NO751925L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO751925L NO751925L NO751925A NO751925A NO751925L NO 751925 L NO751925 L NO 751925L NO 751925 A NO751925 A NO 751925A NO 751925 A NO751925 A NO 751925A NO 751925 L NO751925 L NO 751925L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyclic
- phosphate
- hydrogen
- residue
- evaporated
- Prior art date
Links
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 12
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 6
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000010009 steroidogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- DMJWGQPYNRPLGA-KQYNXXCUSA-N 3',5'-cyclic IMP Chemical compound C1=NC2=C(O)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]1O DMJWGQPYNRPLGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 5'-Adenosine monophosphate Natural products COc1cc(O)c(C(=O)C)c(OC2OC(COC3OC(C)C(O)C(O)C3O)C(O)C(O)C2O)c1 UPJKSWLLCONYMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMCFXDTJZNDME-XNIJJKJLSA-N 8-benzylsulfanyl-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1SCC1=CC=CC=C1 CNMCFXDTJZNDME-XNIJJKJLSA-N 0.000 description 1
- YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 8-bromo-3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1Br YUFCOOWNNHGGOD-UMMCILCDSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 238000006088 Dimroth rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 description 1
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005583 Pyrin Human genes 0.000 description 1
- 108010059278 Pyrin Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000057288 Tryptophan 2,3-dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108700016257 Tryptophan 2,3-dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- JDWFOTLBRARKLZ-UHFFFAOYSA-N azanium;ethanol;hydroxide;hydrate Chemical compound [NH4+].O.[OH-].CCO JDWFOTLBRARKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 230000006790 cellular biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Inorganic materials Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010220 ion permeability Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KMPIYXNEROUNOG-GWTDSMLYSA-M sodium;9-[(4ar,6r,7r,7as)-7-hydroxy-2-oxido-2-oxo-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-6-yl]-2-amino-3h-purin-6-one Chemical compound [Na+].C([C@H]1O2)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O KMPIYXNEROUNOG-GWTDSMLYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
" Biologisk aktive rlbofuranosylpurln- fosfater"
Det er kjent at 3<1>,5'-cykliske purin-ribonukleotider blir fremstilt in vivo i levende dyr, innbefattet mennesker, og at celle-nivåer for enkelte av disse, så som cyklisk guanosin-monofosfat (C-GMP) og cyklisk adenosin-monofosfat (C-AMP), blir regulert av spesifikke fosfodiesteraser. Den biologiske aktivitet til.disse cykliske nukleotider følger naturlig fra slik in vivo fremstilling og regulering. I virkeligheten har, som angitt i Sutherland et al., "Cyclic Amp", Am. Rev. Biochem. 37, 149 (1968), cyklisk AMP nå blitt etablert som en indcecellular "annen budbringer" som formidler mange av virkningene av en rekke forskjellige hormoner.
I henhold til teoriene om "annen budbringer", influerer første hormon budbringere adenyl-cyklase som inneholdes på eller i celleveggene, til indrecellulart å danne C-AMP fra adenosin-trifosfat efter å ha mottatt éet utenomcellulare hormon-signal.
Den dannede C-AMP stimulerer på sin side indrecellulare funksjoner, spesielt på skivecellene til hormonet. C-AMP har vist at den "aktiverer" protein-kinaser som på sin side for-anlediger fysiologiske effekter, så som muskel-sammentrekning, glykogenolyse, steroidogenese og lipolyse. Som et spesifikt eksempel på formidléng av steroidogenese med C-AMP kan nevnes cellular biosyntese og ekskresjon av.cortiokosteroider som for-anlediget av CAMP dannet ved adenyl-cyklase innen celleveggene på adrenal cortex efter mottagelse av et utenomcellulart signal båret av peptid-hormonet ACTH.
I tillegg til det foregående og som egnede eksempler på de diverse roller som spilles av C-AMP i biologiske prosesser, kan nevnes medvirkningen av C-AMP som deltager eller formidler av følgende metabolske reaksjoner eller farmakologiske midler: glukagon, vasopressin, luteniserende hormon, tyroid-stimulBBende hormon, insulin, UDPG-a—trahs-glukosylase, fosfofruktokinase, tryptofan-pyrrolase, ketogenese, aminosyre-opptak i lever-proteiner,. acetat-inkorporering i fettsyrer og kolesterol i lever, omdannelse av laktat til glukose (glukoneogénese), frigivelse av amylase, vann og ione-permeabilitet, sukker-transport, syre-sekresjon i mave-slimet, inhibering av lamell-aggregasjon, katabblit-undertrykkelse, styrking av antiviral aktivitét i interferon, inhibering av HeLa og slekt L celler i kulturer og stimulering av antistoff-produksjon (immunologisk mekanisme).
De såkalte adrenergiske effekter tii mange, hormoner og medikamenter har nå blitt tilskrevet de indrécellulare effekter til cyklisk AMP, hvis konsentrasjon blir regulert av adenyl-cyklase og cyklisk nukleotid-fosfodiesterase. Nyere granskinger har vist at den fysiologiske effekt til cyklisk AMP i det minste delvis ér et resultat av aktiveringen av spesifikke protein-kinaser med cyklisk AMP, så som for eksempel i små nerverør isolert fra séntralnerve-systemet.
En logisk konsekvens av den økende erkjennelse for den rolle som spilles av dette cykliske pyrin-nukleotid, er forslaget om at det administreres for å være til hjelp for etterhengende cellular-prosesser. Som et eksempel kan nevnes rapporten om at , astma kan forårsakes av genetisk mangel på adenyl-cyklase. En følge av en slik mangel er selvsagt en forminsket kapasitet for indrecellular omdannelse av ATP til cyklisk aderiosinmonofosfat.
Fosfodiesterase-enzymer avbygger purin-nukleotider, så som C-GMP og C-AMP. I det siste tilfellet katalyserer enzymet hydrolyse av det 3<*>,5'-cykliske adenosin-monofosfat til 5'-adenosin-monofosfat med medfølgende tap av funksjon. Det har eksistert et behov for cykliske purin-nuklebtid-analoger som, under opprettholdelse av den biolggiske aktivitet til de naturlig forekommende nukieotider, er motstandsdyktige mot avbygging av fosfodiesterase. Tilgjengeligheten av slike C-AMP-analoger kunne for eksempel opprettholde det ønskede nivå av cyklisk nukleotid-monofosfat ved doser som er lavere enn slike som trenges med C-AMP selv.
Til tross, for det som er anført ovenfor ville.;det i visse tilfeller vise seg at adenyl-cyklase frembringer skadelig høye indrécellulare mengder med cyklisk AMP. For eksempel viser
L.C. Chen et al. i The Lnacet, s. 939 (8. mai 1971) at overskudd av cyklisk AMP fremstilt ved adenyl-cyklase understøtter den avkreftende dehydratisering som følger med kolera. Videre er det et vesentlig bevis at de positive inotropiske og kronotropiske effekter av katekol-aminer på hjertet blir formidlet av adenyl-cyklase- stimuler ing (S.E. Epstein et al., Annals Int. Med., 72:561-568, (1970). Følgelig kan forbindelser som inhiberer adenylat-cyklaser virke til å nedsette hjerte-hastigheten og kan være verdifull for hindring av arrytmi. Den oppdagelse at nitrogenet, fytohemagglutinin, stimulerer adenylat-cyklasen i menneskenes perifere blod-lymfocytter (J. W. Smith et al.,
J. Clin. Invest. 50:432-441 (1971) medfører den antagelse at adenylat-cyklase-inhibitorer også kan være nyttige som immuno-suppressive eller anti-inflammatoriske midler.
I henhold til denne oppfinnelse er det tilveiebragt forbindelser med strukturen (a).
hvor X er -NR^, -Cl, -Br eller SR, Y er -X, -0H eller -NH2, Z er hydrogen eller"NH2, og R' er hydrogen eller C^C^-acyl, R er hydrogen, fenyl, p-klorfenyl, benzyl eller lavere alkyl (f.eks. C^-C^-alkyl), og R^ og R£er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen, benzyl og lavere alkylgrupper (f.eks. C^-C^-alkyl) alene eller sammen danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, med det forbehold at når én av R^og Rj er hydrogen, er den annen ikke hydrogen. I det vesentlige alle forbindelsene er bedre enn cyklisk AMP selv med hensyn til motstand mot fosfodiesterase-avbygning. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er selv bioaktive eller nyttige som mellomprodukter ved dannelse av bioaktive forbindelser, og de har varierende anti-inflammatorisk,
anti-hypertensiv, adenyl-cyklase-inhibitiv, fosfodiesterase-inhibitiv og positiv inotropisk aktivitet.
Det blir fremstilt en første serie av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ved selektiv nukleofil substitusjon av S/S-diklor-g<->B-D-ribofuranosylpyrin-S<*>,5'-cyklisk-fosfat, som i reaksjonsserie I (eksemplene 1-7). Forbindelse 8 ligger utenfor omfanget av oppfinnelsen, og ble ganske enkelt fremstilt for å bekrefte strukturen til forbindelse 5.
REAKSJONS- SERIE I
Selektiv nukleofil substitusjon av 6,8-diklor-9-3-D-ribofuranosylpyrin-3',5•-cyklisk-fosfat:
Eksempel 1 2'-0-acetyl-6,8-diklor-9-&-D-ribofuranosylpyrin-3',5'-cyklisk-fosfat ( 2a)
a. 2'-0-acetyl-8-brominosin-3'^'-cyklisk-fosfat-trietyl-ammonlumsalt ( la)
En oppløsning av 8-brominosin-3',5'-cyklisk-fosfat (29 g, 71 mmol) i 10 ml trietylamin, 200 ml tørr pyridin og 150 ml eddiksyreanhydrid ble rørt natten over ved romtemperatur. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og den gummi som var igjen, krystalliserte ved skraping. De urensede krystaller ble ut-fUtrert, vasket med EtOAc og oppløst i et lite volum MeOH. EtOAc ble tilsatt til MeOH inntil faste stoffer begynte å krystallisere ut. Krystallene ble frafiltrert og tørket for å
gi 27 g (69%) med.la.
Analyse:
Beregnet for C18<H>27<N5>0gBrP: C 39,14, H 4,95, N 12,68, Br 14,46 Funnet: C 38,85, H 4,65 N 12,55, Br 14,66
B. 2'-O-acetyl-6,8-diklor-9-&-D-ribofuranosylpyrin-3',5•-cyklisk- fosfat- natrlumsalt ( 2a).
En omrørt blanding av 21-0-acetyl-8~brominosin-3', 5'-cyklisk-fosfat-trietylammoniumsalt (la, 2g, 3,6 mmol) i 150 ml P0C13ble anbragt i et oljebad ved 160° og ble tilbakeløps-behandlet i 10 minutter. Den resulterende oppløsning ble avkjølt og væsken ble inndampet inntil det var igjen en lett olje. Oljen ble satt dråpevis til en mekanisk rørt is-vann-blanding. Den resulterende fine suspensjon Bile filtrert og det faste stoff ble vasket med en is-vann-blanding. Det fuktige faste stoff ble oppløst i 25 ml 0,5n NaOAc med pH på 5 og ble ekstrahert tre ganger med 25 ml Et^O. Den vandige oppløsning ble inndampet til tørrhet og residuet ble ko-destillert med EtOH inntil tørrhet. Det endelige tørre residuum ble rørt med CHCl-j og filtrert. Filter-kaken ble vasket flere ganger med CHCl^for å være sikker på en fullstendig fjerning av produktet fra gjenværende salter. Filtratet og vaskevæskene ble inndampet til et lite volum og ble anbragt på en kolonne med 30 mg silikagel (pakket i CHCl^). Kolonnen bleVvasket med 1 liter CHCl^og så ble produktet eluert med MeOH-CHCl^(20:80). De fraksjonene som inneholdt produktet, ble samlet og inndampet. Residuet ble oppløst i et lite volum med MeOH og 20 volumer med EtjO ble tilsatt. Denne suspensjon ble inndampet, Et20 ble tilsatt og suspensjonen ble igjen inndampet til tørrhet for å gi 300 mg (18%) med 2a.
Analyse:
Beregnet for C12<H1>0N4<0>7<C>l2NaP'1 1/4H20:
C 30,68, H 2,68, N 11,93, Cl 15,09, P 6,59.
Funnet: C 30,48, H 2,27, N 11,64, Cl 15,16, P 6,57.
Eksempel 2
2•-o-butyryl-6,8-diklor-9-3-D-ribofuranosylpyrin-3',5'-cyklisk-fosfat- natriumsalt ( 2b)
A. 8-brom-2'-O-butyrylinosin-3',5'-cyklisk-fosfat-trietylammoniumsalt ( lb)
En oppløsning av 8-brominosin-3',5'-cyklisk-fosfat
(5 g, 9,8 mmol) i MeOH inneholdende 3 ml trietylamin ble inndampet til tørrhet. EtOH ble satt til residuet og de resulterende krystaller ble filtrert, vasket med eter og tørket. En opp-løsning av det tørre trietylammoniumsalt og 4-dimetylaminopyridin (0,2 g, 1,6 mmol) i 50 ml DMF og 30 ml smørsyreanhydrid ble rørt i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og residuet
ble ko-destillert 2 ganger med EtOH. Residuet ble oppløst i
EtOH og EtOAc ble tilsatt inntil det ble dannet krystaller. Krystallene ble filtrert, vasket med EtOAc, Et20 og tørket for
å gi 4,6 g (81%) med lb.
B. 2<1->0-butyryl-6,8-diklor-9-3-D-ribofuranosylpyrin-3■,5'-cyklisk- fosfat- natrlumsalt ( 2b).
En oppløsning av 8-brom-2'-O-butyrylinosin-3',5'-cyklisk-fosfat- trietylammoniumsalt (lb, 4,5 g, 9,4 mmol) ble tilbakeløps-behandlet i 4 minutter i 30 ml P0C13og ble opparbeidet som for forbindelse 2a for å gi 2,65 g (56%) med 2b.
Analyse:
Beregnet for C^H^N^C^NaP^O: C 34,04, H 3,30, N 11,10, Cl 14,45. Funnet: C 34,09, H 3,27, N 11,36, Cl 14,37.
Eksempel 3
8- amino- 6- klor- 9- B- D- ribofuranosylpyrin- 3', 5'- cyklisk- fosfat ( 4)
En oppløsning av 2'-0-acetyl-6,8-diklor-9-0-D-ribofuranosylpyrin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (2a, 1 g, 2,1 mmol) i 60 ml MeOH mettet ved 0°C med NH3, ble rørt ved romtemperatur natten over i en bombe. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble oppløst iH20 og anbragt på en Dowex 50 kolonne
(H+, 100-200 mesh, 5 x 30 cm). Kolonnen ble eluert med H20 og passende fraksjoner ble samlet og inndampet. MeOH ble satt til residuet. Det faste stoff som ble dannet, ble frafiltrert og tørket for å gi 350 mg (43%) méd 4. En analytisk prøve ble erholdt ved omkrystalliséring fra H20.
Analyse:
Beregnet for C^<H>^Ng<OgC>IP^O:C 31,46, H 3,43, N 18,35, Cl 9,28 Funnet: C 31,24, H 3,58, N 18,30, Cl 9,31.
Eksempel 4 8- amlno- 9- B- D- ribofuranosyl- 6- tiopurin- 3', 5'- cyklisk- fosfat ( 6)
En oppløsning av 8-amino-6-klor-9-B-D-ribofuranosylpurin-3*,5'-cyklisk-fosfat (4, 600 mg, 1,6 mmol), tiourea (300 mg,
4,7 mmol) og 5 dråper maursyre i 20 ml H20 ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og det utfelte faste stoff ble filtrert, vasket med H20 og tørket for å gi 447 mg (78%) med urenset 6. Det ble erholdt en analytisk prøve ved surgjøring av en basisk oppløsning av det urensede
produkt med n HCl til en pH-verdi på 2. Det faste stoff ble filtrert, vasket med H20 og tørket.
Analyse:
Beregnet for C10H12N5OPS: C 33,24, H 3,34, N 19,38, S 8,87.
Funnet: C 33,26, H 3,36, N 19,13, S 8,78.
Eksempel 5
6-klor-8-hydroksy-9-B-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt ( 5)
En oppløsning av 2'-0-acetyl-6,8-diklor-9-p-D-ribo-furanosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (2a, 1 g, 2,1 mmol)
i 20 ml ln NaOH ble rørt ved romtemperatur natten over. En liten mengde av det faste stoff ble frafiltrert og filtratet ble ført gjennom en Dowex 50 kolonne (H+, 100-200 mesh, 4 x 10 cm). Kolonnen blevvasket med H20 og de passende fraksjoner ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i H20 og ført gjennom
en Dowex 50 kolonne (Na+, 100-200 mesh, 4x5 cm). Kolonnen
ble vasket med H20 og de passende fraksjoner ble inndampet til tørrhet. Residuet ble ko-destillert med absolutt EtOH. Det endelige tørre residuum ble oppløst i MeOH og det ble tilsatt 4 g silikagel. Oppløsningsmidlet ble avdampet og det tørre pulver ble satt til en 20 g kolonne av silikagel (pakket i CHCl^). Kolonnen ble eluert med MeOH-CHCl3(20:80). Passende fraksjoner ble samlet,
inndampet og det resulterende residuum ble oppløst i MeOH. Tilsetning av eter til MeOH ga utfelning av 319 mg (33%) med 5. Analyse: Beregnet for C10HgN407ClNap»3 1/2 H20: C 26,70, H 3,58, N 12,46 Funnet: C 26,69, H 3,26, N 12,40.
Eksempel 6
6,8-bis(dietylamino)-9-B-D-ribofuranosylpurin-3* ^'-cyklisk-fosfat (11) og 8-klor-6-(dietylamino)-9-3-D-ribofuranosylpyrin-3', 5'- cyklisk- fosfat ( 9). '
En oppløsning av 2'-0-acetyl-6,8-diklor-9-p-D-ribo-furanosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (2a, 2 g, 4,2 mmol) i 20 ml dietylamin og 30 ml DMF ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Oppløøningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp
i H20 og efter justering til en pH-verdi på 7 med n HC1, ble opp-løsningen anbragt på en Dowex 1x8 kolonne (formiat, 100-200 mesh, 70 ml). Kolonnen ble vasket med H20 og ble så eluert med en
1.4 liters gradient av 0-4n maursyre for å eluere 11 og så 9.
De passende fraksjoner ble samlet, inndampet til tørrhet og ko-destillert to ganger med MeOH, og det tørre residuum ble tatt opp
i MeOH og det ble tilsatt 20 volumer med Et20. De dannede faste stoffer ble samlet på et filter, vasket med Et20 og tørket for å gi 0,538 g (28%) med 11 og 0,661 g (35%) med 9.
Analyse:
Beregnet for C18<H2>gN6<0gP:>C 47,36, H 6,40, N 18,41,
Funnet: C 47,17, H 6,32, N 18,21.
Analyse:
Beregnet for C14HigN5OgCIP: C 40,05, H 4,56, N 16,68, Cl 8,44 Funnet: C 39,77, H 4,51, N 16,46, Cl 8,52.
Eksempel 7
6-klor-8-(dietylamino)-9-3-D-ribofuranosulpurin-3<1>,5'-cyklisk-fosfat ( 10).
En oppløsning av 2<1->0-butyryl-6,8-diklor-9-B-D-ribo-furanosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (2b, 0,5 g,
1.05 mmol) i 10 ml dietylamin og 20 ml DMF ble rørt ved romtemperatur- i 1 time. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble oppløst i 50 ml 2n NH40H. Efter røring i 1 time ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet inndampet og residuet ble kromatografert på énDowex 1 kolonne (35 ml), som for forbindelse 9, for å gi 11 (<3% ved u.f.) 173 mg av 9 (41%) og 176 mg av 10 (40%).
Analyse:
Beregnet for C14H19N506CIP: C 40,05, H 4,56, N 16,68.
Funnet: C 40,25, H 4,63, N 16,42.
Selv om stilling 2 til aglycon er usubstituert ved de foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen, er metodikken ved oppfinnelsen like egnet for fremstilling av 6,8-disubstituerte analoger av guanosin-3<*>,5'-cyklisk-fosfat. Refcksjons-serien Ia innbefatter en slik fremstilling (den for forbindelse 37), hvor metodikken til reaksjons-serie I blir anvendt, og dette er mer fullstendig vist i de efterfølgende eksempler 8 og 9. Reaksjons-serie Ia illustrerer, av lignende årsaker, fremstilling av en 6,8-substituert cyklisk GMP-analog (forbindelse 42) via nukleofilt angrep på 6-klor-substituenten i de preformede 2-amino-8-substituerte 3',5'-cykliske fosfater (se de følgende eksempler 9a og 9b og sammenlign med reaksjons-serie II, nedenfor).
REAKSJONS- SERIE IA
Fremstilling av 6,8-disubstituerte guanosin-3' ,.5'-cykliske-fosfat-analoger:
Eksempel 8 2-amino-2•-O-butyryl-6,8-diklor-9-B-D-ribofuranosylpurin-3<1>,5'-cyklisk- fosfat ( 37) A. 2'- O- butyrylguanosin- 3', 5'- cyklisk- fosfat- natrlumsalt ( 35) cGMP-natriumsalt (2,0 g, 5,4 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,15 g, 1,23 mmol) ble oppløst i 50 ml DMF og 5 ml smørsyreanhydrid. Efter røring ved romtemperatur i 3 timer ble blandingen filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. EtOH ble satt til residuet og det resulterende faste stoff ble filtrert, vasket med EtOH og tørket for å gi 0,870 g (37%) med 35: X<P>"kg 257 nm, 282 sh (e 1.800, 8.300), X j^ks253nm'277 sh
(e 13.300, 8.700), X j^g<1>260nm (e 11.800).
Analyse:
Beregnet for C14H14<N>5<O>g<N>aP: C 38,45, H 3,91, N 16,01
Funnet: C 38,35, H 4,07, N 15,93.
B. 8-brom-2'-O-butyrylguanosin-3',5'-cyklisk-fosfat-trietylammoniumsalt ( 36)
150 ml brom-vann (mettet ved romtemperatur) ble i løpet av 2 timer satt dråpevis til en oppløsning av 2'-0-butyryl-
cGMP Na<+>, (35, 11,5 g, 26 mmol) i 500 ml HjP. Oppløsningen ble rørt i ytterligere 1/2 time og så ble N2boblet gjennom inntil farveforandring fra oransj til lysegul. Oppløsningen ble inndampet til « 300 ml og ble fortynnet med 300 ml MeOH. Den ble ført gjennom en Dowex 50 kolonne (H+, 100-200 mesh, 5 x 24 cm, forhåndsvasket med MeOH-^O [1:1]). Eluatet ble inndampet til tørrhet og residuet ble ko-destillert med EtOH inntil det var et tørt skum. Aceton ble satt til skummet og det resulterende faste stoff ble filtrert og tørket for å gi 10,5 g med urenset fri syre av 4b. Den frie syre ble oppløst i MeOH inneholdende 5 ml trietylamin. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og residuet ble oppløst i CHCI3 og anbragt på en kolonne med 30 g silikagel (pakket i CHCI3). Kolonnen ble vasket med CHCl^og så ble produktet eluert bort med MeOH-CHCl^(10:90). De passende fraksjoner ble samlet og inndampet til tørrhet. CHCl^ble satt til residuet og de resulterende krystaller ble frafiltrert og tørket for å gi 5 g (32%) av 36:1 j^k* 260 nm, 275 sh (e 15.500, 12.800), Xj^g1 270 nm (e 13.600).
Analyse:
Beregnet for C20<H3>2N6<0>8<B>rP: C 40,34, H 5,41, N 14,11, Br 13,42 Funnet: , C 40,18, H 5,40, N 14,06, Br 13,45. C. 2-amino-2'-0-butyryl-6,8-diklor-9-3-D-ribofuranosyipurin-3', 5'- cyklisk- fosfat ( 37).
Til 8-brom-2'-0-butyrylguanosin-3'^'-cyklisk-fosfat-trietylammoniumsalt (36, 0,7 g, 1,18 mmol), fuktet med 2,6-lutidin (0,17 g, 1,6 mmol), ble det satt 50 ml fosforylklorid.
Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 minutter i et oljebad på 160°. Den resulterende oppløsning ble inndampet til en lys olje. Oljen ble satt dråpevis til en mekanisk rørt is-vann-blanding. Den resulterende fine suspensjon ble filtrert og det faste stoff ble vasket med en is-vann-blanding. Det fuktige faste stoff ble oppløst i 20 ml 1,0M NaOAc ved pH 5,3 og ble ekstrahert med Et20 tre ganger. Oppløøøingen ble inndampet og residuet ble ko-des tillert med EtOH inntil tørrhet. Det tørre residuum ble ekstrahert med CHC13. CHC13 ble inndampet til et lite volum og det ble tilsatt 20 volumer med Et20 for å utfelle 320 mg (55%). med urenset (inneholder 1/2 mol NaOAc ved elementær-analyse og nmr) natriumsalt av 37. Det ble erholdt en analytisk prøve ved
å føre en prøve av natriumsaltet gjennom en Dowex 50 kolonne (H+, 100-200 mesh):X jj*^ og 11 252, 311 nm (e 9.700, 8.200). Analyse: Beregnet for C14H16N507C12P: C35,91, H, 3,44, N 14,95.
Funnet: C 36,04, H 3,37, N 14,80.
Eksempel 9
2-amino-8-klor-6-dimetylamino-9-8-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk- fosfat ( 38).
En oppløsning av 2-amino-2'-0-butyryl-T6,8-diklor-9-G-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (37, 0,6 g, 1,2 mmol) i 30 ml EtOHog 2 ml dimetylamin ble rørt under tilbake-løp i 1 time og åå ved romtemperatur natten over. Oppløsnings-midlet ble inndampet og residuet ble ko-destillert 2 ganger med EtOH. Det endelige residuum i H,0 ble anbragt på en Dowex 50 kolonne ; (H , 100-200 mesh, 2x6 cm). Kolonnen ble eluert med H20 og de passende fraksjoner ble samlet og inndampet til tørrhet.. Efter ko-destillering 2 ganger med EtOH ble residuet suspendert
i EtOH, ble filtrert, vasket med Et20 og tørket for å gi 95 mg
(20%) med 38. X 262, 304 nm (e 14.800, 13.800), Xm"ks^230, 285 nm, 272 sh (e 18.200, 16.000, 13.700).
Analyse:
Beregnet for C12<H>16<N60>6<C>1P: C 35,43, H 3,96, N 20,66, Cl 8,71. Funnet: C 35,20, H 4,06, N 20,44, Cl 8,79.
Eksempel 9a 2'-0-acetyl-2-amino-6-klor-8-(p-klorfenyltio)-9-B-D-ribofuranosyl-purin- 31, 5'- cyklisk- fosfat- natrlumsalt ( 41)
A. 8-( p- klorfenyltio) guanosin- 3', 5'- cyklisk- fosfat- natriumsalt ( 39)
En H20 (25 ml) - MeOH (500 ml) suspensjon av 8-brom-cGMP (10 g, 23,6 mmol), p-klorfenyltiol (3,7 g, 25,7 mmol) og NaOAc (4 g) ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer. Den uklare opp-løsning ble filtrert og inndampet til et fast stoff. Det faste stoff ble utgnidd med 3 x 100 ml med varm EtOH og ble så oppløst i en minimal mengde med varm H20. Den vandige oppløsning ble avkjølt og filtrert for å gi 8,3 g (66%) med 39: X m^kg# 295 nm (e 21.500), X P?,,11 296 nm (e 21.500). Analyse:
Beregnet for C^H^ClNgPO.jSNa.1,25 H2<0:>
C 36,18, H 2,94, N 13,32, S 6,30.
Funnet: C 36,17, fl 2,94, N 13,18, S 6,03.
B. 2'-0-acetyl-2-amino-8-(p-klorfenyltio)guanosin-3',5'-cyklisk- fosfat ( 40)
H20 ble satt dråpevis til 8-(p-klorfenyltio)guanosin-3',5•-cyklisk-fosfat-natriumsalt (39, 3 g, 5,6 mmol) i varm (90°C) DMF inntil det foregikk oppløsning. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og 4-dimetylaminopyridin (150 mg, 1,2 mmol) og 10 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt og den resulterende oppløsning ble rørt i 45 minutter. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet i MeOH-H20 (1:1) ble ført gjennom en Dowex 50 kolonne (H+, 100-200 mesh, 4x9 cm). Kolonnen ble eluert med MeOH-H20.(1:1), eluatet ble inndampet og residuet ble ko-destillert med EtOH inntil tørrhet for å gi 2,1 g med 40. C. 2'-0-acetyl-2-amino-6--klor-8-(p-klorfen<y>ltio^<g>-p-D-ribo-furanosylpurln- S' , 5°- cyklisk- fosfat- natriumsalt ( 41). En suspensjon av 2'-0-acety1-8-(p-klorfenyltio)guanosin-3",5'-cyklisk-fosfat (40, 2 g, 3,7 mmol) og 2,6-lutidin (400 mg, 3,7 mmol) i 30 ml fosforoksyklorid ble anbragt i et foroppvarmet oljebad på 160°C og ble tilbakeløpsbehandlet i 4 minutter. Opp-løsningen ble inndampet til et lite volum og ble satt dråpevis til en mekanisk rørt is-vann-blanding. Den resulterende fine suspensjon ble filtrert og det faste stoff ble vasket med en is-vann-blanding. Det faste stoff ble oppløst i 25 ml 5n NaOAc
med pH på 5,0 og ble" ekstrahert tre ganger med eter. Den vandige fase ble inndampet og residuet ble ko-destillert med EtOH inntil tørrhet. Det tørre residuum ble ekstrahert med MeOH og det ble tilsatt 4 g silikagel. Dette ble så inndampet og residuet ble satt til en kolonne med 20 g silikagel (pakket i CHCl^)• Kolonnen ble vasket med CHCl^og produktet ble eluert med MeOH-CHCl^
(10-90). Fraksjonene ble sakte inndampet. De krystaller som ble dannet efter at tilnærmet 1/2 volum var inndampet, ble frafUtrert og tørket for å gi 40 mg med 41. Filtratet ble inndampet for å gi ytterligere 262 mg med 41. Totalt utbytte var 302 mg (13%): X maks!<11>324nm'262 sh <e 16.700, 14.200).
Analyse:
Beregnet for C18H15N507ClNaPS*4H20: C 35,62, H 3,81, N 11,54. Funnet: C 35,71, H 3,19, N 11,48.
Eksempel 9b
2-amino-8-(p-klorfenyltio)-6-piperidino-9-B-D-ribofuranosylpurin-3' , 5'- cyklisk- fosfat ( 42)
En oppløsning av 2'-0-acetyl-2-amino-8-(p-klorfenyltio)-6-klor-9-B-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (41, 220 mg) i 10 ml H20 og 4 ml piperidin ble rørt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble oppløst i vann og surgjort til en pH på 1 med ln HCl. Utfeiningen ble filtrert og omkrystallisert fra 1:1 vann:EtOH for å gi 120 mg.
Analyse:
Beregnet for C21H24<N>6<O>g<C>lPS: C 45,44, H 4/35, N 15,14. Funnet: C 45,20, H 4,44, N 14,95. >
Reaksjons-serie II illustrerer en vei til ytterligere 6,8-disubstituerte forbindelser i henhold til oppfinnelsen, som omfatter nukleofil substitusjon av 6-klor-8-substituert-9-B-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat.
(Se de efterfølgende eksempler 10-21).
REAKSJONS- SERIE II
Nukleofil substitusjon av 6-klor-8-substituert-9-3-D-ribo-furanosylpurin-3',5'-cykliske-fosfater erholdt ved klorering av 8-substituerte inosin-3',5'-cykliske-fosfater:
Eksempel 10
2'-0-acetyl-8-(benzyltio)-6-klor-9-p-D-ribofuranosylpurin-3', 5' -
. cyklisk- fosfat- natrlumsalt ( 13)
A. En oppløsning av 8-(benzyltio) inosin-<3>\5'-cyklisk-fosfat (15, 5 g, 11,1 mmol) i 10% vandig trietylamin ble inndampet til tørrhet. Residuet ble ko-destillert to ganger med pyridin. Det endelige residuum ble rørt i 250 ml pyridin sammen med 150 ml eddiksyreanhydrid natten over. Den resulterende oppløsning ble inndampet. til tørrhet og residuet ble ko-destillert med etanol inntil alle spor av pyridin var fjernet. 50 ml P0C13ble tilsatt til residuet og efter tilbakeløpskjøling i 10 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet så som for forbindelse 2a for å gi 3,2 g (51%) med 13.
B. Til en oppløsning av 2'-0-acetyl-6,8-diklor-9-p-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (2a, 1 g, 2,1 mmol) i 25 ml 0,1M NaOAc med pH på 8,7 ble det satt 20 dråper benzylmerkaptan i 20 ml EtOH. Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur natten over. Oppløsningen ble inndampet og residuet ble oppløst i 10 ml CHClj. Dette, ble satt til en kolonne (2,5 cm) av 25 g silikagel (pakket i CHClg). Kolonnen ble vasket med CHCl^for å fjerne overskudd av benzylmerkaptan. Produktet ble så uteluert med MeOH-CHCl3 (20:80). Oppløsningsmidlet ble inndampet, residuet ble oppløst i EtOHog det ble tilsatt 20 volumer med Et20. Utfeiningen ble frafUtrert, vasket med eter og tørket for å gi 612 mg (51%) med 13.
Analyse:
Beregnet for C^<H>^N^<C>iNaPS^^O: C 39,97, H 3,70, N 9,81. Funnet: C 39,94, H 3,36, N 9,92.
Eksempel 11
6,8-bis-(benzyltio)-9-B-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt ( 14)
En oppløsning av 2 '-0-acetyl-8-benzyltio-6-klor-9-fS-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (13, 750 mg, 1,3 mmol) og 2 ml benzylmerkaptan i 30 ml 0,25M NaOAc ble tilbakeløpskjølt natten over. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble ko-destillert med EtOH inntil tørrhet. Det tørre residuum ble oppløst i MeOH og det ble tilsatt 4 g silikagel. MeOH ble inndampet og residuet ble satt til en kolonne (2,5 cm) av 15 g silikagel (pakket i CHC13). Kolonnen ble eluert med CHC13for å fjerne den forurensende benzylmerkaptan, fulgt av MeOH-CHC13, 500 ml av hver (5:95 og 10:90) og så (15:85) inntil produktet var bort-eluert. De fraksjoner som inneholdt produktet, ble samlet og oppløsningsmidlet ble inndampet. En del av residuet ble tatt opp i EtOHog det ble tilsatt 20 volumer med Et20 og det faste stoff ble faafUtrert og tørket for å gi 80 mg med urenset 2'-0-acetyl-6,8-bis-(benzyltio)-9-3-D-ribofuranosyl-purin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt. Resten av residuet ble tatt opp i 20 ml med 2n NH^OHog hensatt ved romtemperatur i
2 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble ko-destillert en gang med H20 for å være sikker på fullstendig fjerning av NH^. Det endelige residuum ble tatt opp i 50 ml EtOH-H20 (1:1) og det ble tilsatt 50 ml av en mettet NaCl-opp-løsning. Den resulterende gel ble frafUtrert, vasket godt med H20 og så med etanol. Den endelige gel ble tørket under vakuum
i 12 timer ved 100° for å gi 290 mg (38%) med 14.
Analyse:
Beregnet for C24H22N406NaPS2 «1/2^0:0 48,84, H 3,90, N 9,50, S 10,87. Funnet: C 48,71, H 4,03, N 9,53, S 10,79.
Eksempel 12
8-(benzyltio)-6-(dietylamino)-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk- fosfat ( 12)
En oppløsning av 2'-0-acetyl-8-(benzyltio)-6-klor-9-3~D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (13, 3,5 g, 6,1 mmol) i 90 ml med 20% vandig dietylamin ble rørt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble, inndampet og residuet ble utgnidd to ganger med eter. Det endelige residuum ble oppløst i . H20 og ble anbragt på en Dowex 50 kolonne [H+, 100-200 mesh,
2,5 x 10 cm, forhåndsvasket med MeOH-H20 (1:1)]. Kolonnen ble vasket med H20 fulgt av 100 ml MeOH-H20 (20:80), 100 ml MeOH-H20 (1:1) og endelig MeOH-H20 (75:25) inntil alt produkt var eluert. De.passende fraksjoner ble samlet og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i kokende EtOH og det ble tilsatt 5 volumer H20. Oppløsningen ble nedkokt til 1/5 volum. De krystaller som avsatte seg ved avkjøling, ble frafiltrert og tørket for å gi 2,4 g (75%) med 120
Analyse:
Beregnet for C^H^^OgPS^O: C 47,99, H 5,37, N 13,32, S 6,10. Funnet: C 47,71, H 5,52, N 13,12, S 6,08.
Eksempel 13
8-(benzyltio)-6-piperidino-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk- fosfat ( 21)
En oppløsning av<2>'-O-acet<y>l-8-(benz<y>ltio)-6-klor-9-B-D-ribofuranosylpurin-3<*>,5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (13, 1,3 g, 2,3 mmol) i .20 mlH20 og 10 ml piperidin ble behandlet som ved forbindelse 12„ Residuet fra kolonnen ble krystallisert fra H20 for å gi 700 mg (59%) med 21.
Analyse:
Beregnet for C22<H2>6N506<P>S: C 50,86, H 5,04, N 13,48, S 6,17. Funnet: C 51,01, H.5,11, N 13,52, S 6,05.
Eksempel 14 8-(benzyltio)-6-(n-butylamino)-9~G-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk- fesfat ( 22)
En oppløsning av 2'-O-acetyl-8-(benzyltio)-6-klor-9-B-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (13, .3,5 g, 5,25 mmol) i 50 ml H20 og 10 ml n-butylamin ble rørt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble utgnidd to ganger med eter, ble oppløst i H20 og ble surgjort til en pH på 1 med n HCl. Det urensede faste stoff ble filtrert og så oppløst i EtOH. Til dette EtOH ble det satt 5 volumer med eter og det utfelte faste stoff ble oppsamlet. Omkrystallisering fra EtOH-H20 (1:1) ga 1,68 g (61%) av 22.
Analyse:
Beregnet for C21H26N5OPS»H20: C 47,99, H 5,32, N 13,32, S 6,10. Funnet: C 47,77, H 5,48, N 13,24, S 6,30. Eksempel 15 8-(benzyltio)-6-pyrrolidino-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk- fosfat ( 23). En oppløsning av 2'-O-acetyl-8-(benzyltio)-6-klor-9-B-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat (13, 2g, 3,5 mmol) i 20 ml H20 inneholdende 5 ml pyrrolidin ble behandlet som for forbindelse 12. Det ble tilsatt H20 til residuet fra kolonnen og de resulterende krystaller ble filtrert fra og tørket for å gi 947 mg (51%) med 23.
Analyse:
Beregnet for C21H24N506PS»1 1/2 H20: C 47,36, H 5,11, N 13,15 Funnet: C 47,05, H 5,26, N 12,94.
Eksempel 16
8-(benzyltio)-6^(etylamino)-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk- fosfat ( 24)
En oppløsning av 2'-O-acetyl-8-(benzyltio)-6-klor-9-3~D-ribofuranosylpurin-3'*5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (13, 5 g, 8,8 mmol) i 60 ml av 35% vandig etylamin ble rørt i 2 dager ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble oppløst i H20 og surgjort til en pH på 2 med ln HCl. Væsken ble dekantert fra gummien som ble dannet. Efter utgnidning med varmt vann, ble gummien fast. Det faste stoff ble frafUtrert, vasket med vann og kokendeEtOH og ble tørket for å gi 2,4 g (56%) med 24. En prøve ble omkrystallisert fra EtOH-H20 (1:1) for å analyseres.
Analyse:
Beregnet for C^H^NgOgPS* 3/4H20: C 46,29, H 4,76, N 14,20, S 6,30. Funnet: C 46,23, H 4,73, N 14,08, S 6,63.
Eksempel 17
2'- O- acetyl- 8-( p- klorfenyltio) lnosln- 3', 5'- cyklisk- fosfat ( 19)
8-(p-klorfenyltio)inosin-3',5'-cyklisk-fosfat [J.P. Miller et al., Biochemistry, 12, 5310 (1973)] (17, 6,0 g, 12,2 mmol) ble oppløst i MeOH inneholdende 3 ml trietylamin. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og residuet ble oppløst i en blanding av DMF (100 ml) og eddiksyreanhgdrid (50 ml) inneholdende 4-dimetylaminopyridin (305 mg, 2,5 mmol). Oppløsningen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble oppløst i et minimalt volum med MeOH-H20 (1:1). Dette ble så ført gjennom en Dowex 50 kolonne [H+, 100-200 mesh, 4,5 x 15 cm, forhåndsvasket med MeOH-H20 (1:1)]. Eluetet ble inndampet til et lite volum og de dannede krystaller ble frafUtrert og vasket med H20. Omkrystallisering fraH20 ga 5,43 g (86%) i to mengder. Analyse:
Beregnet for C18<H1>6N408C1PS: C 41,99, H 3,13, N 10,88.
Funnet: C 41,79, H 3,36, N 10,75.
Eksempel 18
2'-0-acetyl-6-klor-8-(p-klorfenyltio)-9-3-D-ribofuranosylpurin-3°, 5'- cyklisk- fosfat- natriumsalt ( 20).
Til 2'-O-acetyl-8-(p-klorfenyltio)-inosin-3',5'-cyklisk-fosfat (19, 1,9 g, 3,7 mmol) og 2,6-lutidin (394 mg, 3,7 mmol) ble det satt 30 ml POCl^. Blandingen ble anbragt på et oljebåd på 160° og efter tilbakeløpsbehandling i 4 minutter, ble reaksjonsblandingen opparbeidet som for forbindelse 2a for å gi 822 mg (40%) med 20»
Analyses . Beregnet for C18H14N40._Cl2NaPSs C 38,93,- H 2,54, N 10,09.
Funnet? C 38,72, H 2,52, N 10,10.
Eksempel 19 8-(p-klorfenyltio)-6-piperidino-9-3~D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk- fosfat ( 25)
En oppløsning av 2'-0-acetyl-6-klor-8-(p-klorfenyltio)-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (20, 1,0 g, 1,8 mmol) i 20 ml H20 inneholdende 3 ml piperidin ble rørt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble utgnidd to ganger med eter. Det endelige residuum
ble oppløst i H20 og pH ble justert til 1 med n HCl., Væsken ble dekantert fra den gummi som ble dannet. Gummien ble utgnidd med H20 og ble så oppløst i varm H20. Efter avkjøling ble det ut-skilt et halv-fast stoff fra oppløsningen, og efter henstand natten over ble det fast. Det faste stoff ble frafiltrert og tørket for å gi 670 mg (70%) med 25.
Analyse:
Beregnet for C21<H>23<N>5<0>6C1PS: C 46,71, H 4,29, N 12,97
Funnet: C 46,55, H 4,28, N 12,80.
Eksempel 20
8- (p-klorfenyltio)-6-(dietylamino)-9-3-D-ribofuranosulpurin-3' ,5'-cyklisk- fosfat ( 26)
A. En oppløsning av 2'-0-acetyl-6-klor-8-(p-klorfenyltio)-9- 3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt (20,
0,8 g, 1,4 mmol) i 30 ml av 20% vandig dietylamin ble behandlet så som for forbindelse 12. Residuet fra kolonnen ble tørket for å gi et utbytte på 395 mg (51%) av 26.
Analyse:
Beregnet for C2o<H2>3N5<0>6<C>lPS: C 45,15, H 5,29, N 13,16
Funnet: C 45,29, H 5,07, N 13,19.
B. En oppløsning av 8-klor-6-(dietylamino)-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat (9, 270 mg, 0,65 mmol), riatriummetoksyd (200 mg, 3,7 mmol) og p-klorbenzentiol (300 mg,
21 mmol) i 50 ml MeOH ble tilbakeløpsbehandlet natten over. Opp-løsningsmidlet ble inndampet og residuet ble utgnidd 2 ganger med eter. Det endelige residuum ble oppløst i H20 og ble surgjort til en pH på 1 med n HCl. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet og oppløst i H20 ved tilsetning av 2n NaOH. Oppløsnings-midlet ble inndampet og residuet ble ko-destillert 2 ganger med EtOH. Det tørre residuum ble oppløst i MeOH og det ble tilsatt 2 g silikagel. Efter inndampning av oppløsningsmidlet ble residuet anbragt på en kolonne med 10 g silikagel (pakket i CHCl-j) Kolonnen ble vasket med CHC13for å fjerne overskudd av p-klorbenzentiol og så ble produktet eluert bort med MeOH-CHCl3(30.70). De fraksjoner som inneholdt produktet, ble samlet og inndampet
til tørrhet for å gi 35 mg (9%) med 26.
Analyses
Beregnet for C20H22N506ClNaPS'2H20: C 41,06, 'H 4;44, N 11,97. Funnet: C 40,82, H 4,27, N 12,38.
Eksempel 21
6,8-bis-(metyltio)-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt ( 27) ..
8-metyltioinosin-3',5'-cyklisk-fosfat [J.P. Miller et al., Biochemistry, 12, 5310 (1973)] (16, 2 g, 5,3 mmol) ble behandlet så som for forbindelse 13 opptil og innbefattet tilsetningen av oljen til is-vann-blandingen. Det resulterende faste stoff som ble dannet, ble filtrert, vasket med is-vann og så oppløst i 50 ml IM NaOAc med pH på 7. pH-verdien i oppløsningen ble justert til 9 med 2n NaOH og det ble tilsatt 10 ml metylmerkaptan. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 dager ved 50°C under en kondensator.
Efter avkjøling til romtemperatur ble volumet inndampet til halv-parten. Det faste stoff som ble utfelt, ble filtrert og oppløst i 30 ml med varmt vann. Det ble tilsatt 30 ml EtOH. Ved av-kjøling M>e 27 utseparert. 27 ble filtrert, vasket med EtOH og tørket, og det ble erholdt 300 mg (12%).
Analyse:
Beregnet for C12H14N406NaPH2'^0: C 32,28, H 3,58, N 12,55. Funnet: C 32,07, H 3,98, N 12,21.
Reaksjons-serie III illustrerer enda en ytterligere syntetisk vei til foretrukne 6,8-disubstituerte bioaktive forbindelser (se de efterfølgende eksempler 22-25).
REAKSJONS- SERIE III
N^-alkylering av 8-substituerte adenosin-3',5<1->cykliske-fosfater fulgt av dimroth-rearrangement
Eksempel 22 6-(benzylamino)-8-brom-9-3-D-ribofuranosylpurin-3<1>,5'-cyklisk-fosfat ( 31) En oppløsning av 8-bromadenosin-3',5!-cyklisk-fosfat [Muneyama et al., Biochemistry, 10, 2390 (1971)] (1/22 g, 3 mmol), l,5-diazabicyklo[5„4oO]-undecen-5 (1,0 ml, 6,0 mmol) og a-bromtoluen (0,4 ml) i 8 ml DMSO ble rørt i 18 timer. En ytterligere aliquot av a-bromtoluen ble tilsatt og røringen ble fortsatt i 36 timer. Oppløsningen ble satt til 150 ml H20 inneholdende NaHC03(1,3 g) og Na2C03 (1,0 g), og ble oppvarmet på dampbad i 2 timer. Efter justering av pH til 1,5 med konsentrert HCl, ble oppløsningen absorbert på en trekull-kolonne (30 ml, Barnebey-Cheney, UU 50-200 mesh) og ble vasket godt med H20. Nukleotidet ble eluert med EtOH-NH4OH-H20 (4:1:5). Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet Me i et lite volum H20 satt til en Dowex 1=2 kolonne (formiat, 100-200 mesh, 2,5 x 3 cm). Kolonnen ble vasket med vann og så eluert med en 1 liters gradient av
0 til 4n maursyre. De passende fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble suspendert i en liten mengde med H20, ble filtrert og luft-tørket for å gi 142 mg (9,0% med 31.
Analyse:
Beregnet for C17<H1>7N506<B>rP'l 3/4H20: C 38,53, H 3,95, N 13,21. Funnet: C 38,79, H 3,74, N 12,92.
Eksempel 23
6-(benzylamino)-8-(metyltio)-9-B-D-ribofuranosylpurin-3',5 cyklisk- fosfat ( 32)
Aliquoter av a-bromtoluen (0,25 ml) ble ved tidene
0, 20 min., 40 min., 80 min. og 5 timer satt til en oppløsning av 8-(metyltio)adenosin-3",5'-cyklisk-fosfat [K. Muneyama et al., Biochemistry,,10, 2390 (1971)] (1,0 g, 249 mmol) og 1,5-diaza-bicyklo[5.4.0]undecen-5 (812 mg, 3,2 mmol) i 5 ml DMSO ved 60°. Efter avkjøling til romtemperatur natten over, ble reaksjonsblandingen satt til 150 ml vann inneholdende NaHC03 (1,2 g) og Na2C03(0,9 g). Oppløsningen ble oppvarmet på et dampbad i 2 1/2 timer. Efter filtrering ble volumet fortynnet til 1 liter,
det ble tilsatt 10 g NaCl og oppløsningen ble ekstrahert to ganger med 50 ml CHC13. Den vandige fase ble satt til en amberlitt XAD-4 kolonne (130 ml, 2,5 x 25 cm).Kolonnen ble vasket godt med vann og nukleotidet ble eluert med en 5 liters gradient av H20 vs MeOH. Oppløsningsmidlet ble inndampet og residuet ble suspendert
i MeOH, filtrert og tørket ved romtemperatur for å gi 340 mg (29%) med 32. Analyse: Beregnet for C18H20N50gPS: C 46,44, H 4,33, N 15,04. Funnet: C 46,20, H 4,19, N 14,77.
Eksempel 24
6-(benzylamino)-8-(benzyltio)-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk- fosfat ( 33)
Aliguoter av a-bromtoluen (0,2 ml) ble satt tii en opp-løsning av 8-(benzyltio)adenosin-natriumsalt [K. Menyama et al., Biochemistry, 10, 2390 (1971)] (442 mg, 1 mmol) og 1,5-diaza-bicyklo[S.4,0]unde.cen-5 (0,2 ml, 1,2 mmol) i 1 mlDMSO ved tidene 0, 1 time og 24 timer. Efter røring i ytterligere 18 timer ble det tilsatt 50 ml H20 og den resulterende suspensjon ble ekstrahert med Et20 og så med CHCT-j. NaHC03(0,4 g) og Na2C03
(0,3 g) ble satt til den vandige fase og den resulterende opp-løsning ble oppvarmet på et dampbad i 2 timer. Efter avkjøling ble pH-verdien justert til 1,5 med HCl. Utfeiningen ble filtrert og gjenutfelt fra H20 med kons.HCl for å gi 326 mg (66%) med 33. Det ble erholdt en analytisk prøve ved kromatografering på
Dowex 1, så som for forbindelse 31.
Analyse: Beregnet for C24<H>24<N>5<0>5PS: C 53,23, H 4,46, N 12,93. Funnet: C 53,14, H 4,46, N 13,05.
Eksempel 25
8-(benzyltio)-6-(metylamino)-9-3-D-ribofuranosylpurin-3 *,5'-cyklisk- fosfat ( 34)
En oppløsning av 8-benzyltioadenosin-3°,5'-cyklisk-fosfat-natriumsalt [K. Menyama et al., Biochemistry, 10, 2390 (1971)]
(1,32 g, 2,7 mmol), l,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5 (0,67 ml,
4,05 mmol) og metyljodid (0,5 ml) i 4 ml DMSO ble rørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble satt til 150 ml H20inneholdende NaHC03(1,3 g) og Na2C03(1,0 g) og ble oppvarmet på dampbad i 3 timer. Efter justering av pH-verdien til 1,5 med kons. HCl, ble reaksjonsblandingen anbragt under et aspirator-vakuum i 1 time. pH-verdien ble rejustert til 8,5 med 2n NaOH
og oppløsningen ble kromatografert på Dowex 1 så som for forbindelse 31. Residuet fra kolonnen ble suspendert i MeOH og ble filtrert for å gi 375 mg (28%) med 34. Det ble erholdt en analytisk prøve ved å oppløse en prøve i et stort volum med MeOH-H20, filtrere og
inndampe til tørrhet. Residuet ble suspendert i H20, filtrert og tørket.
Analyses Beregnet for C18H20N506PS•1 1/2H20s C 43,90, H 4,70, N 14,22. Funnets C 43,72, H 4,36, N 14,36.
I de foregående eksempler på foretrukne utførelser av oppfinnelsen, ble inndampinger foretatt i vakuum ved < 40°. U.f.spektrene ble bestemt på et Cary 15 spektrometer. Silika-gelen for kolonne-kromatografering var E.M. Reagent Silica Gel 60 (partikkelstørrelse 0,063 - 0,200 mm). Eluatene fra kolonne-kromatograferingene ble undersøkt ved 254 nm for å påvise nær-været av u.f. absorberende forbindelser. Dersom ikke annet er angitt, ble de analytiske prøvene tørket ved 80-l00°C ved 0,01 mm i 12 timer. Tic for NH4--saltet av forbindelsene ble bestemt på E. Merck Silica Gel F-254 plater og ble utviklet med opp-løsningsmiddelsystem A CH^CN: 0,1M NH4C1 (4:1) eller § CH^OH: CHCl-j (35:65) o Elementæranalysene var ved Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville, Tenn.
Forbindelsene 22, 25 og 26 fremviser positive inotropiske effekter ved in vitro tester, og dette tyder på at de er aktive som kardia-stimulerlngsmidler. Mange av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen (f.eks. forbindelsene 4, 6, 9, 10, 11, 12, 13,
14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 31, 32, 33 og 38) inhiberer klårt fosfodiesterase. Forbindelsene 2a, 2b, 4, 9, 12, 21-26 og 31
er bedre enn cyklisk AMP med hensyn til protein-kinase-aktivering, mens forbindelsene 2a, 2b, 11 og 21 inhiberer adenyl-cyklase- funksjon en. Forbindelsene 11 og 20 har utfoldet anti-hypertensive egenskaper ved dyreprøver in vivo, og ved slike
tester har forbindelsene 20 og 21 utfoldet anti-inflammatorisk aktivitet.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan tilveie-bringes i 2?-0-acyl-form ved omsetning med f.eks. C_~C-^3
(fortrinnsvis C^-C^) syreanhydrider eller syrehalogenider i base.
Sutherland et al., Biochem. et Biophys. Acta, 148, 106 (1967)
har vist at acylering av cyklisk AMP øker cellulartransporten av purin-hukleotidet.
Claims (21)
1. 9-3-D-ribofuranosylpurin->3' ,5'-cyklisk-fosfat med
strukturen
hvor X er -NP^R-j, -Cl, -Br eller -SR, Y er -X, -0H eller -NH2 ,
Z er hydrogen eller -NH2 og R' er hydrogen eller c_" C^ g acyl,
R er hydrogen, fenyl, p-klorfenyl, benzyl eller lavere alkyl,
og R-^ og R2 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, benzyl, lavere alkyl-grupper alene eller forenet for å danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, med den betingelse at når den ene av R^ og R2 er hydrogen, er ikke den andre det.
2. 9-3-D-ribofuranosylpurin-3 <1> ,5 <*-> cyklisk-fosfat med
strukturen
hvor Z er hydrogen eller -NH2 og X og Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av -NR^ R2 , -Cl- -Br og -SR, R er hydrogen, fenyl, p-klorfenyl, benzyl eller lavere alkyl og R, og R2 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, benzyl, lavere alkyl-grupper alene eller forbundet for å danne en 5- eller 6-leddet heterpcyklisk ring, med den betingelse at når den ene av R^ og ^ er hydrogen, er den andre det ikke.
3. Forbindelse i henhold til krav 2 hvor X er -N^Rg eller -SR.
4. Forbindelse i henhold til krav 2 hvor X er -NR1 <R> 2 eller -SR, R er hydrogen, fenyl, p-klorfenyl eller lavere alkyl og Y er -S-CH2 .
5. Forbindelse i henhold til krav 3 hvor Z er hydrogen.
6. Forbindelse i henhold til krav 4 hvor Z er hydrogen.
,
7. Forbindelse i henhold til krav 3, hvor R-^ og R^ uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, benzyl og butyl.
8. Forbindelse i henhold til krav 4 hvor R^ og R-, uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, benzyl og butyl.
9. Forbindelse i henhold til krav 5 hvor R^ og R2 uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl, benzyl og butyl.
10. Forbindelse i henhold til krav 6 hvor R^ og R-, uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl og benzyl.
11. Forbindelse med strukturen
hvor Z er hydrogen eller amino og R" er hydrogen eller C^ -C^ acyl.
12. Forbindelse i henhold til krav 11 hvor R' er acetyl.
13. Forbindelse i henhold til krav 11 hvor R' er hydrogen.
14. Forbindelse i henhold til krav 11 hvor Z er hydrogen.
15. 8-(benzyltio)-6-(dietylamino)-9-B-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat.
16. 8-(benzyltio)-6-piperidino-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat.
17. 8- (benzyltio)-6- (butylamino) -9-|J-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat.
18. 8-(p-klorfenyltio)-6-piperidino-9-B-D-ribofuranosy1-purin-3',5'-cyklisk-fosfat.
19. 8-(p-klorfenyltio)-6-(dietylamino)-9-p-D-ribofuranosyl-purin-3' ,5 '-cyklisk-fosfat.
20. 8-klor-6-(dietylamino)-9-B-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat.
21. 6-(benzylamino)-8-(metyltio)-9-3-D-ribofuranosylpurin-3',5'-cyklisk-fosfat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47492374A | 1974-05-31 | 1974-05-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751925L true NO751925L (no) | 1975-12-02 |
Family
ID=23885521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751925A NO751925L (no) | 1974-05-31 | 1975-05-30 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS514196A (no) |
| BE (1) | BE829740A (no) |
| DE (1) | DE2522952A1 (no) |
| DK (1) | DK244175A (no) |
| FR (1) | FR2272679B1 (no) |
| GB (1) | GB1504891A (no) |
| NL (1) | NL7506428A (no) |
| NO (1) | NO751925L (no) |
| SE (1) | SE7506228L (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4369181A (en) * | 1981-08-05 | 1983-01-18 | Sri International | Process for treating proliferative skin diseases using certain 6,8-substituted ribofuranosylpurine-3',5'-cyclic phosphates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE738543A (no) * | 1968-09-10 | 1970-03-09 | ||
| GB1336441A (en) * | 1969-10-10 | 1973-11-07 | Anvar | Derivatives of cyclo adenosine-3,5-phosphoric acid and their preparation |
| GB1426479A (en) * | 1972-07-10 | 1976-02-25 | Nelson Research Dev Co | Dermatological composition and method |
-
1975
- 1975-05-13 GB GB20140/75A patent/GB1504891A/en not_active Expired
- 1975-05-23 DE DE19752522952 patent/DE2522952A1/de active Pending
- 1975-05-30 NL NL7506428A patent/NL7506428A/xx unknown
- 1975-05-30 SE SE7506228A patent/SE7506228L/xx unknown
- 1975-05-30 BE BE156915A patent/BE829740A/xx unknown
- 1975-05-30 NO NO751925A patent/NO751925L/no unknown
- 1975-05-30 DK DK244175A patent/DK244175A/da unknown
- 1975-05-30 FR FR7517036A patent/FR2272679B1/fr not_active Expired
- 1975-05-31 JP JP50065987A patent/JPS514196A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK244175A (da) | 1975-12-01 |
| NL7506428A (nl) | 1975-12-02 |
| GB1504891A (en) | 1978-03-22 |
| SE7506228L (sv) | 1975-12-01 |
| JPS514196A (no) | 1976-01-14 |
| FR2272679B1 (no) | 1978-09-22 |
| DE2522952A1 (de) | 1976-01-02 |
| FR2272679A1 (no) | 1975-12-26 |
| BE829740A (fr) | 1975-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Montgomery et al. | Synthesis and biological activity of 2'-fluoro-2-halo derivatives of 9-. beta.-D-arabinofuranosyladenine | |
| US3856776A (en) | Derivatives of cyclo adenosine-3 -,5 -phosphoric acid and their preparation | |
| Meyer et al. | Synthesis and biological activity of several 6-substituted 9-β-D-ribofuranosylpurine 3', 5'-cyclic phosphates | |
| EP0057548A2 (en) | 7-Beta-D-arabinofuranosyl-7H-pyrrolo(2,3-d)pyrimidine-4-amine 5'-phosphate compounds useful as antiviral agents, pharmaceutical compositions containing the compounds, and processes for producing the compounds | |
| US4058659A (en) | 6,8-Disubstituted purine derivatives of 9-β-D-ribofuranosyl 3',5'-cyclic phosphate | |
| Cottam et al. | Synthesis and biological activity of certain 6-substituted and 2, 6-disubstituted 2'-deoxytubercidins prepared via the stereospecific sodium salt glycosylation procedure | |
| CA2013380C (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| NO171507B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive nukleotidderivater | |
| Kini et al. | Synthesis and antiviral activity of certain guanosine analogs in the thiazolo [4, 5-d] pyrimidine ring system | |
| Suhadolnik et al. | Toyocamycin: phosphorylation and incorporation into RNA and DNA and the biochemical properties of the triphosphate | |
| Rideout et al. | Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine ribonucleosides as anticoccidials. 2. Synthesis and activity of some nucleosides of 4-(alkylamino)-1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidines | |
| Nord et al. | Synthesis, structure, and biological activity of certain 2-deoxy-. beta.-D-ribo-hexopyranosyl nucleosides and nucleotides | |
| US3948886A (en) | 6-Substituted purine 3',5'-cyclic nucleotides | |
| Dipple et al. | Fluorinated Pyrimidines. XXVIII. The Synthesis of 5-Trifluoromethyl-6-azauracil and 5-Trifluoromethyl-6-aza-2'-deoxyuridine1 | |
| US5256650A (en) | Selective adenosine receptor agents | |
| GB1573777A (en) | 9-d-arabinonucleosides and an enzymatic process for their preparation | |
| NO751925L (no) | ||
| Secrist III et al. | Syntheses of phosphonate analogues of dideoxyadenosine (DDA)-, dideoxycytidine (DDC)-, dideoxyinosine (DDI)-, and deoxythymidine (DDT)-5′-monophosphates | |
| Bussolari et al. | Synthesis and biological evaluation of N4-substituted imidazo-and v-triazolo [4, 5-d] pyridazine nucleosides | |
| Shimizu et al. | The synthesis and biological properties of some aryl bis (nucleosid-5′-yl) phosphates using nucleosides with proven anti-HIV activity | |
| US3002965A (en) | Nucleosides and their preparation | |
| US5064947A (en) | Selective adenosine reseptor compounds | |
| US3915958A (en) | 6-Substituted purine nucleotides | |
| Horecker et al. | [29A] The enzymatic synthesis of ribulose-1, 5-diphosphate and xylulose-5-phosphate | |
| NO173997B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av selektive adenosinreseptorforbindelser |