ES2238335T3 - Derivados de purina condensados. - Google Patents
Derivados de purina condensados.Info
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Abstract
Un derivado de purina condensado representado por la Fórmula (I): **(Fórmula)** en la cual, X--Y--Z representa R 1 N-C=O (en la fórmula, R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1 - 10 sustituido o no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo arilo sustituido o no-sustituido, o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido) o N=C-W [en la fórmula, W representa un átomo de hidrógeno, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no-sustituido, -NR 4 R 5 (en la fórmula, R 4 y R 5 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1 - 10 sustituido o no-sustituido, un grupo arilo sustituido o no-sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, o R 4 y R 5 pueden enlazarse entre sí para formar un grupo heterocíclico junto con el átomo de nitrógeno adyacente), -OR 6 (en la fórmula, R 6 representa un grupo alquilo en C1- 10 sustituido o no-sustituido, un grupo arilo sustituido o no-sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido), -SR 6a (en la fórmula, R 6a tiene el mismo significado que R 6 antes mencionado), un grupo alquilo en C1 - 10 sustituido o no-sustituido o un grupo ciano], R 2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1 - 10 sustituido o no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo arilo sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico aliciclico sustituido o no-sustituido, un átomo halógeno, un grupo C1 - 10 alquil-tio, -NR 7 R 8 (en la fórmula, R 7 y R 8 tienen respectivamente el mismo significado que R 4 y R 5 antes mencionados), -CO2H, un grupo C2 - 11 alcoxicarbonilo, -COHal (en la fórmula, Hal representa un átomo halógeno), -CONR 9 R 10 (en la fórmula, R 9 y R 10 tienen respectivamente el mismo significado que R 4 y R 5 antes mencionados) o -CHO, R 3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1 - 10, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, o un grupo alcoxi en C1 - 10-alquilo en C1 - 10, ¿n¿ representa un entero de 0 a 3, V 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1 - 10 sustituido o no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo arilo sustituido o no-sustituido, o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido, V 2 representa un grupo alquilo en C1 - 10 sustituido, o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido, y cuando V 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C1 - 10, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, o un grupo arilo sustituido o no-sustituido, y (a) X--Y--Z representa R 1a N-C=O (en la fórmula, R 1a representa uno cualquiera de los grupos comprendidos en la definición de R 1 excluyendo un grupo alquilo en C1 - 10 sustituido) y R 2 representa un grupo alquilo en C1 - 10 sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo heterociclico aliciclico sustituido o no-sustituido, un átomo halógeno, un grupo C1 - 10 alquiltio, -NR 7 R 8 (en la fórmula, R 7 y R 8 tienen respectivamente el mismo significado que los antes definidos), -CO2H, un grupo C2 - 11 alcoxicarbonilo, -COHal (en la fórmula, Hal tiene el mismo significado que el antes definido), -CONR 9 R 10 (en la fórmula, R 9 y R 10 tienen respectivamente el mismo significado que los antes definidos) o -CHO, (b) X--Y--Z representa R 1 1N-C=O (en la fórmula, R 1 tiene el mismo significado que el antes definido) y R 3 representa un grupo alcoxi en C1 - 10-alquilo en C1 - 10, (c) X--Y--Z representa R 1b N-C=O (en la fórmula, R 1b representa un grupo alquilo en C1 - 10 sustituido), (d) X--Y--Z representa N=C-W (en la fórmula, W tiene el mismo significado que el antes definido).
Description
Derivados de purina condensados.
La presente invención se refiere a derivados de
purina condensados que poseen actividad promotora de la secreción
de insulina dependiente de la concentración de glucosa y adecuada
actividad hipoglucémica, y son útiles como agentes
antidiabéticos.
La diabetes está causada por una anormalidad
metabólica, principalmente del glucometabolismo, resultante de
secreción insuficiente de insulina, sensibilidad disminuida de las
células receptoras de insulina y otras causas, y se caracteriza
principalmente por una perceptible hiperglucemia. Si la
hiperglucemia se mantiene durante un largo periodo de tiempo,
aparecen serias complicaciones en diversos órganos y nervios, tales
como retinopatía, nefropatía y neuropatía, que son causadas
principalmente por lesión vascular. Por tanto, para el tratamiento
de la diabetes, es absolutamente importante controlar y mantener el
nivel de glucosa en sangre en un grado normal, y con tal fin se han
estudiado procedimientos desde tiempos remotos.
Para un tipo de diabetes en el que la aparición
es gradual y no se requiere terapia de insulina para el soporte
vital (diabetes no dependiente de insulina: NIDDM), el nivel de
glucosa en sangre puede ser controlado mediante combinación de
terapia de ejercicio físico y terapia medicinal. En cuanto a
medicamentos, se han utilizado clínicamente, en general, promotores
de secreción de insulina, como uno de los agentes hipoglucémicos
utilizables por vía oral. Sin embargo, dado que todos los
promotores de secreción de insulina actualmente disponibles
promueven la secreción de insulina con independencia del nivel de
glucosa, son causantes de problemas de hipoglucemia severa o de
control insuficiente de la glucosa en sangre si las dosis no son
apropiadas, y no son medicamentos completamente satisfactorios. Si
pudiera proporcionarse un agente hipoglucémico capaz de promover la
secreción de insulina en dependencia del nivel de glucosa en
sangre, es de esperar que tal agente sea muy útil para el control
de glucosa en sangre de los enfermos que padecen diabetes, ya que
puede evitarse el riesgo de hipoglucemia debido a un exceso de
dosificación.
Como derivados de purina condensados, la
publicación de la patente japonesa sin examinar (Kokai) nº
3-204880, el Journal of Medicinal Chemistry (J.
Med. Chem.), 35, p.3578, 1992, el Journal of Medicinal
Chemistry (J. Med. Chem.), 36, p.2508, 1993, y las
publicaciones de patentes internacionales WO98/15555 y WO00/57651
describen que los compuestos representados por la siguiente fórmula
(A) presentan actividad diurética, suave actividad antiasmática,
actividad antidemencial, actividad broncodilatadora, actividad
antialérgica, actividad antiulcerosa, o actividad
hipoglucémica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula, R^{1A} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido
o no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no-sustituido, R^{2A} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo
sustituido o no-sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido,
R^{3A} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, o un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, V^{1A} y V^{2A} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, y "m" representa un entero de 0
a 3.
EP1092435A1 describe diferentes compuestos de
fórmula (A) para el tratamiento de la diabetes.
El Journal of Medicinal Chemistry (J. Med.
Chem.), 23, p.1188, 1980 describe que el compuesto representado
por la siguiente fórmula (B) presenta suave actividad
broncodilatadora.
El Journal of Medicinal Chemistry (J. Med.
Chem.), 40, p.3248, 1997 y la publicación de la patente
japonesa sin examinar nº 10-158267 describe que los
compuestos representados por la siguiente fórmula (C) poseen
actividad inhibidora de la fosfodiesterasa tipo IV (actividad
broncodilatadora).
En la fórmula, R^{1C}, R^{3C} y R^{4C}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1}-C_{6} que
puede ser sustituido con un grupo alquiloxi inferior o un grupo
acilo, y "p" representa un entero de 1 a 4.
Además, EP390111A describe que los compuestos
representados por la siguiente fórmula (D) poseen actividad
antagonista de la adenosina.
En la fórmula, R^{4D} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo fenilo, o un grupo
\beta-D-ribofuranosilo, W^{D}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que presenta 1 a
4 o átomos de carbono o un grupo alcoxi que presenta 1 a 4 átomos
de carbono, V^{1D} representa un grupo aralquilo, V^{2D}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo fenilo, y cuando
V^{2D} es un grupo fenilo, V^{1D} puede representar un grupo
alquilo que presenta 1 a 6 átomos de carbono.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un medicamento útil para el tratamiento profiláctico
y/o terapéutico de la diabetes o complicaciones de la diabetes. Más
específicamente, el objeto es proporcionar un medicamento que posea
actividad promotora de secreción de insulina dependiente del nivel
de azúcar en sangre.
Los inventores de la presente invención llevaron
a cabo diversas investigaciones para alcanzar el objetivo antes
mencionado. Como resultado, hallaron que los compuestos o
representados por la siguiente fórmula (I) poseen actividad
promotora de secreción de insulina y eran útiles como ingrediente
activo de agentes antidiabéticos. La presente invención se alcanzó
con fundamento en los hallazgos antes mencionados.
La presente invención se refiere, por tanto, a
las características de los apartados (1) a (19) siguientes.
(1) Un derivado de purina condensado representado
por la Fórmula (I):
en la cual, X- -Y- -Z
representa R^{1}N-C=O (en la fórmula, R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior
sustituido o no-sustituido, un grupo aralquilo
sustituido o no-sustituido, un grupo arilo
sustituido o no-sustituido, o un grupo heterocíclico
aromático sustituido o no-sustituido) o
N=C-W [en la fórmula, W representa un átomo
halógeno, un grupo heterocíclico aromático sustituido o
no-sustituido, un grupo heterociclico aliciclico
sustituido o no-sustituido, -NR^{4}R^{5} (en la
fórmula, R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y cada
uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior
sustituido o no-sustituido, un grupo arilo
sustituido o no-sustituido, o un grupo aralquilo
sustituido o no-sustituido, o R^{4} y R^{5}
pueden enlazarse entre sí para formar un grupo heterocíclico junto
con el átomo de nitrógeno adyacente), -OR^{6} (en la fórmula,
R^{6} representa un grupo alquilo inferior sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido), -SR^{6a} (en la fórmula,
R^{6a} tiene el mismo significado que R^{6} antes mencionado),
un grupo alquilo inferior sustituido o
no-sustituido o un grupo
ciano],
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior sustituido o no-sustituido,
un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un
grupo arilo sustituido o no-sustituido, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido,
un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o
no-sustituido, un átomo halógeno, un grupo alquiltio
inferior, -NR^{7}R^{8} (en la fórmula, R^{7} y R^{6}
tienen respectivamente el mismo significado que R^{4} y R^{5}
antes mencionados), -CO_{2}H, un grupo alcoxicarbonilo inferior,
-COHal (en la fórmula, Hal representa un átomo halógeno),
-CONR^{9}R^{10} (en la fórmula, R^{9} y R^{10} tienen
respectivamente el mismo significado que R^{4} y R^{5} antes
mencionados) o -CHO,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo alcoxialquilo
inferior,
"n" representa un entero de 0 a 3,
V^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo inferior sustituido o no-sustituido,
un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un
grupo arilo sustituido o no-sustituido, o un grupo
heterociclico aromático sustituido o
no-sustituido,
V^{2} representa un grupo alquilo inferior
sustituido, o un grupo heterociclico aromático sustituido o
no-sustituido, y
cuando V^{1} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, y (a) X- -Y- -Z
representa R^{1a}N-C=O (en la fórmula, R^{1a}
representa uno cualquiera de los grupos comprendidos en la
definición de R^{1} excluyendo un grupo alquilo inferior
sustituido) y R^{2} representa un grupo alquilo inferior
sustituido, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico
sustituido o no-sustituido, un átomo halógeno, un
grupo alquiltio inferior, -NR^{7}R^{8} (en la fórmula, R^{7}
y R^{8} tienen respectivamente el mismo significado que los
antes definidos), -CO_{2}H, un grupo alcoxicarbonilo inferior,
-COHal (en la fórmula, Hal tiene el mismo significado que el antes
definido), -CONR^{9}R^{10} (en la fórmula, R^{9} y R^{10}
tienen respectivamente el mismo significado que los antes
definidos) o -CHO, (b) X- -Y- -Z representa
R^{1}N-C=O (en la fórmula, R^{1} tiene el mismo
significado que el antes definido) y R^{3} representa un grupo
alcoxialquilo inferior,
(c) X- -Y- -Z representa R^{1b}N-C=O (en la fórmula, R^{1b} representa un grupo alquilo inferior sustituido), (d) X- -Y- -Z representa N=C-W (en la fórmula, W tiene el mismo significado que el antes definido) y R^{2} representa un grupo alquilo inferior sustituido o no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo arilo sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no-sustituido, un átomo halógeno, un grupo alquiltio inferior, -NR^{7}R^{8} (en la fórmula, R^{7} y R^{8} tienen respectivamente el mismo significado que los antes definidos), -CO_{2}H, un grupo alcoxicarbonilo inferior, -COHal (en la fórmula, Hal tiene el mismo significado que el antes definido), -CONR^{9}R^{10} (en la fórmula, R^{9} y R^{10} tienen respectivamente el mismo significado que los antes definidos) o -CHO, o (e) X- -Y- -Z representa N=C-W (en la fórmula, W tiene el mismo significado que el antes definido) y R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, o un grupo alcoxialquilo inferior, V^{2} puede representar un grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, o un grupo arilo sustituido o no-sustituido; o una sal de éstos aceptable farmacéuticamente.
(c) X- -Y- -Z representa R^{1b}N-C=O (en la fórmula, R^{1b} representa un grupo alquilo inferior sustituido), (d) X- -Y- -Z representa N=C-W (en la fórmula, W tiene el mismo significado que el antes definido) y R^{2} representa un grupo alquilo inferior sustituido o no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo arilo sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no-sustituido, un átomo halógeno, un grupo alquiltio inferior, -NR^{7}R^{8} (en la fórmula, R^{7} y R^{8} tienen respectivamente el mismo significado que los antes definidos), -CO_{2}H, un grupo alcoxicarbonilo inferior, -COHal (en la fórmula, Hal tiene el mismo significado que el antes definido), -CONR^{9}R^{10} (en la fórmula, R^{9} y R^{10} tienen respectivamente el mismo significado que los antes definidos) o -CHO, o (e) X- -Y- -Z representa N=C-W (en la fórmula, W tiene el mismo significado que el antes definido) y R^{3} representa un grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, o un grupo alcoxialquilo inferior, V^{2} puede representar un grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, o un grupo arilo sustituido o no-sustituido; o una sal de éstos aceptable farmacéuticamente.
(2) El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según el anterior apartado (1),
en el que X- -Y- -Z representa
R^{1}N-C=O (en la fórmula, R^{1} tiene el mismo
significado que el antes definido).
(3) El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según el anterior apartado (2),
en el que R^{1} y R^{2} representan un grupo alquilo inferior
sustituido o no-sustituido y R^{3} representa un
átomo de hidrógeno.
(4) El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según los anteriores apartados
(2) o (3), en el que al menos uno de V^{1} y V^{2} representa
un grupo alquilo inferior sustituido.
(5) El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según los anteriores apartados
(2) o (3), en el que al menos uno de V^{1} y V^{2} representa
un grupo aralquilo sustituido o no-sustituido.
(6) El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según el anterior apartado (1),
en el que X- -Y- -Z representa N=C-W
(en la fórmula, W tiene el mismo significado que el antes
definido).
(7) El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según el anterior apartado (6),
en el que R^{2} representa un grupo alquilo inferior sustituido o
no-sustituido.
(8) El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según los anteriores apartados
(6) o (7), en el que al menos uno de V^{1} y V^{2} representa
un aralquilo sustituido o no-sustituido.
(9) El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según uno cualquiera de los
anteriores apartados (1) a (8), en el que "n" es 0.
(10) Una composición farmacéutica que comprende
el derivado de purina condensado o una sal de éste aceptable
farmacéuticamente, según uno cualquiera de los anteriores apartados
(1) a (9), como un ingrediente activo.
(11) Un agente para el tratamiento profiláctico
y/o terapéutico de la diabetes, que comprende el derivado de purina
condensado o una sal de éste aceptable farmacéuticamente, según uno
cualquiera de los anteriores apartados (1) a (9), como un
ingrediente activo.
(12) Un agente para el tratamiento profiláctico
y/o terapéutico de una complicación de la diabetes, que comprende
el derivado de purina condensado o una sal de éste aceptable 9
farmacéuticamente, según uno cualquiera de los anteriores apartados
(1) a (9), como un ingrediente activo.
(13) Un agente hipoglucémico que comprende el
derivado de purina condensado o una sal de éste aceptable
farmacéuticamente, según uno cualquiera de los anteriores apartados
(1) a (9), como un ingrediente activo.
(14) Un promotor de secreción de insulina que
comprende el derivado de purina condensado o una sal de éste
aceptable farmacéuticamente, según uno cualquiera de los anteriores
apartados (1) a (9), como un ingrediente activo.
(15) Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según uno cualquiera de
los anteriores apartados (1) a (9), para la fabricación de una
composición farmacéutica.
(16) Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según uno cualquiera de
los anteriores apartados (1) a (9), para la fabricación de un
agente para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la
diabetes.
(17) Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según uno cualquiera de
los anteriores apartados (1) a (9), para la fabricación de un
agente para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una
complicación de la diabetes.
(18) Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según uno cualquiera de
los anteriores apartados (1) a (9), para la fabricación de un
agente hipoglucémico.
(19) Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según uno cualquiera de
los anteriores apartados (1) a (9), para la fabricación de un
promotor de secreción de insulina.
Los medicamentos antes mencionados están
preferiblemente preparados en forma de una composición farmacéutica
que comprende un derivado de purina condensado representado por la
Fórmula (I) o una sal de éste aceptable farmacéuticamente, y uno o
más aditivos para preparaciones farmacéuticas.
En lo que sigue, los compuestos representados por
la Fórmula (I) se designan como Compuesto (I). El mismo criterio se
aplica a los compuestos representados por otros números de
fórmula.
En la definición de cada grupo en la Fórmula (I),
una fracción alquilo inferior de un grupo alquilo inferior, un
grupo alquiltio inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior y un
grupo alcoxialquilo inferior incluyen un grupo alquilo linear,
ramificado y cíclico, así como una combinación de ellos, que
presentan 1 a 10 átomos de carbono aproximadamente. El alquilo
inferior cíclico puede presentar uno o más anillos. Los ejemplos
del grupo alquilo inferior linear o ramificado incluyen, por
ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo
sec-butilo, un grupo tert-butilo, un
grupo n-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo
n-hexilo, un grupo n-heptilo, un
grupo n-octilo, un grupo n-nonilo,
un grupo n-decilo, y similares. Los ejemplos del
alquilo inferior cíclico incluyen, por ejemplo, un grupo
ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilo, un
grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un
grupo ciclooctilo, un grupo 1-metilciclohexilo, un
grupo 4-metilciclohexilo, un grupo noradamantilo, un
grupo adamantilo, un grupo biciclo[2.2.1]heptilo, un
grupo biciclo[2.2.2]octilo, un grupo
biciclo[3.3.0]octilo, un grupo
biciclo[3.3.1]nonilo, y similares.
Una fracción alquileno del grupo alcoxialquilo
inferior y del grupo aralquilo corresponde a la obtenida por
eliminación de un átomo de hidrógeno del antes mencionado alquilo
inferior linear o ramificado.
Una fracción arilo del grupo arilo y del grupo
aralquilo consta de un anillo monociclico o dos o más anillos
condensados. Los ejemplos de éstos incluyen aquellos que presentan
aproximadamente 6 a 14 átomos de carbono constitutivos de los
anillos, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo
indenilo, un grupo antranilo, y similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico aromático
incluyen, por ejemplo, grupos heterocíclicos aromáticos
monocíclicos de 5 o 6 miembros, que contienen al menos un átomo
seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un
átomo de azufre, grupos heterocíclicos aromáticos condensados
bicíclicos o tricíclicos que comprenden anillos de 3 a 8 miembros y
que contienen al menos un átomo seleccionado entre un átomo de
nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares.
Los ejemplos más específicos incluyen aquellos que presentan 5 a 14
átomos constitutivos de anillos, tales como un grupo furilo, un
grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo
pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo
oxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo piridilo, un grupo
piracinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridacinilo, un grupo
triacinilo, un grupo indolilo, un grupo indazolilo, un grupo
bencimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un
grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo ftalacinilo, un
grupo naftilidinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo
quinazolinilo, un grupo cinnolinilo, un grupo purinilo, y
similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico alicíclico
incluyen, por ejemplo, grupos heterocíclicos alicíclicos
monocíclicos de 5 o 6 miembros, que contienen al menos un átomo
seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un
átomo de azufre, grupos heterocíclicos aliciclicos condensados
bicíclicos o tricíclicos que comprenden anillos de 3 a 8 miembros y
que contienen al menos un átomo seleccionado entre un átomo de
nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos
más específicos incluyen un grupo pirrolidinilo, un grupo
2,5-dioxopirrolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un
grupo oxazolidinilo, un grupo 2-oxooxazolidinilo,
un grupo piperidinilo, un grupo piperacinilo, un grupo
homopiperacinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un
grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo, un grupo
tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidroquinolilo, un grupo
tetrahidroisoquinolilo, un grupo tetrahidroquinoxalinilo, un grupo
octahidroquinolilo, un grupo dihidroindolilo, un grupo
1,3-dioxoisoindolinilo, un grupo
1,3-dioxolanilo, un grupo
1,3-dioxolano-2-espirociclopentilo,
y similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico formado
junto con el átomo de nitrógeno adyacente incluyen, por ejemplo,
grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen
al menos un átomo de nitrógeno (dicho grupo heterocíclico
monocíclico puede contener un átomo de nitrógeno distinto del
anterior, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre), grupos
heterocíclicos condensados bicíclicos o tricíclicos que comprenden
anillos de 3 a 8 miembros y que contienen al menos un átomo de
nitrógeno (dicho grupo heterocíclico condensado puede contener un
átomo de nitrógeno distinto del anterior, un átomo de oxígeno o un
átomo de azufre). Los ejemplos más específicos incluyen un grupo
pirrolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un
grupo piperidino, un grupo homopiperidino, un grupo piperacinilo,
un grupo homopiperacinilo, un grupo morfolino, un grupo
tiomorfolino, un grupo tetrahidroquinolilo, un grupo
tetrahidroisoquinolilo, un grupo octahidroquinolilo, un grupo
bencimidazolilo, un grupo indazolilo, un grupo indolilo, un grupo
isoindolilo, un grupo purinilo, un grupo dihidroindolilo, un grupo
pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo
tetrazolilo, un grupo imidazolilo, y similares.
Los ejemplos del átomo halógeno incluyen un átomo
de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de
yodo.
Los ejemplos de sustituyentes del grupo arilo
sustituido, el grupo aralquilo sustituido, el grupo heterocíclico
aromático sustituido y del grupo heterociclico alicíclico
sustituido, que pueden ser iguales o diferentes y en número de 1 a
3, incluyen un grupo alquilo inferior sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, un grupo ariloxi sustituido o
no-sustituido, un grupo aroilo sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquiloxi sustituido o
no-sustituido, un grupo alquenilo inferior
sustituido o no-sustituido, un grupo alquinilo
inferior sustituido o no-sustituido, un grupo
alcoxi inferior sustituido o no-sustituido, un grupo
alcoxicarbonilo inferior sustituido o
no-sustituido, un grupo alquiltio inferior
sustituido o no-sustituido, un grupo alquilsulfonilo
inferior sustituido o no-sustituido, un grupo
alcanoilo inferior sustituido o no-sustituido, un
grupo carbamoilo mono- o di- alquilo inferior sustituido, un grupo
amino mono- o di- alquilo inferior sustituido, un átomo halógeno,
un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo
amino, un grupo ciano, y similares. Los ejemplos del grupo
alquenilo inferior aquí utilizado incluyen grupos alquenilo
lineares y ramificados que presentan 2 a 6 átomos de carbono, tales
como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo
1-propenilo, un grupo metacrilo, un grupo butenilo,
un grupo crotilo, un grupo pentenilo y un grupo hexenilo, y los
ejemplos del grupo alquinilo inferior aquí utilizado incluyen
grupos alquinilo lineares y ramificados que presentan 2 a 6 átomos
de carbono, tales como un grupo etinilo, un grupo propinilo, un
grupo butinilo, un grupo pentinilo y un grupo hexinilo. Los números
de enlaces insaturados en el grupo alquenilo inferior y el grupo
alquinilo inferior no están limitados particularmente y contienen un
enlace insaturado preferiblemente. Cada fracción alquilo inferior
del grupo alquilo inferior, el grupo alcoxi inferior, el grupo
alcoxicarbonilo inferior, el grupo alquiltio inferior, el grupo
alquilsulfonilo inferior, el grupo alcanoilo inferior, el grupo
carbamoilo mono- o di- alquilo inferior sustituido y el grupo amino
mono- o di- alquilo inferior sustituido tiene el mismo significado
que el grupo alquilo inferior antes mencionado. Cada fracción
alquileno del grupo aralquilo y el grupo aralquiloxi tiene el mismo
significado que la fracción alquileno antes mencionada. Cada
fracción arilo del grupo arilo, el grupo ariloxi y del grupo aroilo
tiene el mismo significado que el antes mencionado grupo arilo. El
átomo halógeno tiene el mismo significado que el átomo halógeno
antes mencionado. Los ejemplos de sustituyentes del grupo alquilo
inferior sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo ariloxi
sustituido, el grupo aroilo sustituido, el grupo aralquilo
sustituido, el grupo aralquiloxi sustituido, el grupo alquenilo
inferior sustituido, el grupo alquinilo inferior sustituido, el
grupo alcoxi inferior sustituido, el grupo alcoxicarbonilo inferior
sustituido, el grupo alquiltio inferior sustituido, el grupo
alquilsulfonilo inferior sustituido y el grupo alcanoilo inferior
sustituido, que pueden ser iguales o diferentes y en número de 1 a
3, incluyen un grupo hidroxilo, un átomo halógeno con el mismo
significado antes definido, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un
grupo fosfono, un éster derivado de cualquiera de esos grupos
ácidos (ej., un éster alquilo inferior, un éster aralquilo, un
éster arilo, y similares: la fracción alquilo inferior, la fracción
aralquilo y la fracción arilo de esos ésteres tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos). En el
grupo carbamoilo di-alquilo inferior sustituido y
el grupo amino di-alquilo inferior sustituido, dos
de los grupos alquilo inferiores que se unen a un grupo carbamoilo
o un grupo amino pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de sustituyentes del alquilo
inferior sustituido, que pueden ser iguales o diferentes y en
número de 1 a 3, incluyen un grupo alcoxi inferior, un grupo
hidroxilo, un grupo ciano, un grupo azido, un grupo carboxilo, un
grupo fosfono, un grupo éster derivado de cualquiera de esos grupos
ácidos (ej., un éster alquilo inferior, un éster aralquilo, un
éster arilo, y similares: la fracción alquilo inferior, la fracción
aralquilo y la fracción arilo de esos ésteres tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos), un
grupo alquiltio inferior, un grupo alquilaminocarbonilo inferior,
un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico
alicíclico sustituido o no-sustituido,
-NR^{11}R^{12} (en la fórmula, R^{11} y R^{12} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoilo inferior, un grupo
arilo, un grupo aralquilo, o un grupo aralquiloxi, o R^{11} y
R^{12} pueden enlazarse entre sí para formar un grupo
heterocíclico junto con el átomo de nitrógeno adyacente), un átomo
halógeno, un grupo arilsulfoniloxi que puede ser sustituido con un
grupo alquilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo
alquilsulfoniloxi inferior, un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y
similares. Cada fracción alquilo inferior del grupo alquilo
inferior, el grupo alcoxi inferior, el grupo alquiltio inferior, el
grupo alquilaminocarbonilo inferior, el grupo alcoxicarbonilo
inferior, el grupo alcanoilo inferior, el grupo arilsulfoniloxi que
puede ser sustituido con un grupo alquilo inferior, el grupo
alquilsulfonilo inferior y del grupo alquilsulfoniloxi inferior
tiene el mismo significado que el grupo alquilo inferior antes
mencionado. Cada fracción arilo del grupo arilo, el grupo
aralquilo, el grupo aralquiloxi y del grupo arilsulfoniloxi tiene el
mismo significado que el grupo arilo antes mencionado. Una fracción
alquileno del aralquilo tiene el mismo significado que la fracción
alquileno antes mencionada. El átomo halógeno, el grupo
heterocíclico aromático, el grupo heterocíclico alicíclico y el
grupo heterocíclico formado junto con el átomo de nitrógeno
adyacente tienen respectivamente el mismo significado que los antes
definidos. Los sustituyentes del grupo heterocíclico aromático
sustituido y el grupo heterocíclico alicíclico sustituido tienen
los mismos significados que los antes mencionados.
Además, en la Fórmula (I), la posición de
sustitución de V^{1} o V^{2} no está limitada particularmente,
y cada uno de ellos puede sustituir en cualquier posición del
anillo. Cuando V^{1} o V^{2} es un sustituyente distinto de un
átomo de hidrógeno, la estereoquímica del átomo de carbono al cual
se unen puede hallarse en la configuración S- o R-. El símbolo
"n" es preferiblemente 0.
Los ejemplos de sales aceptables
farmacéuticamente del Compuesto (I) incluyen sales de adición
ácidas, tales como sales ácidas inorgánicas y sales ácidas
orgánicas, sales de adición básicas, tales como sales metálicas,
sales de amonio y sales de amonio orgánicas, sales de adición
aminoácidas, y similares. Los ejemplos de las sales de adición
ácidas aceptables farmacéuticamente incluyen, por ejemplo, sales
ácidas inorgánicas, tales como hidrocloruros, sulfatos y fosfatos,
sales ácidas orgánicas, tales como acetatos, maleatos, fumaratos,
tartratos y citratos. Los ejemplos de las sales metálicas aceptables
farmacéuticamente incluyen, por ejemplo, sales de metales
alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio, sales
metálicas de tierras alcalinas, tales como sales de magnesio y 9
sales de calcio, así como sales de aluminio, sales de cinc, y
similares. Los ejemplos de las sales orgánicas de amonio aceptables
farmacéuticamente incluyen, por ejemplo, sales de adición de una
amina orgánica, tales como morfolina o piperidina. Los ejemplos de
las sales de adición aminoácidas aceptables farmacéuticamente
incluyen, por ejemplo, sales de adición de lisina, glicina,
fenilalanina, o similares.
El Compuesto (I) o una sal de éste aceptable
farmacéuticamente, puede existir en forma de un hidrato o un
solvato, y estos productos de adición (aductos) también quedan
dentro del objetivo de la presente invención. El tipo de disolvente
que forma el solvato no está limitado particularmente siempre que
el disolvente sea aceptable farmacéuticamente. Por ejemplo, pueden
utilizarse etanol, acetona, o similares. El Compuesto (I) puede
presentar a veces uno o más carbonos asimétricos y cualquiera de
los isómeros ópticos y diastereoisómeros en una forma pura,
cualesquiera mezclas de estos isómeros, equivalentes, y similares,
quedan dentro del objetivo de la presente invención. Cuando el
Compuesto (I) contiene un doble enlace, el enlace puede hallarse en
la configuración Z- o E-. Cuando existe un tautómero del Compuesto
(I), el tautómero puede hallarse en cualquier forma de tautomerismo
y cualesquiera isómerosposibles y sus mezclas quedan dentro del
objetivo de la presente invención.
Los procedimientos para obtener el Compuesto (I)
se explicarán seguidamente.
Cuando cualquier grupo definido cambia bajo una
condición de reacción dada, o no es adecuado para realizar un
proceso de reacción, en los esquemas mencionados seguidamente, la
preparación puede tener lugar aplicando procedimientos generalmente
utilizados en el campo de la química orgánica sintética, tales como
protección y desprotección de un grupo funcional [ver, por ejemplo,
T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley
& Sons, Inc. (1981), y similares].
Procedimiento de preparación
1
(En las fórmulas, R^{2a}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior
sustituido o no-sustituido, un grupo aralquilo
sustituido o no-sustituido, un grupo arilo
sustituido o no-sustituido o un grupo heterocíclico
aromático sustituido o no-sustituido, y "n",
R^{1}, R^{3}, V^{1} y V^{2} tienen respectivamente el mismo
significado que los antes definidos. El grupo alquilo inferior, el
grupo aralquilo, el grupo arilo, el grupo heterocíclico aromático y
los sustituyentes del grupo alquilo inferior sustituido, el grupo
aralquilo sustituido, el grupo arilo sustituido y el grupo
heterocíclico aromático sustituido tienen respectivamente el mismo
significado que los antes
definidos).
El Compuesto (Ia), que corresponde al Compuesto
(I) en el que X- -Y- -Z es R^{1}N-C=O
(en la fórmula, R^{1} tiene el mismo significado que el antes
definido), R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior sustituido o no-sustituido, un grupo
aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo
arilo sustituido o no-sustituido o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido,
puede obtenerse a través de las Etapas 1 y 2 descritas más adelante
a partir del Compuesto (II), que es un compuesto conocido o un
compuesto que puede ser obtenido mediante un procedimiento similar
al ya conocido según un procedimiento similar a aquel descrito en
la publicación de la patente internacional WO98/15555, la
publicación sin examinar de la patente japonesa nº
3-204480, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med.
Chem.), 35, p.3578, 1992, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med.
Chem.), 36, p.2508, 1993, Journal of Heterocyclic Chemistry (J.
Heterocycl. Chem.), 30, p.241, 1993, o similares. De acuerdo
con los procedimientos descritos en las referencias anteriores o
procedimientos de preparación específicamente descritos en la
presente descripción, o con adecuados cambios de reactivos y
materiales de partida de la reacción, así como con modificaciones o
alteraciones opcionales de los procedimientos, los expertos en el
estado de la técnica pueden producir el Compuesto (I).
Etapa
1
El Compuesto (IV) puede obtenerse haciendo
reaccionar el Compuesto (II) con 1 a 10 equivalentes,
preferiblemente 2 a 5 equivalentes, del Compuesto (III) sin un
disolvente o en un disolvente adecuado. Los ejemplos del disolvente
incluyen, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol e
isopropanol, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno,
hidrocarburos halogenados, tales como dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano y diclorobenceno, piridina,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N'-dimetilimidazolidin-2-ona,
dimetil sulfóxido, y similares, y estos disolventes se utilizan por
separado o como una mezcla de ellos. La reacción se realiza a una
temperatura entre 30ºC y un punto de ebullición del disolvente
utilizado y finaliza entre 5 minutos y 24 horas.
El Compuesto (IV) también puede producirse
mediante el procedimiento siguiente.
El Compuesto (IV) puede obtenerse oxidando el
Compuesto (II) hasta un compuesto sulfona (IIa) tratándolo con un
compuesto monopersulfato o similar en un disolvente adecuado, y
luego eliminando el disolvente y haciendo reaccionar adicionalmente
el compuesto sulfona con 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 2 a 5
equivalentes, del Compuesto (III). Los ejemplos del disolvente para
la reacción de oxidación incluyen, por ejemplo, cetonas, tales como
acetona y metil etil cetona, alcoholes, tales como metanol y
etanol, hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo y
dicloroetano, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, acetato
de etilo, agua, y similares, y estos disolventes se utilizan por
separado o como una mezcla de ellos. Cuando se utiliza un sistema
de doble fase, la reacción puede realizarse mezclando un catalizador
de transferencia de fase. Los ejemplos del catalizador de
transferencia de fase incluyen cloruro de tetrabutilamonio, cloruro
de benciltributilamonio, tetrabutilamonio hidrogensulfato, y
similares, y la reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC y
temperatura ambiente y finaliza entre 1 y 12 horas. Los ejemplos
del disolvente para la aminación incluyen, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno,
hidrocarburos halogenados, tales como dicloroetano,
1,1,2,2-tetracloroetano y diclorobenceno, piridina,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N'-dimetilimidazolidin-2-ona,
dimetil sulfóxido, y similares, y estos disolventes se utilizan por
separado o como una mezcla de ellos. La reacción se realiza a una
temperatura entre temperatura ambiente y un punto de ebullición del
disolvente utilizado y finaliza entre 1 y 24 horas.
El Compuesto (II) como un material de partida
puede obtenerse según un procedimiento conocido [Journal of
Chemical Society Perkin I (J. Chem. Soc. Perkin I), p.739, 1973
o Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 30,
p.241, 1993] o un procedimiento similar a ése.
El Compuesto (III) puede obtenerse como un
material de partida, por ejemplo, tratando un derivado aminoácido
conocido con 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 2 a 5
equivalentes, de un agente reductor, por ejemplo, un compuesto
complejo metal hidrógeno, tal como hidruro de litio aluminio,
borohidruro sódico o borohidruro de litio, diborano, o similares en
un disolvente adecuado. Los ejemplos del disolvente incluyen, por
ejemplo, éter dietilo, tetrahidrofurano, dietileno glicol dimetil
éter, y similares. La reacción se realiza a una temperatura entre
0ºC y un punto de ebullición del disolvente utilizado y finaliza
entre 30 minutos y 24 horas. Cuando el grupo amino del derivado
aminoácido inicial está protegido, su desprotección puede
realizarse utilizando un procedimiento generalmente utilizado en el
campo de la química orgánica sintética.
Etapa
2
El Compuesto (Ia) puede obtenerse mediante
tratamiento del Compuesto (IV) con 1 equivalente hasta gran exceso,
preferiblemente gran exceso, de un agente halogenante, tal como
cloruro de tionilo o oxicloruro de fósforo, o con un ácido
inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico o ácido fosfórico, o alternativamente, con 1 a 5
equivalentes, preferiblemente 1 a 2 equivalentes, de un agente
sulfonilante, tal como cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de
p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o
cloruro de trifluorometanosulfonilo en presencia de 1 a 10
equivalentes, preferiblemente 1 a 5 equivalentes, de una base
orgánica, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, o
una base inorgánica, tal como carbonato potásico, carbonato sódico,
hidrocarbonato potásico, hidrocarbonato sódico, hidróxido potásico
o hidróxido sódico, sin un disolvente o en un disolvente adecuado.
Los ejemplos del disolvente incluyen, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo y
dicloroetano, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, y
similares, y estos disolventes se utilizan por separado o como una
mezcla de ellos. La reacción se realiza a una temperatura entre
-10ºC y 150ºC, preferiblemente a una temperatura entre 50ºC y 70ºC
y finaliza entre 5 minutos y 24 horas.
\newpage
Procedimiento de preparación
2
(En las fórmulas, R^{3a}
representa un grupo alquilo inferior o un grupo aralquilo
sustituido o no-sustituido, W^{1} representa un
átomo halógeno, y "n", R^{2a}, V^{1} y V^{2} tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos. El
grupo alquilo inferior, el grupo aralquilo, el átomo halógeno y los
sustituyentes del grupo aralquilo sustituido tienen respectivamente
el mismo significado que los antes
definidos).
El Compuesto (Ib), que corresponde al Compuesto
(I) en el que X- -Y- -Z es N=C-W^{1}
(en la fórmula, W^{1} tiene el mismo significado que el antes
definido), R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior sustituido o no-sustituido, un grupo
aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo
arilo sustituido o no-sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido,
y R^{3} es un grupo alquilo inferior o un grupo aralquilo
sustituido o no-sustituido, puede obtenerse a través
de las Etapas 3 a 5 a partir del Compuesto (V) el cual puede
obtenerse mediante un procedimiento conocido (la publicación sin
examinar de la patente japonesa nº 8-500344) o un
procedimiento similar a éste.
Etapa
3
El Compuesto (VI) puede obtenerse mediante
tratamiento del Compuesto (V) con 1 equivalente hasta gran exceso,
preferiblemente gran exceso, de un agente halogenante, utilizado
solo o en combinación, tal como pentacloruro de fósforo o
oxicloruro de fósforo, sin un disolvente o en un disolvente
adecuado, opcionalmente con adición de 1 a 10 equivalentes,
preferiblemente 1 a 3 equivalentes, de una amina terciaria, tal
como trietilamina o diisopropiletilamina. Los ejemplos del
disolvente incluyen, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales
como cloroformo y dicloroetano. La reacción se realiza a una
temperatura entre 70ºC y 150ºC, preferiblemente a una temperatura
entre 100ºC y 130ºC, y finaliza entre 1 y 24 horas.
Etapa
4
El Compuesto (VII) puede obtenerse haciendo
reaccionar el Compuesto (VI) con 2 a 20 equivalentes,
preferiblemente 2 a 5 equivalentes, del Compuesto (III) en un
disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de 1 a 10
equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes, de una amina
terciaria, tal como trietilamina o diisopropiletilamina o una base
inorgánica, tal como carbonato sódico, carbonato de cesio, o
hidrocarbonato sódico. Los ejemplos del disolvente incluyen, por
ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido,
1-metil-2-pirrolidinona,
acetonitrilo, y similares, y estos disolventes se utilizan por
separado o como una mezcla de ellos. La reacción se realiza a una
temperatura entre 0ºC y un punto de ebullición del disolvente
utilizado, preferiblemente a una temperatura entre 0ºC y
temperatura ambiente, y finaliza entre 1 y 24 horas,
preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Etapa
5
El Compuesto (Ib) puede obtenerse a partir del
Compuesto (VII) de una forma similar a la descrita en la Etapa
2.
Procedimiento de preparación
3
(En las fórmulas, R^{3b}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un
grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, R^{13}
representa un grupo alquilo inferior, y "n", R^{2a},
V^{1}, V^{2} y W^{1} tienen respectivamente el mismo
significado que los antes definidos. El grupo alquilo inferior, el
grupo aralquilo y los sustituyentes del grupo aralquilo sustituido
tienen respectivamente el mismo significado que los antes
definidos).
El Compuesto (Ic), que corresponde al Compuesto
(I) en el que X- -Y- -Z es N=C-W^{1}
(en la fórmula, W^{1} tiene el mismo significado que el antes
definido), R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior sustituido o no-sustituido, un grupo
aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo
arilo sustituido o no-sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido,
y R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un
grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, puede
obtenerse a través de las Etapas 6 a 9.
Etapa
6
El Compuesto (IX) puede obtenerse a partir del
Compuesto (VIII) de una forma similar a la descrita en la Etapa
3.
Etapa
7
El Compuesto (X) puede obtenerse haciendo
reaccionar el Compuesto (IX) con 1 a 10 equivalentes,
preferiblemente 2 a 5 equivalentes, del Compuesto (III) en un
disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de 1 a 10
equivalentes, preferiblemente 1 a 3 equivalentes, de una amina
terciaria, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o una base
inorgánica, tal como carbonato sódico, carbonato de cesio o
hidrocarbonato sódico. Los ejemplos del disolvente incluyen, por
ejemplo, alcoholes, tales como n-propanol,
isopropanol y n-butanol, hidrocarburos aromáticos,
tales como tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados, tales como
dicloroetano, 1,1,2,2-tetracloroetano y
diclorobenceno, piridina, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N'-dimetilimidazolidin-2-ona,
dimetil sulfóxido, y similares, y estos disolventes se utilizan por
separado o como una mezcla de ellos. La reacción se realiza a una
temperatura entre 80ºC y 150ºC y finaliza entre 2 y 12 horas.
Etapa
8
El Compuesto (XI) puede obtenerse oxidando el
Compuesto (X) con 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 2 a 5
equivalentes, de un compuesto monopersulfato en un disolvente
adecuado, opcionalmente en presencia de 0,1 a 0,5 equivalentes de
un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de
tetrabutilamonio, cloruro de benciltributilamonio o tetrabutilamonio
hidrogensulfato. Los ejemplos del disolvente incluyen, por ejemplo,
cetonas, tales como acetona y metil etil cetona, alcoholes, tales
como metanol y etanol, agua, y similares, y estos disolventes se
utilizan por separado o como una mezcla de ellos. La reacción se
realiza a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente y
finaliza entre 1 y 12 horas.
Etapa
9
El Compuesto (Ic) puede obtenerse a partir del
Compuesto (XI) de una forma similar a la descrita en la Etapa
2.
Además, el Compuesto (Ic) obtenido mediante el
procedimiento de preparación antes mencionado también puede ser
utilizado como un producto sintético intermedio y convertido en
otro Compuesto (I).
Procedimiento de preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(En las fórmulas, A representa un
grupo alquileno inferior, B representa un grupo residual adecuado,
tal como un átomo halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo
toluenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, "q"
representa 1 ó 2, y "n", R^{1}, R^{2a}, R^{3}, R^{11} y
R^{12} tienen respectivamente el mismo significado que los antes
definidos. El grupo alquileno inferior tiene el mismo significado
que la fracción alquileno antes mencionada y el átomo halógeno
tiene el mismo significado que el antes definido. Cuando "q"
es 2, dos de A-B o
A-NR^{11}R^{12} pueden ser iguales o
diferentes, y ello se aplicará en la descripción que
sigue).
Etapa
10
El Compuesto (Iaa), que corresponde al Compuesto
(Ia) en el que V^{1} o V^{2} es un grupo alquilo inferior
sustituido con -NR^{11}R^{12} (en la fórmula, R^{11} y
R^{12} tienen respectivamente el mismo significado que los antes
definidos), puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (Iab),
que corresponde al Compuesto (Ia) en el que V^{1} o V^{2} son
un grupo alquilo inferior sustituido que presentan un grupo
residual adecuado, tal como un átomo halógeno, un grupo
metanosulfoniloxi, un grupo toluenosulfoniloxi, o un grupo
trifluorometanosulfoniloxi, con 2 a 20 equivalentes, preferiblemente
5 a 10 equivalentes, de HNR^{11}R^{12} en un disolvente
adecuado, opcionalmente en presencia de 1 a 10 equivalentes,
preferiblemente 1 a 3 equivalentes, de una amina terciaria, tal
como trietilamina o diisopropiletilamina o una base inorgánica, tal
como carbonato sódico, carbonato de cesio o hidrocarbonato sódico.
Los ejemplos del disolvente incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes,
tales como metanol y etanol, hidrocarburos halogenados, tales como
cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, y
similares, y estos disolventes se utilizan por separado o como una
mezcla de ellos. La reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC
y un punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente
a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente, y finaliza
entre 1 y 24 horas, preferiblemente entre 1 a 5 horas.
Además, el Compuesto (Iaa1), que corresponde al
Compuesto (Iaa) en el que cada uno de R^{11} y R^{12}
representa un átomo de hidrógeno, también puede producirse mediante
el procedimiento descrito más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(En las fórmulas, A, B, n, q,
R^{1}, R^{2a} y R^{3} tienen respectivamente el mismo
significado que los antes
definidos).
Etapa
11
El Compuesto (Iab) puede hacerse reaccionar con 1
a 5 equivalentes de un agente azidante adecuado, tal como azida
sódica, azida potásica, azida de litio, o trimetilsilil azida en un
disolvente adecuado para obtener el correspondiente Compuesto Azida
(Iac). Los ejemplos del disolvente incluyen, por ejemplo, agua,
alcoholes, tales como metanol y etanol, tetrahidrofurano, dietileno
glicol dimetil éter, N,N-dimetilformamida, y
similares, y estos disolventes se utilizan por separado o como una
mezcla de ellos. La reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC
y 160ºC, preferiblemente a una temperatura entre temperatura
ambiente y 100ºC, y finaliza entre 1 y 72 horas, preferiblemente
entre 1 y 24 horas.
(En las fórmulas, A, n, q, R^{1},
R^{2a} y R^{3} tienen respectivamente el mismo significado que
los antes
definidos).
Etapa
12
El Compuesto (Iaa1) puede obtenerse reduciendo el
Compuesto Azida (Iac) obtenido en la Etapa 11 en un disolvente
adecuado bajo presión ordinaria o presión positiva de flujo de
hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como paladio, níquel
o platino, opcionalmente en presencia de una base inorgánica, tal
como carbonato cálcico. Los ejemplos del disolvente incluyen, por
ejemplo, alcoholes, tales como metanol y etanol, tetrahidrofurano,
y similares, y estos disolventes se utilizan por separado o como
una mezcla de ellos. La reacción se realiza a una temperatura entre
temperatura ambiente y un punto de ebullición del disolvente
utilizado y finaliza entre 1 y 24 horas, preferiblemente entre 1 y
6 horas.
El Compuesto (Iaa1) también puede obtenerse
tratando el Compuesto Azida (Iac) antes mencionado en un
disolvente, tal como agua, metanol, etanol, tolueno, o éter dietilo
en presencia de un agente reductor, tal como borohidruro sódico,
hidruro de litio aluminio, borano, o trifenilfosfina a una
temperatura entre 0ºC y un punto de ebullición del disolvente
utilizado durante l a 24 horas, preferiblemente durante 1 a 6
horas.
Además, el Compuesto (Iaa1) también puede
producirse mediante el procedimiento descrito más adelante.
(En las fórmulas, A, B, n, q,
R^{1}, R^{2a} y R^{3} tienen respectivamente el mismo
significado que los antes
definidos).
Etapa
13
El Compuesto (Iab) puede hacerse reaccionar con 1
a 5 equivalentes de sal potásica ftalimida en un disolvente
adecuado para obtener un correspondiente compuesto ftalimida
N-sustituido. Los ejemplos del disolvente incluyen
tetrahidrofurano, dietileno glicol dimetil éter,
N,N-dimetilformamida, y similares, y estos
disolventes se utilizan por separado o como una mezcla de ellos. La
reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC y 160ºC,
preferiblemente a una temperatura entre temperatura ambiente y
120ºC, y finaliza entre 1 y 72 horas, preferiblemente entre 1 y 6
horas. Seguidamente, el compuesto ftalimida
N-sustituido obtenido puede ser hidrolizado con un
ácido utilizando ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o similares, o
reaccionado con gran exceso de hidracina en un disolvente adecuado
para obtener el Compuesto (Iaa1). Los ejemplos del disolvente
incluyen, por ejemplo, cloroformo, metanol, etanol,
tetrahidrofurano, y similares, y estos disolventes se utilizan por
separado o como una mezcla de ellos. La reacción se realiza a una
temperatura entre temperatura ambiente y un punto de ebullición del
disolvente utilizado y finaliza entre 1 y 24 horas, preferiblemente
entre 1 y 12 horas.
El Compuesto (Iaa2), que corresponde al Compuesto
(Iaa) en el que R^{11} y R^{12} forman un grupo heterociclico
junto con el átomo de nitrógeno adyacente, también puede producirse
mediante el procedimiento descrito más adelante.
(En las fórmulas, D representa un
grupo heterocíclico formado junto con el átomo de nitrógeno
adyacente, y A, B, n, q, R^{1}, R^{2a} y R^{3} tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos. El
grupo heterocíclico formado junto con el átomo de nitrógeno
adyacente tiene el mismo significado que el antes
definido).
Etapa
14
El Compuesto (Iaa2) también puede obtenerse
haciendo reaccionar el Compuesto (Iab) con un correspondiente
compuesto heterocíclico en un disolvente adecuado en presencia de
una base inorgánica, tal como carbonato potásico, carbonato sódico
o carbonato de cesio, o con una sal metálica de un correspondiente
compuesto heterocíclico, la cual se prepara utilizando un hidruro
metálico, tal como hidruro sódico o hidruro potásico o un alcóxido
inferior metálico, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, o
tert-butóxido potásico. Los ejemplos del disolvente
incluyen éteres, tales como 1,4-dioxano y
tetrahidrofurano, alcoholes, tales como metano) y etanol,
N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, y
similares, y estos disolventes se utilizan por separado o como una
mezcla de ellos. La reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC
y un punto de ebullición del disolvente utilizado y finaliza entre
1 y 24 horas, preferiblemente entre 1 y 6 horas.
El Compuesto (Iaa2) también puede producirse
convirtiendo un grupo amino del Compuesto (Iaa1) en un grupo
heterocíclico formado junto con el átomo de nitrógeno
adyacente.
Procedimiento de preparación
5
(En las fórmulas, R^{3c}
representa un grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido
o no-sustituido, o un grupo alcoxialquilo inferior,
X^{1}- -Y^{1}- -Z^{1} representa
R^{1}N-C=O (en la fórmula, R^{1} tiene el mismo
significado que el antes definido) o N=C-W^{2} (en
la fórmula, W^{2} representa un grupo definido para W antes
mencionado, excluyendo un átomo halógeno, B^{1} tiene el mismo
significado que el B antes mencionado, y "n", R^{7},
R^{8}, V^{1} y V^{2} tienen respectivamente el mismo
significado que los antes definidos. El grupo alquilo inferior, el
grupo aralquilo, el grupo alcoxialquilo inferior, el átomo halógeno
y los sustituyentes del grupo aralquilo sustituido tienen
respectivamente el mismo significado que los antes
definidos).
Etapa
15
En el Compuesto (Id) que corresponde al Compuesto
(I) en el que X- -Y- -Z es R^{1}N-C=O
(en la fórmula, R^{1} tiene el mismo significado que el antes
definido) o N=C-W^{2} (en la fórmula, W^{2}
tiene el mismo significado que el antes definido) y R^{3} es un
grupo alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido o un grupo alcoxialquilo inferior, el
Compuesto (Ida), que corresponde al Compuesto (Id) en el que
R^{2} es -NR^{7}R^{8} (en la fórmula, R^{7} y R^{8} tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos),
puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (Idb), que
corresponde al Compuesto (Id) en el que R^{2} es un átomo
halógeno, o dicho compuesto en el cual el átomo halógeno es
reemplazado con un grupo residual adecuado, tal como un grupo
metanosulfoniloxi, un grupo toluenosulfoniloxi o un grupo
trifluorometanosulfoniloxi, con HNR^{7}R^{8} (en la fórmula,
R^{7} y R^{8} tienen respectivamente el mismo significado que
los antes definidos) de una forma similar a la descrita en la Etapa
10.
\vskip1.000000\baselineskip
(En la fórmula, A^{1} tiene el
mismo significado que el A antes mencionado, B^{2} tiene el mismo
significado que el B antes mencionado, y "n", R^{3c},
R^{11}, R^{12}, V^{1}, V{2} y tienen
X^{1}- -Y^{1}- -Z^{1} respectivamente el mismo
significado que los antes
definidos).
Etapa
16
El Compuesto (Idc), que corresponde al Compuesto
(Id) en el que R^{2} es un grupo alquilo inferior sustituido con
-NR^{11}R^{12} (en la fórmula, R^{11} y R^{12} tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos),
puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (Idd), que
corresponde al Compuesto (Id) en el que R^{2} es un grupo alquilo
inferior sustituido con un grupo residual adecuado, tal como un
átomo halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo
toluenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, con
HNR^{11}R^{12} (en la fórmula, R^{11} y R^{12} tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos) de
una forma similar a la descrita en la Etapa 10.
\vskip1.000000\baselineskip
(En las fórmulas, E representa un
grupo alcoxi inferior, y A^{1}, B^{2}, n, R^{3c}, V^{1},
V^{2} y tienen X^{1}- -Y^{1}- -Z^{1}
respectivamente el mismo significado que los antes definidos. El
grupo alcoxi inferior tiene el mismo significado que el antes
definido).
Etapa
17
El Compuesto (Ide), que corresponde al Compuesto
(Id) en el que R^{2} es un grupo alquilo inferior sustituido con
un grupo alcoxi inferior, puede obtenerse tratando el Compuesto
(Idd) en una solución alcohólica inferior de una sal metálica de un
correspondiente alcohol inferior preparada con sodio metálico o un
hidruro metálico, tal como hidruro sódico o hidruro potásico. La
reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC y un punto de
ebullición del disolvente utilizado y finaliza entre 1 y 24 horas,
preferiblemente entre 1 y 6 horas.
(En las fórmulas, Hal, n, R^{3c},
R^{9}, R^{10}, V^{1}, V^{2} y
X^{1}- -Y^{1}- -Z^{1} tienen respectivamente el
mismo significado que los antes
definidos).
Etapa
18
El Compuesto (Idf), que corresponde al Compuesto
(Id) en el que R^{2} es -CONR^{9}R^{10} (en la fórmula,
R^{9} y R^{10} tienen respectivamente el mismo significado que
los antes definidos), puede obtenerse haciendo reaccionar el
Compuesto (Idg), que corresponde al Compuesto (Id) en el que R^{2}
es -COHal (en la fórmula, Hal tiene el mismo significado que el
antes definido), con 2 a 20 equivalentes, preferiblemente 5 a 10
equivalentes, de HNR^{9}R^{10} (en la fórmula, R^{9} y
R^{10} tienen respectivamente el mismo significado que los antes
definidos) sin disolvente o en un disolvente adecuado. Los ejemplos
del disolvente incluyen, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, y
similares. La reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC y
temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente, y
finaliza entre 12 y 48 horas, preferiblemente en 24 horas.
Procedimiento de preparación
6
(En las fórmulas, R^{1c}
representa un grupo definido para R^{1} excluyendo un átomo de
hidrógeno, y "n", R^{2a}, R^{3c}, V^{1} y V^{2} tienen
respectivamente el mismo significado que los antes
definidos).
Etapa
19
En el Compuesto (Ie), que corresponde al
Compuesto (I) en el que X- -Y- -Z es
R^{1}N-C=O (en la fórmula, R^{1} tiene el mismo
significado que el antes definido), R^{2} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo inferior sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo heterociclico aromático
sustituido o no-sustituido, y R^{3} es un grupo
alquilo inferior, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo alcoxialquilo inferior, el
Compuesto (Iea), que corresponde al Compuesto (Ie) en el que
R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo heterociclico aromático
sustituido o no-sustituido, puede obtenerse
haciendo reaccionar el Compuesto (Ieb), que corresponde al Compuesto
(Ie) en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, con un grupo
alquilo inferior sustituido o no-sustituido, un
grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo
arilo sustituido o no-sustituido, o un anillo
heterociclico aromático sustituido o no-sustituido
que es sustituido con un grupo residual adecuado, tal como un átomo
halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo toluenosulfoniloxi o
un grupo trifluorometanosulfoniloxi en un disolvente adecuado en
presencia de una base inorgánica, tal como carbonato potásico,
carbonato sódico o carbonato de cesio. La reacción se realiza a una
temperatura entre 0ºC y un punto de ebullición del disolvente
utilizado, preferiblemente a temperatura ambiente, y finaliza entre
1 y 24 horas, preferiblemente entre 1 y 6 horas.
Procedimiento de preparación
7
[En las fórmulas, W^{3}
representa un grupo heterociclico alicíclico sustituido o
no-sustituido, -NR^{4}R^{5} (en la fórmula,
R^{4} y R^{5} tienen respectivamente el mismo significado que
los antes definidos), -OR^{6} (en la fórmula, R^{6} tiene el
mismo significado que el antes definido), -SR^{6a} (en la
fórmula, R^{6a} tiene el mismo significado que el antes
definido), un grupo alquilo inferior sustituido o
no-sustituido o un grupo ciano, y "n",
R^{2a}, R^{3a}, V^{1}, V^{2} y W^{1} tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos. El
grupo heterocíclico alicíclico, el grupo alquilo inferior y los
sustituyentes del grupo heterocíclico alicíclico sustituido y el
grupo alquilo inferior sustituido tienen respectivamente el mismo
significado que los antes
definidos.]
Etapa
20
En el Compuesto (If), que corresponde al
Compuesto (I) en el que X- -Y- -Z es
N=C-W (en la fórmula, W tiene el mismo significado
que el antes definido), R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior sustituido o no-sustituido, un
grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, un grupo
arilo sustituido o no-sustituido, o un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido,
y R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, o un
grupo aralquilo sustituido o no-sustituido, el
Compuesto (Ifa), que corresponde al Compuesto (If) en el que W
representa un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o
no-sustituido, -NR^{4}R^{5} (en la fórmula,
R^{4} y R^{5} tienen respectivamente el mismo significado que
los antes definidos), -OR^{6} (en la fórmula, R^{6} tiene el
mismo significado que el antes definido), -SR^{6a} (en la
fórmula, R^{6a} tiene el mismo significado que el antes
definido), un grupo alquilo inferior sustituido o
no-sustituido o un grupo ciano, puede obtenerse
haciendo reaccionar el Compuesto (Ifb), que corresponde al
Compuesto (If) en el que W es un átomo halógeno en un disolvente
adecuado con (a) HNR^{4}R^{5} (en la fórmula, R^{4} y R^{5}
tienen respectivamente el mismo significado que los antes definidos)
o un anillo heterocíclico alicíclico en presencia de una base
inorgánica, tal como carbonato potásico, carbonato sódico o
carbonato de cesio, o una sal metálica de HNR^{4}R^{5} (en la
fórmula, R^{4} y R^{5} tienen respectivamente el mismo
significado que los antes definidos) o un anillo heterocíclico
alicíclico preparado utilizando un hidruro metálico, tal como
hidruro sódico o hidruro potásico o un alcóxido inferior metálico,
tal como metóxido sódico, etóxido sódico, o
tert-butóxido potásico, (b) una sal metálica de
R^{6}OH (en la fórmula, R^{6} tiene el mismo significado que el
antes definido) o R^{6a}SH (en la fórmula, R^{6a} tiene el
mismo significado que el antes definido) preparado con sodio
metálico o un hidruro metálico, tal como hidruro sódico o hidruro
potásico, (c) un agente alquilante, tal como un bromuro de litio
alquilo inferior sustituido o no-sustituido, o un
bromuro de magnesio alquilo inferior sustituido o
no-sustituido, o (d) un agente cianante, tal como
cianuro sódico o cianuro potásico. Los ejemplos del disolvente
incluyen, por ejemplo, metanol, etanol, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, éter dietilo, 1,4-dioxano,
N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, y
similares, y estos disolventes se utilizan por separado o como una
mezcla de ellos. La reacción se realiza a una temperatura entre 0ºC
y un punto de ebullición del disolvente utilizado, preferiblemente
a una temperatura entre 0ºC y 100ºC, y finaliza entre 1 y 24 horas,
preferiblemente entre 1 y 5 horas.
Los compuestos intermedios y los compuestos
finales obtenidos en los procedimientos de preparación antes
mencionados pueden ser aislados y purificados mediante
procedimientos de purificación utilizados habitualmente en el campo
de la química orgánica sintética, por ejemplo, neutralización,
filtración, extracción, lavado, secado, concentración,
recristalización, diversas técnicas de cromatografía, y/o
similares. Los compuestos intermedios también pueden utilizarse sin
particular purificación para reacciones posteriores. Para la
preparación de sales del Compuesto (I), un compuesto en una forma
libre puede ser disuelto o suspendido en un disolvente adecuado,
seguido de adición de un ácido adecuado o de una base para formar
una sal, que puede ser convenientemente separada y purificada.
También es posible convertir una sustancia final obtenida en forma
de sal en un compuesto en una forma libre, y luego convertir el
producto resultante en la sal deseada.
Los ejemplos específicos del Compuesto (I) que
puede obtenerse mediante los procedimientos de preparación antes
mencionados se representan en la siguiente Tabla 1.
El Compuesto (I) o una sal de éste aceptable
farmacéuticamente, posee actividad promotora de secreción de
insulina en cultivos de células-\beta y actividad
hipoglucémica en ratas y, por tanto, la sustancia es útil como un
ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento
profiláctico y/o terapéutico de la diabetes. Además, la sustancia
también es útil como un ingrediente activo de un medicamento para
el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de diversas
complicaciones de la diabetes, por ejemplo, retinopatía, nefropatía,
neurosis, o similares. Como ingrediente activo de estos
medicamentos, puede utilizarse una o más sustancias seleccionadas
dentro del grupo formado por el Compuesto (I) y sus sales
aceptables farmacéuticamente, sus hidratos y solvatos. Aunque la
sustancia antes mencionada, per se, también puede
administrarse, es deseable generalmente proporcionar el medicamento
en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia
antes mencionada como el ingrediente activo y uno o más aditivos
para prepara-
ciones farmacéuticas. Estos medicamentos pueden ser administrados a humanos y mamíferos distintos del humano.
ciones farmacéuticas. Estos medicamentos pueden ser administrados a humanos y mamíferos distintos del humano.
La forma de la composición farmacéutica no está
limitada particularmente, y una forma apropiada mejor adecuada con
fines de tratamiento terapéutico o profiláctico puede ser
seleccionada entre formas de preparaciones farmacéuticas para
administración oral o parenteral. Los ejemplos de preparaciones
farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen, por
ejemplo, tabletas, polvos, gránulos, jarabes, y similares. Los
ejemplos de preparaciones farmacéuticas adecuadas para
administración parenteral incluyen, por ejemplo, inyecciones y
similares. Sin embargo, las preparaciones no se limitan a estos
ejemplos.
Las preparaciones líquidas adecuadas para
administración oral, tales como jarabes, pueden prepararse
utilizando agua, sacáridos, tales como sucrosa, sorbitol o
fructosa, glicoles, tales como polietileno glicol o propileno
glicol, aceites, tales como aceite de sésamo, aceite de oliva o
aceite de soja, conservantes, tales como ésteres del ácido
p-hidroxibenzóico, aromas, tales como fresa o menta,
o similares. Para la preparación de preparaciones sólidas, tales
como tabletas, polvos y gránulos, pueden utilizarse excipientes,
tales como lactosa, glucosa, sucrosa o manitol, agentes
desintegrantes, tales como almidón o alginato sódico, lubricantes,
tales como estearato de magnesio o talco, aglomerantes, tales como
alcohol polivinilo, hidroxipropilcelulosa o gelatina, agentes
tensioactivos, tales como ésteres de ácidos grasos, plastificantes,
tales como glicerina, o similares.
Las preparaciones farmacéuticas inyectables, que
son adecuadas para administración parenteral, contienen como el
ingrediente activo la sustancia antes mencionada, preferiblemente
en un medio acuoso esterilizado isotónico con sangre de un receptor
en un estado disuelto o suspendido. Por ejemplo, para inyecciones,
puede prepararse una solución utilizando un medio acuoso compuesto
de solución salina, una solución de glucosa, una mezcla de solución
salina y de glucosa, o similares. A estas preparaciones
farmacéuticas para administración parenteral, también puede
añadirse uno o más ingredientes auxiliares seleccionados entre
glicoles, aceites, aromas, conservantes, excipientes, agentes
desintegrantes, lubricantes, aglomerantes, agentes tensioactivos,
plastificantes, y similares.
La dosis y frecuencia de administración del
Compuesto (I) puede incrementarse o reducirse preferiblemente
dependiendo de diversos factores, tales como tipo y severidad de la
enfermedad, forma de administración, condiciones de los pacientes,
tales como edad y peso corporal, y presencia o ausencia de
complicaciones. En general, el Compuesto (I) puede ser administrado
preferiblemente en una cantidad de 1 a 1000 mg/kg por día para un
adulto dividida en tres o cuatro administraciones.
Aunque el Compuesto (I) o una sal de éste
aceptable farmacéuticamente es útil, por ejemplo, como un
ingrediente activo de un medicamento, el uso del Compuesto (I) o
una sal de éste aceptable farmacéuticamente no queda limitado a este
propósito particular.
La presente invención se explicará más
específicamente con referencia a los siguiente ejemplos. Sin
embargo, el objeto de la presente invención no queda limitado a
ellos.
Ejemplo de Referencia
1
Se enfrió metanol (8 mL) a -5ºC, se añadió por
goteo cloruro de tionilo (685 \muL, 9,39 mmol, 5,0 equivalentes)
y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se añadió
(S)-N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-(4-piridil)-\alpha-alanina
(500 mg, 1,88 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 2 horas, luego fue templada hasta temperatura ambiente y
agitada durante 12 horas. Después de evaporar el disolvente a
presión reducida, el residuo resultante fue disuelto en cloruro de
metileno (15 mL) y se añadió a la mezcla cloruro de benzoilo (240
\muL, 1,88 mmol, 1,0 equivalente) y trietilamina (1,05 mL, 7,52
mmol, 4,0 equivalentes). Se agitó la mezcla de reacción durante 45
minutos bajo enfriamiento con hielo, luego fue templada hasta
temperatura ambiente y agitada durante otras 4 horas.
Adicionalmente, se añadió a la mezcla de reacción cloruro de
benzoilo (120 \muL, 0,940 mmol, 0,5 equivalente), la mezcla se
agitó durante 2 horas, luego se añadió agua (20 mL) y la mezcla se
extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica resultante fue
lavada con hidrocarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico
acuoso saturado y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Después
de evaporar el disolvente, el residuo resultante fue purificado por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
100:0 a 98:2) para obtener el compuesto del enunciado (520 mg,
97%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 3,17 (dd, 1H, J = 14,0, 6,8 Hz), 3,30 (dd, 1H,
J = 14,0, 5,8 Hz), 3,72 (s, 3H), 5,09 (m, 1H), 5,15 (brs,
1H), 7,11 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,32-7,52 (m,
3H), 7,74 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 8,42 (d, 2H, J = 5,9
Hz).
Ejemplo de Referencia
2
El Compuesto A1 (870 mg, 3,06 mmol) obtenido en
el Ejemplo de Referencia 1 se disolvió en etanol (8 mL) y agua (8
mL). A la solución se añadió borohidruro sódico (289 mg, 7,65 mmol,
2,5 equivalentes) y la mezcla se agitó durante 2 horas bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción fue templada hasta
temperatura ambiente, luego agitada durante 24 horas y se ajustó a
pH 7 con 4 mol/L de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción fue
concentrada hasta mitad de volumen aproximadamente, y luego se
extrajo con cloroformo y la capa orgánica resultante se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado para
obtener el compuesto del enunciado (550 mg, 70%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 3,02 (dd, 2H, J = 7,4, 1,8 Hz), 3,67 (dd, 1H,
J = 11,2, 4,3 Hz), 3,77 (dd, 1H, J = 11,2, 3,8 Hz),
4,41 (m, 1H), 6,67 (brd, 1H, J = 7,9 Hz), 7,22 (d, 2H,
J = 4,4 Hz), 7,36-7,52 (m, 3H),
7,67-7,71 (m, 2H), 8,47 (d, 2H, J = 4,4
Hz).
Ejemplo de Referencia
3
Al Compuesto A2 (550 mg, 2,15 mmol) obtenido en
el Ejemplo de Referencia 2 se añadió ácido clorhídrico concentrado
(10 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento durante 7 horas.
Después de enfriar la mezcla de reacción y eliminar el sólido
depositado mediante filtración, el filtrado fue concentrado bajo
presión reducida. El aceite resultante fue disuelto en metanol (20
mL) y agua (1 mL) y a la solución se añadió BioRad
AG-X8 (forma hidróxido) hasta que la solución
resultó alcalina. Después de eliminar la resina por filtración, el
filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el
compuesto del enunciado (310 mg, 95%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,55 (dd, 1H, J = 13,5, 8,6 Hz), 2,81 (dd, 1H,
J = 13,5, 5,3 Hz), 3,17 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H, J =
10,6, 6,9 Hz), 3,63 (dd, 1H, J = 10,6, 4,0 Hz), 7,15 (d, 2H,
J = 5,6 Hz), 8,52 (d, 2H, J = 5,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
4
Se obtuvo el producto del enunciado de una forma
similar a la descrita en los Ejemplos de Referencia 1 a 3
utilizando
N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-(2-piridil)-\alpha-alanina
como un material de partida, derivado de
\beta-(2-piridil)-\alpha-alanina
obtenido mediante el procedimiento descrito en Bulletin Chemical
Society Japan (Bull. Chem. Soc. Japan), 41, p.1634, 1968.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,79 (dd, 1H, J = 13,5, 7,6 Hz), 2,97 (dd, 1H,
J = 13,5, 5,6 Hz), 3,26 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H,
J = 11,2, 4,3 Hz), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,68
(dt, 1H, J = 7,6, 2,0 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,0
Hz).
FAB-MS: m/z 153 (M^{+}+1).
Ejemplo de Referencia
5
Se obtuvo el producto del enunciado de una forma
similar a la descrita en los Ejemplos de Referencia 1 a 3
utilizando
N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-(3-piridil)-\alpha-alanina
como un material de partida, derivado de
\beta-(3-piridil)-\alpha-alanina
obtenido mediante el procedimiento descrito en Journal of
Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 29, p.2658, 1964.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,55 (dd, 1H, J = 13,5, 8,3 Hz), 2,81 (dd, 1H,
J = 13,5, 5,3 Hz), 3,09 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H,
J = 10,6, 4,3 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 7,9, 5,0 Hz),
7,58 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,45-8,47 (m,
2H).
FAB-MS: m/z 153 (M^{+}+1).
Ejemplo de Referencia
6
Se obtuvo el producto del enunciado de una forma
similar a la descrita en los Ejemplos de Referencia 1 a 3
utilizando
N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-(2-metiltiazol-4-il)-\alpha-alanina
como un material de partida, derivado de
\beta-(2-metiltiazol-4-il)-\alpha-alanina
obtenido mediante el procedimiento descrito en Synthesis,
p.1145, 1992.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,69 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H, J = 13,9, 7,6 Hz), 2,88
(dd, 1H, J = 13,9, 5,4 Hz), 3,25 (m, 1H), 3,46 (dd, 1H,
J = 10,9, 5,9 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 10,9, 4,6 Hz),
6,82 (s, 1H).
FAB-MS: m/z 173 (M^{+}+1).
Ejemplo de Referencia
7
Se obtuvo el producto del enunciado de una forma
similar a la descrita en los Ejemplos de Referencia 1 a 3
utilizando
N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-(2-piracinil)-\alpha-alanina
como un material de partida, derivado de
\beta-(2-piracinil)-\alpha-alanina
obtenido mediante el procedimiento descrito en Journal of
Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 2, p.1,
1965.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,84 (dd, 1H, J = 13,8, 4,9 Hz), 2,99 (dd, 1H,
J = 13,8, 5,4 Hz), 3,36 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H,
J =10,8, 4,1 Hz), 8,45-8,55 (m, 3H).
FAB-MS: m/z 154 (M^{+}+1).
Ejemplo de Referencia
8
Se obtuvo el producto del enunciado de una forma
similar a la descrita en los Ejemplos de Referencia 1 a 3
utilizando
N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-(4-pirimidinil)-\alpha-alanina
como un material de partida, derivado de
\beta-(4-pirimidinil)-\alpha-alanina
obtenido mediante el procedimiento descrito en Journal of
Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl Chem.), 2, p.1, 1965.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,80 (dd, 1H, J = 13,8, 7,8 Hz), 2,95 (dd, 1H,
J = 13,8, 4,6 Hz), 3,38 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H,
J = 10,5, 4,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,64 (d,
1H, J = 5,4 Hz), 9,14 (s, 1H).
FAB-MS: m/z 154 (M^{+}+1).
Ejemplo de Referencia
9
Se obtuvo el producto del enunciado de una forma
similar a la descrita en los Ejemplos de Referencia 1 a 3
utilizando
N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-(4-piridil)-\alpha-alanina
como un material de partida, derivado de
\beta-(4-piridil)-\alpha-alanina
obtenido mediante el procedimiento descrito en Journal of
Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 23, p.575, 1958.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,55 (dd, 1H, J = 13,2, 8,6 Hz), 2,81 (dd, 1H,
J = 13,2, 5,3 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H, J =
10,6, 6,9 Hz), 3,47 (s, 1H), 3,62 (dd, 1H, J = 10,6, 4,0
Hz), 7,16 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 8,53 (d, 2H, J = 5,9
Hz).
FAB-MS: m/z 153 (M^{+}+1).
Ejemplo de Referencia
10
Se obtuvo el producto del enunciado de una forma
similar a la descrita en los Ejemplos de Referencia 1 a 3
utilizando
(R)-N-(tert-butoxicarbonil)-4-fluorofenilalanina
como un material de partida, derivado de
(R)-4-fluorofenilalanina.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 2,51 (dd, 1H, J = 13,5, 8,5 Hz), 2,77 (dd, 1H,
J = 13,5, 5,3 Hz), 3,09 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H, J =
10,5, 6,9 Hz), 3,62 (dd, 1H, J = 10,5, 4,0 Hz),
6,96-7,06 (m, 2H), 7,12-7,22 (m,
2H).
Ejemplo de Referencia
11
A una solución (70 mL) de hidruro de aluminio
litio (1,50 g, 39,5 mmol, 3,0 equivalentes) en tetrahidrofurano se
añadió por goteo una solución de ácido
(R)-N-(benzoiloxi-carbonil)-3-amino-4-fenilbutanoico
(4,84 g, 13,1 mmol), que fue obtenido mediante el procedimiento
descrito en Tetrahedron, 44, p.5525, 1988 y Journal of
Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 64, p.6411, 1999, en
tetrahidrofurano (30 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar
sobre hielo la solución de reacción, el exceso hidruro de aluminio
litio se descompuso con acetato de etilo y agua. El sólido
depositado fue eliminado por filtración utilizando un auxiliar de
filtración y el filtrado se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso saturado y secada
sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado. Después
de purificar el residuo resultante mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano
= 50:50), el
(R)-N-(benciloxicarbonil)-3-amino-4-fenil-1-butanol
resultante (1,37 g, 5,09 mmol) se disolvió en metanol (30 mL) y a
la solución se añadieron 20% de hidróxido de paladio/carbono (200
mg) y formato amónico (1,30 g, 20,6 mmol, 4,1 equivalentes), y
luego la mezcla se agitó durante 1 hora con calentamiento. Después
de eliminar el catalizador con ayuda de filtración, el disolvente
fue evaporado. Al residuo se añadió acetato de etilo y el sólido
depositado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto
del enunciado (730 mg, 87%).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,61 (q, 2H, J = 6,3
Hz), 2,77 (dd, 1H, J = 13,5, 8,4 Hz), 3,00 (dd, 1H, J
= 13,5, 5,7 Hz), 3,41 (m, 1H), 3,49 (dt, 2H, J = 10,8, 4,6
Hz), 7,22-7,36 (m, 5H).
Ejemplo de Referencia
12
El compuesto del enunciado (1,29 g, 59%) se
obtuvo mediante el procedimiento descrito en Journal of Organic
Chemistry (J. Org. Chem.), 43, p.2539, 1978 utilizando éster
etílico del ácido
2-bencil-3-oxopropiónico
(2,73 g, 13,3 mmol) como un material de partida, que fue obtenido
mediante el procedimiento descrito en Tetrahedron, 38, p.3597,
1982.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,99 (m, 1H), 2,48 (dd, 1H, J = 13,6, 7,3 Hz), 2,59
(dd, 1H, J = 13,6, 7,3 Hz), 2,75 (dd, 1H, J = 12,2,
8,6 Hz), 3,07 (ddd, 1H, J = 12,2, 3,6, 1,3 Hz), 3,66 (dd, 1H,
J = 10,6, 7,6 Hz), 3,81 (ddd, 1H, J = 10,6, 3,3, 1,3
Hz), 7,15-7,31 (m, 5H).
Ejemplo de Referencia
13
El compuesto del enunciado (1,17 g, 39%) se
obtuvo mediante el procedimiento descrito en Journal of Organic
Chemistry (J. Org. Chem.), 43, p.2539, 1978 utilizando éster
etílico del ácido 3-piridilacético (2,50 g, 15,1
mmol) como un material de partida, que fue obtenido mediante el
procedimiento descrito en Journal of Organic Chemistry (J. Org.
Chem.), 43, 2539, 1978.
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,71 (dt,2H, J = 13,5,
7,0 Hz),2,89 (quin, 1H, J = 5,1 Hz), 3,58 (dd, 1H, J
= 10,5, 6,2 Hz), 3,67 (dd, 1H, J = 10,5, 6,2 Hz), 7,29 (dd,
1H, J = 7,8, 5,4 Hz), 7,61 (dt, 1 H, J = 5,4, 2,2
Hz), 8,37-8,41 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia
14
Se disolvió en piridina (185 mL)
3,8-dipropilxantina (12,3 g, 52,2 mmol), que se
obtuvo mediante el procedimiento descrito en Journal of Medicinal
Chemistry (J. Med. Chem.), 16 (35), p.3066, 1992. A la solución
se añadió pentasulfuro de fósforo (16,4 g, 73,7 mmol, 1,4
equivalentes) y la mezcla se agitó con calentamiento a 130ºC
durante 5 horas. Después de verter la solución de reacción sobre
agua helada y extraer la mezcla con cloroformo, la capa orgánica
fue lavada con cloruro sódico acuoso saturado y secada sobre sulfato
sódico anhidro y el disolvente fue evaporado. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 95:5) para obtener un compuesto tiona (8,80
g, 67%). El compuesto tiona (8,80 g, 34,7 mmol) fue disuelto en una
mezcla de 0,5 mol/L de hidróxido sódico acuoso (120 mL) y etanol
(40 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió yoduro de metilo a la mezcla de reacción (4,00
mL, 64,2 mmol, 1,9 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La solución de reacción fue neutralizada
con 2 mol/L de ácido clorhídrico acuoso y los cristales depositados
fueron recogidos mediante filtración para obtener el compuesto del
enunciado (7,40 g, 80%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,02 (t, 3H, J =
7,3 Hz), 1,85 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J = 7,3
Hz), 4,22 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 13,9 (brs, 1H).
Ejemplo de Referencia
15
Se suspendió pentasulfuro de fósforo (27,1 g, 122
mmol, 1,5 equivalentes) en piridina (150 mL) y la mezcla se calentó
a 100ºC, a la suspensión se añadió gradualmente
5,6-diamino-1-propiluracilo
(15,0 g, 81,3 mmol), que fue obtenido mediante el procedimiento
descrito en Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 32
(6), p.1231, 1989, con calentamiento y agitación, y luego la
mezcla se agitó durante 7 horas. Después de enfriar sobre hielo la
solución de reacción, el sólido depositado se separó mediante
filtración utilizando un auxiliar de filtración y se lavó con
piridina. El filtrado se concentró, al residuo se añadió agua (90
mL) y la mezcla se agitó bajo reflujo con calentamiento durante
aproximadamente 40 minutos hasta que cesó un intenso espumado. Se
enfrió la mezcla de reacción sobre hielo, y luego se agitó
adicionalmente durante la noche a temperatura ambiente. El sólido
ocre verde amarillento depositado se recogió mediante filtración,
fue lavado suficientemente con agua y secado bajo presión reducida
para obtener
5,6-diamino-1,2-dihidro-4-mercapto-2-oxo-1-propilpirimidina
(Compuesto B4, 11,3 g, 69%). El Compuesto B4 (10,0 g, 50,0 mmol)
fue suspendido en 1,4-dioxano (200 mL) y agua (100
mL), a la suspensión se añadieron ácido ciclohexanocarboxílico
(8,06 mL, 65,0 mmol, 1,3 equivalentes) e hidrocloruro
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(16,3 g, 85,0 mmol, 1,7 equivalentes) a temperatura ambiente, y
luego la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió a la mezcla de
reacción 2 mol/L de hidróxido sódico acuoso (100 mL) y la mezcla se
agitó con calentamiento durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción sobre un baño de hielo, se ajustó a pH 6 con 4 mol/L de
ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente fue
evaporado. El residuo se disolvió en 0,5 mol/L de hidróxido sódico
acuoso (150 mL) y a la solución se añadió yoduro de metilo (4,70
mL, 75,0 mmol, 1,5 equivalentes) y la mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción sobre
un baño de hielo, se ajustó a pH 6,5 con 4 mol/L de ácido
clorhídrico acuoso y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente fue
evaporado. Luego, el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 96:4) para
obtener el compuesto del enunciado (11,8 g, 78%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,85-2,11
(m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,33-2,62 (m, 4H), 3,77 (m,
1H), 4,16 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
16
Se disolvió
8-ciclobutil-3-(n-propil)-6-tioxantina
(1,00 g, 3,79 mmol), que se obtuvo mediante el procedimiento
descrito en EP256692A, en 0,5 mol/L de hidróxido sódico acuoso (15
mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió yoduro de metilo a la mezcla de reacción (350
\muL, 5,71 mmol, 1,5 equivalentes) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción fue
neutralizada con 4 mol/L de ácido clorhídrico acuoso y los
cristales depositados fueron recogidos mediante filtración para
obtener el compuesto del enunciado (910 mg, 86%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,85-2,11
(m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,33-2,62 (m, 4H), 3,76 (m, 1
H), 4,25 (t, 2H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
17
El Compuesto B4 (7,00 g, 35,2 mmol) fue disuelto
en piridina (70 mL). A la solución se añadió cloruro de pivaloilo
(4,74 mL, 38,5 mmol, 1,1 equivalentes) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue
concentrada, al residuo se añadió 2 mol/L de hidróxido sódico
acuoso (100 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento durante 2
horas. Se ajustó la mezcla de reacción a pH 6,5 con 4 mol/L de
ácido clorhídrico acuoso bajo enfriamiento con hielo y se extrajo
con cloroformo. Después que la capa orgánica fuera secada sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente fuera evaporado, se
añadió agua al residuo. El sólido depositado se recogió mediante
filtración y fue secado bajo presión reducida para obtener un
compuesto tiona (9,21 g, 99%). Luego, el compuesto del enunciado
(9,65 g, 100%) se obtuvo de una forma similar a la descrita en el
Ejemplo de Referencia 16.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,46 (s, 9H),
1,83-1,91 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 4,24 (t, 2H,
J= 7,3 Hz), 12,3 (brs, 1H).
Ejemplo de Referencia
18
El compuesto del enunciado (1,73 g, 54%) se
obtuvo a partir del Compuesto B4 (2,00 g, 10,0 mmol) y cloruro de
1-metilciclohexanocarbonilo (2,27 g, 14,1 mmol, 1,4
equivalentes) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de
Referencia 17.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,35 (s, 3H),
1,44-1,61 (m, 8H), 1,82-1,90 (m,
2H), 2,18-2,26 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 4,23 (t, 2H,
J = 7,1 Hz), 11,4 (brs, 1H).
Ejemplo de Referencia
19
Se suspendió
5,6-diamino-1-ciclopropilmetiluracilo
(3,00 g, 15,3 mmol), que se obtuvo mediante el procedimiento
descrito en EP386683A, en un disolvente mixto de
1,4-dioxano (50 mL) y agua (25 mL). A la suspensión
se añadieron ácido ciclopentanocarboxílico (2,16 mL, 19,9 mmol, 1,3
equivalentes) e hidrocloruro
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(5,00 g, 26,0 mmol, 1,7 equivalentes) y la mezcla se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción
2 mol/L de hidróxido sódico acuoso (20 mL) y la mezcla fue refluida
con calentamiento durante 5 horas. La solución de reacción se
enfrió sobre hielo y se ajustó a pH 6,5 con adición de 4 mol/L de
ácido clorhídrico acuoso. El sólido depositado se recogió mediante
filtración, fue lavado con agua y alcohol diisopropilo y secado
bajo presión reducida para obtener un compuesto xantina. Se
disolvió pentasulfuro de fósforo (2,53 g, 11,4 mmol) en piridina
(33 mL), a la solución se añadió el compuesto xantina, y luego la
mezcla se agitó a 100ºC durante 4 horas. Después de evaporar el
disolvente a presión reducida, se añadió hielo al residuo
resultante para triturar el sólido, y éste se recogió mediante
filtración y fue secado bajo presión reducida para obtener un
compuesto tiona. El compuesto tiona fue disuelto en 0,5 mol/L de
hidróxido sódico acuoso (50 mL), a la solución se añadió yoduro de
metilo (1,04 mL, 16,7 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se ajustó la
mezcla de reacción a pH 6,5 con 4 mol/L de ácido clorhídrico
acuoso, y luego se extrajo con cloroformo. Después que la capa
orgánica resultante fuera secada sobre sulfato de magnesio anhidro,
el disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue
purificado por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 100:0 a 98:2) para obtener el compuesto del
enunciado (1,66 g, 37%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,44-0,57 (m, 4H),
1,26-2,17 (m, 9H), 2,00 (s, 3H), 3,31 (quin, 1H,
J = 8,2 Hz), 4,17 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 13,6 (brs,
1H).
Ejemplo de Referencia
20
Se disolvió en piridina (60 mL)
5,6-diamino-1-ciclopropilmetiluracilo
(3,00 g, 15,3 mmol), que se obtuvo mediante el procedimiento
descrito en EP386683A, a la solución se añadió cloruro de pivaloilo
(2,07 mL, 16,8 mmol, 1,1 equivalentes) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se
concentró bajo presión reducida, al concentrado se añadió 2 mol/L
de hidróxido sódico acuoso (20 mL) y la mezcla se agitó con
calentamiento durante 4 horas. Se ajustó la mezcla de reacción a pH
6,5 con 4 mol/L de ácido clorhídrico acuoso bajo enfriamiento con
hielo y el sólido depositado se recogió mediante filtración, fue
lavado con agua y secado bajo presión reducida para obtener un
compuesto xantina. Luego, se obtuvo el compuesto del enunciado
(3,28 g, 73%) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de
Referencia 16.
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,42-0,44 (m,
4H), 1,31 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 2,51 (s, 3H), 3,90 (d, 2H,
J = 6,9 Hz), 12,8 (brs, 1H).
Ejemplo de Referencia
21
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
de Referencia 15, se obtuvo el compuesto del enunciado (3,49 g,
81%) a partir de
5,6-diamino-1-etil-1,2-dihidro-4-mercapto-2-oxopirimidina
(5,85 g, 31,5 mmol), que fue sintetizado desde
5,6-diamino-1-etiluracilo
obtenido mediante el procedimiento descrito en la patente
US4338319.
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (t, 3H, J= 6,9
Hz), 1,55-2,09 (m, 8H), 2,56 (s, 3H), 3,19 (quin,
1H, J = 8,2 Hz), 4,04 (q, 2H, J = 7,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
22
Se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido etoxi acético de una forma similar a la
descrita en el Ejemplo de Referencia 15.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,29 (t, 3H, J =
6,9 Hz), 1,85 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,61 (s, 3H), 3,69 (q,
2H, J = 6,9 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,71 (s,
2H), 10,6 (br, 1 H).
Ejemplo de Referencia
23
Se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido 2-tetrahidrofurancarboxílico
de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia
15.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,78-1,91
(m, 2H), 1,94-2,08 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,45 (m,
1H), 2,53 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,07-4,20 (m, 3H),
5,16 (dd, 1H, J = 7,7, 5,8 Hz), 11,1 (brs, 1H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
24
Se añadió ácido 2-bromopropiónico
a una solución en etanol de etóxido sódico, preparada mediante
adición de sodio metálico a etanol anhidro, y la mezcla se agitó
con calentamiento durante 90 minutos. Después de evaporarse el
etanol, se añadió al residuo una solución de cloruro amónico
saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado. El
residuo resultante se condensó con el Compuesto B4 de una forma
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 15 para obtener
el compuesto del enunciado.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,29 (t, 3H, J =
7,0 Hz), 1,58 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,85 (q, 2H, J =
7,3 Hz), 2,66 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 4,17 (t, 2H,
J = 7,3 Hz), 4,72 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 9,96 (brs,
1H).
Ejemplo de Referencia
25
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
de Referencia 15, se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido 4-tetrahidropirancarboxílico,
que fue obtenido mediante el procedimiento descrito en Helvetica
Chemical Acta (Helv. Chem. Acta), 80, p.1528, 1997.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,81-1,90
(m, 2H), 1,98-2,15 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 3,20 (m,
1H), 3,52 (dt, 2H, J = 11,8, 3,0 Hz),
4,02-4,14 (m, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 7,3
Hz).
Ejemplo de Referencia
26
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
de Referencia 15, se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido 4-oxociclohexanocarboxílico,
derivado del éster etílico del ácido
4-oxociclohexanocarboxilico.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,83-2,60
(m, 10H), 2,12 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 7,3
Hz).
Ejemplo de Referencia
27
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
de Referencia 15, se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y
1,3-dioxolano-2-espirociclopentano,
derivado del ácido 2-oxociclopentanocarboxílico.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,73-2,04
(m, 8H), 2,39 (s, 3H), 3,51 (t, 1H, J = 8,6 Hz),
3,75-3,94 (m, 4H), 4,22 (t, 2H, J = 7,3
Hz).
Ejemplo de Referencia
28
Se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido benciloxiacético, de una forma similar a la
descrita en el Ejemplo de Referencia 15.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,83 (q, 2H, J =
7,4 Hz), 2,57 (s, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,69 (s,
2H), 4,76 (s, 2H), 7,32-7,38 (m, 5H), 10,9 (brs,
1H).
Ejemplo de Referencia
29
Se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido \alpha-metoxifenilacético,
de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia
15.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,83 (q, 2H, J =
7,3 Hz), 2,20 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,19 (t, 2H, J = 7,3
Hz), 5,52 (s, 1H), 7,21-7,30 (m, 3H),
7,42-7,47 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
30
Se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido 3-metoxipropiónico, de una
forma similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 15.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,78-1,92
(m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,44 (s,
3H), 3,79 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,15-4,20 (m,
2H), 10,9 (brs, 1H).
Ejemplo de Referencia
31
Se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y éster monoetílico del ácido succinico, de una forma
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 15.
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (t, 3H, J = 7,6
Hz), 1,63-1,71 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,74 (t, 2H,
J = 6,9 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,96 (t, 2H,
J = 7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
32
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
de Referencia 15, se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido
N-metilsulfonilisonipecotínico, derivado del ácido
isonipecotinico.
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (t, 3H, J = 7,2
Hz), 1,65-1,91 (m, 4H), 1,97-2,09
(m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,90-3,01 (m,
3H), 3,57-3,66 (m, 2H), 3,84-4,01
(m, 2H), 13,1 (brs, 1H).
Ejemplo de Referencia
33
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
de Referencia 15, se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido
N-(tert-butoxicarbonil)isonipecotínico,
derivado del ácido isonipecotínico.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,46 (s, 9H),
1,83-2,04 (m, 6H), 2,09 (s, 3H),
2,83-2,92 (m, 2H), 3,14 (m, 1H),
4,14-4,27 (m, 4H).
Ejemplo de Referencia
34
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
de Referencia 15, se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y ácido
trans-4-(benciloxicarbonilaminometil)-ciclohexanocarboxílico,
derivado del ácido
trans-4-(aminometil)-ciclohexanocarboxílico.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,04-1,12
(m, 4H), 1,43-1,99 (m, 7H), 2,11 (s, 3H), 2,85 (m,
1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 4,16-4,24
(m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 7,30-7,36 (m,
5H).
Ejemplo de Referencia
35
Se obtuvo el producto del enunciado a partir del
Compuesto B4 y tioacetato de etilo, de una forma similar a la
descrita en el Ejemplo de Referencia 15.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,26 (t, 3H, J =
7,4 Hz), 1,88 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 2,51 (s, 3H), 2,62 (q, 2H,
J= 7,6 Hz), 3,93 (s, 2H), 4,20 (q, 2H, J = 7,0 Hz),
11,6 (br, 1H).
Ejemplo de Referencia
36
Se añadió oxicloruro de fósforo (60,0 mL, 644
mmol, 41 equivalentes) a
7-bencil-8-ciclopentil-3-(4-metoxibencil)xantina
(6,81 g, 15,8 mmol), el cual se obtuvo mediante el procedimiento
descrito en la publicación en japonés de la patente internacional
(Kohyo) nº 8-500344, y la mezcla fue refluida con
calentamiento durante 6 horas. La solución de reacción se concentró
bajo presión reducida y el disolvente fue azeotropado
adicionalmente con tolueno. Al residuo se añadió cuidadosamente
acetato de etilo e hidrocarbonato sódico acuoso saturado y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa
orgánica se extrajo con acetato de etilo, el extracto fue lavado con
cloruro sódico acuoso saturado y secado sobre sulfato sódico
anhidro, y luego el disolvente fue evaporado. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(acetato de etilo:n-hexano = 33:67) para obtener el
compuesto del enunciado (4,94 g, 90%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,56-1,70 (m, 2H),
1,88-2,09 (m, 6H), 3,23 (quin, 1H, J = 7,9
Hz), 5,70 (s, 2H), 6,94-6,97 (m, 2H),
7,32-7,37 (m, 3H).
Ejemplo de Referencia
37
El Compuesto Cl (1,64 g, 4,72 mmol) fue disuelto
en N,N-dimetilformamida (15 mL) y a la solución se
añadieron (R)-fenilalaminol (1,07 g, 7,08 mmol, 1,5
equivalentes) y diisopropiletilamina (1,64 mL, 9,41 mmol, 2,0
equivalentes), y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. Después de concentrar la solución de reacción
bajo presión reducida, se añadieron acetato de etilo y agua al
residuo y el sólido depositado (1,14 g) se recogió mediante
filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, la capa
orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso saturado y secada
sobre sulfato sódico anhidro, y luego el disolvente fue evaporado.
El residuo fue purificado por cromatografía en co-
lumna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 90:10) para obtener el compuesto del enunciado (1,88 g, 86% en total).
lumna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 90:10) para obtener el compuesto del enunciado (1,88 g, 86% en total).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,48-1,73 (m, 2H),
1,76-2,07 (m, 6H), 2,67-2,75 (m,
2H), 3,08 (dd, 1H, J = 13,3, 8,5 Hz), 3,11 (quin, 1H,
J = 8,4 Hz), 3,31 (dd, 1H, J = 13,3, 4,8 Hz), 4,37
(m, 1H), 5,55 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 5,65 (d, 1H, J =
15,9 Hz), 7,10-7,38 (m, 10H).
Ejemplo de Referencia
38
El compuesto del enunciado (1,75 g, 77%) se
obtuvo a partir del Compuesto C1 (1,64 g, 4,72 mmol) y el Compuesto
A11 (1,20 g, 7,09 mmol, 1,5 equivalentes), de una forma similar a
la descrita en el Ejemplo de Referencia 37.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,53-1,62 (m, 2H),
1,80-2,02 (m, 6H), 2,61-2,73 (m,
2H), 3,04 (dd, 1H, J= 13,6, 7,6 Hz),
3,11-3,31 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 5,52 (d, 1H,
J= 15,8 Hz), 5,62 (d, 1H, J= 15,8 Hz),
6,84-7,41 (m, 9H).
Ejemplo de Referencia
39
Se disolvió en ácido acético (25 mL) y agua (100
mL)
5,6-diamino-1-(4-metoxibencil)uracilo
(15,1 g, 57,5 mmol), obtenido mediante el procedimiento descrito en
la publicación en japonés de la patente internacional nº
8-500344. A la solución se añadió benzaldehído (7,00
mL, 68,9 mmol, 1,2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 90 minutos. Se añadió agua a la solución de
reacción (100 mL) y el compuesto imina depositado (17,4 g, 86%) se
recogió mediante filtración. El compuesto imina fue disuelto en
metanol (250 mL) y diclorometano (250 mL), a la solución se
añadieron cianoborohidruro sódico (4,28 g, 63,7 mmol, 1,2
equivalentes), y luego ácido acético (3,0 mL) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de concentrar la
solución de reacción, se añadió metanol al residuo y el sólido
depositado se recogió mediante filtración, fue lavado con metanol y
secado para obtener el compuesto del enunciado (10,2 g, 58%).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 2H),
4,94 (s, 2H), 6,36 (brs, 2H), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05
(d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,24-7,34 (m, 5H).
Ejemplo de Referencia
40
El Compuesto C4 (10,2 g, 29,0 mmol) se disolvió
en piridina (10 mL), a la solución se añadió cloruro de pivaloilo
(3,50 mL, 30,5 mmol, 1,1 equivalentes), y luego la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de concentrar la
solución de reacción, se añadió acetato de etilo al residuo
resultante y el sólido depositado (7,51 g, 59%) se recogió mediante
filtración. El sólido resultante fue disuelto en 2 mol/L de
hidróxido sódico acuoso (50 mL), la mezcla fue refluida con
calentamiento durante 1 hora y se ajustó la mezcla de reacción a pH
6 con 4 mol/L de ácido clorhídrico bajo enfriamiento con hielo. El
sólido depositado se recogió mediante filtración y fue secado bajo
presión reducida para obtener el compuesto del enunciado (6,61 g,
92%).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 9H), 3,72 (s, 3H),
5,02 (s, 2H), 5,75 (brs, 2H), 6,88 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,95
(d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,38
(d, 2H, J = 8,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
41
A partir del Compuesto C5 (6,61 g, 15,8 mmol) se
obtuvo
7-bencil-8-(tert-butil)-2,6-dicloropurina
(2,18 g, 41%), de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de
Referencia 36, y se obtuvo el producto del enunciado de una forma
similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 37.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,51 (s, 9H), 2,52-2,61 (m, 2H), 3,28 (dd,
1H, J = 13,5, 8,6 Hz), 3,42 (dd, 1H, J = 13,5, 4,9
Hz), 4,36 (m, 1H), 4,75 (brd, 1H, J = 8,5 Hz), 5,46 (d, 1H,
J = 15,7 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 15,7 Hz),
6,93-6,97 (m, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 7,6 Hz),
7,22-7,41 (m, 6H).
Ejemplo de Referencia
42
Se disolvió en piridina (200 mL)
4,5-diamino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina
(15,0 g, 94,8 mmol), a la solución se añadió cloruro de pivaloilo
(14,0 mL, 0,11 mol, 1,2 equivalentes), y luego la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas. Después de concentrar la
solución de reacción, al residuo se añadió acetona y el sólido
depositado (18,5 g, 81%) se recogió mediante filtración. El sólido
resultante fue disuelto en 0,5 mol/L de hidróxido sódico acuoso (150
mL), a la solución se añadió yoduro de metilo (5,30 mL, 85,1 mmol,
1,1 equivalentes) y la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla de reacción
sobre un baño de hielo se ajustó a pH 6,5 con 4 mol/L de ácido
clorhídrico, el sólido depositado (19,6 g, 99%) se recogió mediante
filtración. Al sólido resultante se añadió oxicloruro de fósforo
(60 mL, 0,643 mol, 8,4 equivalentes) y la mezcla fue refluida con
calentamiento durante 5 horas. Después de concentrar la solución de
reacción bajo presión reducida y azeotropar el disolvente con
tolueno, se añadieron cuidadosamente al residuo acetato de etilo e
hidrocarbonato sódico acuoso saturado, y luego la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla de
reacción con acetato de etilo, la capa orgánica fue lavada con
cloruro sódico acuoso saturado y secada sobre sulfato sódico
anhidro, y luego el disolvente fue evaporado. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el compuesto del enunciado
(16,7 g, 90%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,55 (s, 9H), 2,59 (s, 3H), 9,86 (br, 1H).
Ejemplo de Referencia
43
El Compuesto C7 (16,7 g, 62,1 mmol) se disolvió
en n-butanol (50 mL), a la solución se añadieron
(R)-fenilalaminol (14,0 g, 92,6 mmol, 1,5
equivalentes) y diisopropiletilamina (16,4 mL, 94,1 mmol, 1,5
equivalentes) y la mezcla se agitó a 150ºC durante 1 hora. La
solución de reacción se concentró bajo presión reducida, al
concentrado se añadieron cloruro amónico acuoso saturado y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada
con cloruro sódico acuoso saturado y secada sobre sulfato sódico
anhidro y el disolvente fue evaporado. El residuo fue purificado
por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
95:5) para obtener
(R)-8-(tert-butil)-6-(1-hidroxi-3-fenilpropan-2-ilamino)-2-metiltio-7H-purina
(Compuesto C9, 9,50 g, 39%). El Compuesto C9 (5,63 g, 15,8 mmol)
fue disuelto en metanol (200 mL) y agua (50 mL), a la solución se
añadió un compuesto monopersulfato (19,4 g, 31,5 mmol, 2,0
equivalentes), y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después de concentrar la solución de reacción, el
residuo resultante se extrajo con cloroformo, la capa orgánica fue
lavada con cloruro sódico acuoso saturado y secada sobre sulfato
sódico anhidro y el disolvente fue evaporado. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el compuesto del enunciado
(7,89 g, 96%).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,06 (s, 9H),
2,86-3,00 (m, 2H), 3,38 (s, 3H),
3,51-3,62 (m,2H), 4,42 (br, 1H), 4,82 (m, 1H),
7,10-7,34 (m, 5H), 7,90 (br, 1H), 12,9 (br,
1H).
Ejemplo de Referencia
44
Se obtuvo el producto del enunciado a partir de
4,5-diamino-6-hidroxi-2-mercaptopirimidina
y cloruro de ciclopentilcarbonilo, de una forma similar a la
descrita en los Ejemplos de Referencia 42 y 43.
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,08 (m,
8H), 2,86-2,97 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,33 (s,
3H),3,50-3,62 (m, 2H), 4,48 (br, 1H), 4,87 (m, 1H),
7,13-7,28 (m, 5H), 7,84 (br, 1H), 13,1 (br, 1H).
Se agitaron en piridina (1 mL) a 150ºC durante 5
horas
8-ciclopentil-6-metiltio-3-(n-propil)-7H-purin-2(3H)-ona
(Compuesto B1, 576 mg, 1,97 mmol), obtenido mediante el
procedimiento descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry (J.
Heterocycl. Chem.), 30, p.241, 1993, y el Compuesto A3 (300 mg,
1,97 mmol, 1,0 equivalente) obtenido en los Ejemplos de Referencia
1-3. El disolvente fue evaporado bajo presión
reducida y el residuo resultante fue purificado por cromatografía
en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 a 90:10)
para obtener
(S)-8-ciclopentil-6-[1-hidroxi-3-(4-piridil)propan-2-ilamino]-3-(n-propil)-7H-purin-2(3H)-ona
(Compuesto la, 578 mg, 74%).
Al Compuesto 1a (578 mg, 1,46 mmol) se añadió
cloruro de tionilo (5,0 mL, 68,5 mmol, 47 equivalentes) y la mezcla
se agitó a 60ºC durante 2 horas. El exceso de cloruro de tionilo se
evaporó, al residuo resultante se añadieron cloroformo (10 mL) e
hidrocarbonato sódico acuoso saturado (10 mL) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 12 horas. Se extrajo la mezcla de
reacción con cloroformo, la capa orgánica fue lavada con cloruro
sódico acuoso saturado y secada sobre sulfato de magnesio anhidro y
el disolvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 98:2) y se añadieron cloroformo y metanol al
residuo. Los cristales depositados fueron recogidos mediante
filtración para obtener el compuesto del enunciado (310 mg, 56%)
como un sólido blanco.
El Compuesto 1a también se obtuvo mediante el
procedimiento descrito seguidamente.
Fueron mezclados y enfriados entre
0-5ºC OXONE® (Aldrich, 2,46 g, 4,00 mmol, 4,0
equivalentes), agua (10 mL) y cloroformo (10 mL). Se añadieron a la
mezcla de reacción el Compuesto B1 (292 mg, 1,00 mmol), y luego
tetrabutilamonio hidrogensulfato (136 mg, 0,40 mmol, 0,4
equivalentes) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2
horas. La separación de fase se realizó utilizando cloroformo y la
capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro
y se filtró. Al filtrado se añadieron el Compuesto A3 (152 mg, 1,00
mmol, 1,0 equivalente) obtenido en los Ejemplos de Referencia
1-3 y N,N-diisopropiletilamina (178
\muL, 1,00 mmol, 1,0 equivalente), y se concentró la mezcla. Al
residuo resultante se añadió piridina (4 mL) y la mezcla se agitó a
50ºC durante 4 horas. Adicionalmente, se añadió a la mezcla de
reacción el Compuesto A3 (76 mg, 0,50 mmol, 0,5 equivalente) y la
mezcla se agitó durante 3 horas. Después que la mezcla de reacción
fuera concentrada, el residuo fue purificado por cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol) para obtener el
Compuesto la (300 mg, 76%).
Punto de fusión: 256-257ºC
(cloroformo/metanol).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, 3H, J = 7,4
Hz), 1,57-1,95 (m, 10H), 2,88 (d, 2H, J =
7,3 Hz), 3,06 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,79 (t, 2H, J = 7,3
Hz), 3,91 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 4,53 (m, 1H), 7,32 (d, 2H,
J = 5,6 Hz), 8,45 (d, 2H, J = 5,6 Hz).
IR (KBr): 1693, 1656, 1009, 744 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 379 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{21}H_{26}N_{6}O
Calculado (%): C, 66,64; H, 6,92; N, 22,21.
Hallado (%): C, 66,71; H, 7,00; N, 22,14.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre (Compuesto
2a, 20,4 g, 51%) a partir del Compuesto B1 (30,7 g, 105 mmol) y
(R)-2-amino-3-(4-piridil)-1-propanol
(Compuesto A4, 16,0 g, 105 mmol, 1,0 equivalente), obtenido a
partir de
(R)-N-(tert-butoxicarbonil)-\beta-(4-piridil)-\alpha-alanina
de una forma similar a la descrita en los Ejemplos de Referencia
1-3. Al Compuesto 2a (18,0 g, 47,6 mmol) se añadió
ácido D-tartárico (7,14 g, 47,6 mmol, 1,0
equivalente) y la recristalización se realizó desde etanol y agua
para obtener el compuesto del enunciado (23,5 g, 92%) como un
sólido blanco.
Punto de fusión: 223-224ºC
(etanol/agua).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (t, 3H, J = 7,4
Hz), 1,59-2,02 (m, 10H), 2,93 (d, 2H, J =
6,9 Hz), 3,23 (m, 1H), 3,60 (dd, 1H, J = 10,9, 6,9 Hz), 3,82
(t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,98 (t, 1H, J = 10,4 Hz), 4,27
(s, 2H), 4,58 (m, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,47 (d, 2H,
J = 5,6 Hz).
IR (KBr): 1716, 1679, 1577 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 379 (M^{+}1).
Análisis elemental para
C_{21}H_{26}N_{6}O\cdotC_{4}H_{6}O_{6}\cdot0,5H_{2}O
Calculado (%): C, 55,86; H, 6,19; N, 15,63.
Hallado (%): C, 56,03; H, 6,06; N, 15,45.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado (103 mg, 20%) como un
sólido blanco a partir del Compuesto B1 (483 mg, 1,64 mmol) y del
Compuesto A5 (505 mg, 3,28 mmol, 2,0 equivalentes) preparado en el
Ejemplo de Referencia 4.
Punto de fusión: 147-150ºC
(metanol/cloroformo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,63-1,89
(m, 8H), 1,98-2,08 (m, 2H),
3,01-3,19 (m, 3H), 3,87 (dd, 1H, J = 11,2,
6,8 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,16 (t, 1H, J =
10,0 Hz), 4,70 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,53
(dt, 1H, J = 8,0, 1,7 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 4,6
Hz).
IR (CHCl_{3}): 1693, 1655 cm^{-1}
EI-MS: m/z 378 (M^{+}).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado (51 mg, 14%) a partir del
Compuesto B1 (290 mg, 0,99 mmol) y del Compuesto A6 (300 mg, 1,97
mmol, 2,0 equivalentes) preparado en el Ejemplo de Referencia
5.
Punto de fusión: 247-250ºC
(acetato de etilo/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (t, 3H, J = 7,6
Hz), 1,67-1,76 (m, 8H), 2,08 (m, 2H),
3,29-3,31 (m, 3H), 3,98-4,08 (m,
3H), 4,31 (t, 1H, J = 10,5 Hz), 4,85 (m, 1H), 8,02 (t, 1H,
J = 6,0 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 8,85 (d, 1H,
J = 5,2 Hz), 8,90 (s, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1718, 1678 cm^{-1}
FAB-MS: mlz 379 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir del
Compuesto B1 (450 mg, 1,53 mmol) y del Compuesto A7 (526 mg, 3,06
mmol, 2,0 equivalentes) preparado en el Ejemplo de Referencia 6, y
luego fue convertido en hidrocloruro con 4 mol/L de cloruro de
hidrógeno en dioxano para obtener el compuesto del enunciado (100
mg, 15%) como un sólido blanco.
Punto de fusión: 125-128ºC
(etanol)
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (t, 3H, J= 7,2
Hz), 1,65-1,77 (m, 8H), 2,01-2,11
(m, 2H), 2,64 (s, 3H), 3,15 (d, 2H, J= 6,6 Hz), 3,31 (m,
1H), 3,98 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 4,07 (dd, 1H, J= 11,3,
6,3 Hz), 4,29 (t, 1H, J=11,3 Hz), 4,76 (m, 1H), 7,34 (s,
1H), 10,6 (brs, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1676, 1584 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 399 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado (130 mg, 10%) como un
sólido blanco a partir del Compuesto B1 (954 mg, 3,27 mmol) y del
Compuesto A8 (500 mg, 3,27 mmol, 1,0 equivalente) preparado en el
Ejemplo de Referencia 7.
Punto de fusión: 225-228ºC
(metanol/cloroformo)
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,71-1,93
(m, 8H), 2,12-2,21 (m, 2H),
3,22-3,32 (m, 2H), 3,49 (dd, 1H, J= 15,7, 5,9
Hz), 4,11 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 4,22 (dd, 1H, J= 11,9,
6,8 Hz), 4,51 (dd, 1H, J= 11,9, 10,3 Hz), 4,98 (m, 1H), 8,52
(d, 1H, J= 2,2 Hz), 8,56 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J= 2,2
Hz).
IR (CHCl_{3}): 1716, 1684, 1587 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 380 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado (32 mg, 3%) como un sólido
blanco a partir del Compuesto B1 (954 mg, 3,27 mmol) y del
Compuesto A9 (500 mg, 3,27 mmol, 1,0 equivalente) preparado en el
Ejemplo de Referencia 8.
Punto de fusión: 255-260ºC
(metanol/acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,67-1,82
(m, 8H), 1,99-2,09 (m, 2H),
3,02-3,22 (m, 3H), 3,88 (dd, 1H, J= 11,6, 4,1
Hz), 4,01 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 4,21 (t, 1H, J= 11,6
Hz), 4,80 (m, 1H), 7,23 (d, 1H, J= 5,1 Hz), 8,62 (d, 1H,
J= 5,1 Hz), 9,13 (s, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1690, 1655, 1591 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 380 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado (195 mg, 55%) como un
sólido blanco a partir del Compuesto B2 (266 mg, 1,00 mmol)
preparado en el Ejemplo de Referencia 14 y del Compuesto A10 (304
mg, 2,00 mmol, 2,0 equivalentes) preparado en el Ejemplo de
Referencia 9.
Punto de fusión: 270-274ºC
(acetato de etilo/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95-1,02 (m, 6H),
1,71-1,87 (m, 4H), 2,69-2,75 (m,
2H), 2,83-2,93 (m, 2H), 3,72 (dd, 1H, J=
11,2, 6,6 Hz), 4,01 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 4,10 (t, 1H, J =
11,2 Hz), 4,35 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J= 4,6 Hz), 8,55 (d,
2H, J= 4,6 Hz).
IR (CHCl_{3}): 1690, 1653 cm^{-1}
EI-MS: m/z 352 (M^{+}).
Análisis elemental para
C_{19}H_{24}N_{6}O
Calculado (%): C, 64,75; H, 6,86; N, 23,85.
Hallado (%): C, 64,80; H, 7,00; N, 24,02.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado (510 mg, 40%) como un
sólido blanco a partir del Compuesto B3 (1,00 g, 3,27 mmol)
preparado en el Ejemplo de Referencia 15 y del Compuesto A4 (750
mg, 4,93 mmol, 1,5 equivalentes).
Punto de fusión: 262-263ºC
(etanol).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,20-1,58
(m, 6H), 1,70-1,86 (m, 4H),
2,01-2,05 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,88 (dd, 1H,
J= 13,3, 5,8 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 13,2, 7,6 Hz),
3,69 (dd, 1H, J= 11,2, 6,9 Hz), 3,98 (t, 2H, J= 7,5
Hz), 4,07 (t, 1H, J= 10,6 Hz), 4,49 (m, 1H), 7,24 (d, 2H,
J= 4,6 Hz), 8,55 (d, 2H, J= 4,6 Hz).
IR (KBr): 2929, 1687, 1660, 746 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 393 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{22}H_{28}N_{6}O
Calculado (%): C, 67,32; H, 7,19; N, 21,41.
Hallado (%): C, 67,85; H, 7,54; N, 21,57.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre (Compuesto
10a, 100 mg, 11%) a partir del Compuesto B5 (700 mg, 2,52 mmol)
preparado en el Ejemplo de Referencia 16 y del Compuesto A4 (570
mg, 3,75 mmol, 1,5 equivalentes). A una solución (1 mL) del
Compuesto 10a (100 mg, 0,27 mmol) en metanol se añadió una solución
(1 mL) de ácido D-tartárico (83 mg, 0,27 mmol, 1,0
equivalente) en metanol y se concentró la mezcla. Luego el sólido
resultante fue recristalizado desde etanol y agua para obtener el
compuesto del enunciado (60 mg, 43%) como un sólido blanco.
Punto de fusión: 203-204ºC
(etanol/agua).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,86 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,60-1,68
(m, 2H), 1,85-2,02 (m, 2H),
2,25-2,35 (m, 4H), 2,94 (d, 2H, J= 7,0 Hz),
3,54 (m,1 H), 3,62 (dd, 1H, J= 10,3, 7,0 Hz), 3,84 (t, 2H,
J= 7,6 Hz), 3,99 (t, 1H, J= 10,5 Hz), 4,59 (m, 1H),
7,33 (d, 2H, J= 5,9 Hz), 8,47 (d, 2H, J= 5,9 Hz).
IR (KBr): 1714, 1681, 1585 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 365 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{20}H_{24}N_{6}O\cdotC_{4}H_{6}O_{6}\cdot0,25H_{2}O
Calculado (%): C, 55,53; H, 5,92; N, 16,19.
Hallado (%): C, 55,48; H, 5,89; N, 16,12.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado (231 mg, 63%) como un
sólido blanco a partir del Compuesto B6 (280 mg, 1,00 mmol)
preparado en el Ejemplo de Referencia 17 y del Compuesto A10 (304
mg, 2,00 mmol, 2,0 equivalentes) preparado en el Ejemplo de
Referencia 9.
Punto de fusión: 293-295ºC
(acetato de etilo/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,40 (s, 9H),
1,74-1,84 (m, 2H), 2,86-2,96 (m,
2H), 3,66 (dd, 1H, J= 10,9, 7,3 Hz), 3,99 (t, 2H, J=
7,2 Hz), 4,10 (t, 1H, J = 10,9 Hz), 4,55 (m, 1H), 7,29 (d, 2H,
J= 4,6 Hz), 8,65 (d, 2H, J= 4,6 Hz).
IR (CHCl_{3}): 1690, 1655 cm^{-1}
EI-MS: m/z 366 (M^{+}).
Análisis elemental para
C_{20}H_{26}N_{6}O
Calculado (%): C, 65,55; H, 7,15; N, 22,93.
Hallado (%): C, 65,40; H, 7,25; N, 22,98.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir del
Compuesto B7 (300 mg, 0,94 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 18 y del Compuesto A10 (200 mg, 1,32 mmol, 1,4
equivalentes) preparado en el Ejemplo de Referencia 9. El producto
resultante fue convertido en hidrocloruro con una solución 4 mol/L
de cloruro de hidrógeno en dioxano y fue recristalizado desde
hexano y acetato de etilo para obtener el compuesto del enunciado
(240 mg, 53%) como un sólido blanco.
Punto de fusión: 149-150ºC
(hexano/acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,30 (s, 3H),
1,24-1,76 (m, 10H), 2,08-2,17 (m,
2H), 3,45 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 4,05-4,11 (m, 3H),
4,68 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 8,19 (d, 2H, J= 4,6 Hz), 8,89
(d, 2H, J= 4,6 Hz).
IR (KBr): 2809, 1716, 1679, 1589, 742
cm^{-1}
FAB-MS: m/z 407 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{23}H_{30}N_{6}O\cdot2HCl\cdot2H_{2}O
Calculado (%): C, 53,59; H, 7,04; N, 16,30.
Hallado (%): C, 53,48; H, 7,06; N, 16,09.
Se disolvió en
N,N-dimetilformamida (100 mL)
6-metiltio-3-(n-propil)-7H-purin-2(3H)-ona
(Compuesto B8, 6,80 g, 30,3 mmol), obtenido mediante el
procedimiento descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry (J.
Heterocycl. Chem.), 30, p.241, 1993. A la solución se añadieron
carbonato potásico (8,40 g, 60,8 mmol, 2,0 equivalentes) y bromuro
de bencilo (3,90 mL, 33,1 mmol, 1,1 equivalentes) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar
la mezcla de reacción, al residuo se añadió agua y los cristales
resultantes fueron lavados con agua y éter dietilo y secados bajo
presión reducida para obtener un compuesto
7-bencilo (Compuesto 13a, 7,22 g, 75%). El Compuesto
13a (2,00 g, 6,36 mmol) fue disuelto en piridina (30 mL), a la
solución se añadió el Compuesto A10 (1,90 g, 12,8 mmol, 2,0
equivalentes) obtenido en el Ejemplo de Referencia 9 y la mezcla se
agitó bajo reflujo con calentamiento durante 10 horas. Después de
evaporarse la piridina, el residuo fue purificado directamente por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
10:1) para obtener un producto de adición (aducto) (940 mg, 35%).
Al producto de adición resultante (940 mg, 2,25 mmol) se añadió
cloruro de tionilo (5 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento a
60º C durante 2,5 horas. Después de evaporarse el cloruro de
tionilo, el residuo fue neutralizado con hidrocarbonato sódico
acuoso saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso saturado y secada
sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para obtener un compuesto
ciclado (570 mg, 64%). El compuesto ciclado resultante (20 mg, 0,05
mmol) se disolvió en metanol (2 mL), a la solución se añadieron
20% de hidróxido de paladio/carbono (10 mg) y formato amónico (20
mg, 0,35 mmol, 7,0 equivalentes), y luego la mezcla fue refluida
durante 4 horas. Después de eliminar el catalizador mediante
filtración, la mezcla de reacción fue concentrada y neutralizada
con hidrocarbonato sódico acuoso saturado. La solución de reacción
se extrajo con cloroformo, la capa orgánica fue lavada con cloruro
sódico acuoso saturado y secada, y luego el disolvente fue
evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el
compuesto del enunciado (10 mg, 23%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,99 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,82 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 2,94 (m, 2H), 3,84 (dd, 1H, J= 11,2, 5,9 Hz), 4,06 (t,
2H, J= 7,3 Hz), 4,11 (t, 1H, J= 10,9 Hz), 4,30 (m,
1H), 7,15 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,50 (d, 2H,
J= 5,9 Hz).
EI-MS: m/z 308 (M^{+}).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre (500 mg,
78%) a partir del Compuesto B9 (500 mg, 1,71 mmol) preparado en el
Ejemplo de Referencia 19 y el Compuesto A10 (350 mg, 2,32 mmol, 1,4
equivalentes) preparado en el Ejemplo de Referencia 9. El producto
resultante fue convertido en hidrocloruro con una solución 4 mol/L
de cloruro de hidrógeno en dioxano y fue recristalizado desde
etanol para obtener el compuesto del enunciado (540 mg, 71%) como
un sólido blanco.
Punto de fusión: 240-241ºC
(etanol).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,47-0,50 (m,
4H), 1,25 (m, 1H), 1,76-1,90 (m, 6H),
2,06-2,20 (m, 2H), 3,28-3,38 (m,
3H), 3,92 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 4,06 (m, 1H), 4,34 (t, 1H, J =
9,2 Hz), 4,87 (m, 1H), 7,95 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 8,86 (d, 2H,
J= 6,3 Hz).
IR (KBr): 1720, 1673, 1637, 746 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 391 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{22}H_{26}N_{6}O\cdot2HCl\cdot1,2 H_{2}O
Calculado (%): C, 54,48; H, 6,32; N, 17,33.
Hallado (%): C, 54,51; H, 6,41; N, 17,14.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir del
Compuesto B10 (700 mg, 2,45 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 20 y el Compuesto A10 (500 mg, 3,33 mmol, 1,4
equivalentes) preparado en el Ejemplo de Referencia 9. El producto
resultante fue convertido en hidrocloruro con una solución 4 mol/L
de cloruro de hidrógeno en dioxano y fue recristalizado desde
etanol para obtener el compuesto del enunciado (380 mg, 35%) como
un sólido blanco.
Punto de fusión: 205-206ºC
(etanol).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,46-0,55 (m,
4H), 1,37 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 3,34-3,59 (m, 2H),
4,02 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 4,19 (dd, 1H, J= 11,9, 6,3
Hz), 4,51 (t, 1H, J= 11,1 Hz), 4,96 (m, 1H), 7,55 (brs, 1H),
8,15 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 8,76-8,85 (m, 2H),
11,0 (brs, 1H), 13,2 (brs, 1H).
IR (KBr): 2983, 1716, 1673, 1589, 746
cm^{-1}
TOF-MS: m/z 379 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{21}H_{26}N_{6}O\cdot2HCl\cdot2,5 H_{2}O
Calculado (%): C, 50,81; H, 6,70; N, 16,93.
Hallado (%): C, 51,15; H, 6,68; N, 16,76.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre (100 mg,
19%) a partir del Compuesto B11 (410 mg, 1,51 mmol) preparado en el
Ejemplo de Referencia 21 y el Compuesto A10 (310 mg, 2,00 mmol, 1,5
equivalentes) preparado en el Ejemplo de Referencia 9. El producto
resultante fue convertido en hidrocloruro con una solución 4 mol/L
de cloruro de hidrógeno en dioxano y fue recristalizado desde hexano
y etanol para obtener el compuesto del enunciado (60 mg, 9%).
Punto de fusión: 180-181ºC
(hexano/etanol).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (t, 3H, J= 6,9
Hz), 1,60-1,90 (m, 6H), 2,00-2,20
(m, 2H), 3,25-3,45 (m, 3H),
3,95-4,15 (m, 3H), 4,32 (t, 1H, J= 10,7 Hz),
4,87 (m, 1H), 7,96 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 8,87 (d, 2H,
J= 5,8 Hz).
IR (KBr): 1716, 1679, 1583, 1512, 742
cm^{-1}
TOF-MS: m/z 364 (M^{+}).
Análisis elemental para
C_{20}H_{24}N_{6}O\cdot2HCl\cdot2H_{2}O
Calculado (%): C, 50,74; H, 6,39; N, 17,75.
Hallado (%): C, 51,15; H, 6,33; N, 17,51.
El Compuesto B1 (1,17 g, 4,00 mmol) fue disuelto
en N,N-dimetilformamida (20 mL), a la solución se
añadieron carbonato potásico (607 mg, 4,40 mmol, 1,1 equivalentes)
y bromuro de bencilo (523 \muL, 4,40 mmol, 1,1 equivalentes) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Adicionalmente, se añadió a la mezcla de reacción bromuro de
bencilo (48 \muL, 0,40 mmol, 0,1 equivalente), la mezcla se agitó
a 60ºC durante 1 hora, y luego se añadió metanol a la mezcla. La
mezcla de reacción fue fraccionada con acetato de etilo y agua y la
capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio
anhidro y concentrada. Luego, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo). A la
sustancia en forma de jarabe ocre resultante se añadió
dl-serinol (547 mg, 6,00 mmol) y la mezcla se agitó
a 150ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción fue purificada
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 98:2 a 90:10) y la sustancia resultante fue
recristalizada desde cloroformo y éter dietilo para obtener
cristales blancos (500 mg). Los cristales resultantes fueron
disueltos en diclorometano (5 mL), a la solución se añadieron
cloruro de metanosulfonilo (275 \muL, 3,54 mmol) y
diisopropiletilamina (923 \muL, 5,31 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue
fraccionada con cloroformo y agua y la capa orgánica resultante se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar la
capa orgánica, el residuo fue recristalizado desde éter dietilo y
hexano para obtener el compuesto del enunciado (500 mg, 26%) como
un sólido parduzco.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,73-1,81
(m, 10H), 2,84 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H, J= 11,2,
7,0 Hz), 3,96 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 3,99 (m, 1H), 4,22 (dd,
1H, J= 10,0, 5,1 Hz), 4,30 (dd, 1H, J= 10,0, 4,3 Hz),
4,53 (m, 1H), 5,44 (d, 1H, J= 16,5 Hz), 5,53 (d, 1H,
J= 16,5 Hz), 7,12 (d, 2H, J= 6,8 Hz),
7,26-7,35 (m, 3H).
El Compuesto B1 (10,2 g, 34,8 mmol) se disolvió
en N,N-dimetilformamida (100 mL), a la solución se
añadieron carbonato potásico (10,6 g, 76,6 mmol, 2,2 equivalentes)
y clorometil metil éter (5,30 mL, 70,1 mmol, 2,0 equivalentes) y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción fue
fraccionada con acetato de etilo y agua y la capa orgánica fue
lavada con agua y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa
orgánica se concentró, luego al concentrado se añadió
dl-serinol (5,00 g, 36,2 mmol) y la mezcla se agitó
a 150ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción fue purificada por
cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol
= 95:5 a 75:25) para obtener un aceite color naranja (10,0 g). El
aceite resultante fue disuelto en diclorometano (100 mL), a la
solución se añadieron cloruro de metanosulfonilo (8,12 mL, 104 mmol)
y diisopropiletilamina (19,0 mL, 139 mmol) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue
fraccionada con cloroformo y agua y la capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. La mezcla de reacción fue concentrada
y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 90:10) para obtener el
compuesto del enunciado (7,48 g, 49%) como un sólido color
naranja.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,69-2,05
(m, 10H), 3,05 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,85 (dd, 1H,
J= 11,6, 6,5 Hz), 3,94-4,06 (m, 3H), 4,27
(dd, 1H, J= 10,5, 5,7 Hz), 4,37 (dd, 1H, J= 10,5, 4,3
Hz), 4,59 (m, 1H), 5,59 (s, 2H).
El Compuesto 18 (500 mg, 0,98 mmol) obtenido en
el Ejemplo 18 se disolvió en N,N-dimetilformamida
(10 mL), a la solución se añadió sal potásica ftalimida (485 mg,
2,62 mmol, 2,7 equivalentes) y la mezcla se agitó a 120ºC durante 4
horas. La mezcla de reacción fue fraccionada con acetato de etilo y
agua y la capa orgánica fue lavada con hidrocarbonato sódico acuoso
saturado y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de
concentrar la mezcla de reacción, el residuo fue cristalizado a
partir de diclorometano y éter dietilo para obtener el compuesto
del enunciado (500 mg, 78%) en forma de cristales blancos.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,59-1,99
(m, 10H), 3,18 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,70-3,98 (m,
6H), 4,69 (m, 1H), 5,54 (s, 2H), 7,73 (dd, 2H, J= 5,7, 3,2
Hz), 7,87 (dd, 2H, J = 5,7, 3,2 Hz).
El Compuesto 19 (574 mg, 1,31 mmol) obtenido en
el Ejemplo 19 fue disuelto en metanol (5 mL), a la solución se
añadió hidracina monohidrato (1 mL) y la mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue fraccionada
con cloroformo y agua y la capa orgánica fue lavada con 4 mol/L de
hidróxido sódico acuoso y secada sobre sulfato de magnesio anhidro.
La capa orgánica se concentró, al concentrado se añadieron una
solución 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 mL) y
metanol (4 mL) y la mezcla se agitó bajo reflujo con calentamiento
durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada, y luego el
residuo fue cristalizado a partir de metanol y éter dietilo para
obtener el compuesto del enunciado (320 mg, 84%) en forma de
cristales blancos.
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,91 (t, 3H, J= 7,0
Hz), 1,69-1,78 (m, 8H), 2,06-2,09
(m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,11-3,21 (m, 2H),
3,91-4,09 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H, J= 12,2,
6,2 Hz), 4,30 (t, 1H, J = 11,2 Hz), 4,73 (m, 1 H), 8,44 (brs,
3H).
El Compuesto 17 (100 mg, 0,21 mmol) obtenido en
el Ejemplo 17 se disolvió en N,N-dimetilformamida
(1 mL), a la solución se añadieron pirazole (28 mg, 0,42 mmol, 2,0
equivalentes) y carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol, 2,0
equivalentes) y la mezcla se agitó a 120ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción fue fraccionada con acetato de etilo y agua y la
capa orgánica fue lavada con agua y secada sobre sulfato de
magnesio anhidro. Después de concentrar la capa orgánica, se
añadieron éter dietilo y hexano al concentrado y el sólido blanco
resultante (66 mg) se recogió mediante filtración. El producto
resultante fue disuelto en metanol (1 mL), a la solución se
añadieron formato amónico (132 mg, 2,10 mmol) y 20% de hidróxido de
paladio/carbono (30 mg), y luego la mezcla se agitó bajo reflujo
con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción fue
filtrada utilizando Celite y concentrada, luego al concentrado se
añadieron formato amónico (150 mg) y 20% de hidróxido de
paladio/carbono (50 mg) y la mezcla se agitó bajo reflujo con
calentamiento durante 4 horas. La mezcla de reacción fue filtrada
utilizando Celite y concentrada y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
10:1) para obtener el compuesto del enunciado (40 mg, 52%) como un
sólido blanco.
Punto de fusión: 138-140ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,68-1,81
(m, 8H), 1,98-2,08 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,85 (dd,
1H, J= 11,9, 6,2 Hz), 3,97-4,07 (m, 3H),
4,20-4,30 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 7,37
(s, 1H), 7,46 (s, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1686, 1655 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 368 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
21, se obtuvo el compuesto del enunciado (10 mg, 13%) como un
sólido blanco a partir del Compuesto 17 (100 mg, 0,21 mmol)
obtenido en el Ejemplo 17 e imidazole (38 mg, 0,42 mmol, 2,0
equivalentes).
Punto de fusión: 158-160ºC
(metanol/acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,94 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,68- 1,78 (m, 8H),
2,01-2,11 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,69 (dd, 1H,
J= 11,3, 7,0 Hz), 3,94 (t, 2H, J= 7,6 Hz),
4,03-4,11 (m, 2H), 4,24 (dd, 1H, J= 14,0,
4,1 Hz), 4,52 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,76 (s, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1686, 1655 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 368 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
21, se obtuvo el compuesto del enunciado (70 mg, 46%) como un
sólido blanco a partir del Compuesto 17 (200 mg, 0,42 mmol)
obtenido en el Ejemplo 17 y 1,2,4-triazole (57 mg,
0,83 mmol, 2,0 equivalentes).
Punto de fusión: 225-230ºC
(acetato de etilo/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,71-1,82
(m, 8H), 2,04-2,14 (m, 2H), 3,15 (m, 1H),
3,88-3,98 (m, 3H), 4,09 (t, 1H, J= 10,0 Hz),
4,38 (t, 2H, J= 4,3 Hz), 4,69 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,24
(s, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1687, 1654, 1649 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 369 (M^{+}+1).
El Compuesto 20 (100 mg, 0,26 mmol) obtenido en
el Ejemplo 20 y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (67
\muL, 0,51 mmol, 2,0 equivalentes) se disolvieron en
N,N-dimetilformamida (2 mL) y la mezcla se agitó a
80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue fraccionada con
acetato de etilo y agua y la capa orgánica fue lavada con agua y
secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar la
capa orgánica, el residuo fue purificado por cromatografía en
columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el
compuesto del enunciado (56 mg, 60%) como un sólido amarillento.
Punto de fusión: 135-140ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t,3H, J= 7,6 Hz), 1,65-1,94
(m,8H), 1,99-2,09 (m, 2H), 3,08 (quin, 1H, J=
8,1 Hz), 3,66 (m, 1H), 3,86-4,08 (m, 6H), 6,04 (t,
2H, J= 2,2 Hz), 6,61 (t, 2H, J= 2,2 Hz).
IR (CHCl_{3}): 1689, 1653 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 367 (M^{+}+1).
El Compuesto 18 (100 mg, 0,23 mmol) obtenido en
el Ejemplo 18 se disolvió en N,N-dimetilformamida
(1 mL), a la solución se añadieron bencimidazole (32 mg, 0,27 mmol,
1,2 equivalentes) y carbonato de cesio (149 mg, 0,46 mmol, 2,0
equivalentes) y la mezcla se agitó a 120ºC durante 4 horas. La
mezcla de reacción fue fraccionada con acetato de etilo y agua y la
capa orgánica resultante fue lavada con agua y secada sobre sulfato
de magnesio anhidro. Se concentró la capa orgánica, al residuo se
añadió una solución 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en dioxano (2
mL), y luego la mezcla se agitó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla
de reacción fue concentrada, luego el disolvente fue azeotropado
con etanol y el residuo fue cristalizado a partir de diclorometano y
éter dietilo para obtener el compuesto del enunciado (40 mg, 42%)
como un sólido amarillento.
Punto de fusión: 185-190ºC
(diclorometano/éter).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,97 (t, 3H, J= 7,0
Hz), 1,71-1,86 (m, 8H), 2,09-2,19
(m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,31-3,63 (m, 2H), 4,08 (t,
2H, J= 7,6 Hz), 4,37 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 5,18 (m, 1H),
7,55-7,66 (m, 2H), 7,80-7,93 (m,
2H), 8,27 (s, 1H).
IR (CHCl_{3}): 1720, 1678, 1589 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 418 (M^{+}+1).
El Compuesto B1 (799 mg, 2,74 mmol) y
dl-serinol (846 mg, 9,30 mmol, 3,4 equivalentes) se
mezclaron y agitaron a 150ºC durante 4 horas. Se añadieron a la
mezcla de reacción acetona (50 mL) y metanol (1 mL) y la mezcla se
agitó. Los cristales fueron recogidos mediante filtración y lavados
con acetona para obtener un aducto (Compuesto 26a, 764 mg, 84%). Al
Compuesto 26a (728 mg, 2,15 mmol) se añadió cloruro de tionilo (10
mL) y la mezcla se agitó con calentamiento a 60ºC durante 3,5
horas. Después de evaporarse el exceso de cloruro de tionilo, el
residuo fue neutralizado con hidrocarbonato sódico acuoso saturado
y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue lavada
con cloruro sódico acuoso saturado y secada sobre sulfato de
magnesio anhidro y el disolvente fue evaporado. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 95:5). Al producto se añadió una solución 4
mol/L de cloruro de hidrógeno en metanol, y luego la mezcla fue
concentrada. El residuo fue cristalizado a partir de acetato de
etilo y hexano para obtener el compuesto del enunciado (703 mg, 98%)
como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,62-1,91
(m, 8H), 2,00-2,13 (m, 2H), 3,17 (quin, 1H,
J= 7,9 Hz), 3,57 (dd, 1H, J= 11,2, 6,9 Hz), 3,70 (dd,
1H, J= 11,2, 4,3 Hz), 4,01 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 4,03
(dd, 1H, J=11,5, 3,0 Hz), 4,14 (dd, 1H, J= 11,5, 9,9
Hz), 4,59 (m, 1H).
EI-MS: m/z 335 (M^{+}).
Al Compuesto 26 (12 mg, 0,04 mmol) obtenido en el
Ejemplo 26 se añadieron agua (3 mL), anilina (20 mg, 0,24 mmol, 6,0
equivalentes) e hidrocarbonato sódico (62 mg, 0,74 mmol, 18,5
equivalentes) y la mezcla se agitó con calentamiento a 70ºC durante
2 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, la mezcla se
extrajo con acetato de etilo y el extracto fue lavado con cloruro
sódico acuoso saturado, secado sobre sulfato de magnesio anhidro y
concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5), al producto se añadió
una solución 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, y
luego la mezcla fue concentrada. El residuo fue cristalizado a
partir de acetona y metanol para obtener el compuesto del enunciado
(3 mg, 19%) como un sólido amarillento.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,63-1,87
(m, 8H), 1,99-2,11 (m, 2H), 3,15 (quin, 1H,
J= 7,9 Hz), 3,24 (dd, 1H, J= 12,9, 6,9 Hz), 3,39 (dd,
1H, J= 12,9, 4,6 Hz), 3,79 (dd, 1H, J= 11,2, 6,9 Hz),
4,01 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 4,10 (dd, 1H, J= 11,2, 9,9
Hz), 4,47 (m, 1H), 6,61 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 6,71 (t, 1H,
J= 7,3 Hz), 7,13 (t, 2H, J= 7,6 Hz).
EI-MS: m/z 392 (M^{+}).
El Compuesto 26 (49 mg, 0,14 mmol) obtenido en el
Ejemplo 26 fue disuelto en sulfóxido dimetilo (5 mL), a la solución
se añadió piperidina (100 \muL, 1,01 mmol, 7,2 equivalentes) y la
mezcla se agitó con calentamiento a 80ºC durante 3,5 horas. Se
añadió agua a la solución de reacción, la mezcla se extrajo con
acetato de etilo y el extracto fue lavado con cloruro sódico acuoso
saturado, secado sobre sulfato sódico anhidro y concentrado. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol = 95:5), al producto se añadió una
solución 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo, luego
la mezcla fue concentrada. El residuo fue cristalizado a partir de
acetona para obtener el compuesto del enunciado (31 mg, 48%) como un
sólido blanco.
Punto de fusión: 250-255ºC
(acetona).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,20-1,30
(m, 2H), 1,35-1,62 (m, 4H),
1,65-1,72 (m, 2H), 1,75-1,92 (m,
6H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,43 (br, 5H), 2,54 (dd,
1H, J= 12,5, 6,9 Hz), 3,17 (quin, 1H, J= 7,6 Hz),
3,89 (dd, 1H, J= 11,3, 6,3 Hz), 4,06 (t, 2H, J= 7,5
Hz), 4,15 (dd, 1H, J= 11,2, 9,6 Hz), 4,39 (dq, 1H, J=
9,6, 6,6 Hz).
IR (KBr): 1716, 1707, 1701, 1684, 1676, 1655,
1589 cm^{-1}
EI-MS: m/z 384 (M^{+}).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto 26 (50 mg, 0,16 mmol) obtenido en el Ejemplo 26 y
pirrolidina (100 \muL, 1,20 mmol, 7,5 equivalentes), y luego se
añadió al producto resultante una solución 4 mol/L de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo. La mezcla de reacción fue
concentrada y el residuo fue cristalizado a partir de acetona para
obtener el compuesto del enunciado (24 mg, 34%) como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,60-1,94
(m, 12H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,56 (br, 5H), 2,74
(dd, 1H, J= 12,2, 6,9 Hz), 3,18 (quin, 1H, J= 7,6
Hz), 3,90 (dd, 1H, J= 11,2, 6,6 Hz), 4,05 (t, 2H, J=
7,4 Hz), 4,16 (t, 1H, J= 10,3 Hz), 4,36 (dq, 1H, J=
6,6, 3,0 Hz).
EI-MS: m/z 370 (M^{+}).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto 26 (50 mg, 0,16 mmol) obtenido en el Ejemplo 26 y
morfolina (100 \muL, 1,14 mmol, 7,1 equivalentes), y luego se
añadió al producto resultante una solución 4 mol/L de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo. Se concentró la mezcla y el residuo
fue cristalizado a partir de acetona para obtener el compuesto del
enunciado (21 mg, 29%) como un sólido amarillento.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,61-1,91
(m, 8H), 2,00-2,12 (m, 2H), 2,45 (dd, 1H, J=
12,9, 7,3 Hz), 2,53 (br, 4H), 2,62 (dd, 1H, J= 12,9, 7,3
Hz), 3,17 (quin, 1H, J= 7,6 Hz), 3,70 (br, 4H), 3,88 (dd,
1H, J= 11,2, 6,6 Hz), 4,02 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 4,11
(dd, 1H, J= 11,2, 9,9 Hz), 4,40 (dq, 1H, J= 9,6, 6,9
Hz).
EI-MS: m/z 386 (M^{+}).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto 26 (54 mg, 0,16 mmol) obtenido en el Ejemplo 26 y
1-bencilpiperacina (100 \muL, 0,58 mmol, 3,6
equivalentes), y luego se añadió al producto resultante una solución
4 mol/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. Se concentró
la mezcla y el residuo fue cristalizado a partir de acetona para
obtener el compuesto del enunciado (21 mg, 23%) como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,59-1,93
(m, 8H), 2,02-2,13 (m, 2H),
2,40-2,69 (m, 10H), 3,19 (quin, 1H, J= 7,8
Hz), 3,49 (s, 2H), 3,88 (dd, 1H, J= 11,3, 6,3 Hz), 4,05 (t,
2H, J= 7,3 Hz), 4,14 (dd, 1H, J= 11,3, 9,9 Hz), 4,39
(m, 1H), 7,24-7,39 (m, 5H).
EI-MS: m/z 475 (M^{+}).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto 26 (53 mg, 0,16 mmol) obtenido en el Ejemplo 26 y
1-fenilpiperacina (100 \muL, 0,65 mmol, 4,1
equivalentes) y se añadió al producto resultante una solución 4
mol/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. Se concentró la
mezcla y el residuo fue cristalizado a partir de metanol y acetona
para obtener el compuesto del enunciado (33 mg, 37%) como un sólido
blanco.
Punto de fusión: 190-195ºC
(metanol/acetona).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,58-1,89
(m, 8H), 1,99-2,09 (m, 2H), 2,51 (dd, 1H, J=
12,9, 6,9 Hz), 2,66 (dd, 1H, J= 12,9, 5,9 Hz),
2,55-2,75 (m, 4H), 3,18 (br, 5H), 3,91 (dd, 1H,
J= 12,2, 6,3 Hz), 4,03 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 4,14 (dd,
1H, J= 12,2, 9,9 Hz), 4,43 (m, 1H), 6,85 (d, 1H, J=
7,3 Hz), 6,91 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,27 (dd, 2H, J=
8,8, 7,3 Hz).
IR (KBr): 1722, 1709, 1693, 1664, 1587, 1558,
1508 cm^{-1}
EI-MS: m/z 461 (M^{+}).
Análisis elemental para
C_{26}H_{35}N_{7}O\cdot3,0 HCl\cdot1,0
H_{2}O\cdot0,1C_{3}H_{6}O
Calculado (%): C, 53,11; H, 6,88; N, 16,48.
Hallado (%): C, 53,08; H, 6,95; N, 16,52.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto 26 (53 mg, 0,16 mmol) obtenido en el Ejemplo 26 y
4-bencilpiperidina (100 \muL, 0,59 mmol, 3,7
equivalentes), y luego se añadió al producto resultante una solución
4 mol/L de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. Se concentró
la mezcla y el residuo fue cristalizado a partir de acetona para
obtener el compuesto del enunciado (41 mg, 48%) como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,25 (m, 2H),
1,40-2,15 (m, 14H), 2,40 (dd, 1H, J= 11,5,
6,9 Hz), 2,51 (d, 2H, J= 6,6 Hz), 2,56 (dd, 1H, J=
11,5, 7,4 Hz), 2,85 (d, 2H, J = 11,2 Hz), 3,18 (quin, 1H, J=
8,2 Hz), 3,87 (dd, 1H, J= 11,2, 6,2 Hz), 4,05 (t, 2H,
J= 7,6 Hz), 4,12 (dd, 1H, J= 11,2, 9,5 Hz), 4,36
(quin, 1H, J= 6,6 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,2 Hz),
7,20-7,34 (m, 3H).
EI-MS: m/z 474 (M^{+}).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
28, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto 26 (40 mg, 0,12 mmol) obtenido en el Ejemplo 26 y
bencilamina (100 \muL, 0,91 mmol, 7,6 equivalentes), y luego se
añadió al producto resultante una solución 4 mol/L de cloruro de
hidrógeno en acetato de etilo. Se concentró la mezcla y el residuo
fue cristalizado a partir de acetona para obtener el compuesto del
enunciado (9 mg, 16%) como un sólido blanco.
Punto de fusión: 225-235ºC
(acetona).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,57-1,91
(m, 8H), 1,97-2,12 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H, J=
12,1, 6,9 Hz), 2,86 (dd, 1H, J= 12,1, 4,9 Hz), 3,15 (quin,
1H, J = 7,3 Hz), 3,79 (dd, 1H, J= 10,8, 3,3 Hz), 3,82
(d, 2H, J= 4,6 Hz), 4,00 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 4,06
(dd, 1H, J= 10,8, 9,9 Hz), 4,37 (m, 1H), 7,21 (m, 5H).
IR (KBr): 1718, 1674, 1655, 1516, 1508, 1458,
1394, 1363 cm^{-1}
EI-MS: m/z 406 (M^{+}).
Al Compuesto 13a (6,65 g, 21,2 mmol) obtenido en
el Ejemplo 13 se añadió (R)-fenilalaminol (4,80 g,
31,7 mmol, 1,5 equivalentes) y la mezcla se agitó con calentamiento
a 150ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción fue purificada
directamente por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 100:1 a 100:3) para obtener un aducto (2,66
g, 30%). Al producto de adición resultante (2,66 g, 6,37 mmol) se
añadió cloruro de tionilo (5 mL) y la mezcla se agitó con
calentamiento a 60ºC durante 2,5 horas. Después de evaporarse el
cloruro de tionilo, el residuo fue neutralizado con hidrocarbonato
sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La
capa orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso saturado y
secada sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado.
El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de
sílice (clorofommo:metanol = 100:1) para obtener
(R)-1,8-dibencil-7,8-dihidro-4-(n-propil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
(Compuesto 35a, 1,75 g, 69%). El Compuesto 35a (1,75 g, 4,38 mmol)
se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL), a la solución se añadió
una solución 1,54 mol/L de litio diisopropilamida (4,38 mL, 6,75
mmol, 1,5 equivalentes) en ciclohexano a -78ºC y la mezcla se agitó
durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió una solución
(10 mL) de carbono tetrabromuro de (2,18 g, 6,65 mmol, 1,5
equivalentes) en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 1 hora, luego fue templada hasta temperatura ambiente y
agitada durante 2 horas. A la solución de reacción se añadió
cloruro amónico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso
saturado y secada sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue
evaporado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo:metanol = 99,5:0,5), se concentró el
eluyente y al residuo se añadieron acetona y éter dietilo. Los
cristales depositados fueron recogidos mediante filtración y
secados bajo presión reducida para obtener el compuesto del
enunciado (1,51 g, 72%) en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 200-206ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,94 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,72 (q, 2H, J= 7,6
Hz), 2,75 (dd, 1H, J= 13,6, 8,3 Hz), 3,10 (dd, 1H, J=
13,6, 5,7 Hz), 3,64 (dd, 1H, J= 11,2, 6,9 Hz), 3,84 (dd, 1H,
J= 11,2, 9,9 Hz), 3,88 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 4,55 (m,
1H), 5,46 (d, 1H, J= 15,2 Hz), 5,53 (d, 1H, J= 15,2
Hz), 7,17-7,30 (m, 6H), 7,33-7,42
(m, 4H).
IR (KBr): 1693, 1682, 1666, 1655, 1587, 1520,
1441, 1367 cm^{-1}
EI-MS: m/z 478 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{24}H_{24}BrN_{5}O\cdot0,3 H_{2}O
Calculado (%): C, 59,58; H, 5,12; N, 14,48.
Hallado (%): C, 59,59; H, 4,98; N, 14,21.
Se disolvió en
N,N-dimetilformamida (200 mL)
6-metiltio-3-(n-propil)-7H-purin-2(3H)-ona
(Compuesto B8, 11,8 g, 52,5 mmol), obtenido mediante el
procedimiento descrito en Journal of Heterocyclic Chemistry (J.
Heterocycl. Chem.), 30, p.241, 1993. A la solución se añadió
hidruro sódico (1,51 g, 63,0 mmol, 1,2 equivalentes) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de
reacción se añadió clorometil metil éter (4,85 mL, 63,9 mmol, 1,2
equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. A la solución de reacción se añadió cloruro amónico acuoso
saturado, la mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica
fue lavada con cloruro sódico acuoso saturado y secada sobre
sulfato sódico anhidro. Luego, el disolvente fue evaporado y al
residuo resultante se añadió éter dietilo. Los cristales
depositados fueron recogidos mediante filtración para obtener un
aducto metoximetilo. Se disolvió en
N,N-dimetilformamida (26 mL),
(R)-8-bencil-2-bromo-7,8-dihidro-1-metoximetil-4-(n-propil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
(Compuesto 36a, 2,81 g, 6,52 mmol), obtenido a partir del aducto
metoximetilo de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 35, a
la solución se añadió una solución aproximadamente 15% acuosa de
sal sódica de metilmercaptano (6,10 mL, 13,1 mmol, 2,0
equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
tres días. Se añadió agua a la solución de reacción, la mezcla se
extrajo con cloroformo, luego la capa orgánica fue lavada con
cloruro sódico acuoso saturado y secada sobre sulfato sódico anhidro
y el disolvente fue evaporado. El residuo de reacción fue
purificado por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 98:2) y se concentró el eluyente. Al residuo
se añadió acetonitrilo y los cristales depositados fueron recogidos
mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado (2,17
g, 84%) en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 110-112ºC
(acetonitrilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,94 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 2,68 (s, 3H), 2,71 (dd, 1H, J= 13,6, 8,6 Hz), 3,14 (dd,
1H, J= 13,6, 5,3 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H, J=
11,2, 6,9 Hz), 3,81 (dd, 1H, J= 11,2, 9,9 Hz), 3,93 (t, 2H,
J= 7,3 Hz), 4,55 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J=10,6 Hz),
5,60 (d, 1H, J= 10,6 Hz), 7,18-7,31 (m,
5H).
IR (KBr): 1714, 1693, 1648, 1560, 1541, 1516,
1389, 1320, 1122 cm^{-1}
EI-MS: m/z 400 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{20}H_{25}N_{5}O_{2}S
Calculado (%): C, 60,13; H, 6,31; N, 17,53.
Hallado (%): C, 59,95; H, 6,38; N, 17,44.
El Compuesto 35 (500 mg, 1,05 mmol) obtenido en
el Ejemplo 35 fue disuelto en N,N-dimetilformamida
(15 mL), a la solución se añadieron carbonato potásico (430 mg,
3,11 mmol, 3,0 equivalentes) y pirrolidina (260 \muL, 3,11 mmol,
3,0 equivalentes), y luego la mezcla se agitó con calentamiento a
100ºC durante 3,5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción,
la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto fue lavado
con cloruro sódico acuoso saturado, secado sobre sulfato sódico
anhidro y concentrado. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
99:1 a 97:3) y al residuo se añadieron acetona y éter dietilo. Los
cristales depositados fueron recogidos mediante filtración para
obtener el compuesto del enunciado (467 mg, 95%) en forma de
cristales blancos.
Punto de fusión: 124-125ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,94 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 1,87 (quin, 4H, J = 3,3 Hz), 2,66 (dd, 1H, J=
13,6, 8,3 Hz), 3,04 (dd, 1H, J= 13,6, 5,3 Hz), 3,46 (t, 4H,
J= 6,6 Hz), 3,60 (dd, 1H, J= 10,9, 6,6 Hz), 3,76 (dd,
1H, J= 10,9, 9,9 Hz), 3,88 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 4,46
(m, 1H), 5,45 (d, 1H, J= 16,8 Hz), 5,57 (d, 1H, J=
16,8 Hz), 7,10-7,36 (m, 10H).
IR (KBr): 1687, 1660, 1604, 1549, 1510, 1491,
1454, 1404, 1354, 1259 cm^{-1}
EI-MS: m/z 469 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{28}H_{32}N_{6}O\cdot0,3 H_{2}O
Calculado (%): C, 70,95; H, 6,93; N, 17,73.
Hallado (%): C, 70,97; H, 7,07; N, 17,81.
El Compuesto 37 (329 mg, 7,03 mmol) obtenido en
el Ejemplo 37 se disolvió en metanol (5 mL), a la solución se
añadieron formato amónico (950 mg, 15,0 mmol, 2,0 equivalentes) y
20% de hidróxido de paladio/carbono (50 mg), y luego la mezcla se
agitó bajo reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de
reacción fue filtrada utilizando Celite y después concentrada y el
residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol = 90:10). El disolvente fue evaporado,
luego al residuo se añadieron una solución 4 mol/L (4 mL) de
cloruro de hidrógeno en dioxano y metanol (4 mL) y se concentró la
mezcla. El residuo fue cristalizado a partir de acetona y éter
dietilo para obtener el compuesto del enunciado (75 mg, 28%) en
forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 248-250ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,94 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,75 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 2,03-2,08 (m, 4H), 2,94 (dd, 1H, J=
13,8, 7,9 Hz), 3,19 (dd, 1H, J= 13,8, 4,6 Hz), 3,63 (t, 4H,
J= 6,6 Hz), 3,99 (dd, 1H, J= 11,5, 6,9 Hz), 4,00 (t,
2H, J= 7,3 Hz), 4,12 (dd, 1H, J =11,5, 9,2 Hz), 4,57
(m, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H), 9,88 (brs, 1H).
IR (KBr): 1714, 1680, 1628, 1568, 1518, 1458,
1441, 1396, 1348, 1300 cm^{-1}
EI-MS: m/z 379 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{21}H_{26}N_{6}O\cdotHCl\cdot0,3 H_{2}O
Calculado (%): C, 60,01; H, 6,62; N, 19,99.
Hallado (%): C, 60,07; H, 6,73; N, 20,09.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
37, se obtuvo un aducto a partir del Compuesto 36a (100 mg, 0,23
mmol) obtenido en el Ejemplo 36 y morfolina (120 \muL, 1,38 mmol,
6,0 equivalentes). Al producto de adición resultante se añadieron
una solución 4 mol/L (5 mL) de cloruro de hidrógeno en dioxano y
metanol (5 mL), y luego la mezcla se agitó bajo reflujo con
calentamiento durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada
y el residuo fue cristalizado a partir de acetona y éter dietilo
para obtener el compuesto del enunciado (33 mg, 32%) en forma de
cristales blancos.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,94 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 2,94 (dd, 1H, J= 13,8, 7,9 Hz), 3,18 (dd, 1H,
J=13,8, 4,6 Hz), 3,62 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 3,97 (dd, 1H,
J=11,6, 6,6 Hz), 3,98 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 4,11 (dd,
1H, J= 11,6, 9,3 Hz), 4,56 (m, 1H),
7,18-7,34 (m, 5H), 9,87 (brs, 1H).
EI-MS: m/z 394 (M^{+}).
El Compuesto 35a (9,28 g, 24,1 mmol) obtenido en
el Ejemplo 35 fue disuelto en tetrahidrofurano (200 mL), a la
solución se añadió una solución 1,48 mol/L de litio
diisopropilamida (73,0 mL, 34,8 mmol, 1,5 equivalentes) en
ciclohexano a -78ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la
solución de reacción se añadió una solución (20 mL) de
ciclopentanona (3,80 g, 45,2 mmol, 1,9 equivalentes) en
tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora, luego
fue templada hasta temperatura ambiente y agitada durante 20 horas.
A la solución de reacción se añadió cloruro amónico acuoso saturado
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto fue lavado
con cloruro sódico acuoso saturado y secado sobre sulfato sódico
anhidro y el disolvente fue evaporado. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de
etilo) para obtener un aducto (3,32 g, 30%). El producto de adición
resultante, por ejemplo Aducto 40a (3,04 g, 6,29 mmol), se disolvió
en metanol (100 mL), a la solución se añadieron formato amónico
(1,18 g, 18,7 mmol, 3,0 equivalentes) y 20% de hidróxido de
paladio/carbono (600 mg) y la mezcla se agitó bajo reflujo con
calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción fue filtrada
utilizando Celite y concentrada y el residuo fue purificado por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
99:1). Después de evaporar el disolvente, el residuo fue
cristalizado a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto
del enunciado (2,22 g, 90%) en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 110-115ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,73-2,04
(m, 8H), 2,15-2,36 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H, J=
13,4, 6,3 Hz), 2,88 (dd, 1H, J= 13,4, 7,1 Hz), 3,73 (dd, 1H,
J= 10,4, 6,0 Hz), 3,93-4,16 (m, 4H),
7,10-7,29 (m, 5H).
IR (KBr): 1695, 1653, 1541, 1497, 1454, 1265
cm^{-1}
EI-MS: m/z 394 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}\cdot0,1 H_{2}O
Calculado (%): C, 66,85; H, 6,94; N, 17,72.
Hallado (%): C, 66,83; H, 7,23; N, 17,54.
El Compuesto 35a (3,45 g, 8,96 mmol) obtenido en
el Ejemplo 35 fue disuelto en tetrahidrofurano (100 mL), a la
solución se añadió una solución 1,50 mol/L (9,0 mL) de litio
diisopropilamida (13,5 mmol, 1,5 equivalentes) en ciclohexano a
-78ºC y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la solución de
reacción se añadió una solución (10 mL) de
N,N-dimetilformamida (2,83 g, 38,7 mmol, 4,3
equivalentes) en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a -78ºC
durante 1 hora, luego fue templada hasta temperatura ambiente y
agitada durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió cloruro
amónico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso
saturado y secada sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue
evaporado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 33:67
a 50:50). Al residuo se añadió acetato de etilo y los cristales
depositados fueron recogidos mediante filtración para obtener el
compuesto del enunciado (3,31 g, 89%) en forma de cristales
blancos.
Punto de fusión: 184-185ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,75 (q, 2H, J= 7,6
Hz), 2,79 (dd, 1H, J= 13,5, 7,9 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=
13,5, 5,6 Hz), 3,67 (dd, 1H, J= 11,3, 7,3 Hz),
3,84-3,96 (m, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,91 (d, 1H,
J= 14,2 Hz), 6,01 (d, 1H, J= 14,2 Hz),
7,18-7,46 (m, 10H), 9,81 (s, 1 H).
IR (KBr): 1718, 1703, 1693, 1660, 1649, 1572,
1560, 1543, 1467, 1344 cm^{-1}
EI-MS: m/z 428 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{25}H_{25}N_{5}O_{2}\cdot0,4 H_{2}O
Calculado (%): C, 69,07; H, 5,98; N, 16,11.
Hallado (%): C, 69,09; H, 5,89; N, 15,94.
El Compuesto 41 (2,71 g, 6,55 mmol) obtenido en
el Ejemplo 41 se disolvió en diclorometano (25 mL) y etanol (50
mL), a la solución se añadió borohidruro sódico (2,48 g, 65,6 mmol,
1,0 equivalente) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. A la solución de reacción se añadió cloruro amónico
acuoso saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso saturado y secada, y
luego el disolvente fue evaporado para obtener un compuesto alcohol
(1,76 g). Al compuesto alcohol se añadió cloruro de tionilo (10,0
mL, 51,5 mmol) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Se
concentró la solución de reacción, luego al residuo se añadió
hidrocarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso
saturado y secada sobre sulfato sódico anhidro, y luego el
disolvente fue evaporado. El residuo fue purificado por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
99,5:0,5) y al residuo se añadió acetona y éter dietilo. Los
cristales depositados fueron recogidos mediante filtración para
obtener el compuesto del enunciado (1,45 g, 49%) en forma de
cristales blancos.
Punto de fusión: 112-113ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 2,73 (dd, 1H, J= 13,5, 8,2 Hz), 3,10 (dd, 1H, J=
13,5, 5,3 Hz), 3,66 (dd, 1H, J= 10,9, 6,6 Hz), 3,84 (dd, 1H,
J= 10,9, 9,9 Hz), 3,90 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 4,47 (s,
2H), 4,56 (m, 1H), 5,64 (d, 1H, J= 15,8 Hz), 5,68 (d, 1H,
J= 15,8 Hz), 7,16-7,41 (m, 10H).
IR (KBr): 1684, 1672, 1581, 1525, 1454, 1425,
1392, 1336, 1265, 743 cm^{-1}
EI-MS: m/z 447 (M^{+}).
Análisis elemental para
C_{25}H_{26}ClN_{5}O\cdot0,2 H_{2}O
Calculado (%): C, 66,50; H, 5,8; N, 15,51.
Hallado (%): C, 66,51; H, 5,84; N, 15,39.
El Compuesto 42 (60 mg, 0,134 mmol) obtenido en
el Ejemplo 42 fue disuelto en tetrahidrofurano (3 mL), a la
solución se añadió una solución 2 mol/L de dimetilamina (200
\muL, 0,401 mmol, 3,1 equivalentes) en tetrahidrofurano y la
mezcla se agitó con calentamiento a 70ºC durante 5,5 horas. La
solución de reacción fue concentrada, y luego directamente
purificada mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 99:1 a 97:3) y el compuesto del enunciado (7
mg, 19%) se obtuvo de una forma similar al procedimiento mediante
el cual se obtuvo el Compuesto 40 a partir del Aducto 40a en el
Ejemplo 40.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,81 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 2,30 (s, 6H), 2,87-2,91 (m, 2H), 3,57 (d, 1H,
J= 14,2 Hz), 3,64 (d, 1H, J= 14,2 Hz), 3,79 (dd, 1H,
J= 13,3, 6,6 Hz), 4,02 (dd, 1H, J= 13,9, 9,9 Hz),
4,06 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 4,17 (m, 1H),
7,12-7,20 (m, 5H).
EI-MS: m/z 366 (M^{+}).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
43, se obtuvo el compuesto del enunciado (18 mg, 33%) a partir del
Compuesto 42 (60 mg, 0,134 mmol) obtenido en el Ejemplo 42 y
piperidina (100 \muL, 1,01 mmol, 7,8 equivalentes).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,42-1,55
(m,2H), 1,62-1,70 (m, 4H), 1,82 (q, 2H, J=
7,3 Hz), 2,55-2,57 (m, 4H), 2,92 (dd, 1H, J=
13,6, 6,6 Hz), 3,08 (dd, 1H, J= 13,6, 7,0 Hz), 3,73 (s, 2H),
3,88 (dd, 1H, J= 13,6, 7,0 Hz), 4,02-4,13 (m,
3H), 4,43 (m, 1H), 7,19-7,32 (m, 5H).
EI-MS: m/z 406 (M^{+}).
El Compuesto B12 (20,0 g, 70,8 mmol) obtenido en
el Ejemplo de Referencia 22 y (R)-fenilalaminol
(16,1 g, 106 mmol, 1,5 equivalentes) se agitaron a 150ºC durante 5
horas. La mezcla de reacción resultante se purificó directamente por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
99:1 a 95:5) para obtener un aducto (27,1 g, 99%). Al producto de
adición resultante (27,1 g, 70,3 mmol) se añadió cloruro de tionilo
(50 mL, 685 mmol, 9,7 equivalentes) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 1 hora. El exceso de cloruro de tionilo fue evaporado, al
residuo resultante se añadieron cloroformo e hidrocarbonato sódico
acuoso saturado, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se extrajo las mezcla de reacción con cloroformo,
luego la capa orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso
saturado y secada sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue
evaporado. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo:metanol = 99,5:0,5) para obtener el
compuesto del enunciado en forma libre (Compuesto 45a, 22,8 g,
88%). A una solución del Compuesto 45a (22,8 g, 61,9 mmol) en
metanol (100 mL) se añadió ácido fumárico (3,47 g, 29,9 mmol, 0,5
equivalente) y el disolvente fue evaporado. Al residuo se añadieron
acetona y éter dietilo y los cristales depositados fueron recogidos
mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado (18,0
g, 60%) en forma de cristales blancos.
Además, el compuesto del enunciado en forma libre
(Compuesto 45a) también se obtuvo mediante el siguiente
procedimiento. El Compuesto 42 (60 mg, 0,134 mmol) obtenidos en el
Ejemplo 42 se disolvió en etanol (2 mL), a la solución se añadió
una solución 21% de etóxido sódico (100 \muL, 0,312 mmol, 2,4
equivalentes) en etanol y la mezcla se agitó con calentamiento a
70ºC durante 3 horas. La solución de reacción fue concentrada, y
luego directamente purificada por cromatografía en columna de gel
de sílice (cloroformo:metanol = 99:1 a 97:3). Luego el compuesto
del enunciado en forma libre (Compuesto 45a, 18 mg, 36%) fue
obtenido de una forma similar al procedimiento mediante el cual se
obtuvo el Compuesto 40 a partir del Aducto 40a en el Ejemplo 40.
Punto de fusión: 168-170ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,33 (t, 3H, J= 6,9
Hz), 1,78 (q, 2H, J= 7,3 Hz), 3,00 (dd, 1H, J= 13,8,
7,9 Hz), 3,21 (dd, 1H, J=13,8, 4,9 Hz), 3,69 (q, 2H,
J= 6,9 Hz), 4,03 (dd, 1H, J=11,9, 6,6 Hz), 4,06 (t,
2H, J= 6,6 Hz), 4,18 (dd, 1H, J =11,9, 9,6 Hz), 4,69
(s, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,88 (s, 2H),
7,18-7,36(m, 5H), 8,48 (br, 1H).
IR (KBr) 1708, 1691, 1637, 1541, 1456, 1379, 1299
cm^{-1}
EI-MS: m/z 368 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{20}H_{25}N_{5}O_{2}\cdot0,5
C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,1 H_{2}O
Calculado (%): C, 61,84; H, 6,42; N, 16,39.
Hallado (%): C, 61,92; H, 6,49; N, 16,53.
El Compuesto 41 (150 mg, 0,351 mmol) obtenido en
el Ejemplo 41 fue disuelto en tolueno (25 mL), a la solución se
añadieron (2R,3R)-butanodiol (100 mg, 1,11 mmol,
3,2 equivalentes) y ácido p-toluenosulfónico
monohidrato (70 mg, 0,368 mmol, 1,0 equivalente), y luego la mezcla
fue refluida con calentamiento durante 3,5 horas. A la solución de
reacción se añadió hidrocarbonato sódico acuoso saturado, la mezcla
se extrajo con cloroformo y la capa orgánica fue lavada con cloruro
sódico acuoso saturado y secada sobre sulfato sódico anhidro. El
disolvente fue evaporado para obtener un aducto (156 mg, 0,313
mmol), desde el cual se obtuvo el compuesto del enunciado (48 mg,
33%) en forma de cristales blancos de una forma similar al
procedimiento mediante el cual se obtuvo el Compuesto 40 a partir
del Aducto 40a en el Ejemplo 40.
Punto de fusión: 169-170ºC
(acetona).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,99 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,31 (d, 3H, J= 5,9
Hz), 1,34 (d, 3H, J= 5,9 Hz), 1,89 (q, 2H, J= 7,6 Hz),
2,83-2,87 (m, 2H), 3,79 (dq, 1H, J= 7,9, 5,9
Hz), 3,86-3,95 (m, 2H), 4,09-4,19
(m, 3H), 4,46 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 7,09-7,19 (m,
5H).
IR (KBr) 1711, 1689, 1670, 1648, 1548, 1456, 1273
cm^{-1}
EI-MS: m/z 410 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{22}H_{27}N_{5}O_{3}\cdot0,2 H_{2}O
Calculado (%): C, 63,97; H, 6,69; N, 16,95.
Hallado (%): C, 63,92; H, 6,73; N, 17,11.
El Compuesto 35a (3,95 g, 9,90 mmol) obtenido en
el Ejemplo 35 se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL), a la
solución se añadió una solución 1,50 mol/L (9,9 mL) de litio
diisopropilamida (14,9 mmol, 1,5 equivalentes) en ciclohexano a
-78ºC, y luego la mezcla se agitó durante 1 hora. En la solución de
reacción se vertió dióxido de carbono generado desde hielo seco y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió
a la solución de reacción 1 mol/L de ácido clorhídrico acuoso y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con
cloruro sódico acuoso saturado y secada. El disolvente fue
evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5 a 10:1). Al residuo se
añadieron acetona y éter dietilo y los cristales depositados fueron
recogidos mediante filtración para obtener
(R)-1,8-dibencil-2-carboxi-7,8-dihidro-4-(n-propil)-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
(Compuesto 47a, 1,13 g, 26%). Al Compuesto 47a (740 mg, 1,67 mmol)
se añadió cloruro de tionilo (10,0 mL, 137 mmol, 82 equivalentes) y
la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. La solución de reacción
se concentró bajo presión reducida, y luego al residuo de reacción
se añadió metanol (3 mL). Se concentró la mezcla y el residuo fue
purificado directamente por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el compuesto del
enunciado (211 mg, 28%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,94 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,74 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 2,77 (dd, 1H, J= 13,7, 7,8 Hz), 3,06 (dd, 1H, J=
13,7, 5,4 Hz), 3,67 (dd, 1H, J= 11,1, 7,0 Hz), 3,87 (dd, 1H,
J= 11,1, 10,0 Hz), 3,92-3,99 (m, 5H), 4,61
(m, 1H), 6,01 (d, 1H, J= 14,8 Hz), 6,09 (d, 1H, J=
14,8 Hz), 7,16-7,35 (m, 10H).
EI-MS: m/z 458 (M^{+}+1).
El Compuesto 47 (100 mg, 0,218 mmol) obtenido en
el Ejemplo 47 fue disuelto en tetrahidrofurano (5 mL), a la
solución se añadió una solución 3,0 mol/L (500 \muL) de bromuro
de magnesio metilado (1,50 mmol, 6,8 equivalentes) en éter dietilo
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego el
residuo se purificó directamente por cromatografía en columna de
gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el compuesto
del enunciado (60 mg, 60%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,51 (s, 3H), 1,52 (s,
3H), 1,74 (q, 2H, J= 7,3 Hz), 2,62 (dd, 1H, J= 13,5,
7,9 Hz), 2,95 (dd, 1H, J= 13,5, 5,6 Hz), 3,60 (dd, 1H,
J= 11,2, 6,9 Hz), 3,77 (dd, 1H, J= 11,2, 9,9 Hz),
3,91 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 4,45 (m, 1H), 5,82 (d, 1H,
J= 16,2 Hz), 5,89 (d, 1H, J= 16,2 Hz),
7,03-7,37 (m, 10H).
EI-MS: m/z458 (M^{+}+1).
El Compuesto 47a (70 mg, 0,158 mmol) obtenido en
el Ejemplo 47 se disolvió en cloroformo (2 mL), a la solución se
añadió cloruro de tionilo (40 \muL, 0,548 mmol, 3,4 equivalentes)
y la mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. A la solución de
reacción se añadió piperidina (320 \muL, 3,24 mmol, 20
equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción fue concentrada y purificada
directamente por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 98:2). Posteriormente, el compuesto del
enunciado (17 mg, 26%) fue obtenido de una forma similar al
procedimiento mediante el cual se obtuvo el Compuesto 40 a partir
del Aducto 40a en el Ejemplo 40.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,50-1,75
(m, 6H), 1,82 (q, 2H, J= 7,4 Hz), 2,78 (dd, 1H, J=
13,7, 5,5 Hz), 3,06 (dd, 1H, J= 13,7, 5,1 Hz),
3,67-4,19 (m, 8H), 5,05 (m, 1H),
7,14-7,27 (m, 5H).
EI-MS: m/z 421 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
49, se obtuvo el compuesto del enunciado (15 mg, 9%) a partir del
Compuesto 47a (50 mg, 0,113 mmol) obtenido en el Ejemplo 47 y
morfolina (100 \muL, 1,15 mmol, 10 equivalentes).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,82 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 2,81 (dd, 1H, J= 13,2, 7,9 Hz), 3,03 (dd, 1H, J=
13,2, 5,6 Hz), 3,67-3,96 (m, 4H),
3,98-4,25 (m, 8H), 5,04 (m, 1H),
7,10-7,18 (m, 5H).
EI-MS: m/z 423 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo un aducto (1,38 g, 99%) a partir del Compuesto B13
(1,00 g, 3,40 mmol) preparado en el Ejemplo de Referencia 23 y
(R)-fenilalaminol (770 mg, 5,10 mmol, 1,5
equivalentes). A una solución del aducto (1,00 g, 2,52 mmol) en
cloruro de metileno (10 mL) se añadió cloruro de metanosulfonilo
(390 \muL, 5,01 mmol, 2,0 equivalentes) y piridina (200 \muL,
2,50 mmol, 1,0 equivalente) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas. A la solución de reacción se añadieron
adicionalmente cloruro de metanosulfonilo (390 \muL, 5,01 mmol,
2,0 equivalentes) y piridina (200 \muL) y la mezcla se agitó
durante 24 horas. La mezcla de reacción fue concentrada, al residuo
resultante se añadió hidrocarbonato sódico acuoso saturado y la
mezcla se agitó durante 1 hora. Se extrajo la mezcla de reacción
con cloroformo y la capa orgánica resultante se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 99:1) para obtener el compuesto del enunciado
en forma libre. A una solución en metanol del compuesto del
enunciado en forma libre se añadió ácido
D-tartárico para formación de la sal y obtener el
compuesto del enunciado (250 mg, 5%).
Punto de fusión: 148-149ºC
(metanol).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,94-0,99 (m, 3H),
1,72-1,81 (m, 2H), 2,00-2,18 (m,
3H), 2,40 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,21 (m, 1H),
3,92-4,24 (m, 6H), 4,45 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 5,13
(dd, 1H, J= 7,9, 5,6 Hz), 7,23-7,31 (m,
5H).
IR (KBr) 1734, 1720, 1711, 1703, 1670
cm^{-1}
TOF-MS: m/z 380 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto B14 (500 mg, 1,69 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 24 y (R)-fenilalaminol (380 mg, 2,51
mmol, 1,5 equivalentes) y fue sometido a formación de sal con ácido
fumárico para obtener el compuesto del enunciado (77 mg, 4%) en
forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 165-170ºC
(acetato de etilo/n-hexano).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,28 (t, 3H, J= 6,9
Hz), 1,60 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,77 (q, 2H, J= 7,3 Hz),
2,98 (dd, 1H, J= 13,9, 7,9 Hz), 3,23 (brd, 1H, J=
13,9 Hz), 3,57 (q, 2H, J= 6,9 Hz), 4,00 (dd, 1H, J=
11,9, 6,9 Hz), 4,07 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 4,14 (t, 1H,
J= 11,8 Hz), 4,67 (q, 1H, J= 6,9 Hz), 6,91 (s, 2H),
7,23-7,32 (m, 5H).
IR (KBr) 1738, 1716, 1699, 1687, 1674, 1651,
1583, 1367, 1271 cm^{-1}
EI-MS: m/z 382 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{21}H_{27}N_{5}O_{2}\cdot0,5
C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,3 H_{2}O
Calculado (%): C, 62,09; H, 6,71; N, 15,74.
Hallado (%): C, 62,20; H, 6,72; N, 15,32.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre (250 mg,
85%) a partir del Compuesto B15 (230 mg, 0,752 mmol) preparado en
el Ejemplo de Referencia 25 y (R)-fenilalaminol
(170 mg, 1,18 mmol, 1,6 equivalentes) y fue convertido en
hidrocloruro con una solución 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en
dioxano. El sólido depositado fue lavado con acetato de etilo para
obtener el compuesto del enunciado (120 mg, 37%).
Punto de fusión: 226-227ºC
(dioxano).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,70-1,83
(m, 2H), 1,92-2,10 (m, 4H), 3,01 (dd, 1H, J=
13,9, 7,9 Hz), 3,12 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H, J= 13,9, 4,6 Hz),
3,53 (dt, 2H, J= 11,6, 2,6 Hz), 4,03-4,12
(m, 5H), 4,23 (dd, 1H, J= 11,9, 9,9 Hz), 4,71 (m, 1H),
7,26-7,38 (m, 5H), 11,4 (brs, 1H), 13,9 (brs,
1H).
IR (KBr) 2996, 1703, 1668, 744, 727 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 394 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{22}H_{27}N_{5}O_{2}\cdotHCl
Calculado (%): C, 61,46; H, 6,56; N, 16,29.
Hallado (%): C, 61,34; H, 6,94; N, 16,16.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo un compuesto cetona (940 mg, 98%) a partir del
Compuesto B16 (1,00 g, 3,25 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 26 y (R)-fenilalaminol (740 mg, 4,89
mmol, 1,5 equivalentes). El compuesto cetona (300 mg, 0,741 mmol)
fue disuelto en metanol (5 mL) y a la solución se añadió
borohidruro sódico (28 mg, 0,741 mmol, 1,0 equivalente) con
enfriamiento por hielo. El baño de hielo se retiró y la mezcla de
reacción fue templada hasta temperatura ambiente y agitada durante
20 horas. Se añadió a la mezcla de reacción una pequeña cantidad de
acetona, la mezcla se agitó, luego el disolvente fue evaporado bajo
presión reducida y el residuo fue fraccionado con 2 mol/L de
hidróxido sódico acuoso y cloroformo. La capa orgánica resultante
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y fue concentrada. El
residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el compuesto del
enunciado en forma libre (170 mg, 56%). El compuesto libre (70 mg,
0,172 mmol) fue convertido en hidrocloruro con una solución 4 mol/L
de cloruro de hidrógeno en dioxano para obtener el compuesto del
enunciado (60 mg, 80%).
Punto de fusión: 115-116ºC
(dioxano).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,40-1,83
(m, 6H), 2,11-2,24 (m, 4H), 2,84 (ddd, 1H, J=
8,6, 3,3, 3,3 Hz), 3,01 (dd, 1H, J= 13,9, 7,9 Hz), 3,23 (dd,
2H, J = 13,9, 4,8 Hz), 3,72 (m, 1H), 4,02-4,26 (m,
4H), 4,68 (m, 1H), 7,26-7,64 (m, 5H), 11,3 (brs,
1H), 13,8 (brs, 1H).
IR (KBr) 2937, 1716, 1670, 752 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 408 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{22}H_{29}N_{5}O_{2}\cdotHCl\cdot2H_{2}O
Calculado (%): C, 57,55; H, 7,14; N, 14,59.
Hallado (%): C, 57,97; H, 7,34; N, 14,43.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado (720 mg, 39%) a partir del
Compuesto B17 (1,50 g, 4,29 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 27 y (R)-fenilalaminol (970 mg, 6,44
mmol, 1,5 equivalentes).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (dt, 3H, J= 7,4, 2,7 Hz),
1,72-2,09 (m, 6H), 2,16-2,22 (m,
2H), 2,84 (dd, 1H, J= 13,8, 7,5 Hz), 3,06 (m, 1H), 3,37 (m,
1H), 3,65-4,05 (m, 8H), 4,43 (m, 1H),
7,20-7,31 (m, 5H).
IR (KBr) 1714, 1683, 1587, 746, 704 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 436 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre (109 mg) a
partir del Compuesto B18 (250 mg, 0,726 mmol) preparado en el
Ejemplo de Referencia 28 y (R)-fenilalaminol (130
mg, 0,860 mmol, 1,2 equivalentes) y el compuesto del enunciado (62
mg, 18%) se obtuvo en forma de cristales blancos a partir del
compuesto libre y ácido fumárico.
Punto de fusión: 130-132ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,78 (q, 2H, J= 7,3
Hz), 2,99 (dd, 1 H, J= 13,8, 7,6 Hz), 3,19 (dd, 1H, J=
13,8, 5,0 Hz), 4,01 (dd, 1H, J= 11,6, 6,3 Hz), 4,06 (t, 2H,
J= 7,3 Hz), 4,19 (dd, 1H, J=11,9, 9,9 Hz), 4,65 (m,
1H), 4,70 (s, 4H), 6,91 (s, 2H), 7,22-7,46 (m,
10H).
IR (KBr) 1716, 1675, 1654, 1578, 1454, 1365
cm^{-1}
EI-MS: m/z 430 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{25}H_{27}N_{5}O_{2}\cdot0,5
C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,3 H_{2}O
Calculado (%): C, 65,79; H, 6,05; N, 14,21.
Hallado (%): C, 65,60; H, 6,02; N, 14,76.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre (111 mg) a
partir del Compuesto B19 (176 mg, 0,511 mmol) preparado en el
Ejemplo de Referencia 29 y (R)-fenilalaminol (120
mg, 0,794 mmol, 1,5 equivalentes) y el compuesto del enunciado (20
mg, 8%) se obtuvo en forma de cristales blancos a partir del
compuesto libre y ácido fumárico.
Punto de fusión: 160-162ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,99 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,75 (q, 2H, J= 7,2
Hz), 2,99 (dd, 1H, J= 13,8, 7,9 Hz), 3,21 (dd, 1H, J=
13,9, 5,6 Hz), 3,49 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H, J= 11,6, 6,3 Hz),
4,14 (t, 2H, J= 13,9 Hz), 4,19 (dd, 1H, J= 11,9, 9,9
Hz), 4,65 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 7,23 (s, 2H),
7,28-7,40 (m, 8H), 7,60 (d, 2H, J= 6,9
Hz).
IR (KBr) 1722, 1713, 1691, 1678, 1666, 1643,
1581, 1365 cm^{-1}
EI-MS: m/z 430 (M^{+}).
Análisis elemental para
C_{25}H_{27}N_{5}O_{2}\cdot0,5
C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O
Calculado (%): C, 65,30; H, 6,09; N, 14,10.
Hallado (%): C, 65,38; H, 6,20; N, 14,19.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto B20 (750 mg, 2,66 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 30 y (R)-fenilalaminol (610 mg, 4,03
mmol, 1,5 equivalentes) y fue convertido en hidrocloruro con una
solución 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en dioxano para obtener el
compuesto del enunciado (820 mg, 76%).
Punto de fusión: 150-151ºC
(acetato de etilo/hexano).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,72-1,83
(m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J= 13,9, 7,9 Hz), 3,14 (t, 2H,
J= 5,9 Hz), 3,24 (dd, 1H, J= 13,9, 4,6 Hz), 3,47 (s,
3H), 3,81 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 4,06 (t, 2H, J= 7,3
Hz), 4,07 (dd, 1H, J= 6,9, 5,9 Hz), 4,21 (dd, 1H, J=
11,9, 9,9 Hz), 4,71 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H), 11,8
(brs, 1H), 13,6 (brs, 1H).
IR (KBr) 2832, 1714, 1678, 744, 725 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 368 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{20}H_{25}N_{5}O_{2}\cdotHCl
Calculado (%): C, 59,47; H, 6,49; N, 17,34.
Hallado (%): C, 59,43; H, 6,71; N, 17,09.
Al Compuesto B21 (1,00 g, 3,78 mmol) obtenido en
el Ejemplo de Referencia 31 y (R)-fenilalaminol
(860 mg, 5,67 mmol, 1,5 equivalentes) se añadió piridina (10 mL) y
la mezcla fue refluida con calentamiento durante 9 horas. El
disolvente fue evaporado bajo presión reducida, luego al residuo se
añadió agua y la mezcla fue fraccionada con cloroformo. La capa
acuosa resultante se concentró hasta estado sólido bajo presión
reducida, se añadió etanol, y luego la mezcla fue filtrada. Se
concentró el filtrado resultante para obtener un producto crudo. El
producto resultante fue desalado utilizando HP-22
para obtener
(R)-8-(2-carboxietil)-6-[2-(1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il)amino]-3-(n-propil)-7H-purin-2(3H)-ona
(1,05 g, 70%). El ácido carboxílico resultante (1,00 g, 2,51 mmol)
se añadió a una solución que fue obtenida por adición de cloruro de
tionilo (732 \muL, 10,0 mmol, 4,0 equivalentes) al metanol
enfriado (50 mL), y luego la mezcla fue templada hasta temperatura
ambiente y agitada durante 15 horas. La mezcla de reacción fue
concentrada y fraccionada con hidrocarbonato sódico acuoso saturado
y acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente fue evaporado bajo
presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
100:0 a 95:5) para obtener
(R)-6-[2-(1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il)amino]-8-(2-metoxicarboxietil)-3-(n-propil)-7H-purin-2(3H)-ona
(500 mg, 48%). Al compuesto éster resultante (250 mg, 0,61 mmol) se
añadió cloruro de tionilo (1 mL) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 2 horas. Se evaporó el exceso de reactivos bajo presión
reducida, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo e
hidrocarbonato sódico acuoso saturado, y luego se agitó la mezcla.
La mezcla de reacción fue fraccionada y la capa orgánica resultante
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue
evaporado y el residuo resultante fue purificado por cromatografía
en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1) para
obtener
(R)-8-bencil-7,8-dihidro-2-(2-metoxicarboxietil)-4-(n-propil)-1H-imidazo[2,1-i]-purin-5(4H)-ona
(260 mg, 99%). Al compuesto éster (180 mg, 0,46 mmol) se añadió
metanol (4 mL) y 2 mol/L de hidróxido sódico acuoso (2 mL) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se ajustó
la mezcla de reacción a pH 3 con 4 mol/L de ácido clorhídrico. El
sólido depositado se recogió mediante filtración para obtener el
compuesto del enunciado (140 mg, 80%).
Punto de fusión: 274-276ºC
(metanol/agua).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (t, 3H, J= 7,3
Hz), 1,60-1,68 (m, 2H), 2,66 (t, 2H, J= 7,3
Hz), 2,81-3,01 (m, 4H), 3,63 (dd, 1H, J=
11,0, 6,8 Hz), 3,80-3,96 (m, 3H), 4,51 (m, 1H),
7,18-7,30 (m, 5H).
IR (KBr) 1720, 1705, 1686 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 382 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{20}H_{23}N_{5}O_{3}\cdot1,8 H_{2}O
Calculado (%): C, 58,04; H, 6,48; N, 16,92.
Hallado (%): C, 58,24; H, 6,11; N, 17,14.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado (3 mg, 14%) a partir del
Compuesto B22 (19 mg, 0,049 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 32 y
(S)-tert-butilalaminol (9 mg, 0,077
mmol, 1,5 equivalentes).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,99 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,07 (s, 9H),
1,74-1,85 (m, 2H), 1,95-2,17 (m,
2H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,83 (s, 3H),
2,78-3,03 (m, 4H), 3,81-3,98 (m,
2H), 4,01-4,30 (m, 5H), 11,4 (brs, 1H).
TOF-MS: m/z 437 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto B23 (1,00 g, 2,46 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 33 y (R)-fenilalaminol (557 mg, 3,69
mmol, 1,5 equivalentes) y fue convertido en hidrocloruro con una
solución 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en dioxano para obtener el
compuesto del enunciado (580 mg, 48%).
Punto de fusión: 204-205ºC
(diisopropil éter/hexano).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,95 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,47 (s, 9H),
1,72-1,80 (m, 4H), 2,09-2,15 (m,
2H), 2,84-3,05 (m, 3H), 3,01 (dd, 1H, J=
14,2, 7,6 Hz), 3,23 (dd, 1H, J= 4,6, 14,2 Hz),
4,03-4,27 (m, 6H), 4,73 (m, 1H),
7,22-7,37 (m, 5H), 11,3 (brs, 1H), 13,9 (brs,
1H).
IR (KBr) 2941, 1720, 1682, 744 cm^{-1}
EI-MS: m/z 492 (M^{+}).
Análisis elemental para
C_{27}H_{36}N_{6}O_{3}\cdotHCl\cdot0,2 H_{2}O
Calculado (%): C, 60,88; H, 7,08; N, 15,78.
Hallado (%): C, 60,85; H, 7,21; N, 15,47.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo un aducto a partir del Compuesto B24 preparado en el
Ejemplo de Referencia 34 y (R)-fenilalaminol y el
aducto (600 mg, 1,11 mmol) se disolvió en metanol (5 mL). Ala
solución se añadieron hidróxido de paladio (600 mg, 10% sobre
carbono) y formato amónico (400 mg, 10,8 mmol, 10,0 equivalentes) y
la mezcla se calentó a 60ºC y fue agitada durante 2 horas. Se
enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró
utilizando Celite y se concentró el filtrado resultante. AI residuo
se añadieron una pequeña cantidad de agua e hidrocarbonato sódico,
y luego la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro y fue concentrada y
purificada por cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol:amonia = 84:8:8) para obtener el compuesto del
enunciado (150 mg, 32%).
Punto de fusión: 70-71ºC
(cloroformo/metanol).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,88-1,39 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J=
7,4 Hz), 1,54-2,17 (m, 9H), 2,54 (d, 2H, J=
6,6 Hz), 2,66 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 2H), 3,72 (dd,
1H, J= 11,0, 6,8 Hz), 3,95-4,16 (m, 4H),
7,16-7,20 (m, 5H).
IR (KBr) 2927, 1695, 1660, 746, 702 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 421 (M^{+}+1).
El Compuesto 62 (50 mg, 0,119 mmol) obtenido en
el Ejemplo 62 fue disuelto en cloruro de metileno (500 \muL), a
la solución se añadieron anhídrido acético (11 \muL, 0,119 mmol,
1,0 equivalente) y piridina (10 \muL, 0,120 mmol, 1,0
equivalente) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
1,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción hidrocarbonato sódico
acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente fue evaporado. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
100:0 a 98:2) para obtener el compuesto del enunciado en forma
libre (50 mg). El compuesto libre fue convertido en hidrocloruro
con una solución 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en dioxano y el
producto fue recristalizado desde etanol para obtener el compuesto
del enunciado (51 mg, 86%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,01-1,09
(m, 2H), 1,58-2,18 (m, 9H), 2,00 (s, 3H), 2,68 (m,
1H), 2,78-2,88 (m, 2H), 3,10-3,17
(m, 2H), 3,75 (dd, 1H, J= 10,3, 5,8 Hz),
3,94-4,07 (m, 4H), 5,82 (brt, 1H),
7,13-7,17 (m, 5H), 7,60 (brs, 1H).
IR (KBr) 3244, 2925, 1716, 1668, 1637, 752
cm^{-1}
TOF-MS: m/z 463 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{26}H_{34}N_{6}O_{2}\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O
Calculado (%): C, 59,36; H, 7,28; N, 15,98.
Hallado (%): C, 59,42; H, 7,20; N, 15,63.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto B25 (1,00 g, 3,36 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 35 y (R)-fenilalaminol (770 mg, 5,09
mmol, 1,5 equivalentes) y el compuesto del enunciado (139 mg, 10%)
se obtuvo en forma de cristales blancos a partir del compuesto
libre y ácido fumárico.
Punto de fusión: 178-180ºC
(metanol/acetona).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,31 (t, 3H, J= 7,6
Hz), 1,78 (q, 2H, J= 7,3 Hz), 2,66 (q, 2H, J= 7,6 Hz),
3,00 (dd, 1H, J= 13,8, 7,9 Hz), 3,22 (dd, 1H, J=
13,8, 4,9 Hz), 3,87 (s, 2H), 4,04 (dd, 1H, J= 11,6, 6,6 Hz),
4,07 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 4,19 (dd, 1H, J= 11,6, 9,6
Hz), 4,70 (m, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,24-7,36 (m,
5H).
IR (KBr) 1713, 1680, 1655, 1574, 1362, 1273
cm^{-1}
EI-MS: m/z 384 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{20}H_{25}N_{5}OS\cdot0,5
C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,1H_{2}O
Calculado (%): C, 59,60; H, 6,18; N, 15,80.
Hallado (%): C, 59,44; H, 6,08; N, 16,05.
El Compuesto 64 (593 mg, 1,55 mmol) obtenido en
el Ejemplo 64 se disolvió en metanol (20 mL) y agua (5 mL), a la
solución se añadió OXONE® (3,80 g, 6,18 mmol, 4,0 equivalentes) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
añadió a la mezcla de reacción hidrocarbonato sódico acuoso saturado
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el
disolvente fue evaporado. El residuo fue purificado por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
100:0 a 98:2) para obtener el compuesto del enunciado en forma
libre. El compuesto del enunciado (311 mg, 49%) se obtuvo en forma
de cristales blancos a partir del compuesto libre y ácido
fumárico.
Punto de fusión: 180-182ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,96 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,46 (t, 3H, J= 7,3
Hz), 1,75 (q, 2H, J= 7,3 Hz), 3,03 (dd, 1H, J= 13,9,
7,3 Hz), 3,16 (dd, 1H, J= 13,9, 5,6 Hz), 3,24 (q, 2H,
J= 7,6 Hz), 4,06 (dd, 1H, J= 11,9, 4,6 Hz), 4,08 (t,
2H, J= 7,3 Hz), 4,26 (dd, 1H, J= 11,9, 9,6 Hz), 4,46
(s, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,23-7,37 (m,
5H).
IR (KBr) 1720, 1687, 1657, 1560, 1315, 1119
cm^{-1}
EI-MS: m/z 416 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{20}H_{25}N_{5}O_{3}S\cdot0,5
C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,4 H_{2}O
Calculado (%): C, 54,74; H, 5,77; N, 14,33.
Hallado (%): C, 54,76; H, 5,85; N, 14,51.
Al Compuesto C2 (1,87 g, 4,05 mmol) obtenido en
el Ejemplo de Referencia 37 se añadió cloruro de tionilo (15,0 mL,
207 mmol, 51 equivalentes) y la mezcla se agitó con calentamiento a
60ºC durante 1 hora. La solución de reacción se concentró bajo
presión reducida, el disolvente fue azeotropado con tolueno, al
residuo se añadió cuidadosamente cloroformo e hidrocarbonato sódico
saturado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con cloroformo, luego la
capa orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso saturado y
secada sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente fue evaporado.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (cloroformo:metanol = 90:10) para obtener el compuesto del
enunciado (1,87 g,
99%).
99%).
Punto de fusión: 124-125ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,51-1,63 (m, 2H),
1,67-1,98 (m, 6H), 2,73 (dd, 1H, J= 13,5,
8,3 Hz), 3,01 (quin, 1H, J= 8,0 Hz), 3,08 (dd, 1H, J=
13,5, 5,1 Hz), 3,83 (dd, 1H, J = 11,2, 6,9 Hz), 4,04 (dd, 1H,
J= 11,2, 10,2 Hz), 4,57 (m, 1H), 5,53 (d, 1H, J= 15,9
Hz), 5,62 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 7,10-7,38 (m,
10H).
IR (KBr) 1684, 1498, 1454, 1377, 1333
cm^{-1}
EI-MS: m/z 444 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
66, se obtuvo
(R)-8-bencil-5-cloro-2-ciclopentil-7,8-dihidro-1H-imidazo[2,1-i]purina
(Compuesto 67a) a partir del Compuesto C10 preparado en el Ejemplo
de Referencia 44. Al Compuesto 67a (200 mg, 0,244 mmol) se añadió
n-propilamina (2 mL) y la mezcla se agitó bajo
reflujo con calentamiento durante 3 horas. La mezcla de reacción
fue concentrada y el residuo fue purificado por cromatografía en
columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5, cloroformo: una
solución 7 mol/L amonia/metanol = 95:5) para obtener el compuesto
del enunciado (183 mg, 99%) como un sólido ocre.
Punto de fusión: 108-110ºC
(cloroformo/metanol).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,89 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,58-1,95
(m, 8H), 2,07-2,15 (m, 2H), 2,91 (dd, 1H, J=
14,0, 6,2 Hz), 2,97 (dd, 1H, J=14,0, 7,6 Hz), 3,22 (q, 1H,
J= 8,4 Hz), 3,40 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,08 (m, 1H),
4,29-4,41 (m, 2H, 7,11-7,27 (m,
5H).
IR (CHCl_{3}) 3018, 1693, 1574, 1556, 1367
cm^{-1}
EI-MS: m/z 377 (M^{+}+1).
El Compuesto 67a (100 mg, 0,240 mmol) obtenido en
el Ejemplo 67 fue disuelto en tetrahidrofurano (2 mL) y a la
solución se añadieron 2-piperidinoetilamina (61
\muL, 0,480 mmol, 2,0 equivalentes) y
N,N-diisopropiletilamina (344 \muL, 0,960 mmol,
4,0 equivalentes) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción fue concentrada, y luego el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 90:10, cloroformo: una solución 7 mol/L
amonia/metanol = 90:10). Al producto se añadió éter diisopropilo y
los cristales depositados fueron recogidos mediante filtración y
secados para obtener el compuesto del enunciado (110 mg, 94%) en
forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 154-156ºC (éter
diisopropilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,48-2,06 (m, 14H),
2,38-2,46 (m, 4H), 2,56 (t, 2H, J= 5,9 Hz),
2,84 (dd, 1H, J= 13,8, 8,1 Hz), 3,14-3,24
(m, 2H), 3,49 (t, 2H, J= 5,9 Hz), 3,71 (dd, 1H, J=
10,0, 6,8 Hz), 3,92 (t, 1H, J= 10,0 Hz), 4,53 (m, 1H),
7,20-7,26 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}) 1682, 1568, 1556, 1531
cm^{-1}
EI-MS: m/z 446 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
67, se obtuvo el compuesto del enunciado (50 mg, 36%) como un
sólido ocre a partir del Compuesto 67a (296 mg, 0,361 mmol) y
pirrolidina (2 mL).
Punto de fusión: 202-204ºC
(cloroformo/metanol).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,69-2,00 (m, 10H),
2,12-2,19 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J= 13,8,
7,8 Hz),2,95-3,31 (m, 2H),3,54-3,62
(m, 4H), 4,27 (dd, 1H, J= 10,5, 6,2 Hz), 4,48 (t, 1H,
J= 10,5 Hz), 4,67 (m, 1H), 7,24-7,35 (m,
5H).
IR (CHCl_{3}) 1713, 1681, 1556, 1520
cm^{-1}
EI-MS: m/z 389 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
66, se obtuvo un compuesto ciclado a partir del Compuesto C8
preparado en el Ejemplo de Referencia 43. A una solución del
compuesto ciclado (4,88 g, 14,3 mmol) en etanol (30 mL) se añadió
una solución al 21% de etóxido sódico (30 mL, 93,0 mmol, 6,5
equivalentes) en etanol, y luego la mezcla se agitó con
calentamiento a 70ºC durante 3 horas. Se concentró la solución de
reacción y los cristales depositados fueron recogidos mediante
filtración y recristalizados desde acetato de etilo para obtener el
compuesto del enunciado (2,67 g, 54%) en forma de cristales
blancos.
Punto de fusión: 220-222ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,37 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,41 (s, 9H), 2,80 (dd,
1H, J= 13,9, 7,9 Hz), 3,11 (dd, 1H, J= 13,9, 6,3 Hz),
3,71 (dd, 1H, J= 11,3, 7,3 Hz), 3,99 (dd, 1H, J= 11,3,
9,9 Hz), 4,48 (q, 2H, J= 7,3 Hz), 4,55 (m, 1H),
7,24-7,35 (m, 5H).
IR (KBr) 1678, 1668, 1655, 1558, 1539, 1431, 1350
cm^{-1}
EI-MS: m/z 351 (M^{+}).
Análisis elemental para C_{20}H_{25}N_{5}O\cdot0,2
H_{2}O
Calculado (%): C, 67,66; H, 7,21; N, 19,72.
Hallado (%): C, 67,70; H, 7,37; N, 19,62.
A una solución del Compuesto 67a (240 mg, 0,585
mmol) obtenido en el Ejemplo 67 en tetrahidrofurano (2 mL) se
añadieron 2-metiltiopropanol (1 mL) e hidruro
sódico (conteniendo 34% de aceite mineral, 88 mg, 2,34 mmol), luego
el Compuesto 67a (240 mg, 0,585 mmol) se añadió adicionalmente a la
mezcla y la agitación se continuó a 100ºC durante 4 horas. Se
añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo y la mezcla fue
lavada dos veces con agua y secada sobre sulfato de magnesio. La
mezcla de reacción fue concentrada y el residuo fue purificado por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
99:1) para obtener el compuesto del enunciado (100 mg, 40%) como un
sólido espumoso ocre.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,68-2,18 (m, 10H), 2,11 (s, 3H), 2,60 (t,
2H, J = 6,8 Hz), 2,97 (dd, 1H, J= 13,8, 7,8 Hz), 3,22
(dd, 1H, J= 13,8, 4,9 Hz), 3,31 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H,
J= 11,9, 6,8 Hz), 4,25 (t, 1H, J= 11,3 Hz), 4,61 (t,
2H, J= 6,5 Hz), 4,64 (m, 1H), 7,23-7,34 (m,
5H).
IR (CHCl_{3}) 1702, 1579, 1538, 1417, 1371
cm^{-1}
EI-MS: m/z 424 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
65, se obtuvo el compuesto del enunciado (25 mg, 29%) como un
sólido espumoso ocre a partir del Compuesto 71 (80 mg, 0,190 mmol)
obtenido en el Ejemplo 71.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,67-2,06 (m, 8H),
2,30-2,38 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H, J= 7,0,
14,0 Hz), 2,94 (s, 3H), 3,06 (m, 1H), 3,12-3,23 (m,
3H), 3,80 (dd, 1H, J= 7,0, 11,3 Hz), 4,03 (t, 1H, J =
10,8 Hz), 4,40 (m, 1H), 4,61 (t, 2H, J= 6,5 Hz),
7,20-7,37 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}) 1693, 1681, 1539, 1311, 1136
cm^{-1}
EI-MS: m/z 456 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
66, se obtuvo el compuesto del enunciado (1,12 g, 36%) en forma de
cristales blancos a partir del Compuesto C9 (3,30 g, 8,90 mmol)
preparado en el Ejemplo de Referencia 43.
Punto de fusión: 171-174ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,42 (s, 9H), 2,63 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H, J= 13,8,
7,9 Hz), 3,11 (dd, 1H, J= 13,8, 5,8 Hz), 3,73 (dd, 1H,
J= 10,2, 6,9 Hz), 4,00 (t, 1H, J= 10,2 Hz), 4,59 (dq,
2H, J= 9,9, 6,9 Hz), 7,23-7,36 (m, 5H).
IR (KBr) 1670, 1518, 1501, 1408, 1344
cm^{-1}
EI-MS: m/z 354 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{19}H_{23}N_{5}S\cdot0,2 H_{2}O
Calculado (%): C, 63,91; H, 6,60; N, 19,61.
Hallado (%): C, 63,70; H, 6,54; N, 19,89.
El Compuesto 67a (82 mg, 0,20 mmol) obtenido en
el Ejemplo 67 se disolvió en tetrahidrofurano (1 mL), a la solución
se añadió una solución 1 mol/L (2 mL) de bromuro de magnesio
etilado en tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1
hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla fue
agitada. Se añadió acetato de etilo a la mezcla y la capa orgánica
fue lavada con agua y secada sobre sulfato de magnesio. Se
concentró la capa orgánica y al residuo se añadieron diclorometano
y éter diisopropilo. Los cristales depositados fueron recogidos
mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado (40 mg,
58%) como un sólido blanco.
Punto de fusión: 187-189ºC
(diclorometano/ éter diisopropilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,37 (t, 3H, J= 7,6 Hz), 1,64-2,10
(m, 8H), 2,62 (q, 2H, J= 7,6 Hz), 2,77 (dd, 1H, J=
13,8, 5,9 Hz), 2,95 (dd, 1H, J= 13,8, 6,8 Hz), 3,23 (q, 1H,
J= 8,4 Hz), 3,79 (m, 1H), 4,02-4,09 (m, 2H),
7,10-7,13 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}) 1680, 1539, 1417, 1338
cm^{-1}
EI-MS: m/z 348 (M^{+}+1).
El Compuesto 67a (217 mg, 0,529 mmol) obtenido en
el Ejemplo 67 fue disuelto en N,N-dimetilformamida
(4 mL), a la solución se añadieron carbonato de cesio (245 mg,
0,750 mmol, 1,5 equivalentes) y cianuro potásico (39 mg, 0,600
mmol, 1,2 equivalentes) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 4
horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y los cristales
depositados fueron recogidos mediante filtración para obtener el
compuesto del enunciado (125 mg, 73%) como un sólido amarillo.
Punto de fusión: 140-142ºC
(agua).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,65-2,07 (m, 8H),
2,79-2,94 (m, 2H), 3,19 (q, 1H, J= 8,4 Hz),
3,94-4,04 (m, 2H), 4,27 (m, 1H),
7,11-7,19 (m, 5H).
IR (CHCl_{3}) 2246, 1664, 1454, 1421, 1388
cm^{-1}
EI-MS: m/z 345 (M^{+}+1).
El Compuesto 75 (69 mg, 0,200 mmol) obtenido en
el Ejemplo 75 se disolvió en
1-metil-2-pirrolidinona
(1 mL), a la solución se añadieron azida sódica (52 mg, 0,800 mmol,
4,0 equivalentes) y cloruro amónico (42 mg, 0,800 mmol, 4,0
equivalentes) y la mezcla se agitó a 120ºC durante 2 horas. Se
añadió agua a la mezcla de reacción y los cristales depositados
fueron recogidos mediante filtración para obtener el compuesto del
enunciado (64 mg, 83%) como un sólido blanco.
Punto de fusión: 268-270ºC
(agua).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,69-2,08 (m,
8H), 3,07 (dd, 1H, J= 13,8, 4,9 Hz), 3,12 (dd, 1H, J=
13,8, 7,3 Hz), 3,28 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,03 (m,
1H), 7,22-7,35 (m, 5H), 10,9 (brs, 1H), 13,8 (brs,
1H).
IR (CHCl_{3}) 1703, 1556, 1410, 1385
cm^{-1}
EI-MS: m/z 388 (M^{+}+1).
El Compuesto 66 (1,87 g, 4,21 mmol) obtenido en
el Ejemplo 66 fue disuelto en 1,4-dioxano (30 mL),
a la solución se añadió 2 mol/L de hidróxido sódico acuoso (15 mL)
y la mezcla se agitó con calentamiento a 70ºC durante 3 horas. La
solución de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego el
residuo fue neutralizado por adición de ácido clorhídrico
concentrado. Los cristales depositados fueron recogidos mediante
filtración, lavados con agua y secados para obtener
(R)-1,8-dibencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
(Compuesto 77a, 1,61 g, 90%). El Compuesto 77a (500 mg, 1,08 mmol)
se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 mL), a la
solución se añadieron carbonato potásico (192 mg, 1,41 mmol, 1,2
equivalentes) y éster metílico del ácido bromoacético (140 \muL,
1,41 mmol, 1,2 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas. La solución de reacción se concentró bajo
presión reducida, se añadió agua al concentrado, la mezcla se
extrajo con cloroformo y el extracto fue lavado con cloruro sódico
acuoso saturado, secado sobre sulfato sódico anhidro y concentrado.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (acetato de etilo:n-hexano = 90:10) para
obtener
(R)-1,8-dibencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-metoxicarbonilmetil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
(Compuesto 77b, 400 mg, 69%). A partir del Compuesto 77b (850 mg,
1,71 mmol), se obtuvo
(R)-8-bencil-2-ciclopentil-7,8-dihidro-4-metoxicarbonilmetil-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
(Compuesto 77c, 220 mg, 29%) de una forma similar al procedimiento
mediante el cual se obtuvo el Compuesto 40 a partir del Aducto 40a
en el Ejemplo 40. El Compuesto 77c (200 mg, 0,49 mmol) fue disuelto
en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (1 mL) y agua (1 mL), a
la solución se añadió hidrato de hidróxido de litio (0,04 g, 0,98
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
horas. Se ajustó la mezcla de reacción a pH 3 con 1 mol/L de ácido
clorhídrico y el sólido resultante fue lavado con etanol y recogido
mediante filtración para obtener el compuesto del enunciado (180 mg,
93%).
Punto de fusión: 280ºC (descomposición).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,59-1,96 (m,
8H), 2,85 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,88
(t, 1H, J= 9,9 Hz), 4,48 (s, 2H), 4,45-4,54
(m, 1H), 7,20-7,31 (m, 5H).
IR (KBr) 1716, 1704, 1687 cm^{-1}
FAB-MS: m/z 394 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{21}H_{23}N_{5}O_{3}\cdot2H_{2}O
Calculado (%): C, 58,73; H, 6,34; N, 16,31.
Hallado (%): C, 58,90; H, 6,25; N, 16,33.
El Compuesto 77 (50 mg, 0,127 mmol) obtenido en
el Ejemplo 77 se disolvió en agua (1 mL) y
1,4-dioxano (1 mL), a la solución se añadieron
n-propilamina (14 \muL, 0,176 mmol, 1,4
equivalentes) y
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
hidrocloruro (24 mg, 0,127 mmol, 1,0 equivalente) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La solución de
reacción se extrajo con cloroformo y el extracto fue lavado con
cloruro sódico acuoso saturado, secado sobre sulfato de magnesio
anhidro y concentrado. El residuo fue purificado por cromatografía
en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2 a 90:10)
para obtener el compuesto del enunciado (25 mg, 45%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,90 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,49-1,59
(m, 2H), 1,63-2,02 (m, 8H), 2,78 (d, 2H, J=
5,6 Hz), 3,06 (m, 1H), 3,24 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 3,67 (dd,
1H, J= 10,2, 7,0 Hz), 3,84 (m, 1H), 3,94 (t, 1H, J=
10,2 Hz), 4,71 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,08-7,21 (m,
5H).
IR (KBr) 3301, 2913, 1697, 1685, 1662, 1654
cm^{-1}
TOF-MS: m/z 435 (M^{+}+1).
El Compuesto 77a (130 mg, 0,332 mmol) obtenido en
el Ejemplo 77 fue disuelto en N,N-dimetilformamida
(1 mL), a la solución se añadió carbonato potásico (138 mg, 1,00
mmol, 3,0 equivalentes) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de
3-(3-cloropropil)-2-oxazolidinona
(122 mg, 0,750 mmol, 2,3 equivalentes), que fue preparada mediante
el procedimiento descrito en EP747356A (publicación en japonés de
la patente internacional nº 8-337570), en
N,N-dimetilformamida (1 mL), y luego la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente fue
evaporado, y luego al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo
con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con salmuera saturada,
secada sobre sulfato de magnesio anhidro y purificada por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
100:5) para obtener un aducto (170 mg, 99%). Luego, se realizó
debencilación de una forma similar al procedimiento mediante el
cual se obtuvo el Compuesto 40 a partir del Aducto 40a en el
Ejemplo 40. Al residuo resultante se añadieron ácido fumárico y
metanol y se concentró la mezcla. Al residuo se añadieron acetona y
éter dietilo para cristalización y obtener el compuesto del
enunciado (30 mg, 39%) en forma de cristales blancos.
Punto de fusión: 210-212ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,70-1,90 (m, 2H),
1,90-2,00 (m, 4H), 2,04 (m, 2H),
2,10-2,25 (m, 2H), 2,97 (dd, 1 H, J= 13,8,
8,6 Hz), 3,27 (m, 2H), 3,36 (t, 2H, J= 6,7 Hz), 3,62 (dd,
2H, J= 8,9, 7,1 Hz), 4,03 (dd, 1H, J= 11,9, 6,7 Hz),
4,14 (m, 3H), 4,35 (dd, 2H, J= 8,9, 7,1 Hz), 4,71 (m, 1H),
7,20-7,35 (m, 5H), 8,52 (s, 2H).
IR (KBr) 1738, 1722, 1672, 1581, 1371
cm^{-1}
Análisis elemental para
C_{25}H_{30}N_{6}O_{3}\cdot0,5
C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,5 H_{2}O
Calculado (%): C, 61,23; H, 6,28; N, 15,87.
Hallado (%): C, 61,38; H, 6,35; N, 15,86.
Al Compuesto C3 obtenido en el Ejemplo de
Referencia 38 se añadió cloruro de tionilo y se obtuvo un compuesto
ciclado de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 66. A
partir del compuesto ciclado resultante, se obtuvo un compuesto
hidrolizado de una forma similar al procedimiento mediante el cual
se obtuvo el Compuesto 77a a partir del Compuesto 66 en el Ejemplo
77. A partir del compuesto hidrolizado resultante (590 mg, 1,33
mmol) y
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano
(400 \muL, 2,65 mmol, 2,0 equivalentes), se obtuvo un aducto
(0,56 g, 74%) de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 79 y
el residuo se disolvió en metanol (10 mL). A la mezcla se añadió
ácido p-toluenosulfónico monohidrato y la mezcla se
agitó con calentamiento a 60ºC durante 2 horas. La solución de
reacción fue concentrada y directamente purificada mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol =
98:2 a 97:3). Luego, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma
libre de una forma similar al procedimiento mediante el cual se
obtuvo el Compuesto 40 a partir del Aducto 40a en el Ejemplo 40. Al
compuesto libre resultante se añadieron una solución 4 mol/L de
cloruro de hidrógeno en dioxano (2 mL) y metanol (2 mL), se
concentró la mezcla y el residuo fue cristalizado a partir de
acetona y éter dietilo para obtener el compuesto del enunciado (210
mg, 49%) como un sólido blanco.
Punto de fusión: 165-167ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,60-1,72 (m, 2H),
1,74-1,91 (m, 4H), 1,92-2,10 (m,
2H), 2,83 (d, 2H, J= 6,2 Hz), 3,07 (quin, 1H, J= 7,6
Hz), 3,73 (dd, 2H, J= 10,2, 5,6 Hz),
3,91-4,09 (m, 3H), 4,32 (t, 2H, J=4,3 Hz),
6,84-6,90 (m, 2H), 7,07-7,18 (m,
2H).
IR (KBr) 1716, 1701, 1695, 1684, 1589, 1508, 1219
cm^{-1}
EI-MS: m/z 398 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{21}H_{24}FN_{5}O_{2}\cdot1,0 HCl\cdot0,5
H_{2}O
Calculado (%): C, 56,95; H, 5,92; N, 15,81.
Hallado (%): C, 56,99; H, 6,01; N, 15,49.
El Compuesto 77c (670 mg, 1,65 mmol) obtenido en
el Ejemplo 77 fue disuelto en tetrahidrofurano (7 mL), a la
solución se añadió bromuro de magnesio metilado (2,75 mL, una
solución 3,0 mol/L en éter dietilo, 5,0 equivalentes) bajo
enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 2 horas. Se añadió a la mezcla de reacción cloruro amónico
acuoso saturado y la mezcla fue templada hasta temperatura ambiente
y agitada durante 10 minutos. Se extrajo la mezcla de reacción con
cloroformo y la capa orgánica resultante fue lavada con
hidrocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada y fue
secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue
evaporado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (cloroformo:metanol = 99:1). El producto fue
convertido en hidrocloruro con una solución 4 mol/L de cloruro de
hidrógeno en dioxano, y luego, después de evaporar el disolvente,
el producto fue recristalizado desde acetato de etilo para obtener
el compuesto del enunciado (460 mg, 68%).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,23 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,67-1,93 (m,
8H), 2,96-3,09 (m, 1H), 3,26 (d, 2H, J= 6,2
Hz), 3,93-4,34 (m, 4H), 4,72 (m, 1H),
7,19-7,39 (m, 5H).
IR (KBr) 2968, 1685, 1662, 1654, 1546, 1496
cm^{-1}
TOF-MS: m/z 408 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{23}H_{29}N_{5}O_{2}\cdotHCl
Calculado (%): C, 61,97; H, 6,83; N, 15,71.
Hallado (%): C, 61,95; H, 6,90; N,
15-0,45.
Un aducto (190 mg, 0,340 mmol) obtenido a partir
del Compuesto 77a preparado en el Ejemplo 77 y
2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-pirano
se disolvió en metanol (5 mL), a la solución se añadieron hidróxido
de paladio (20 mg, 10% sobre carbono) y formato amónico (230 mg,
3,42 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla
de reacción fue filtrada utilizando un auxiliar de filtración y se
concentró el filtrado resultante. Al residuo se añadieron agua y
cloroformo para extracción y la capa orgánica resultante se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado y el
residuo resultante fue purificado mediante cromatografía
preparativa en capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol =
95:5) para obtener un compuesto debencilado (0,11 g). El producto
fue disuelto en tetrahidrofurano (1 mL), a la solución se añadió 1
mol/L de ácido clorhídrico (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se ajustó la mezcla de reacción a pH 7
con hidrocarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y el disolvente fue evaporado. El
aceite resultante se purificó mediante cromatografía preparativa en
capa fina de gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para obtener
el compuesto del enunciado en forma libre. El aceite resultante se
disolvió en dioxano (1 mL) y fue convertido en hidrocloruro
mediante adición de una solución 4 mol/L de ácido clorhídrico en
dioxano. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida y el
residuo fue cristalizado a partir de acetato de etilo y hexano para
obtener el compuesto del enunciado (40 mg, 27%).
Punto de fusión: 187-188ºC
(acetato de etilo/hexano).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,64-2,07 (m, 10H),
2,70-2,82 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,53 (brt, 2H, J =
5,3 Hz), 3,64-3,71 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,26 (t,
2H, J= 5,6 Hz), 7,07-7,17 (m, 5H).
IR (KBr) 2787, 1718, 1683, 744, 727, 696
cm^{-1}
FAB-MS: m/z 384 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{22}H_{26}N_{5}O_{2}\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O
Calculado (%): C, 60,34; H, 6,44; N, 15,99.
Hallado (%): C, 60,10; H, 6,68; N, 15,54.
Se obtuvo un compuesto ciclado utilizando el
Compuesto C6 preparado en el Ejemplo de Referencia 41 de una forma
similar a la descrita en el Ejemplo 66, desde el cual se obtuvo
(R)-1,8-dibencil-2-(tert-butil)-7,8-dihidro-1H-imidazo[2,1-i]purin-5(4H)-ona
(Compuesto 83a) de una forma similar al procedimiento mediante el
cual se obtuvo el Compuesto 77a a partir del Compuesto 66 en el
Ejemplo 77. Luego se obtuvo el producto del enunciado de una forma
similar a la descrita en el Ejemplo 82.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,36 (s,9H), 1,90 (m,2H), 2,89 (dd, 1H, J= 13,8,
6,8 Hz), 2,99 (dd, 1H, J= 13,8, 7,3 Hz), 3,47 (t, 2H,
J= 5,5 Hz), 3,82 (dd, 1H, J= 11,3, 6,6 Hz), 4,10 (dd,
1H, J= 11,3, 9,7 Hz), 4,22 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 4,47
(m, 1H), 4,70 (brs, 2H), 7,16-7,34 (m, 5H).
EI-MS: m/z 382 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
79, se obtuvo el compuesto del enunciado (400 mg, 76%) a partir de
los Compuestos 77a (500 mg) preparado en el Ejemplo 77 y
2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano.
Punto de fusión: 200-201ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,38 (s, 3H), 1,72-1,88 (m, 6H),
2,10-2,18 (m, 4H), 2,99 (dd, 1H, J = 13,8,
7,6 Hz), 3,24 (dd, 1H, J= 13,8, 4,5 Hz), 3,28 (m, 1H),
3,89-3,95 (m, 4H), 4,06 (dd, 1H, J = 11,9, 6,8 Hz),
4,16-4,25 (m, 3H), 4,71 (m, 1H),
7,23-7,36 (m, 5H), 11,4 (brs, 1H).
IR (KBr) 1718, 1683, 1591 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 450 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}\cdot0,5 H_{2}O
Calculado (%): C, 65,48; H, 7,03; N, 15,27.
Hallado (%): C, 65,28; H, 7,06; N, 15,10.
El Compuesto 84 (1,20 g, 2,67 mmol) obtenido en
el Ejemplo 84 fue disuelto en acetona (50 mL), a la solución se
añadió ácido p-toluenosulfónico hidrato (60 mg,
0,320 mmol, 0,12 equivalente) y la mezcla se agitó con
calentamiento a 80ºC durante 3 horas. El disolvente fue evaporado
bajo presión reducida, al residuo se añadieron tetrahidrofurano (32
mL) y 1 mol/L de ácido clorhídrico (32 mL) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente fue evaporado,
el residuo se ajustó a pH 8 con hidrocarbonato sódico acuoso
saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica
resultante fue lavada con cloruro sódico acuoso saturado y secada
sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado bajo
presión reducida y el residuo resultante fue purificado por
cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para obtener
un compuesto cetona (400 mg, 37%). El compuesto cetona (400 mg,
0,990 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (14 mL), a la solución
se añadió bromuro de magnesio metilado (2,43 mL, una solución 1,0
mol/L en tetrahidrofurano) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla
se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Se añadió a la
mezcla de reacción cloruro amónico acuoso saturado y la mezcla fue
templada hasta temperatura ambiente y agitada durante 10 minutos.
Se extrajo la mezcla de reacción con cloroformo y la capa orgánica
resultante fue lavada con hidrocarbonato sódico acuoso saturado y
cloruro sódico acuoso saturado y fue secada sobre sulfato de
magnesio anhidro. El disolvente fue evaporado y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(cloroformo:metanol = 95:5) para obtener el compuesto del enunciado
en forma libre. El compuesto libre fue convertido en hidrocloruro
con una solución 4 mol/L de cloruro de hidrógeno en dioxano y,
después de evaporar el disolvente, la recristalización se realizó
desde acetato de etilo para obtener el compuesto del enunciado
(230 mg, 51%).
Punto de fusión: 206-207ºC
(acetato de etilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,28 (s, 6H), 1,72-1,93 (m, 8H),
2,04-2,20 (m, 2H), 3,00 (dd, 1H, J = 13,8,
7,6 Hz), 3,23 (dd, 1H, J= 13,8, 4,7 Hz), 3,28 (m, 1H), 4,07
(dd, 1H, J = 12,0, 6,5 Hz), 4,17-4,29 (m,
3H), 4,73 (m, 1H), 7,21-7,36 (m, 5H), 11,5 (brs,
1H).
IR (KBr) 2981, 1718, 1654 cm^{-1}
TOF-MS: m/z 422 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{24}H_{31}N_{5}O_{2}\cdotHCl\cdot0,8 H_{2}O
Calculado (%): C, 61,02; H, 7,17; N, 14,82.
Hallado (%): C, 61,09; H, 7,27; N, 14,82.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
79, se obtuvo un compuesto dioxolano a partir del Compuesto 83a
obtenido en el Ejemplo 83 y
2-(2-bromoetil)-2-metil-1,3-dioxolano.
Luego, se obtuvo el compuesto del enunciado (40 mg, 55%) a partir
del compuesto dioxolano (90 mg, 0,220 mmol) de una forma similar a
la descrita en el Ejemplo
85.
85.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta1,22 (s, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,94 (t, 2H, J= 6,4 Hz),
2,86 (dd, 1H, J = 13,5, 7,0 Hz), 3,00 (dd, 1H, J=
13,5, 6,8 Hz), 3,79 (dd, 1H, J= 11,3, 6,8 Hz), 4,03 (dd, 1H,
J = 11,3, 9,7 Hz), 4,23 (t, 2H, J= 6,4 Hz),
4,41-4,52 (m, 3H), 7,17-7,37 (m,
5H).
EI-MS: m/z 410 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado (22 mg, 18%) a partir del
Compuesto B12 (95 mg, 0,340 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 22 y el Compuesto Al2 (90 mg, 0,561 mmol, 1,6
equivalentes) preparado en el Ejemplo de Referencia 11.
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 1,24 (t, 3H, J= 7,1
Hz), 1,84 (q, 2H, J= 7,4 Hz), 1,85 (m, 1H), 2,11 (m, 1H),
2,77 (dd, 1H, J= 13,7, 7,9 Hz), 2,97 (dd, 1H, J= 13,7,
6,6 Hz), 3,64 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 3,77-3,95
(m, 2H), 4,14 (t, 211, J= 7,6 Hz), 4,28 (m, 1H), 4,58 (d,
1H, J= 11,2 Hz), 4,63 (d, 1H, J=11,2 Hz),
7,17-7,34
(m, 5H).
(m, 5H).
EI-MS: m/z 382 (M^{+}+1).
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado en forma libre a partir
del Compuesto B12 (200 mg, 0,710 mmol) preparado en el Ejemplo de
Referencia 22 y del Compuesto A13 (220 mg, 1,33 mmol, 1,9
equivalentes) preparado en el Ejemplo de Referencia 12. El compuesto
del enunciado (25 mg, 4%) se obtuvo en forma de cristales blancos
del compuesto libre resultante y ácido fumárico.
Punto de fusión: 152-157ºC
(acetato de etilo/n-hexano).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,98 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,28 (t, 3H, J= 6,9
Hz), 1,81 (q, 211, J= 7,3 Hz), 2,40 (m, 1H),
2,70-2,85 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H, J= 14,2,
9,6 Hz), 3,45 (dd, 1H, J= 13,8, 9,9 Hz), 3,66 (dd, 1H,
J= 14,2, 6,9 Hz), 3,67 (t, 2H, J= 6,9 Hz), 4,14 (t,
2H, J = 7,4 Hz), 4,44 (brd, 1H, J= 11,6 Hz), 4,67 (s, 2H),
6,87 (s, 4H), 7,16-7,37 (m, 5H).
IR (KBr): 1713, 1662, 1605, 1568, 1379, 1362,
1296, 1265, 1111 cm^{-1}
EI-MS: m/z 382 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{21}H_{27}N_{5}O_{2}\cdot1,0 C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado (%): C, 60,35; H, 6,28; N, 14,08.
Hallado (%): C, 60,57; H, 6,79; N, 14,12.
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo
45, se obtuvo el compuesto del enunciado (42 mg, 12%) a partir del
Compuesto B1 (200 mg, 0,680 mmol) y del Compuesto A14 (210 mg, 1,40
mmol, 2,0 equivalentes) preparado en el Ejemplo de Referencia
13.
Punto de fusión: 190-195ºC
(acetona/éter dietilo).
^{1}H-NMR (270 MHz, CDCl_{3})
\delta 0,97 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 1,61-1,89
(m, 8H), 2,09 (q, 2H, J= 7,3 Hz), 3,14-3,30
(m, 2H), 3,51-3,81 (m, 3H),
4,04-4,10 (m, 2H), 4,60 (brd, 1H, J= 6,9 Hz),
7,32 (dd, 1H, J= 7,9, 4,8 Hz) 7,55 (brd, 1H, J= 7,9
Hz), 8,55-8,59 (m, 2H).
IR (KBr): 1686, 1645, 1605, 1564, 1504
cm^{-1}
EI-MS: m/z 379 (M^{+}+1).
Análisis elemental para
C_{21}H_{26}N_{6}O\cdot0,3 H_{2}O
Calculado (%): C, 65,71; H, 6,98; N, 21,89.
Hallado (%): C, 65,59; H, 6,91; N, 21,73.
Ejemplo de formulación
1
De una forma convencional se preparó una tableta
que presenta la siguiente formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación
2
De una forma convencional se preparó un
Inyectable que presenta la siguiente formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
prueba
Un compuesto de prueba fue administrado oralmente
a ratones dd [machos, peso corporal: 20 \pm 1 g (n = 3)]. Se
midió la tasa de mortalidad después de siete días para determinar
la dosis letal mínima (DLM). Como resultado, la DLM del Compuesto 2
no fue inferior a 500 mg/kg (ratones, po), lo que puso de
manifiesto la seguridad del compuesto de la presente invención.
Ejemplo de prueba
2
Las determinadas células-\beta
del páncreas, células MIN6, descritas por Miyazaki et al.
(Endocrinology, vol. 127, pp.126-131, 1990)
presentan un contenido de insulina y cantidad de secreción de
insulina por estimulación con glucosa similar a aquellas
células-\beta del páncreas en animales vivos, y
conservan bien las características de las
células-\beta del páncreas en animales vivos
desde el punto de vista de que muestran incremento de secreción de
insulina de una forma dependiente de la concentración de glucosa (la
referencia anterior y Diabetologia, vol. 36,
pp.1139-1145, 1993). Además, la secreción de
insulina de las células MIN6 está promovida en respuesta a agentes
con sulfonilurea, tales como glibenclamida, utilizados como un
medicamento para el tratamiento de la diabetes (Cellular
Signalling, vol. 5, pp. 777-786, 1993).
Se realizaron el cultivo de las anteriores
células MIN6 y prueba de secreción de insulina utilizando las
células MIN6 de acuerdo con los procedimientos descritos en
Diabetologia, vol. 36, pp.1139-1145, 1993. El
efecto sobre la secreción de insulina de un compuesto en presencia
de 14,5 mmol/L de glucosa se determinó midiendo la cantidad de
insulina en los sobrenadantes del cultivo celular cosechados en la
forma siguiente. Las células MIN6 cultivadas en una placa de 24
pocillos fueron lavadas dos veces utilizando 1 mL de (solución
tampón) Buffer A (119 mmol/L cloruro sódico, 4,74 mmol/L cloruro
potásico, 2,54 mmol/L cloruro cálcico, 1,19 mmol/L sulfato de
magnesio, 1,19 mmol/L dihidrogenfosfato potásico, 10 mmol/L ácido
2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperacinil]etanosulfónico,
0,1% albúmina sérica bovina, pH 7,3) conteniendo 2 mmol/L de
glucosa, y luego se incubaron a 37ºC durante 45 minutos en 1 mL de
Buffer A conteniendo 2 mmol/L de glucosa. Después de la incubación,
el sobrenadante del cultivo se trasladó a Buffer A (0,9 mL)
conteniendo un compuesto de prueba en diversas concentraciones y 2
mmol/L de glucosa, y las células se incubaron adicionalmente a 37ºC
durante 15 minutos. Las células MIN6 fueron estimuladas con glucosa
mediante adición de Buffer A (0,1 mL) conteniendo 127 mmol/L de
glucosa al cultivo (concentración final de glucosa: 14,5 mmol/L).
Después de la estimulación, las células se incubaron adicionalmente
a 37ºC durante 45 minutos, y luego se cosechó el sobrenadante del
cultivo.
Separadamente, el efecto sobre la secreción de
insulina de un compuesto en presencia de 5 mmol/L de glucosa se
determinó midiendo la cantidad de insulina en los sobrenadantes del
cultivo celular cosechados en la forma siguiente. Las células MIN6
cultivadas en una placa de 24 pocillos fueron lavadas dos veces
utilizando 1 mL de (solución tampón) Buffer A conteniendo 5 mmol/L
de glucosa, y luego el sobrenadante del cultivo se trasladó a
Buffer A (0,9 mL) conteniendo un compuesto de prueba en diversas
concentraciones y 5 mmol/L de glucosa. Luego, las células se
incubaron a 37ºC durante 45 minutos (concentración final de
glucosa: 5 mmol/L) y se cosechó el sobrenadante del cultivo.
Después de diluir el sobrenadante del cultivo con
una solución tampón de fosfato conteniendo 1% albúmina sérica
bovina, 0,1% Tween 20, 0,12% etilendiaminatetraacetato disódico
(EDTA) y 0,1% azida sódica, se cuantificó la insulina reactiva al
anticuerpo secretada en el sobrenadante del cultivo mediante
inmunoensayo enzimático o radio-inmunoensayo. El
nivel de insulina fue identificado como la cantidad de insulina
humana (ng/mL). Los resultados se indican como promedios (media) de
3 a 4 muestras con los valores de error estándar (e.e.).
Los resultados se representan en la siguiente
Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según se representa en la Tabla 2, se demuestra
que los compuestos de la presente invención poseen actividad
secretora de insulina. Mientras que, como muestra la Tabla 2, en
presencia de glucosa en baja concentración (5 mmol/L) estos
compuestos no presentan una acusada actividad promotora de
secreción, incluso a una concentración 10 veces mayor. La
glibenclamida (Pharmacotherapy, vol. 5, p.43, 1985) y
AY-4166 (Yakuri To Rinsho [Pharmacology and
Clinic], vol 7, p.121, 1997) utilizados como controles a
efectos de comparación, mostraron una marcada actividad promotora
de secreción, incluso a una baja concentración de glucosa.
Ejemplo de prueba
3
Se utilizaron para el experimento ratas Wistar
macho (peso corporal: 280 g aproximadamente) después de inanición
durante 24 horas. Un compuesto de prueba se administró oralmente a
las ratas 15 minutos antes de la administración oral de glucosa (2
g/kg). Se recogió sangre de una vena de cola antes de la
administración del compuesto de prueba y 30, 60, 120 y 180 minutos
después de la administración de glucosa y se midió el nivel de
glucosa en sangre utilizando un aparato medidor del nivel azúcar en
sangre simplificado.
Los resultados se representan en la siguiente
Tabla 3.
Significado: *P<0,05 (Prueba-t
de Student o prueba de Aspin-Welch).
Según se representa claramente en la Tabla 3, el
compuesto de la presente invención mostró poseer actividad
supresora de hiperglucemia 30 minutos después de la administración
de glucosa. Sin embargo, el compuesto no presentó actividad
hipoglucémica durante el estado de abstinencia.
Según la presente invención, se proporcionan
derivados de purina condensados que poseen actividad promotora de
la secreción de insulina en dependencia de la concentración de
glucosa y actividad hipoglucémica, y son útiles como agentes
antidiabéticos o similares.
Claims (19)
1. Un derivado de purina condensado representado
por la Fórmula (I):
en la cual, X- -Y- -Z
representa R^{1}N-C=O (en la fórmula, R^{1}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1-10} sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no-sustituido) o N=C-W
[en la fórmula, W representa un átomo de hidrógeno, un grupo
heterocíclico aromático sustituido o no-sustituido,
un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o
no-sustituido, -NR^{4}R^{5} (en la fórmula,
R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1-10} sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, o R^{4} y R^{5} pueden enlazarse
entre sí para formar un grupo heterocíclico junto con el átomo de
nitrógeno adyacente), -OR^{6} (en la fórmula, R^{6} representa
un grupo alquilo en C_{1-10} sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido), -SR^{6a} (en la fórmula, R^{6a}
tiene el mismo significado que R^{6} antes mencionado), un grupo
alquilo en C_{1-10} sustituido o
no-sustituido o un grupo
ciano],
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1-10} sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico
aliciclico sustituido o no-sustituido, un átomo
halógeno, un grupo C_{1-10} alquiltio,
-NR^{7}R^{8} (en la fórmula, R^{7} y R^{8} tienen
respectivamente el mismo significado que R^{4} y R^{5} antes
mencionados),
-CO_{2}H, un grupo C_{2-11} alcoxicarbonilo, -COHal (en la fórmula, Hal representa un átomo halógeno), -CONR^{9}R^{10} (en la fórmula, R^{9} y R^{10} tienen respectivamente el mismo significado que R^{4} y R^{5} antes mencionados) o -CHO,
-CO_{2}H, un grupo C_{2-11} alcoxicarbonilo, -COHal (en la fórmula, Hal representa un átomo halógeno), -CONR^{9}R^{10} (en la fórmula, R^{9} y R^{10} tienen respectivamente el mismo significado que R^{4} y R^{5} antes mencionados) o -CHO,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1-10}, un grupo aralquilo
sustituido o no-sustituido, o un grupo alcoxi en
C_{1-10}-alquilo en
C_{1-10},
"n" representa un entero de 0 a 3,
V^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo en C_{1-10} sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo heterocíclico aromático
sustituido o no-sustituido,
V^{2} representa un grupo alquilo en
C_{1-10} sustituido, o un grupo heterocíclico
aromático sustituido o no-sustituido, y
cuando V^{1} representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo en C_{1-10}, un grupo aralquilo
sustituido o no-sustituido, o un grupo arilo
sustituido o no-sustituido, y
(a) X- -Y- -Z representa
R^{1a}N-C=O (en la fórmula, R^{1a} representa
uno cualquiera de los grupos comprendidos en la definición de
R^{1} excluyendo un grupo alquilo en C_{1-10}
sustituido) y R^{2} representa un grupo alquilo en
C_{1-10} sustituido, un grupo aralquilo sustituido
o no-sustituido, un grupo heterociclico aliciclico
sustituido o no-sustituido, un átomo halógeno, un
grupo C_{1-10} alquiltio, -NR^{7}R^{8} (en la
fórmula, R^{7} y R^{8} tienen respectivamente el mismo
significado que los antes definidos), -CO_{2}H, un grupo
C_{2-11} alcoxicarbonilo, -COHal (en la fórmula,
Hal tiene el mismo significado que el antes definido),
-CONR^{9}R^{10} (en la fórmula, R^{9} y R^{10} tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos) o
-CHO,
(b) X- -Y- -Z representa
R^{1}1N-C=O (en la fórmula, R^{1} tiene el
mismo significado que el antes definido) y R^{3} representa un
grupo alcoxi en C_{1-10}-alquilo
en C_{1-10},
(c) X- -Y- -Z representa
R^{1b}N-C=O (en la fórmula, R^{1b} representa
un grupo alquilo en C_{1-10} sustituido),
(d) X- -Y- -Z representa
N=C-W (en la fórmula, W tiene el mismo significado
que el antes definido) y R^{2} representa un grupo alquilo en
C_{1-10} sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, un grupo heterociclico aromático
sustituido o no-sustituido, un grupo heterocíclico
aliciclico sustituido o no-sustituido, un átomo
halógeno, un grupo C_{1-10} alquiltio,
-NR^{7}R^{8} (en la fórmula, R^{7} y R^{8} tienen
respectivamente el mismo significado que los antes definidos),
-CO_{2}H, un grupo C_{2-11} alcoxicarbonilo,
-COHal (en la fórmula, Hal tiene el mismo significado que el antes
definido), -CONR^{9}R^{10} (en la fórmula, R^{9} y R^{10}
tienen respectivamente el mismo significado que los antes
definidos) o -CHO, o
(e) X- -Y- -Z representa
N=C-W (en la fórmula, W tiene el mismo significado
que el antes definido) y R^{3} representa un grupo alquilo en
C_{1-10}, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, o un grupo alcoxi en
C_{1-10}-alquilo en
C_{1-10}, V^{2} puede representar un grupo
alquilo en C_{1-10}, un grupo aralquilo sustituido
o no-sustituido, o un grupo arilo sustituido o
no-sustituido; o una sal de éstos aceptable
farmacéuticamente;
en la cual, una fracción alquilo del grupo
alquilo en C_{1-10}, del grupo
C_{1-10} alquiltio, del grupo
C_{2-11} alcoxicarbonilo y del grupo alcoxi en
C_{1-10}-alquilo en
C_{1-10} está seleccionada dentro del grupo
compuesto por un grupo alquilo linear, un grupo alquilo ramificado,
un grupo alquilo cíclico y una combinación de ellos, y una fracción
aiquileno del grupo alcoxi en
C_{1-10}-alquilo en
C_{1-10} y del grupo aralquilo está seleccionada
dentro del grupo compuesto por grupos obtenidos mediante
eliminación de un átomo de hidrógeno de los grupos alquilo en
C_{1-10} lineares o ramificados, en los cuales la
fracción alquilo tiene el mismo significado que el mencionado
anteriormente; y
en la cual, el o los sustituyentes del grupo
arilo sustituido, del grupo aralquilo sustituido, del grupo
heterocíclico aromático sustituido y del grupo heterocíclico
alicíclico sustituido pueden ser iguales o diferentes en número de
1 a 3, y están seleccionados dentro del grupo compuesto por un grupo
alquilo en C_{1-10} sustituido o
no-sustituido, un grupo arilo sustituido o
no-sustituido, un grupo ariloxi sustituido o
no-sustituido, un grupo aroilo sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido, un grupo aralquiloxi sustituido o
no-sustituido, un grupo C_{2-6}
alquenilo sustituido o no-sustituido, un grupo
C_{2-6} alquinilo sustituido o
no-sustituido, un grupo C_{1-10}
alcoxi sustituido o no-sustituido, un grupo
C_{2-11} alcoxicarbonilo sustituido o
no-sustituido, un grupo C_{1-10}
alquiltio sustituido o no-sustituido, un grupo
C_{1-10} alquilsulfonilo sustituido o
no-sustituido, un grupo C_{2-11}
alcanoilo sustituido o no-sustituido, un grupo
carbamoilo mono- o di- alquilo en C_{1-10}
sustituido, un grupo amino mono- o di- alquilo en
C_{1-10} sustituido, un átomo halógeno, un grupo
carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo amino y un
grupo ciano; en los cuales, el o los sustituyentes del grupo arilo
sustituido, del grupo ariloxi sustituido, del grupo aroilo
sustituido, del grupo aralquilo sustituido, del grupo aralquiloxi
sustituido, del grupo C_{2-6} alquenilo
sustituido, del grupo C_{2-6} alquinilo
sustituido, del grupo C_{1-10} alcoxi sustituido,
del grupo C_{2-11} alcoxicarbonilo sustituido, del
grupo C_{1-10} alquiltio sustituido, del grupo
C_{1-10} alquilsulfonilo sustituido y del grupo
C_{2-11} alcanoilo sustituido pueden ser iguales o
diferentes en número de 1 a 3, y están seleccionados dentro del
grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un átomo halógeno, un grupo
carboxilo, un grupo
sulfo, un grupo fosfono y un C_{1-10} alquil, aralquil o aril éster derivado de uno cualquiera de dichos grupos ácidos;
sulfo, un grupo fosfono y un C_{1-10} alquil, aralquil o aril éster derivado de uno cualquiera de dichos grupos ácidos;
y el o los sustituyentes del alquilo en
C_{1-10} sustituido pueden ser iguales o
diferentes en número de 1 a 3, y están seleccionados dentro del
grupo compuesto por un grupo C_{1-10} alcoxi, un
grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo azido, un grupo
carboxilo, un grupo fosfono, un grupo éster derivado de uno
cualquiera de dichos grupos ácidos, un grupo
C_{1-10} alquiltio, un grupo
C_{2-11} alquilaminocarbonilo, un grupo
C_{2-11} alcoxicarbonilo, un grupo heterocíclico
aromático sustituido o no-sustituido, un grupo
heterocíclico alicíclico sustituido o
no-sustituido, -NR^{11}R^{12} (en la fórmula,
R^{11} y R^{12} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en
C_{1-10}, un grupo C_{2-11}
alcanoilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, o un grupo
aralquiloxi, o R^{11} y R^{12} pueden enlazarse entre sí para
formar un grupo heterocíclico junto con el átomo de nitrógeno
adyacente), un átomo halógeno, un grupo arilsulfoniloxi que puede
ser sustituido con un grupo alquilo en C_{1-10},
un grupo C_{1-10} alquilsulfonilo, un grupo
C_{1-10} alquilsulfoniloxi y un grupo
trifluorometanosulfoniloxi; en los cuales, el o los sustituyentes
del grupo heterocíclico aromático sustituido y del grupo
heterocíclico alicíclico sustituido son según lo definido
anteriormente.
2. El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según la reivindicación 1, en el
que X- -Y- -Z representa R^{1}N-C=O
(en la fórmula, R^{1} tiene el mismo significado que el antes
definido).
3. El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según la reivindicación 2, en el
que R^{1} y R^{2} representan cada uno un grupo alquilo en
C_{1-10} sustituido o
no-sustituido y R^{3} representa un átomo de
hidrógeno.
4. El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según la reivindicación 2 o la
reivindicación 3, en el que al menos uno de V^{1} y V^{2}
representa un grupo alquilo en C_{1-10}
sustituido.
5. El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según la reivindicación 2 o la
reivindicación 3, en el que al menos uno de V^{1} y V^{2}
representa un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido.
6. El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según la reivindicación 1, en el
que X- -Y- -Z representa N=C-W (en la
fórmula, W tiene el mismo significado que el antes definido).
7. El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según la reivindicación 6, en el
que R^{2} representa un grupo alquilo en
C_{1-10} sustituido o
no-sustituido.
8. El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7, en el que al menos uno de V^{1} y V^{2}
representa un grupo aralquilo sustituido o
no-sustituido.
9. El derivado de purina condensado o una sal de
éste aceptable farmacéuticamente, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que "n" es 0.
10. Una composición farmacéutica que comprende el
derivado de purina condensado o una sal de éste aceptable
farmacéuticamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, como un ingrediente activo.
11. Un agente para el tratamiento profiláctico
y/o terapéutico de la diabetes, que comprende el derivado de purina
condensado o una sal de éste aceptable farmacéuticamente, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, como un ingrediente
activo.
12. Un agente para el tratamiento profiláctico
y/o terapéutico de una complicación de la diabetes, que comprende
el derivado de purina condensado o una sal de éste aceptable
farmacéuticamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, como un ingrediente activo.
13. Un agente hipoglucémico que comprende el
derivado de purina condensado o una sal de éste aceptable
farmacéuticamente, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9, como un ingrediente activo.
14. Un promotor de secreción de insulina que
comprende el derivado de purina condensado o una sal de éste
aceptable farmacéuticamente, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, como un ingrediente activo.
15. Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de una composición
farmacéutica.
16. Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un agente para
el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de la diabetes.
17. Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un agente para
el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de una complicación de
la diabetes.
18. Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un agente
hipoglucémico.
19. Uso del derivado de purina condensado o una
sal de éste aceptable farmacéuticamente, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un promotor de
secreción de insulina.
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Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2810037B1 (fr) * | 2000-06-09 | 2004-04-23 | Aventis Pharma Sa | Utilisation de derives de 2-aminothiazoline comme inhibiteurs de no-synthase inductible |
| US6451821B1 (en) | 2000-06-09 | 2002-09-17 | Aventis Pharma S.A. | Use of 2-aminothiazoline derivatives as inhibitors of inducible no-synthase |
| KR100600550B1 (ko) | 2000-10-20 | 2006-07-13 | 에자이 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향환 유도체 |
| UA75625C2 (en) * | 2000-12-01 | 2006-05-15 | Biogen Inc | Condensed purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists |
| AU2003231538A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-12-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method of searching substane having antidiabetic activity |
| WO2003097064A1 (fr) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent de traitement du diabète |
| EP1533312A4 (en) * | 2002-06-25 | 2006-05-31 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | HETERO-BICYCLIC COMPOUNDS |
| JPWO2004011469A1 (ja) * | 2002-07-26 | 2005-11-24 | 協和醗酵工業株式会社 | 細胞分化誘導剤 |
| JP4206382B2 (ja) | 2002-11-19 | 2009-01-07 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター |
| JP2004224756A (ja) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ２，６−ジハロゲノ−８−置換−プリン化合物およびその製造方法 |
| EP1604665B1 (en) * | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
| US20060252780A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-11-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Fused pyrimidine derivatives |
| US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
| MXPA06007242A (es) | 2003-12-23 | 2006-08-18 | Pfizer | Nuevos derivados de quinolina. |
| TW200600492A (en) | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| WO2006030826A1 (ja) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物 |
| WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| CN102716490A (zh) * | 2005-09-01 | 2012-10-10 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物的崩解性的改善方法 |
| JPWO2007052849A1 (ja) | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用 |
| US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
| KR20080094729A (ko) * | 2006-02-15 | 2008-10-23 | 아보트 러보러터리즈 | 강력한 ｐａｒｐ 억제제인 피라졸로퀴놀론 |
| WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
| ES2355325T3 (es) * | 2006-06-23 | 2011-03-24 | Incyte Corporation | Derivados de purinona como agonistas de hm74a. |
| KR20090025262A (ko) * | 2006-06-23 | 2009-03-10 | 인사이트 코포레이션 | Ｈｍ７４ａ 아고니스트로서 푸리논 유도체 |
| EP2044074A2 (en) | 2006-06-23 | 2009-04-08 | Incyte Corporation | Purinone derivatives as hm74a agonists |
| RS52307B (en) * | 2006-06-27 | 2012-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | CONDENSED CYCLIC UNITS |
| EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
| WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
| CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
| CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| CA2713930A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
| MX2012014776A (es) | 2010-06-25 | 2013-01-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. |
| WO2012038980A2 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Advinus Therapeutics Limited | Fused tricyclic compounds as adenosine receptor antagonist |
| AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
| JP6411379B2 (ja) | 2013-05-14 | 2018-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
| US20180028662A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative |
| CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US527316A (en) * | 1894-10-09 | Millie v | ||
| US4338319A (en) | 1979-11-27 | 1982-07-06 | Aktiebolaget Draco | Method for the treatment of chronic obstructive airway or cardiac diseases |
| GB8618931D0 (en) | 1986-08-02 | 1986-09-10 | Euro Celtique Sa | 6-thioxanthines |
| DE8900883U1 (de) | 1989-01-26 | 1989-03-16 | INDAG Gesellschaft für Industriebedarf mbH, 6900 Heidelberg | Standbeutel |
| IT1229195B (it) | 1989-03-10 | 1991-07-25 | Poli Ind Chimica Spa | Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche. |
| ZA902282B (en) | 1989-03-29 | 1990-12-28 | Merrell Dow Pharma | Selective adenosine receptor compounds |
| US5086176A (en) | 1989-03-29 | 1992-02-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Tricyclic fused adenine derivatives |
| US5064947A (en) | 1989-03-29 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine reseptor compounds |
| ATE195739T1 (de) | 1989-10-20 | 2000-09-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Kondensierte purinderivate |
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