20 ml n-propanol, ble tilsatt til reaksjonsblandingen og oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt i 200 ml 95% natriumklorid og ekstrahert med triklormethan (3 ganger, 200 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å gi en rest som ble renset ved flashkromatografi. Dette ga 2,15 g produkt. Dette ble omkrystallisert fra 5% iso-propylalkohol/hexan for etter tørking under vakuum ved 70°C i 24 timer å gi 1,78 g av (S)-[3-[ ( 2-propoxy-9-f enyl-lH-purin-6-yl)amino]benzenpropanol (sm.p.126-128°C).
1,2 g av ( S )-|3- [ ( 2-propoxy-9-f enyl-lH-purin-6-yl) - amino]benzenpropanol ble oppløst i 60 ml tørt diklormethan og behandlet med 1,53 ml SOCI2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under N2 i 4 timer. Løsningsmidlet ble så fjernet under vakuum og resten renset ved flashkromato-graf i (5% methanol/triklormethan) for å gi 0,99 g produkt. Dette ble tørket under høyvakuum ved 39°C i 7 dager for å gi 437,8 mg av (S)-7,8-dihydro-3-fenyl-8-(fenylmethyl)-5-pro-poxy-3H-diimidazo[1,2-c:4',5'-e]-pyrimidin (sm.p. 74-80°C).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I:hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, R2 er hydrogen eller lavere alkoxy med fra 1 til 4 carbonatomer, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke kan være identiske, L er hydrogen eller fenyl, og M er fenyl, bortsett fra når L er fenyl, i hvilket tilfelle M er hydrogen, og de farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at: a) hvor R2 er hydrogen, å omsette en forbindelse med formel II:hvor RL er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, R2 er hydrogen, Y er -N= eller -CH= og Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke kan være identiske, med en forbindelse med formel III:i en periode på fra 1 til 24 timer og ved en temperatur på fra 25 til 140 °C, og isolere mellomproduktet med formel IV:hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, R2 er hydrogen, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke er identiske,og ved å behandle mellomproduktet med formel IV med et passende kloreringsmiddel, som f.eks. thionylklorid, i en periode på 1 til 24 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 "C og isolere mellomproduktet med formel I, hvor R2 er hydrogen eller lavere alkyl, b) alternativt, når R2 er (C^-C^)alkoxy, ved å omsette en forbindelse ved formel V:hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH= og Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke kan være identiske, med en forbindelse med formel III ovenfor i en periode på fra 1 til 24 timer ved en temperatur på fra 25 til 140 °C,og ved å isolere mellomproduktet med formel VI der-fra:hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke er identiske,og ved å behandle mellomproduktet med formel VI med et passende kloreringsmiddel, som f.eks. thionylklorid, for å fremstille en forbindelse med formel VII:hvor Rx er hydrogen, fenyl eller p-D-ribofuranosyl, Y er -N= eller -CH=, Z er -N= eller -CH=, med det forbehold at Y og Z ikke er identiske, og ved å behandle mellomproduktet med formel VII med en (C^-C^)-alkohol for å danne en forbindelse med formel I hvor R2 er (C1-C4 )alkoxy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33040089A | 1989-03-29 | 1989-03-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO901424D0 NO901424D0 (no) | 1990-03-28 |
| NO901424L NO901424L (no) | 1990-10-01 |
| NO173997B true NO173997B (no) | 1993-11-22 |
| NO173997C NO173997C (no) | 1994-03-02 |
Family
ID=23289598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO901424A NO173997C (no) | 1989-03-29 | 1990-03-28 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptorforbindelser |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0390111B1 (no) |
| JP (1) | JP3014000B2 (no) |
| KR (1) | KR0150635B1 (no) |
| CN (1) | CN1029972C (no) |
| AR (1) | AR245720A1 (no) |
| AT (1) | ATE111466T1 (no) |
| AU (1) | AU623755B2 (no) |
| CA (1) | CA2013381C (no) |
| DE (1) | DE69012388T2 (no) |
| ES (1) | ES2063851T3 (no) |
| FI (1) | FI95133C (no) |
| HU (1) | HU203349B (no) |
| IE (1) | IE63545B1 (no) |
| IL (1) | IL93893A (no) |
| NO (1) | NO173997C (no) |
| NZ (1) | NZ233077A (no) |
| PT (1) | PT93589B (no) |
| ZA (1) | ZA902282B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE195739T1 (de) * | 1989-10-20 | 2000-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Kondensierte purinderivate |
| IL98559A0 (en) * | 1990-06-21 | 1992-07-15 | Schering Corp | Polycyclic guanine derivatives |
| DE19629378A1 (de) * | 1996-07-20 | 1998-01-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Triazolopurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2001047931A1 (fr) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives de purine fondue |
-
1990
- 1990-03-23 ZA ZA902282A patent/ZA902282B/xx unknown
- 1990-03-23 AU AU52182/90A patent/AU623755B2/en not_active Ceased
- 1990-03-26 IL IL9389390A patent/IL93893A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-26 NZ NZ233077A patent/NZ233077A/xx unknown
- 1990-03-27 HU HU901857A patent/HU203349B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 AR AR90316475A patent/AR245720A1/es active
- 1990-03-28 IE IE114290A patent/IE63545B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 EP EP90105919A patent/EP0390111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-28 AT AT90105919T patent/ATE111466T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 FI FI901550A patent/FI95133C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 CN CN90101709A patent/CN1029972C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-28 NO NO901424A patent/NO173997C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 KR KR1019900004160A patent/KR0150635B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-28 ES ES90105919T patent/ES2063851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-28 DE DE69012388T patent/DE69012388T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-28 PT PT93589A patent/PT93589B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 JP JP2079071A patent/JP3014000B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 CA CA002013381A patent/CA2013381C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1029972C (zh) | 1995-10-11 |
| FI95133B (fi) | 1995-09-15 |
| AR245720A1 (es) | 1994-02-28 |
| DE69012388D1 (de) | 1994-10-20 |
| NZ233077A (en) | 1992-12-23 |
| HU203349B (en) | 1991-07-29 |
| HU901857D0 (en) | 1990-08-28 |
| IE63545B1 (en) | 1995-05-17 |
| NO173997C (no) | 1994-03-02 |
| CA2013381C (en) | 2000-06-20 |
| EP0390111A3 (en) | 1991-05-08 |
| FI95133C (fi) | 1995-12-27 |
| CA2013381A1 (en) | 1990-09-29 |
| ATE111466T1 (de) | 1994-09-15 |
| NO901424D0 (no) | 1990-03-28 |
| HUT54160A (en) | 1991-01-28 |
| IE901142L (en) | 1990-09-29 |
| JP3014000B2 (ja) | 2000-02-28 |
| KR0150635B1 (ko) | 1998-10-15 |
| AU623755B2 (en) | 1992-05-21 |
| KR900014390A (ko) | 1990-10-23 |
| JPH02289574A (ja) | 1990-11-29 |
| FI901550A0 (fi) | 1990-03-28 |
| PT93589A (pt) | 1990-11-20 |
| ES2063851T3 (es) | 1995-01-16 |
| EP0390111B1 (en) | 1994-09-14 |
| EP0390111A2 (en) | 1990-10-03 |
| IL93893A (en) | 1994-07-31 |
| DE69012388T2 (de) | 1995-04-27 |
| NO901424L (no) | 1990-10-01 |
| PT93589B (pt) | 1996-06-28 |
| AU5218290A (en) | 1990-10-04 |
| CN1045974A (zh) | 1990-10-10 |
| IL93893A0 (en) | 1990-12-23 |
| ZA902282B (en) | 1990-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cottam et al. | New adenosine kinase inhibitors with oral antiinflammatory activity: synthesis and biological evaluation | |
| Lambertucci et al. | 8-Bromo-9-alkyl adenine derivatives as tools for developing new adenosine A2A and A2B receptors ligands | |
| NO173996B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptormidler | |
| Cottam et al. | Synthesis and biological activity of certain 6-substituted and 2, 6-disubstituted 2'-deoxytubercidins prepared via the stereospecific sodium salt glycosylation procedure | |
| Meyer et al. | Synthesis and biological activity of several 6-substituted 9-β-D-ribofuranosylpurine 3', 5'-cyclic phosphates | |
| EP0457773A4 (en) | N?6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists | |
| US5256650A (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| AU632914B2 (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| NO173997B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptorforbindelser | |
| US5064947A (en) | Selective adenosine reseptor compounds | |
| Van Rompaey et al. | Exploring human adenosine A3 receptor complementarity and activity for adenosine analogues modified in the ribose and purine moiety | |
| US5086176A (en) | Tricyclic fused adenine derivatives | |
| US5391739A (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| Marchand et al. | Stereospecific synthesis of unnatural β-L-enantiomers of 2-chloroadenine pentofuranonucleoside derivatives | |
| EP0662975B1 (en) | 2-substituted adenosines with a-2 receptor affinity | |
| Anderson et al. | Synthesis of certain 3‐alkoxy‐1‐β‐D‐ribofuranosylpyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines structurally related to adenosine, inosine and guanosine | |
| US5426101A (en) | 2-substituted adenosines with A-2 receptor affinity | |
| WO1994026744A1 (en) | 8-substituted xanthines as selective adenosine receptor agents | |
| NO751925L (no) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |