CN1045974A - 选择性腺苷受体化合物 - Google Patents
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Abstract
本文公开了选择性作用于腺苷受体，通常作为腺苷拮抗物的腺苷类似物。由体外研究得知，由这一选择性可以区分特定的生理效应，且腺苷受体的体外活性与腺苷受体的体内活性相关。基于本文公开化合物的选择性结合活性，可以制备该化合物的药物制剂，使其增强某些生理效应，同时降低其它作用，例如降低血压，但不降低心搏率。
Description
本发明涉及一类化合物，它们为腺苷类似物，可选择性地作用于腺苷受体。
在50多年前就已首次认识到腺苷的突出的降压、镇静、镇痉和血管舒张作用。后来，所提出的腺苷的生物学作用的数量大大增加，看来腺苷受体在许多细胞中与腺苷酸环化酶相连。近年来已经采用各种腺苷类似物研究这些受体的功能。烷基黄嘌呤，如咖啡碱和茶碱，是熟知的腺苷受体拮抗物。
腺苷可能是一种普通的调节物质，因为没有特定的细胞类型或组织专门负责它的形成。在这点上，腺苷不同于各种内分泌激素。也没有任何迹象表明腺苷储存于神经或其它细胞中并从中释放。因此，腺苷不同于各种神经递质。
作为生理调节剂，腺苷可与前列腺素相比。在这两种情况下，代谢过程中所涉及的酶是普遍存在的并且看来可影响细胞生理状态的改变。象前列腺素受体一样，腺苷受体也是极为普遍的。最后，前列腺素和腺苷二者都与调节涉及钙离子的功能有关。当然，前列腺素产生于膜前体，而腺苷则产生于胞质前体。
虽然腺苷能够影响各种生理功能，但几年来人们已把注意力重点转向其可能导致临床应用的作用，最突出的是腺苷对心血管系统的作用，它不但可使血管扩张和降压，而且可导致心搏下降。腺苷的抗脂解、抗血栓形成和镇痉作用也已得到一定的注意。腺苷可刺激肾上腺细胞中类固醇的生成，而且可能是通过腺苷酸环化酶的激活。腺苷对神经传递和中枢神经元的自发性活动具有抑制作用。最后，腺苷的支气管收缩药作用及其黄嘌呤的拮抗作用是研究的重要领域。
已经认识到不是一类而是至少有两类与腺苷的作用有关的细胞外受体。这些受体之一对腺苷具有高度亲和性并且至少在某些细胞中可以抑制方式与腺苷酸环化酶偶联。已有些人将这些受体命名为A-1受体。另一类受体对腺苷的亲和力较低并且在许多细胞类型中都是以刺激方式与腺苷酸环化酶偶联。这些受体被称为A-2受体。
现在已可以用各种结构类似物鉴定腺苷受体。可以找到抵抗代谢或摄取机制的腺苷类似物。这些类似物是特别有价值的，因为其表观效力将很少受代谢影响，从而不会从效应系统中除去。腺苷类似物在A-1和A-2腺苷受体上显示出不同的级系，从而可提供一种根据腺苷受体的性质推断生理反应类别的简单方法。腺苷受体的阻滞作用（拮抗作用）可提供根据所涉及的腺苷受体推断反应类别的另一种方法。应该指出对A-1或A-2腺苷受体特异的拮抗药的开发代表在该研究领域中和在动物体中具有特殊的生理效应的腺苷受体选择性药剂的制备中的重大突破。
本发明涉及通式如下的化合物：
其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢，1-4个碳原子的低级烷基或1-4个碳原子的低级烷氧基;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的;n为1-3的整数;L为氢或苯基;M为苯基，但当L为苯基时，M为氢或1-3个碳原子的低级烷基。
如上所示，低级烷基含有1-4个碳原子，该定义同样适用于该术语在下文中的任何应用。与之类似，上述低级烷氧基含有1-4个碳原子的定义也适用于下文。这类烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
一般说来，本发明的化合物可通过下列方法制得。通过使下式结构的化合物
（其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢或氯;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的）与下式结构的化合物反应：
（其中n为1-3的整数），可制得具有下式结构的化合物：
其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢，1-4个碳原子的低级烷基或1-4个碳原子的低级烷氧基;n为1-3的整数;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的（详见下面的实施例）。
可将所得下式结构的化合物
（其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢或氯;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不相同;n为1-3的整数）与亚硫酰氯，或类似的试剂进一步反应，生成下式结构的化合物：
其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢或氯;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的。
此外，可将其中R2为氯的上示结构化合物与所选的1-4个碳原子的醇（如正丙醇）进一步反应，生成下式结构的化合物
其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R3为1-4个碳原子的低级烷基;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的。
同样，通式如下的化合物
（其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢、1-4个碳原子的低级烷基或1-4个碳原子的低级烷氧基;R3为1-4个碳原子的低级烷基;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的）可如下制备：即使下式结构的化合物：
（其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢或氯;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的）与如下所示的所需降麻黄碱对映体反应：
（识别该对映体的方法是以C表示的两个碳原子显示手性），生成下式结构的化合物：
其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢或氯;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的。可将上示化合物与亚硫酰氯或类似试剂进一步反应，生成下式结构的化合物：
其中R1为氢，苯基或β-D-呋喃核糖基;R2为氢或氯;Y为-N＝或-CH＝;Z为-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不能是相同的。
此外，在其中R2为氯的上述结构化合物中，可将该化合物与所选的1-4个碳原子的正醇（如正丙醇）进一步反应，生成下式结构的化合物：
其中R1为氢、苯基或β-D-呋喃核糖基;R3为1-4个碳原子的低级烷基。
本发明化合物有可能是立体异构的，因而可以认为如上所示的化学结构包括所有可能的立体异构体和这些立体异构体的外消旋混合物。
本发明化合物的实例如下：
1.（R）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯甲基）-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
2.（S）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯甲基）-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
3.（R）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯甲基）-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
4.（S）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯甲基）-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
5.（S）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-C：4′，5′-e〕嘧啶
6.（R）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-C：4′，5′-e〕嘧啶
7.（2R-反式）-2，7-二氢-2-甲基-3，7-二苯基-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
8.（2R-反式）-2，7-二氢-2-乙基-3，7-二苯基-5-丙氧基-3H-咪唑并（1，2-C）吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
9.（R）-7，8-二氢-8-（苯甲基）-1H-二咪唑并〔1，2-C：4′，5′-e〕嘧啶
10.（S）-7，8-二氢-8-（苯甲基）-1H-二咪唑并〔1，2-C：4′，5′-e〕嘧啶
11.（R）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯甲基）-5-丙氧基-3H-二咪唑并〔1，2-C：4′，5′-e〕嘧啶
12.（S）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯甲基）-5-丙氧基-3H-二咪唑并〔1，2-C：4′，5′-e〕嘧啶
13.（S）-7，8-二氢-3-（β-D-呋喃核糖基）-8-（苯甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-C：4′，5′-e〕嘧啶
14.（R）-7，8-二氢-3-（β-D-呋喃核糖基）-8-（苯甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-C：4′5′-e〕嘧啶
15.（R）-2，7-二氢-2-（苯甲基）-7-（β-D-呋喃核糖基）-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
16.（S）-2，7-二氢-2-（苯甲基）-7-（β-D-呋喃核糖基）-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
17.（R）-2，7-二氢-7-（β-D-呋喃核糖基）-2-（苯甲基）-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
18.（S）-2，7-二氢-7-（β-D-呋喃核糖基）-2-（苯甲基）-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶
选择性腺苷受体剂的治疗用途
下表较详细地示出本发明的选择性腺苷受体剂的治疗用途：
区域 作用 受体相关
心血管区 强心剂 A-1拮抗作用
心血管区 控制心动过速 A-1促效作用
心血管区 增加冠状血流 A-2促效作用
心血管区 血管扩张 A-2（非典型性）促
效作用
肺部 支气管扩张 A-1拮抗作用
肺部 介导从肥大细 新的腺苷受体对细胞表
胞，嗜碱细胞 面的相互作用
中释放内分泌物
肺部 刺激呼吸;治疗 AdO拮抗作用
奇异换气反应
（小儿）
肾部 抑制血管紧张 A-1促效作用
肽原酶释放
中枢神经系统 有助于戒除 AdO促效作用
鸦片剂
中枢神经系统 镇痛剂 A-1促效作用
中枢神经系统 镇痉剂 A-1促效作用
中枢神经系统 抗抑郁药 A-1促效作用
中枢神经系统 抗精神病药 AdO促效作用
中枢神经系统 精神抑制药 促效作用
中枢神经系统 抑制自残行为 AdO促效作用
（Lesch-Nyhan
综合征）
中枢神经系统 镇静剂 A-2兴奋作用
在心血管，肺和肾靶系统中，通过受体结合研究鉴定的化合物可用直接表明人生理反应的功能性体内试验评估，M.Williams在Ann.Rev.pharmacol.Toxical.27，31（1987）中充分论述了嘌呤受体的药理学及其功能重要性，上述文献列为本文的参考资料。在题为“Therapeutic Targeting of Adenosine Receptor Modulators”一节中，指出“腺苷促效剂可有效地作为抗高血压剂、洽疗鸦片瘾、作为免疫活性调节剂和血管紧张肽原酶释放调节剂、作为精神抑制药和作为安眠药。相反，拮抗药可用作中枢兴奋剂、变力剂、强心剂、抗应激剂、止喘药、和用于治疗呼吸障碍。”腺苷受体剂所显示出的多方面的活性标志着其可用于治疗的极大潜力和对中枢剂的需求。
腺苷通过对细胞表面受体的作用而发挥其各种生物学作用。这些腺苷受体有两种类型：A-1和A-2。在操作上，A-1受体被定义为其上几种N6取代的腺苷类似物如R-苯基异丙基腺苷（R-PIA）和环腺苷（CHA）比2-氯腺苷和N-S′-乙基羧基酰胺腺苷（NECA）有效力的受体。而在A-2受体上，效力的次序为NECA＞2-氯腺苷＞R-PIA＞CHA。
如上表所示，腺苷受体控制各种生理功能。两类主要的腺苷受体已被定义。即抑制腺苷酸环化酶的A-1腺苷受体和刺激腺苷酸环化酶的A-2腺苷受体，A-1受体对腺苷及其类似物的亲和力高于A-2受体，由于非选择性的腺苷受体剂先结合相当普遍存在的低亲和力A-2受体，然后当增大剂量时，才结合高亲和力的A-2受体，最后，在更高剂量下，结合极高亲和力的A-1腺苷受体，所以腺苷及其类似物的生物效应是复杂的（见J.W.Daly，et al Subclasses of Adenosine Receptors in the Central Nervous System：Interaction With Caffeine and Related Methylxanthines，Cellular and Molecular Neurobiology，3（1），69-80（1983），列为本文的参考文献）
一般说来，腺苷的生理效应可被腺苷酸环化酶的刺激作用或抑制作用所介异。腺苷酸环化酶的活化可增加环AMP的胞内浓度，环AMP通常被认作为胞内第二信使。因此，腺苷类似物的效应可通过促进或拮抗环AMP在所培养细胞系中的增加来测定。所用的两个重要细胞系是VA13（WI-38VA132RA），即SV-40转化的WI38人胎儿肺成纤维细胞，已知其携有腺苷受体的A-2亚型，和脂肪细胞，已知其携有腺苷受体的A-1亚型。（见R。F。Bruns，Adenosine Antagonism by purines，Pteridines and Benzopteridines in Human Fibroblasts，Chemical pharmacology，30，325-33，（1981），在此列为本文的参考文献。）
从体外研究可知8-苯基-1，3-二丙基-黄嘌呤的羧酸同类物（XCC）是非选择性腺苷受体，脑膜中A-1受体的Ki为58±3nm，脑切片测定的A-2受体Ki为34±13nm。另一方面，8-苯基-1，3-二丙基-黄嘌呤的氨基同类物对Ki为1.2±0.5nm的A-1腺苷受体的亲和力比对脑切片测得Ki为49±17nm的A-2受体的亲和力高40倍。此外，XAC在拮抗腺苷类似物对心搏率的作用比对血压的作用强得多。由于已知腺苷类似物诱导的对心脏的作用看来是通过A-1受体介导的，而其对血压的作用是通过A-2受体介导的，所以，在体内条件下XAC的选择性表明腺苷受体的体外活性与腺苷受体的体内活性相关并且由于这种选择性可区别特异的生理效应（见B.B.Fredholm，K.A.Jacobsen，B.Jonzon，K.L.Kirk，Y.O.Li，and J.W.Daly，Evidence That a Novel 8-Phenyl-Substituted Xanthine Derivatives is a Cardioselective Adenosine Receptor Antagonist In Vivo，Journal of Cardiovascular Pharmacology，9，396-400，（1987），列为本文的参考文献，以及K.A.Jacobsen，K.L.Kirk，J.W.Daly，B.Jonzon，Y.O.Li，and B.B.Fredholm，Novel 8-Phenyl-Substituted XanthineDerivative Is Selective Antagonist At Adenosine Receptors In Vivo，Acta Physiol，Scand，341-42，（1985），列为本文的参考文献。）
还已知腺苷可导致血压显著下降。这种血压降低可能依赖于A-2受体介导的外周阻力的减小。腺苷类似物也可使心搏率减慢。这一效应可能是通过A-1亚型的腺苷受体介导的。
因此，可明显看出本文所公开的腺苷受体选择性腺苷类似物的给药将导致与A-2或A-1受体的选择性结合，这种结合又转过来选择性地引起血压降低或心搏率减慢，从而使这些体内的生理效应互不关联。这类腺苷受体选择性药剂的选择可通过下面进一步详述的方法确定。
对脑腺苷A-2受体亲和力试验
下述试验被用来检测试验化合物与配位体〔3H〕5′-N-乙基羧基酰胺腺苷（NECA）竞争由动物脑膜制得的腺苷A-2受体的效力。（见R.R.Bruns，G.H.Lu，and T.A.Pugsley，Characterization of the A-2 Adenosine Receptor Labeled by〔3H〕NECAin Rat Striatal Membranes，Mol.Pharmacol，29，331-346（1986），列为本文的参考文献。）通过断头术处死得自Charles River的年轻雄性大鼠，取脑。从大鼠脑纹状体中分离出用于配位体结合的脑膜。将该组织在20体积冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液（PH7.7）中用一个多速加速器（Polytron）匀浆（定时6-20秒）。在4℃下以50，000xg的速度将匀浆液离心10分钟，沉淀物再在装有20体积缓冲液的多速加速器中匀浆，并离心（如前述）。最后，将沉淀物重新悬浮于50mM Tris-HCl（PH7.7）中，每克原始湿重的组织用40体积缓冲液。
在一式三份的保温试管中加入100μl〔3H〕NCA（测定时为94nm），100μl1μM环己基腺苷（CHA），100μl100mM Mgcl2，100μl1IU/ml腺苷脱氨酶，100μl用测定缓冲液（50mMTris-HCl，PH7.7）稀释成10-10M～10-4M不同浓度的试验化合物和0.2μl膜悬浮液（5mg湿重），加50mMTris-HCl（PH7.7）使终体积达1ml。在25℃下保温60分钟。各试管经GF/B玻璃纤维滤器真空过滤。用5ml冰冷缓冲洗滤器两次。将滤器上的膜转入闪烁分光计计数滤器。
〔3H〕NECA的特异性结合的测定是其超过在100μM2-氯腺苷存在下所做空白试验的值。总的膜结合放射活性约为加入试管者的2.5%。由于这一条件使总结合低于10%的放射活性，所以游离配位体的浓度在结合测定期间不会明显改变，与膜的特异性结合约为结合总量的50%。膜悬浮液中蛋白含量的检测方法见O.HLowry，N.J.Rosebrough，A.L.Tarr and R.J.Randall，Protein Measurements With Folin Phenol Reagent，J.Biol.Chem，193，265-275（1951）（列为本文的参考文献）。
15%或更多的〔3H〕NECA结合被试验化合物取代表明对腺苷A-2位点的亲和力。导致50%配位体结合抑制的化合物的克分子浓度为IC50。100-1000nM的数值表明化合物高度有效力。
对脑腺苷A-1受体结合位点
亲和力试验
下述试验被用来检测试验化合物与配位体〔3H〕环腺苷竞争由大鼠脑膜制得的腺苷A-1受体的效力。采用断头术处死雄性Sprague-Dawley大鼠并从整个脑中分离出脑膜。（见R.Goodman，M.Cooper，M.Gavisk，and S.Synder，Guanine Nucleotide and Cation Regulation of the Binding of〔3H〕Diethylphenylxanthine to Adenosine A-1 Receptors in Brain Membrane，Molecular Pharmacology，21，329-335，（1982），列为本文的参考文献。）
将脑膜在25体积冰冷50mMTris-HCl缓冲液（PH7.7）中匀浆（用多速加速器，定时7-10秒）。在4℃下，将匀浆液以19，000rpm的速度离心10分钟。将沉淀物重新悬浮于25体积缓冲液（每ml含有2IU腺苷脱氨酶）进行洗涤并于37℃保温30分钟。将匀浆液再次离心。最后的沉淀物再悬浮于25体积冰冷缓冲液中。
在一式三份的保温试管中，加入100μl〔3H〕环己基腺苷（测定时为0.8nM），200μl用50nMTris-HCl缓冲液（PH7.7）稀释成10-10M～10-6M不同浓度的试验化合物，0.2ml膜悬浮液（8mg湿重），加Tris缓冲液至终体积2ml。于25℃保温2小时，各管通过GF/B玻璃纤维滤器真空过滤在10秒钟内使保温终止。将滤器上的膜转入闪烁管中。在含有5%Protosol的8ml O mniflour中，用液体闪烁分光计计数滤器。
〔3H〕环腺苷的特异性结合的测定是其超过在10-5M2-氯腺苷存在下所做空白试验的值。总的膜结合放射活性约为加入试管者的5%。与膜的特异性结合约为结合总量的90%。用Lowry等人的方法（同前，265）检测膜悬浮液的蛋白含量。
15%或更多的〔3H〕环己基腺苷结合被试验化合物取代表明对腺苷结合位点的亲和力。
采用上述试验方法所得到的腺苷受体结合
亲和力的数值
下表给出了本发明范围内的几种化合物与腺苷受体结合亲和力（其中化合物名称参见前面所列举的化合物实例）。
化合物 A-1受体Ki A-2受体Ki A-2Ki/A-1Ki
1 1.24×10-5＞6.99×10-6-
2 2.68×10-65.08×10-70.18
3 1.90×10-62.50×10-513.20
4 1.00×10-5＞1.99×10-4-
5 4.46×10-5＞1.99×10-4-
6 8.40×10-61.00×10-416.40
7 1.21×10-51.42×10-51.17
8 2.64×10-52.85×10-51.07
9 1.99×10-4＞1.99×10-4-
10 1.99×10-4＞1.99×10-4-
11 N/A N/A -
12 9.00×10-61.60×10-60.18
13 4.50×10-61.06×10-51.70
14 6.50×10-54.68×10-55.50
已证明核苷酸三磷酸鸟苷（GTP）特异地影响促效药和拮抗药与各种神经递质受体的结合，通常，鸟嘌呤核苷酸可降低促效药对受体的亲和力而不伴随拮抗药亲和力的下降。因此，表明GTP可降低促效药而非拮抗药作为腺苷拮抗药〔3H〕3-二乙基-8-苯基黄嘌呤结合的抑制剂的效力。一般说来，GTP可大大降低嘌呤促效药，而不是拮抗药，作为〔3H〕苯基异丙基腺苷结合的抑制剂的效力，因而成为区分促效药与拮抗药的有效试剂。（见L.P.Davies，S，C.Chow，J.H.Skerritt，D.J.Brown and G.A.R.Johnston，Pyrazolo〔3，4-d〕Pyrimidines as Adenosine Antagonists，Life Sciences，34，2117-28，（1984），列为本文的参考文献。）一般，腺苷类似物在β-D-呋喃核糖基存在于分子R1位情况下作为促效药而在R1为氢或苯基情况下作为拮抗药。
腺苷受体选择性腺苷剂的药物制剂
一种或多种化合物的确切用量，即一种或多种主题化合物足以显示所需效果的量，取决于各种因素，如所用的化合物;给药类型;动物的大小、年龄和种类;给药的途径、时间和频率;以及所需的生理效应。在特殊情况下，给药量可按常规的测量限度技术确定。
这些化合物最好以组合物的形式给药，该组合物包括所述化合物与药物上可接受的载体，即，在化学上对活性化合物呈惰性及在使用条件下没有有害的副作用或毒性的载体。这类组合物可以是1ml载体中含0.1μg或更少至500mg活性化合物的形式，也可以是高至约99%（重量）的活性化合物与药用载体的组合形式。
组合物可为固体形式，如片剂、胶囊剂、丸粒剂、饲料混合物、饲料添加剂和浓缩物、粉末、颗粒等;及液体形式，如无菌注射悬浮液、口服悬浮液或溶液。药物上可接受的载体可包括赋形剂，如表面活性分散剂、悬浮剂、压片粘合剂、润滑剂、香味剂和着色剂。适宜的赋形剂已有公开，例如见Remington′s Pharmaceutical Manufacturing，13Ed，Mach Publishing CO，Easton Pennsylvania（1965）。
下面实施例旨在说明本发明而不应以任何方式限制本发明。
实例1
首先，将2.81g1-苯基-4，6-二氯吡唑并〔3，4-d〕-嘧啶悬浮于60ml乙醇。搅拌下加入3.2gR-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。48小时后，真空除去溶剂，油经快速色谱层析（2-5-7%MeOH/CHCl3），得到3.80g（R）-β-〔（1-苯基-6-氯-1H-吡唑并〔3，4-d〕-嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇（95%）。
其次，将1.234g上述产物溶于50mlCHCl3，搅拌下加入1.69mlSOCl2。6小时后，将其置于-28℃的冷冻器中过夜。然后过滤，用50ml冷CHCl3浸提白色沉淀。收集白色固体，在真空烘箱中于70℃干燥24小时，得到650mg（R）-2.7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-5-氯-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，5-e〕嘧啶。
50mg钠在20ml正丙醇中反应。然后在搅拌下于氮气氛中加入650mg上述产物。室温下保持1.5小时后，将混浊的白色反应混合物倾入100ml饱和NaCl，用200mlCHCl3提取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到一种油体，经径向色谱提纯（10-20-30%异丙醇/己烷，4mm盘），得到200mg产物。两个分立系统的薄层色谱示出了净化产物。产物的重结晶给出132mg（R）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-C〕吡唑并〔4，5-e〕嘧啶，为一种白色固体（m.p.45-48℃）
实例2
首先，将5.0g6-氯嘌呤核苷悬浮于100ml无水CH2Cl2，加入8.02ml三乙胺。将反应冷却至0℃，滴加入6.68ml苯甲酰氯。然后使反应升温至室温，搅拌24小时。真空除去溶剂，残余物溶于500ml乙醇。用300ml水、300ml饱和NaHCO3冲洗有机层各三次，再用300ml饱和NaCl冲洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到褐色油。用快速色谱（10-30-60%乙醇/己烷）纯化产物，得到10.3g 6-氯-9-β-D-呋喃核糖-2，3，5-三苯甲酸-9H-嘌呤。
其次，将4.0g上述产物与1.01g（R）-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，0.92mlEt3N和100ml无水乙醇混合，加热至回流4小时。真空除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（5-10-20%甲醇/CHCl3），得到3.5g含杂质产物。再用色谱提纯（5-10%甲醇/CHCl3），得到3.35g产物。再次色谱提纯得到1.78g净化产物，（R）-β-〔（9-β-D-呋喃核糖基-2，3，5-三苯甲酸-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇，和1.26g不纯物料。
再其次，将1.78g上述净化产物溶于60ml无水CHCl3，用1.3mlSOCl2处理。然后加热至回流4小时，继之冷却至室温过夜。真空下除去溶剂得到1.94g产物。产物用快速色谱提纯（5%MeOH/CHCl3），得到300mg第一种产物和1200mg第二种产物。第二种产物用径向色谱（2-4-6%MeOH/CHCl3，2mm盘）提纯两次，得到1.10g泡沫产物，R-7，8-二氢-3-（β-D-呋喃核糖基-2，3，5-三苯甲酸）-8-（苯基甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-c：-4′，5′，-e〕嘧啶。
此后，将580mg上述泡沫状产物溶于20ml甲醇，用催化量的NaOMe处理。2小时后，薄层色谱表明反应完成。除掉溶剂，残余物用径向色谱提纯（20%-50%MeOH/CHCl3，1mm盘），得到约300g泡沫。由约30%异丙醇/己烷重结晶，39℃真空干燥144小时后得到168gR-7，8，-二氢-3-（β-D-呋喃核糖基）-8-（苯基甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-C：4′，5′-e〕嘧啶（m.p.140-143℃）。
实例3
首先，将1.13g初始原料4-氯-1-苯基吡唑并〔3，4-d〕嘧啶加到0.67mlEt3N，0.74g（R）-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇的60ml无水乙醇溶液中，在蒸汽浴中加热4小时。真空下除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（10-20%异丙醇/己烷），得到1.24g（R）-β-〔1-苯基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇（产率74%）。
其次，将1.24g上述产物溶于60ml无水CHCl3，加入1.82mlSOCl2，将反应加热至回流4小时。冷却后，除去溶剂，沉淀物用丁酮浸溶。过滤白色的悬浮液得到白色粉末，经约5%MeOH/丁酮重结晶，在85℃烘箱真空干燥4小时后，得到229.4mg扁长的透明晶体，（R）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶（m.p.270℃）。
实例4
首先，将2.0g6-氯-9-苯基嘌呤加到1.38g（S）-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，1.27mlEt3N和50ml无水乙醇的溶液中，加热至回流5小时。真空下除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（2.5-5%MeOH/CHCl3）得到2.27g产物（产率76%）。经约10%异丙醇/己烷重结晶，于90℃真空干燥3天后得到0.87g白色固体状（R）-β-〔（9-苯基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇（m.P.130-132℃）。
其次，将1.13g上述产物与1.7mlSOCl2一起溶于50ml CH2Cl2，加热至回流6小时。真空下除去溶剂，残余物用丁酮浸溶并过滤。白色沉淀经约5%MeOH/丁酮重结晶，在39℃真空干燥2天后得到530mg（s）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯基甲基）-5-丙氧基-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶（m.p.270℃）。
实例5
首先，将5.0g6-氯嘌呤核苷悬浮于100ml无水CH2Cl2，加入8.02ml三乙胺。将反应冷却至0℃，接着滴加入6.68ml苯甲酰氯。然后使反应升温至室温，搅拌24小时。真空下除去溶剂，残余物溶于500ml乙醇。有机层用300ml水，300ml饱和NaHCO3各种洗3次，再用300ml饱和NaCl冲洗一次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到褐色油。产物用快速色谱提纯（10-30-60%乙醇/己烷），得到10.3g6-氯-9-β-D-呋喃核糖基-2，3，5-三苯甲酸-9H-嘌呤。
其次，将4.0g上述产物加到1.01g（S）-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和0.92ml Et，N的无水乙醇（100ml）溶液中，加热至回流4小时。真空下除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（5%MeOH/CHCl3），得到2.36g（S）-β-〔（9-β-D-呋喃核糖基-2，3，5-三苯甲酸-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇和1.73g不纯物。
再其次，将2.36g上述提纯产物溶于80ml无水CH2Cl2，用1.7mlSOCl2处理。将反应加热至回流4小时，冷却至室温，搅拌过夜，真空除去溶剂。残余物用快速色谱提纯（5%MeOH/CHCl3），得到1.77g S-7，8-二氢-3-（β-D-呋喃核糖-2，3，5-三苯甲酸）-8-（苯基甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶（产率77%）。
将上述1.77g产物溶于60ml甲醇，用催化量NaOMe处理。24小时后，真空下除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（10-20-50%MeOH/CHCl3，2mm盘），得到700mg产物。用乙醚/己烷（约5%）研制，在39℃真空干燥6天得到470mg S-7，8-二氢-3-（β-D-呋喃核糖基）-8-（苯基甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
实例6
将2.5g初始原料1-苯基-4，6-二氯吡唑并〔3，4-d〕嘧啶悬浮于60ml乙醇。然后加入4.28g（S）-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，搅拌24小时。真空下除去溶剂，粗产物油经快速色谱提纯（10-15-20%异丙醇/己烷），得到3.5g（S）-β-〔（1-苯基-6-氯-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基〕苯丙醇（97%）。
将1.037g上述产物溶于25ml CHCl3。然后加入1.38ml亚硫酰氯，搅拌过夜。然后将其置于-28℃冷冻器中。5小时后，过滤收集沉淀，用CHCl3洗涤。白色固体在70℃烘箱中干燥24小时，得到550mg（S）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-5-氯-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶（56%）。
然后，使20mg钠在3ml正丙醇中反应。用冰浴冷却该溶液，搅拌下加入209mg上述产物。1小时后，将反应混合物倾入100ml饱和NaCl溶液，用200mlCHCl3提取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到油状物，用径向色谱提纯（5-10%MeOH/CHCl3，2mm盘），得到168mg（S）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶（75%）。
实例7
首先，将2g初始原料1-苯基-4，6-二氯吡唑并〔3，4-d〕嘧啶悬浮于50ml乙醇，加入5.6g1S，2R-降麻黄碱。搅拌24小时后，真空下除去溶剂，用快速色谱提纯（10%异丙醇/己烷）粗产物，得到1.90g〔R-S＊，R＊）〕-α-〔1-〔（1-苯基-6-氯-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕乙基〕苯甲醇。
其次，将1.9g上述产物在搅拌下加到2.2ml SOCl2的150mlCH3CN溶液中。20小时后，真空下除去溶剂，褐色残余物浸溶于250ml CHCl3。有机层用200ml H2O，200ml饱和NaCl冲洗，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到褐色油，用快速色谱提纯（50%乙醇/己烷），得到850mg透明粘油状（2R-反式）-2，7-二氢-2-甲基-3，7-二苯基-5-氯-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶。
将51mg钠溶于5ml正丙醇。将670mg上述产物的15ml正丙醇溶液加到丙醇盐溶液中，同时搅拌。1小时后，将反应混合物倾入200ml饱和NaCl，提取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到的油状物用径向色谱提纯（30-50-70-90%乙醇/己烷，2mm盘），得到600mg（2R-反式）-2，7-二氢-2-甲基-3，7-二苯基-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶。
实例8
首先，将2.0g6-氯-9-苯基嘌呤与1.38g（R）-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，1.27ml Et3N和50ml无水乙醇合并，加热至回流5小时。除去溶剂，残余物用快速色谱（5%MeOH/CHCl3）提纯，接着进行二次提纯（2.5-5%MeOH/CHCl3），得到2.66g白色泡沫（88%产率）。经约10%异丙醇/己烷重结晶，90℃真空干燥4天，得到1.28g白色固体（R）-β-〔（9-苯基-9H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇（m.p.130-132℃）。
其次，将1.0g上述产物与1.5ml SOCl2一起溶于50ml CH2Cl2，加热至回流6小时。真空下除去溶剂，残余物用丁酮浸溶，过滤。白色沉淀经约5%甲醇/丁酮重结晶，真空干燥3天后，得到430mg（R）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯基甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
实例9
将2.5g6-氯嘌呤溶于60ml无水乙醇，然后在搅拌下加入2.25ml Et3N和2.45gR-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。真空除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（10-15%MeOH/CHCl3），得到3.35g产物，用约40%异丙醇/己烷重结晶，80℃真空干燥48小时后，得到2.23gR-β-〔（1H-嘌呤-6-基）-氨基〕苯丙醇。
然后，将上述产物1.5g悬浮于60ml无水CH2Cl2，加入2.85mlSOCl2。加热反应至回流4小时，冷却至室温过夜。真空下除去溶剂，用100ml丁酮浸溶残余物。过滤后得到1670mg黄色固体。用10%MeOH/丁酮重结晶，85℃真空烘干后，得到690mg产物。用NaHCO3处理制备游离碱，残余物用径向色谱提纯（10-20%MeOH/CHCl3，2mm盘），高真空下39℃干燥6天后，得到97.0mg（R）-7，8-二氢-8-（苯基甲基）-1H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶（mp.140℃）。
实例10
首先，将1g初始原料4-氯-1-苯基-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶与651mg（S）-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和0.6ml Et3N的60ml无水乙醇溶液合并，加热至回流5小时。真空下除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（10-15-20%异丙醇/己烷），得到的白色固体用约20%异丙醇/己烷重结晶，真空烘箱干燥后，得到1.06g（S）-β-〔（1-苯基-1H-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕苯丙醇（m.p.114-117℃）。
其次，将300mg上述产物溶于15ml CH2Cl2，接着加入0.44ml SOCl2。将反应加热至回流3.5小时。在氮气流下除去溶剂。白色固体用约30%异丙醇/己烷重结晶，接着用约5%MeOH/丁酮进行二次重结晶，39℃真空干燥5天后得到45mg（S）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶（m.p.255℃）。
实例11
首先，将2.5g6-氯嘌呤悬浮于60ml乙醇。然后如入2.45g（S）-（-）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇和22.25ml Et3N，室温下搅拌反应16小时。薄层色谱显示没有变化。这时加热至回流20小时。真空下除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（10%MeOH/CHCl3），得到3g产物。用约40%异丙醇/己烷重结晶两次，80℃真空烘箱干燥72小时后，得到2.13g白色固体状S-β-〔（1H-嘌呤-6-基）-氨基〕苯丙醇（m.p.207-209℃）。
然后，将300mg上述产物悬浮于20ml CH2Cl2。加入0.57ml SOCl2，加热反应至回流4小时。真空下除去溶剂，白色固体用丁酮浸溶。过滤，白色沉淀用5%MeOH/丁酮重结晶，得到116.9mg淡黄色晶体。80℃真空干燥24小时后得到88mg（S）-7，8-二氢-8-（苯基甲基）-1H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶（m.p.268-270℃）。
实例12
首先，将1.5g初始原料1-苯基-4，6-二氯-吡唑并〔3，4-d〕嘧啶悬浮于40ml乙醇。然后加入2.6g1R，2S-（-）-降麻黄碱，搅拌反应48小时。除去溶剂，残余油用快速色谱提纯（50-70%Et2O/己烷），得到2.1g〔S-（R＊，S＊）〕-α〔1-〔（1-苯基-6-氯-1H-吡唑〔3，4-d〕嘧啶-4-基）氨基〕乙基〕苯甲醇。
其次，将700mg上述产物溶于50ml CH3CN，接着在搅拌下加入0.26ml SOCl2。继续搅拌24小时，然后除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（2-4-8-10%MeOH/CHCl3）得到840mg产物和初始原料的混合物。然后用径向色谱进一步提纯（20-30-50%乙醇/己烷，4mm盘），得到210mg（2S-反式）-2，7-二氢-2-甲基-3，7-二苯基-S-氯-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶。
继之，将约16mg钠溶于1ml正丙醇，接着加入210mg上述产物的4ml正丙醇溶液，同时搅拌，形成白色沉淀（NaCl）。3小时后，将反应混合物倾入100ml饱和NaCl，用CHCl3提取（2×100ml）。合并的有机提取物经真空浓缩，得到的油用径向色谱提纯（2%MeOH/CHCl3，2mm盘），得到217mg白色泡沫。用P2O5真空干燥8天，得到约180mg（2S-反式）-2，7-二氢-2-甲基-3，7-二苯基-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶。
实例13
在强烈上部搅拌下将100g紫尿酸加到1l水中并将其加热至70℃。用15分钟分几份加入200g连二亚硫酸钠。2.5小时后，过滤反应混合物，滤出的沉淀用水冲洗。98℃真空干燥固体物3小时，得到75g5-氨基-2，4，6-三羟基嘧啶。
在强烈上部搅拌下将75g上述产物溶于1.5-5%氢氧化钠溶液，得到紫色溶液。加热反应至60℃，用1.5小时滴加入63ml异硫氰酸苯酯。反应混合物呈暗黄色。再于60℃搅拌反应2小时，冷却，用冰醋酸酸化，产生淡黄色沉淀。过滤后得到约75gN-（2，4，6-三羟基-5-嘧啶基）-N′-苯硫脲。
将上述约75g产物与600ml浓盐酸合并，加热至回流5小时（出现大量泡沫）。此时用2l水稀释，并立即过滤和用水洗涤。80℃真空干燥两天得到50.08g产物（由紫尿酸计产率为34%）。将少量样品用热冰醋酸研制，得到中间体2，6-二羟基-9-苯基-8-嘌呤硫醇。
将10g上述中间体溶于约100ml1N氢氧化钠，接着加入约30g阮内镍，出现轻微起泡。将反应缓慢加热至回流（约120℃油浴）。1.5小时后，过滤反应混合物，将滤液冷却至约4℃再过滤。将白色固体溶于用活性炭处理过的热水，过滤，用浓盐酸处理，产生白色沉淀。经过滤，80℃真空干燥3小时得到3.3g2，6-二羟基-9-苯嘌呤（38%产率）。
将上述3.3g产物加到17gPCl3的83ml POCl3搅拌悬浮液中。反应加热至回流26小时（120℃油浴）。冷却后，真空除去溶剂，细心地将残余物浸入冰水中冷却，用Et2O提取水层（3×200ml）。合并的有机提取物经MgSO4干燥，过滤和浓缩得到3.52g产物。用乙醇/水重结晶，80℃真空干燥三天后，得到1.40g2.6-二氯-9-苯嘌呤。
将1.24g上述产物与50ml无水乙醇，0.7ml三乙胺和0.71gR-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇合并，加热至回流5小时。真空下除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（5%甲醇/三氯甲烷），得到1.47g（R）-β-〔（9-苯基-2-氯-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇。
将340mg钠溶于40ml正丙醇。加入1.4g上述产物，加热反应至回流4小时。冷却后，将反应混合物倾入约200ml95%饱和氯化钠溶液，用三氯甲烷提取（3×200ml）。合并的有机提取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，残余物用快速色谱提纯（2%甲醇/三氯甲烷），得到1.41g产物。用约5%异丙醇/己烷重结晶，得到1.05g不纯物。将300mg再用5%异丙醇/己烷重结晶，80℃真空干燥168小时后，得到211mg（R）-β-〔（2-丙氧基-9-苯基-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇（m.p.127-128℃）。
将750mg（R）-β-〔（2-丙氧基-9-苯基-1H-嘌呤-6-基）-氨基〕苯丙醇溶于40ml无水二氯甲烷，用0.95ml SOCl2处理并加热至回流3小时。真空除去溶剂，残余物用径向色谱提纯（5%甲醇/三氯甲烷）。然后用约20%异丙醇/己烷重结晶，得到180mg产物。再次用径向色谱提纯（3-6%甲醇/三氯甲烷，2mm盘），得到的残余物用乙醚研制。收集固体物，39℃真空干燥168小时，得到114.2mg浅褐色固体产物。用径向色谱提纯（3-6%甲醇/三氯甲烷），得到60mg（R）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯基甲基）-5-丙氧基-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
实例14
在强烈上部搅拌下，将100g紫尿酸加到1l水中，加热至70℃。用15分钟分若干份加入200g连二亚硫酸钠。2.5小时后，过滤出的沉淀用水冲洗。固体物在98℃真空干燥3小时，得到75g5-氨基-2，4，6-三羟基嘧啶。
将上述75g产物溶于1.5-5%氢氧化钠，同时在上部强烈搅拌，溶液呈紫色。将反应加热至60℃，用1.5小时滴加入63ml异硫氰酸苯酯。反应混合物变为暗黄色。于60℃再搅拌2小时，冷却，用冰醋酸酸化，产生浅黄色沉淀。过滤收集，得到约75gN-（2，4，6-三羟基-5-嘧啶基）-N′-苯硫脲。
将上述约75g产物与600ml浓盐酸合并，加热至回流5小时（出现大量泡沫）。此时用2l水稀释，并立即过滤和用水洗涤。80℃真空干燥2天，得到50.08g产物（由紫尿酸计产率34%）。用热的冰醋酸研制少量样品，得到2，6-二羟基-9-苯基-8-嘌呤硫醇。
将2.5g2，6-二羟基-9-苯基-8-嘌呤硫醇溶于250ml1N氢氧化钠，用75g阮内镍处理。此时加热至回流2小时，然后经硅藻土（Celite）白热过滤。将滤液冷却至约4℃，收集白色沉淀，将其溶于热水，用活性炭处理，过滤，在冰浴中冷却并用浓盐酸酸化。收集白色产物，70℃真空干燥2天得11.3g2，6-二羟基-9-苯嘌呤。
将11.2g2，6-二羟基-9-苯嘌呤与280ml POCl3和57g PCl3合并，加热至回流（油浴，120℃）24小时。真空下除去溶剂，残余物倾入冰中冷却。水层用乙醚提取（4×500ml），合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到约4g黄色固体产物。用乙醇/水重结晶，80℃真空干燥48小时后得到2.39g2，6-二氯-9-苯嘌呤。
将2.0g上述产物与1.15g S-（+）-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，1.13ml三乙胺和70ml无水乙醇合并。将反应加热至回流4小时。真空除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（3-5%甲醇/三氯甲烷），得到2.77g（S）-β-〔（9-苯基-2-氯-1H-嘌呤-6-基）氨基〕-苯丙醇。
将836mg钠溶于60ml正丙醇，加入2.76g上述产物的20ml正丙醇溶液。将反应混合物加热至回流5小时。冷却后，将其倾入200ml95%氯化钠，用三氯甲烷提取（3×200ml）。合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到的残余物用快速色谱提纯，得到2.15g产物。用5%异丙醇/己烷重结晶，70℃真空干燥24小时后，得到1.78g（S）-β-〔（2-丙氧基-9-苯基-1H-嘌呤-6-基）氨基〕苯丙醇（m.p.126-128℃）。
将上述产物的1.2g溶于60ml无水二氯甲烷，用1.53ml SOCl2处理。氮气下将反应加热至回流4小时。真空下除去溶剂，残余物用快速色谱提纯（5%甲醇/三氯甲烷），得到0.99g产物。在高真空下于39℃干燥7天，得到437.8mg（S）-7.8-二氢-3-苯基-8-（苯基甲基）-5-丙氧基-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕-嘧啶（m.p.74-80℃）。
Claims (22)
1、制备式Ⅰ化合物及其药用盐的方法，
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基；R2是氢，1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基；Y是-N=或-CH=；Z是-N=或-CH=，条件是Y和Z不相同；n是1-3的整数；L是氢或苯基；M是苯基，但当L是苯基时，M是氢或1-3个碳原子的烷基；所述方法包括：
a)当R2为氢或C1-4烷基时，使式Ⅱ的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基；R2是氢或C1-4烷基；Y是-N=或-CH=；Z是-N=或-CH=，条件是Y和Z不相同；与式Ⅲ的化合物(式中n为1-3的整数)反应，
反应时间为1-24小时，温度为25-140℃；然后分离出式Ⅳ所示的中间体：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基；R2是氢或C1-4烷基；Y是-N=或-CH=；Z是-N=或-CH=，条件是Y和Z不相同；n是1-3的整数；
用适当的氯化剂(如亚硫酰氯)在25-140℃处理式Ⅳ的中间体1-24小时；然后分离出式Ⅰ所示的化合物，其中R2是氢或C1-4烷基；
b)当R2为C1-4烷氧基时，使式Ⅴ的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基；Y是-N=或-CH=；Z是-N=或-CH=，条件是Y和Z不相同，与上述式Ⅲ的化合物反应，反应时间为1-24小时，温度为25-140℃；然后分离出式Ⅵ所示的中间体：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基；Y是-N=或-CH=；Z是-N=或-CH=，条件是Y和Z不相同；n是1-3的整数；
用适当的氯化剂(如亚硫酰氯)处理式Ⅵ的中间体，得到Ⅵ所示的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基；Y是-N=或-CH=；Z是-N=或-CH=，条件是Y和Z不相同；n是1-3的整数；
用C1-4醇处理式Ⅶ的中间体，得到式Ⅰ的化合物，其中R2是C1-4烷氧基。
2、权利要求1的方法，其中产物为下式的化合物：
其中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基;R2是氢，C1-4低级烷基或C1-4低级烷氧基;Y是-N＝或-CH＝;Z是-N＝或-CH＝，条件是Y和Z不相同。
3、权利要求1的方法，其中产物为下式的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基;R2是氢，C1-4烷基或C1-4烷氧基。
4、权利要求1的方法，其中产物是（R）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯基甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
5、权利要求1的方法，其中产物是（S）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯基甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
6、权利要求1的方法，其中产物是（S）-7，8-二氢-3-（β-D-呋喃核糖基）-8-（苯基甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
7、权利要求1的方法，其中产物是（R）-7，8-二氢-3-（β-D-呋喃核糖基）-8-（苯基甲基）-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
8、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基。
9、权利要求1的方法，其中产物是（R）-7，8-二氢-8-（苯基甲基）-1H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-c〕嘧啶。
10、权利要求1的方法，其中产物是（S）-7，8-二氢-8-（苯基甲基）-1H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
11、权利要求1的方法，其中产物是（R）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯基甲基）-5-丙氧基-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
12、权利要求1的方法，其中产物是（S）-7，8-二氢-3-苯基-8-（苯基甲基）-5-丙氧基-3H-二咪唑并〔1，2-c：4′，5′-e〕嘧啶。
13、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R2是氢，C1-4烷基或C1-4烷氧基;R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基。
14、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基。
15、权利要求1的方法，其中产物是（R）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶。
16、权利要求1的方法，其中产物是（S）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶。
17、权利要求1的方法，其中产物是（R）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，5-e〕嘧啶。
18、权利要求1的方法，其中产物是（S）-2，7-二氢-7-苯基-2-（苯基甲基）-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，5-e〕嘧啶。
19、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基;R2是氢，C1-4烷基或C1-4烷氧基。
20、权利要求1的方法，其中产物是下式的化合物：
式中R1是氢，苯基或β-D-呋喃核糖基。
21、权利要求1的方法，其中产物是（2R-反式）-2，7-二氢-2-甲基-3，7-二苯基-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶。
22、权利要求1的方法，其中产物是（2S-反式）-2，7-二氢-2-甲基-3，7-二苯基-5-丙氧基-3H-咪唑并〔1，2-c〕吡唑并〔4，3-e〕嘧啶。
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