KR20090025262A

KR20090025262A - Ｈｍ７４ａ 아고니스트로서 푸리논 유도체

Info

Publication number: KR20090025262A
Application number: KR1020087031339A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 메트칼프; 커 장; 찬성 정; 추-바오 쉬에; 강펑 카오; 안라이 왕
Original assignee: 인사이트 코포레이션
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2009-03-10
Also published as: AU2007260852B2; US7863285B2; EP2049544B9; NO20085099L; ATE486874T1; WO2007150026A3; WO2007150026A2; CA2656002A1; US20080045555A1; TWI423978B; TW200811181A; AR061626A1; DE602007010312D1; US20090088446A1; EP2049544B1; US7462624B2; IL195896A0; JP2009541356A; US7902205B2; JP5274455B2

Abstract

본 발명은 HM74a 수용체의 아고니스트인 하기 화학식 I 의 푸리논 유도체에 관한 것이다. 질환의 치료를 위한 본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 조성물 및 방법이 추가로 제공된다:

[화학식 I]

.

HM74a 수용체

Description

ＨＭ７４Ａ 아고니스트로서 푸리논 유도체 {PURINONE DERIVATIVES AS HM74A AGONISTS}

본 출원은 2006 년 6 월 23 일에 청구된, 미국 가특허 출원 연속출판물 제 60/815,935 호, 및 2007 년 4 월 11 일에 청구된 미국 가특허 출원 연속출판물 제 60/922,924 호에 대한 우선권을 주장하고, 각각은 그 전체로 본원에 도입된다.

발명의 분야

본 발명은 HM74a 수용체의 아고니스트, 이의 조성물 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.

관상동맥질환 (또는 CAD) 은 미국에서 사망의 원인 중 첫번째 원인이다 (Nature Med 2002, 8:1209-1262). CAD 의 시작과 진행은 염증, 지질 항상성, 및 인슐린 저항성/당뇨병을 포함하여 다양한 생리학적 과정 사이의 복잡한 상호작용을 포함한다. 현재, 다양한 임상적 연구는 혈장 지질의 3가지 주요 성분인, 저밀도 지단백질 (또는 LDL), 고밀도 지단백질 (또는 HDL), 및 트리글리세리드 (또는 TG) 가 아테롬성 동맥경화증 및 CAD 을 발병시키는 경향과 인과적으로 연관되어 있음을 나타냈다. CAD 의 가족력이 있는 것, 상승된 체질량 지수, 고혈압, 및 인슐린 저항성/당뇨병과 같은 부수적인 다른 위험 요인에 따라, 상승된 혈장 LDL 및/또는 TG 가 풍부한 지단백질 및 감소된 혈장 HDL 수준은 [National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III; Am J Cardio 2003, 92: 19i-26i)] 에 의해 주요한 심혈관 위험 요인으로 정의되었다. 따라서, 상기 혈장 지질 성분에 영향을 주기 위해 만들어진 치료적 중재 방법 뿐만아니라 인슐린 저항성의 기초가 되는 방법은 의학계의 높은 관심이 되고 있다.

LDL-저하의 관점에서, 스타틴계 약물은 콜레스테롤의 생합성 전구체인 분자 히드록시메틸글루타릴-조효소 A (HMG-CoA) 와 구조적으로 유사하다. 이러한 약물은 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매 작용화되는 콜레스테롤 생합성의 속도-제한 단계의 경쟁적인 저해제이다. 기계작용적으로, 상기 스타틴은 간 내의 LDL 수용체를 상향조절할 뿐만아니라 LDL 의 순환계로의 방출을 감소시킴으로써 LDL 을 저하시킨다. 단독요법으로서, 스타틴계의 지질 저하제는 혈장 LDL 농도를 30~60% 그리고 트리글리세리드를 25% 감소시킬 수 있고, CAD 의 발생을 25~60% 감소시키고 사망의 위험을 30% 감소시킬 수 있다. 스타틴은 HDL 에 대해서는 인지할 수 있을 만한 효과를 주지 않는다. 기계작용적으로 별개의 보조제인, 이제티마이브 (Ezetimibe) (Zetia, Merck 및 Co.) 는, 또한 혈장 LDL 을 감소시킬 수 있는 역량을 가지고 있지만, 이는 NPC1L1 수용체의 길항작용을 통하여 소장에 의한 콜레스테롤의 흡수를 저해함으로써 작용한다 (PNAS 2005, 102: 8132-8137). 이제티마이브를 사용하는 단독요법은 통상적으로 LDL 을 20% 저하시키지만, 스타틴과 공동제형 (co-화학식ted) 되는 경우, 최대 감소는 60% 를 초과할 수 있다. 그러나, 스타틴을 이용함에 따라, 이제티마이브는 혈장 HDL 에 대해 사소한 영향을 준다.

스타틴은 순환하는 트리글리세리드에 적당한 영향을 줄 수 있지만, PPAR 알파 아고니스트 (또는 파이브레이트) 는 이러한 지질 결과변수 (end point) 를 표적으로 하는데 더욱 우세하다. 파이브레이트는 지단백질 리파아제를 활성화시키고 아포지단백질 (apolipoprotein) C-III (지단백질 리파아제 활성의 저해제) 의 생성을 감소시킴으로써, 혈장으로부터 트리글리세리드가 풍부한 입자의 제거 및 지방분해를 증가시켜서 작용한다. 하나의 상기 파이브레이트인, 페노파이브레이트 (Fenofibrate) (트리cor, Abott) 는, 임상 연구에서 혈장 트리글리세리드 수치를 약 40~60% 감소시킴을 나타냈다. 흥미롭게도, 파이브레이트계의 지질-저하 약물은 또한 LDL (20% 감소) 및 HDL (10% 증가) 둘 다에 대하여 적당하지만, 유의한 효과를 가진다.

최근, 스타틴계 LDL 저하제는 여전히 이상지혈증 요법의 기초이다. 그러나, 이러한 치료적 접근으로 달성된 심혈관 문제의 상당한 감소에도 불구하고, 이러한 요법으로 환자에게 제공된 심장-보호는 여전히 불완전하다. HDL 콜레스테롤을 증가시키는 것을 목적으로 하는 요법은 환자의 심장-보호를 극대화하는 관점에서 중요함은 이제 명백하다. CAD 환자에서, 심장-보호성 HDL 의 순환 수치를 효과적으로 증가시키고, 결과적으로 아테롬성 동맥경화증의 진행을 개선시키는 역량을 가진, 최근의 이용가능한 유일한 요법은 니코틴산 (니아신 또는 비타민 B₃) 이다. 니코틴산은 1955 년에 처음으로 지단백질 프로파일을 개질하는 것으로 보고되었다 (Altschul 등 Arch Biochem Biophys 1955, 54: 558-559). 그 효과는 임의 이용가능한 요법의 가장 넓은 범위이고, HDL 수준을 유효하게 증가시키는 것 (20~30%) 뿐만아니라 순환하는 혈장 LDL (16%) 및 트리글리세리드 (38%) 를 저하시키는 것이다. 이러한 넓은 범위의 활성의 임상적 중요성은 다수의 많은 임상적 연구에서 밝혀졌다. 가장 최근의 ARBITER 2 (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 2; Taylor 등 Circulation 2004, 110: 3512-3517) 연구에서, 스타틴 요법의 환자를 위약 또는 1000 mg 의 확장 방출형 (extended release) (ER) 니아신 (니아스판, Kos Pharmaceuticals) 으로 무작위 추출하였다. 니아신을 수여받는 환자에서는 유효한 대리 심혈관 결과변수인 경동맥 내막-중막 두께가 통계적으로 상당히 감소하는 것으로 나타났다. 상기 연구는 또한 검출가능한 인슐린 저항성 없이 대상의 내막-중막 두께의 진행 속도가 크게 감소됨을 밝혔다. 상기 연구는 스타틴 요법에 의해 제공된 불완전한 심장-보호를 제시하고, 저-HDL 환자에서 전체적인 심장 위험도를 감소시키는 데 있어서 니코틴산의 유용성을 증명한다.

니코틴산이 지질 프로파일을 개질하기 위해 40여년에 걸쳐 임상적으로 이용된 반면, 상기 화합물의 작용 메커니즘은 여전히 대체적으로 분명하지 않다. 급성 니코틴산 투여는 순환하는 유리 지방산 (FFA) 의 상당한 감소를 야기함은 오랫 동안 알려져 왔다. 이러한 항-지질분해 (항-lipolytic) 활성은 1980 년에 처음으로, 세포내 cAMP (환형 AMP, 또는 환형 아데노신 모노포스페이트, 또는 3'-5'-환형 아데노신 모노포스페이트) 수준의 감소와 연결된 막 수용체에 의해 중재되는 것으로 가정되었다 (Aktories 등 FEBS Letters 1980, 115: 11-14). 이러한 가정은 이후에 확인되었고, 함축된 G_i/o GPCR-커플링은 백일해 독소 민감도 연구를 이용하여 입증되었다 (Aktories 등 FEBS Letters 1983, 156: 88-92). 비장세포 및 동물성지방의 표면상의 특정 니코틴산 결합 부위의 동정 (identification) 은 막 가설을 확인시켜주었고, 현대 기술을 이용하여 수용체 그 자체의 G-단백질 커플링을 구별하였다 (Lorenzen 등 Mol Pharm 2001, 59: 349-357). 이러한 G-단백질 중재의, 니코틴산의 항-지질분해 활성은 20여년 동안 이용되어 치료 가능성의 관점에서 니코틴산 유사물을 동정하고 이를 특성분석하였다. 2003 년에 최종적으로, 2개의 독립적인 그룹이 동시에 비정형 (orphan) G_i/o-커플링된 GPCR 인, HM74a 의 클로닝을 발표했고 (Wise 등 J Biol Chem 2003, 278: 9869-9874; Tunaru 등 Nat Med 2003, 9: 352-355), HM74a 는 니코틴산과 강한 친화력으로 결합한다. 예견한 바와 같이, 상기 수용체는 동물성지방 조직 및 비장에서 발현되는 것으로 나타났고, 니코틴산 뿐만아니라, 이미 지방세포 (adipocyte) 항-지질분해 활성을 나타내는 것으로 제시되었던 구조적으로 관련된 유도체와 결합한다. 상동 재조합에 의해 HM74a 의 설치류 오르토로그 (오르토log) (Puma-g) 가 결핍되게 만들어진 마우스는 니코틴산-의존 FFA 감소 및 TG 저하에 대해 저항한다. 최근, 니코틴산 항-지질분해 활성은 상기 높은 친화성의 GPCR (HM74a) 의 활성화를 바탕으로 하고, 세포내 cAMP 의 감소 및 호르몬 민감성 리파아제 (HSL) 활성의 후속적인 감소를 야기하는 것으로 가정된다. 감소된 지방세포 지질분해 산출은 순환하는 FFA 의 감소 및 상응하는 간 (hepatic) 의 TG, 매우-저밀도의 LDL (VLDL), 및 LDL 의 감소를 초래한다. 증가된 HDL 수준은 VLDL 수용체 분자의 감소된 이용가능성으로 인한, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 활성의 유효한 감소로부터 발생한다.

지질 수준 및 지단백질 프로파일에 영향을 주는 것 이상으로, FFA 는 혈당 제어의 조절에 있어서 기초적인 역할을 한다. 현재, 만성적으로 상승된 혈장 FFA 농도는 근육 및 간 내 인슐린 저항성을 야기하고, 인슐린 분비를 손상시키는 것으로 인식된다 ([Defronzo 등 Int. J. Clin. Prac. 2004, 58: 9-21]에서 검토됨). 근육에서, 혈장 FFA 농도의 급격한 상승은 근세포내 지질 함량을 증가시킬 수 있고; 이는 인슐린 수용체 신호전달 및 글루코오스 수송에 직접 부정적인 영향을 줄 수 있다. 간에서, 증가된 혈장 FFA 는 가속화된 지질 산화 및 아세틸-CoA 축적을 야기하고, 아세틸-CoA 축적은 간의 글루코오스 생성에 대한 속도 제한 단계를 자극한다. 췌장에서, 상승된 FFA 에의 장기간 노출은 글루코오스에 반응하여 인슐린을 분비하는 베타-세포의 역량을 손상시키는 것으로 제시되었다. 이러한 자료는 동물성지방 조직 FFA 방출이 2형 당뇨병에서 병리의 기초가 되는 1차 요인이라는 가설을 유도했고, 예를 들어, HM74A 를 아고나이즈화 (agonizing) 하여 FFA 를 감소시키기도록 계획된 방법은, 2형 당뇨병/신진대사 증후군 환자의 혈당수치를 저하시키고 인슐린 민감도를 개선하는 데 있어서 효과적인 것으로 증명될 수 있다.

지질강하 (hypolipidemic)/FFA 저하제로서 니코틴산의 이용은 최근 4개의 주요 요소에 의해 제한된다. 우선, 니코틴산의 상당한 투여는 FFA 방출에 영향을 주고 지질 매개변수 (parameter) 를 개선하는데 필요하다. 속방성 (IR) 니코틴산은 효능을 달성하기 위해 종종 매일 3~9g 투여하고, ER 니코틴산 (니아스판) 은 통상적으로 매일 1~2g 투여한다. 이러한 높은 투여량은 니코틴산 요법의 두번째 문제점인 간 독성을 야기한다. 니코틴산에 대한 주요 신진대사 경로 중 하나는 니코틴아미드 (NAM) 의 형성이다. 증가된 NAM 수치는 간의 기능장애를 야기할 수 있는 상승된 간 트랜스아미나아제와 연관되어 있다. 이러한 독성은 서방성 제제에 있어서 특히 문제가 되고 치료를 시작할 때 간 효소를 모니터링할 필요를 야기한다. 세번째로, 니코틴산의 높은 투여량은 심한 프로스타글란딘-매개 피부 홍반 (cutaneous flushing) 과 연관있다. 상기 약물의 T_max 에서 또는 그 근처에서의 IR-니코틴산 상에서 사실상 모든 환자들은 홍반을 경험하고, 요법의 중단은 개체의 20~50% 에서 일어난다. 니아스판은, 증가된 용해시간을 나타내면서, 여전히 대략 70% 의 홍반 빈도 (flushing frequency) 를 가지고, 이는 저지방 스낵 후 아스피린과 함께 니아스판을 섭취하는 것을 포함하는 추천된 투여 섭생에도 불구하고 일어난다. 네번째, 니코틴산 요법은 종종 유리 지방산 수치가 투여 섭생을 통하여 적당히 억제되지 않는 상태인 FFA 반동 (rebound) 을 야기하고, 동물성지방 조직 지방분해의 보상적 증가를 야기한다. 속방성 니코틴산 요법으로, 이러한 반동 현상은 너무 커서 매일의 FFA AUC 는 실제적으로 요법 후에 증가된다. 이러한 FFA 이탈은 손상된 혈당 제어 및 상승된 혈당수치를 야기할 수 있고, 이 두가지는 니코틴산 요법 후에 일부 개체에서 일어나는 것으로 나타났 다.

HM74a 수용체 및 그의 제한을 조정 (특히 아고나이즈화) 하는데 있어서, 니코틴산의 중요성을 제공하여, HM74a 에 대한 니코틴산의 작용 메커니즘을 모방하도록 만들어진 새로운 소 분자 (small molecule) 는 더 좋은 HDL, LDL, TG, 및 FFA 효능의 달성 가능성을 제공하는 한편, 간 독성 및 피부 홍반과 같은 부작용을 피할 수 있게 한다. 상기 요법은 투여 간격 중 혈장 FFA 수치를 더욱 적당히 감소시키는 이의 역량에 의하여 인슐린 저항성, 고혈당증, 및 관련 증후군을 포함하는 이상지혈증을 넘어서 유의한 영향을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 상기 뿐만아니라 다른, 중요한 목표를 위한 것이다.

본 발명의 개요

본 발명은 특히, 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공하고, 여기서, 구성원은 본원에서 정의된다:

[화학식 I]

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본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물로 HM74a 수용체를 조정하는 방법을 제공한다.

본 발명은 HM74a 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 HM74a 수용체를 아고나이즈화 (agonize) 하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 HM74a 수용체와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

본 발명은 추가로 치료에 사용하기 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.

상세한 설명

본 발명은 특히, HM74a 의 아고니스트 또는 부분적 아고니스트인 화합물이고, 심혈관 질환과 같은 다양한 질환의 치료에 있어서 유용하다. 상기 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그를 가질 수 있다:

[화학식 I]

[여기서:

점선은 임의의 결합을 나타내고;

X 는 N, CR^3a, CR^4aR^5a, 또는 NR^6a이고;

Y 는 N, CR^3b, CR^4bR^5b, 또는 NR^6b이고;

L 는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^L1로 임의 치환된 -(C_1-6 알킬렌)-(Q¹)_m-(C_1-6 알킬렌)_p-(Q²)_q-(C_1-6 알킬렌)_r- 이고, 여기서, m 및 q 가 둘다 1 인 경우, p 는 1 이고;

R¹ 은 H, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 또는 Cy 이고, 여기서, 상기 C_1-10알킬, C_2-10알케닐, 또는 C_2-10알키닐은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^L2 로 임의 치환되고;

R² 는 할로, 시아노, C₁할로알킬, 또는 아세틸레닐이고, 여기서, 상기 아세틸레닐은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-10알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy⁴, CN, NO₂, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, 또는 C(O)OR^a6로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고;

R^3a 및 R^3b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy¹, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cC(O)OR^a, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, NR^cS(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d 로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 Cy¹, CN, NO₂, 할로, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cC(O)OR^a, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, NR^cS(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R^4a, R^4b, R^5a, 및 R^5b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 Cy², CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R^6a및R^6b 는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, Cy², C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 Cy², CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R^L1및R^L2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;

Cy 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy¹및Cy² 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, -(L^B)_t1-Cy³, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy³및Cy⁴ 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, OC(O)R^b6, OC(O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6, 및 S(O)₂NR^c6R^d6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

Q¹및Q² 는 O, S, NH, CH₂, CO, CS, SO, SO₂, OCH₂, SCH₂, NHCH₂, CH₂CH₂, COCH₂, CONH, COO, SOCH₂, SONH, SO₂CH₂, 및 SO₂NH 로부터 독립적으로 선택되고;

R^a및R^a1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 Cy²로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

R^a2, R^a3, R^a4, R^a5, 및 R^a6 은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 시아노, 아미노, 할로, C_1-6알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

R^b및R^b1은H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 Cy²로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

R^b2, R^b3, R^b4, R^b5, 및 R^b6 은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 시아노, 아미노, 할로, C_1-6알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

R^c및R^d 는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 Cy²로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

또는 R^c및R^d 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c1및R^d1 은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 Cy²로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

또는 R^c1및R^d1 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c2및R^d2 는 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c2및R^d2 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c3및R^d3 은 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c3및R^d3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c4및R^d4 는 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c4및R^d4 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c5및R^d5 는 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c5및R^d5 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c6및 R^d6 은 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c6및R^d6 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

L^B 는 OH, 할로, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4할로알킬), 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C₁ _-4 알킬렌이고;

t1 은 0 또는 1 이고;

m, p, q, 및 r 은 0 및 1 로부터 독립적으로 선택된다].

일부 구현예에서,

는

인 경우, L-R¹ 은 C_1-3알킬이 아니다.

일부 구현예에서,

는

가 아니다.

일부 구현예에서, R² 는 할로, 시아노, C₁할로알킬, 또는 아세틸레닐이다.

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy¹, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cC(O)OR^a, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, NR^cS(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 Cy¹, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cC(O)OR^a, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, NR^cS(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, Cy¹및Cy² 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, X 는 N 이다.

일부 구현예에서, X 는 CR^3a이다.

일부 구현예에서, X 는 CH 이다.

일부 구현예에서, X 는 C-Me 이다.

일부 구현예에서, X 는 CR^4aR^5a 이다.

일부 구현예에서, Y 는 N 이다.

일부 구현예에서, Y 는 CR^3b이다.

일부 구현예에서, Y 는 CH 이다. 일부 구현예에서, Y 는 C-Me 이다.

일부 구현예에서, Y 는 CR^4bR^5b이다.

일부 구현예에서, X 는 NR^6a이고 Y 는 CR^4bR^5b이다.

일부 구현예에서, X 는 CR^4aR^5a이고Y 는 NR^6b이다.

일부 구현예에서, X 는 NR^6a이고Y 는 NR^6b이다.

일부 구현예에서, X 는 N 이고 Y 는 N 이다.

일부 구현예에서, X 는 CR^3a이고Y 는 N 이다.

일부 구현예에서, X 는 N 이고 Y 는 CR^3b이다.

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, Cy¹, OR^a, SR^a, S(O)R^b, S(O)₂R^b, 및 NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 Cy¹, CN, NO₂, 할로, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cC(O)OR^a, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, NR^cS(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, Cy¹, OR^a, SR^a, S(O)R^b, S(O)₂R^b, 및 NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 Cy¹, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, 할로, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 는 H, 할로, 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 추가 구현예에서, R^3a및R^3b 는 H 및 C_1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또 추가의 구현예에서, R^3a및R^3b 는 독립적으로 C_1-4 알킬이다.

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b중 하나 이상은 Cy¹로부터 선택되고;

Cy¹ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, -(L^B)_t1-Cy³, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy³ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서:

R^3a또는 R^3b 는 Cy¹이고;

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나는 Cy¹로부터 선택되고;

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나는 Cy¹이고;

Cy¹ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, -(L^B)_t1-Cy³, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy³ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나는 Cy¹이고;

Cy¹ 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 -(L^B)_t1-Cy³로치환되고 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나는 Cy¹이고;

Cy¹ 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 -(L^B)-Cy³로 치환되고할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고;

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나는 Cy¹이고;

Cy¹ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 -Cy³로 치환되고 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고,

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나 이상은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 할로, OR^a, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 할로, OR^a, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나 이상은 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 OH, -O-(C_1-4 알킬) 및 -O-C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 OH, -O-(C_1-4 알킬) 및 -O-C_1-4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다. 추가 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나는 C_1-6 알킬이다.

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나 이상은 -L^A-Cy¹이고, 여기서, L^A 은 할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 C_1-3 알킬렌이다. 일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나는 -L^A-Cy¹이고, 여기서, L^A 는 할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 C_1-3 알킬렌이다. 일부 추가 구현예에서, Cy¹ 은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각 Cy³, 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다. 또한 추가 구현예에서, Cy¹ 은 Cy³, 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 1,2,4-옥사디아졸릴이다.

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나 이상은 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 Cy¹로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy¹ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 1 또는 2개의 R⁷로 치환되고, 1, 2 또는 3 개의 R⁸로 임의 치환되고;

R⁷ 은 각각의 경우에서, Cy³및-L^B-Cy³로부터 독립적으로 선택되고;

R⁸ 은 각각의 경우에서, 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되고;

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나는 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 Cy¹로 치환되고, 할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy¹ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 1 또는 2개의 R⁷로 치환되고,1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나 이상은 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 Cy¹으로 치환되고, 할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy¹ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 R⁷로 치환되고 1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나는 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 Cy¹로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy¹ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 R⁷로부터 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

R⁷ 은, 각각의 경우에서, 독립적으로 Cy³및 -L^B-Cy³으로부터 독립적으로 선택되고;

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나는 1,2,4-옥사디아졸릴로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 1,2,4-옥사디아졸릴은 Cy³및-L^B-Cy³로부터 선택되는 치환기로 치환된다. 일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나는 1,2,4-옥사디아졸릴로 치환된 C_1-3알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 1,2,4-옥사디아졸릴는 -L^B-Cy³로 치환된다. 일부 추가 구현예에서, Cy³ 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, R^3a및R^3b 중 하나는 1,2,4-옥사디아졸릴로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 1,2,4-옥사디아졸릴은 -Cy³로 치환된다. 일부 추가 구현예에서, Cy³ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나 이상은 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 -O-Cy²로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy² 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 1 또는 2개의 R⁷로 치환되고,1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나는 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 -O-Cy²로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy² 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 1 또는 2개의 R⁷로 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

R⁷ 은 각각의 경우에서, Cy³및-L^B-Cy³로부터독립적으로 선택되고;

일부 구현예에서:

R^3a및R^3b 중 하나 이상은 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 -O-Cy²로 치환되고, 할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy² 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 Cy³으로 치환되고,1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

일부 구현예에서:

R^3a및 R^3b 중 하나는 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 -O-Cy²로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy² 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 Cy³로 치환되고,1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

일부 구현예에서, L 은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^L1로 임의 치환된 -(C_1-18알킬렌)-이다.

일부 구현예에서, L 은 -(C_1-18 알킬렌)- 이다.

일부 구현예에서, m 및 q 는 모두 0 이다.

일부 구현예에서, m 은 0 이다.

일부 구현예에서, q 는 0 이다.

일부 구현예에서, m 은 1 이다.

일부 구현예에서, q 는 1 이다.

일부 구현예에서, p 는 1 이다.

일부 구현예에서, r 은 1 이다.

일부 구현예에서, p 는 0 이다.

일부 구현예에서, r 은 0 이다.

일부 구현예에서, R¹ 은 H, C_1-10알킬, 또는 Cy 이고, 여기서, 상기 C_1-10알킬은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^L2 로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, R¹ 은 H, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^L2 로 임의 치환된 C_1-10알킬이다.

일부 구현예에서, R¹ 은 H 또는 C_1-10알킬이다.

일부 구현예에서, R¹ 은 Cy 이다.

일부 구현예에서, -L-R¹ 은 C_1-10 알킬이다.

일부 구현예에서, -L-R¹ 은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_1-7알킬이고, 각각 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 추가 구현예에서, -L-R¹ 은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로부터 임의로 치환되는 C_1-7알킬이다.

일부 구현예에서, -L-R¹ 은 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_2-7알킬이다. 일부 추가 구현예에서, -L-R¹ 은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의 치환된 C_2-7알킬이다.

일부 구현예에서, -L-R¹ 은 C_2-7알킬이다. 일부 구현예에서, -L-R¹ 은 C_3-6킬이다. 일부 구현예에서, -L-R¹ 은 C_3-5알킬이다. 일부 구현예에서, -L-R¹ 은 프로필, 부틸 또는 펜틸이다.

일부 구현예에서, -L-R¹ 은 각각 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 로 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_4-6알킬이다.

일부 구현예에서, -L-R¹ 은 부틸 또는 펜틸이다.

일부 구현예에서, R² 는 할로, 시아노, 또는 C₁할로알킬이다.

일부 구현예에서, R² 는 할로 또는 C₁할로알킬이다.

일부 구현예에서, R² 는 Br 또는 CF₃이다.

일부 구현예에서, R² 는 할로이다. 일부 추가 구현예에서, R² 는 Cl 또는 Br 이다.

일부 구현예에서, R² 는 C₁할로알킬이다.

일부 구현예에서, R² 는 Br 이다.

일부 구현예에서, R² 는 Cl 이다.

일부 구현예에서, R² 는 CF₃이다.

일부 구현예에서, R^4a, R^4b, R^5a, 및 R^5b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, 및 C_1-6 시아노알킬로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, R^L1및R^L2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, 및 OR^a2로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, Cy 는 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 아릴이다.

일부 구현예에서, Cy 는 아릴이다.

일부 구현예에서, Cy 는 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, Cy 는 헤테로아릴이다.

일부 구현예에서, Cy 는 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 시클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy 는 시클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy 는 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy 는 헤테로시클로알킬이다.

일부 구현예에서, Cy¹및Cy² 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, -(L^B)_t1-Cy³, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, Cy¹및Cy² 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, -(L^B)_t1-Cy³, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, Cy¹및Cy² 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 각각 R⁷로 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

R⁷ 은 Cy³및-L^B-Cy³로부터 선택되고;

Cy³ 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, L^B 는 할로, OH, -O-(C_1-4알킬), 및 -O-(C_1-4할로알킬) 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬렌이다. 일부 추가 구현예에서, L^B 는 할로, OH, -O-(C_1-4알킬), 및 -O-(C_1-4할로알킬) 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 C_1-3 알킬렌이다. 또한 추가의 구현예에서는, L^B 는 OH 로 임의 치환된 C_1-3 알킬렌이다. 추가의 구현예에서, L^B 는 C_1-3 알킬렌이다.

일부 구현예에서, L^B 는 할로 및 OH 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L^B 는 할로 및 OH 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬렌이다. 일부 구현예에서, L^B 는 1 또는 2개의 할로로 임의 치환된 C_1-4 알킬렌이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb 를 갖는다:

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa 또는 IIb 를 가지고 있고, 여기서:

L 은 C_1-18알킬렌이고;

R^3a 은 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R² 는 할로 또는 C₁할로알킬이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa1 또는 IIb1 을 갖는다:

[화학식 IIa1]

[화학식 IIb1]

(여기서, R^3a, L, R¹및R² 은 상기와 동일하게 정의됨).

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIb1 을 갖는다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIb1 를 가지고, 여기서, -L-R¹ 은 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_1-7알킬이다. 일부 추가의 구현예에서, -L-R¹ 은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의 치환된 C_2-7알킬이다. 또한 추가의 구현예에서, -L-R¹ 은 C_2-6알킬 또는 C_3-5알킬이다. 더욱 추가의 구현예에서, -L-R¹ 은 프로필, 부틸 또는 펜틸이다. 추가의 구현예에서, -L-R¹ 은 부틸 또는 펜틸이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIb1 를 가지고, 여기서, R² 는 할로 또는 C₁할로알킬이다. 일부 추가 구현예에서, R² 는 할로이다. 추가의 구현예에서, R² 는 Cl 또는 Br 이다. 일부 추가 구현예에서, R² 는 Cl 이다. 일부 구현예에서, R² 는 Br 이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa1 을 가진다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa1 을 가지고, 여기서:

-L-R¹ 은 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_1-7알킬이고;

R² 는 할로 또는 C₁할로알킬이고;

R^3a 는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, Cy¹, OR^a, SR^a, S(O)R^b, S(O)₂R^b, 및 NR^cR^d로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 Cy¹, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, 할로, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa 을 가지고, 여기서, -L-R¹ 은 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_2-7알킬이다. 일부 추가의 구현예에서, -L-R¹ 은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의 치환된 C_2-7알킬이다. 또한 추가의 구현예에서는, -L-R¹ 은 C_2-6알킬 또는 C_3-5알킬이다. 더욱 추가의 구현예에서는, -L-R¹ 은 프로필, 부틸 또는 펜틸이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa 를 가지고, 여기서, R^3a 은 H, C_1-3 알킬 또는 C_1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 추가 구현예에서, R^3a 은 H 및 메틸로부터 선택된다. 또한 추가의 구현예에서는, R^3a 는 메틸이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa 를 가지고, 여기서:

R^3a 는 할로, OR^a, 및 SR^a 로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고 Cy¹으로 치환된 C_1-3 알킬이고;

Cy¹ 은 각각 R⁷로 치환되고 1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa 를 가지고, 여기서, R^3a 는 1,2,4-옥사디아졸릴로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 1,2,4-옥사디아졸릴은 -Cy³및-L^B-Cy³로부터 선택되는 치환기로 치환된다. 일부 추가 구현예에서, Cy³ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, L^B 는 OH, -O-(C_1-4알킬), 및 -O-(C_1-4할로알킬) 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬렌이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물는 화학식 IIa 를 가지고, 여기서:

R^3a 는 C_1-3 알킬이고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 -O-Cy²로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy² 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 Cy³로 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa 를 가지고, 여기서, -L-R¹ 는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의 치환된 C_2-6알킬이고; R² 는 할로이고; R^3a 은 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 추가 구현예에서, R² 는 Cl 또는 Br 이고; R^3a 는 메틸이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III 을 가진다:

[화학식 III]

(식 중, R^3b, L, R¹및R² 는 상기와 동일하게 정의됨).

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa 을 가진다:

[화학식 IIIa]

(식 중, R^3b, L, R¹및R² 는 상기와 동일하게 정의됨).

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 를 가지고, 여기서, -L-R¹ 은 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_1-7알킬이고;

R² 는 할로 또는 C₁할로알킬이고;

R^3b 는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, Cy¹, OR^a, SR^a, S(O)R^b, S(O)₂R^b, 및 NR^cR^d로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 Cy¹, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, 할로, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 를 가지고, 여기서, -L-R¹ 는 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_2-7알킬이다. 일부 추가의 구현예에서, -L-R¹ 은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의 치환된 C_2-7알킬이다. 또한 추가의 구현예에서, -L-R¹ 은 C_2-6알킬 또는 C_3-5알킬이다. 추가의 구현예에서, -L-R¹ 는 프로필, 부틸 또는 펜틸이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 를 가지고, 여기서, R^3b 는 H, C_1-3 알킬 또는 C_1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 추가 구현예에서, R^3b 는 H 및 메틸로부터 선택된다. 또한 추가의 구현예에서, R^3b 는 메틸이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 을 가지고, 여기서:

R^3b 는 할로, OR^a 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, Cy¹으로 치환된 C_1-3 알킬이고;

Cy¹ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 1 또는 2개의 R⁷으로 치환되고 1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 를 가지고, 여기서:

R^3b 는 할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고 Cy¹로 치환된 C_1-3 알킬이고;

Cy¹ 은 각각 R⁷로 치환되고1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R⁸ 은, 각각의 경우에서, 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되고;

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 을 가지고, 여기서, R^3b 은 1,2,4-옥사디아졸릴로 치환된 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 1,2,4-옥사디아졸릴은 -Cy³및-L^B-Cy³로부터 선택되는 치환기로 치환된다. 일부 추가 구현예에서, Cy³ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된다. 일부 구현예에서, L^B 는 OH, -O-(C_1-4알킬), 및 -O-(C_1-4할로알킬) 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬렌이다.

R^3b 는 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 -O-Cy²로 치환되고, 할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 를 가지고, 여기서, R² 는 할로이다. 일부 추가 구현예에서, R² 는 Cl 이다. 다른 구현예에서, R² 는 Br 이다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa 를 가지고, 여기서, -L-R¹ 은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의 치환된 C_2-6알킬이고; R² 는 할로이고; R^3b 는 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 추가 구현예에서, R² 는 Cl 또는 Br 이고; R^3b 는 메틸이다.

본 명세서의 다양한 위치에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 기 또는 범위로서 공개된다. 구체적으로 본 발명은 상기 기 및 범위의 원 (member) 의 각각 및 모든 개별 부조합 (subcombination) 을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 알킬" 은 개별적으로 메틸, 에틸, C₃ 알킬 (예를 들어, n-프로필 또는 이소프로필), C₄ 알킬 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 또는, C₅ 알킬 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 또는 네오펜틸), 및 C₆알킬을 공개하는 것으로 구체적으로 의도된다.

본 발명의 화합물은 안정적인 것으로 추가로 의도된다. 본원에서 사용된 "안정한 (stable)"은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리에도 불구하고 잔존할 정도로 충분히 견고하고, 바람직하게는 효능있는 치료제로 제형화할 수 있는 화합물을 지칭한다.

개별적인 구현예에서 명백하게 기술된, 본 발명의 특정한 특징은 또한 단 하나의 구현예에서 조합하여 제공될 수 있음이 추가로 인지된다. 거꾸로, 단 하나의 구현예에서 간결하게 기술된 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의 적절한 부조합으로 제공될 수 있다.

변수가 1회 초과로 있는 본 발명의 화합물에 있어서, 각각의 변수는 상기 변수를 정의하는 Markush 기로부터 선택되는 상이한 부분일 수 있다. 예를 들어, 여기서, 구조가 동일한 화합물에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 포함하는 것으로 기술되는 경우; 상기 2개의 R 기는 R 에 대해 정의된 Markush 기로부터 선택되는 상이한 부분을 나타낼 수 있다.

본원에서 사용되는, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄인 포화 탄화수소기를 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬기는 탄소수 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4, 또는 1 내지 약 3 일 수 있다.

본원에서 사용된, 용어 "알킬렌"은 연결하는 알킬기를 지칭한다. 알킬렌의 예는 -CH₂CH₂-이다.

본원에서 사용된, "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐 등을 포함한다.

본원에서 사용된, "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기를 지칭한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.

본원에서 사용되는, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 CH₂F, CHF₂, CF₃, C₂F₅, CCl₃, CHCl₂, CH₂CF₃, C₂Cl₅등을 포함한다.

본원에서 사용되는, "아릴"은 단환형 (monocyclic) 또는 다환형 (polycyclic) (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 예컨대, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등을 지칭한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 6 내지 약 20개의 탄소원자를 가진다.

본원에서 사용되는, "시클로알킬"은 환형화된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포함한 비방향족 카르보사이클을 지칭한다. 시클로알킬기는 스파이로사이클을 포함하는, 단환형 또는 다환형 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 시클로알킬기는 탄소수 3 내지 약 20, 탄소수 3 내지 약 14, 탄소수 3 내지 약 10, 또는 탄소수 3 내지 7 일 수 있다. 시클로알킬기는 추가로 0, 1, 2 또는 3개의 이중 결합 및/또는 0, 1, 또는 2개의 삼중 결합을 가질 수 있다. 시클로알킬의 정의 내에, 시클로알킬 고리, 예를 들어, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 유도체에 융합된 (즉, 공동으로 결합을 가짐) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 부분이 또한 포함된다. 하나 이상의 융합 방향족 고리를 갖는 시클로알킬기는 방향족 또는 비방향족 부분일지라도 결합될 수 있다. 예를 들어, 옥소 또는 설피도 치환기를 갖는, 시클로알킬기의 하나 이상의 고리-형성 탄소 원자는 산화될 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐 (norbornyl), 노르피닐 (norpinyl), 노르카르닐 (norcarnyl), 아다만틸 등을 포함한다.

본원에서 사용되는, "헤테로아릴"기는 황, 산소, 또는 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자 고리 원을 갖는 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴기는 단환형 및 다환형 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 계를 포함한다. 헤테로아릴기 내의 임의 고리-형성 N 원자는 또한 산화되어 N-옥소 부분을 형성할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 제한 없이, 피리딜, N-옥소피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로아릴기는 탄소수 1 내지 약 20 이고, 추가의 구현예에서, 탄소수 약 3 내지 약 20 이다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로아릴기는 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로아릴기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진다.

본원에서 사용되는, "헤테로시클로알킬"은 하나 이상의 고리-형성 원자가 O, N, 또는 S 원자와 같은 헤테로원자인 비방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로시클로알킬기는 단환형 또는 다환형 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐) 고리계 및 스파이로사이클을 포함할 수 있다. "헤테로시클로알킬"기의 예는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등을 포함한다. 또한 헤테로시클로알킬의 정의 내에 비방향족 헤테로시클릭 (heterocyclic) 고리, 예를 들어 프탈리미딜, 나프탈리미딜, 및 헤테로사이클의 벤조 유도체에 융합된 (즉, 공동으로 결합을 가짐) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 부분이 포함된다. 하나 이상의 융합된 방향족 고리를 갖는 헤테로시클로알킬기는 방향족 또는 비방향족 부분일지라도 결합될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 탄소수 1 내지 약 20 이고, 추가의 구현예에서, 탄소수 약 3 내지 약 20 이다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 3 내지 약 20개, 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 0 내지 3개의 이중결합을 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 헤테로시클로알킬기는 0 내지 2개의 삼중 결합을 함유한다.

본원에서 사용되는, "아릴알킬"은 아릴로 치환된 알킬을 지칭하고, "시클로알킬알킬"은 시클로알킬로 치환된 알킬을 지칭한다. 아릴알킬의 하나의 예는 벤질이다. 시클로알킬알킬의 하나의 예는 -CH₂CH₂-시클로프로필이다.

본원에서 사용되는, "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭하고, "헤테로시클로알킬알킬"은 헤테로시클로알킬로 치환된 알킬을 지칭한다. 헤테로아릴알킬의 하나의 예는 -CH₂-(피리딘-4-일) 이다. 헤테로시클로알킬알킬의 하나의 예는 -CH₂-(피페리딘-3-일) 이다.

본원에서 사용되는, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도 (iodo) 를 포함한다.

본원에서 사용되는, "히드록시알킬"은 히드록실기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

본원에서 사용되는, "시아노알킬"은 시아노기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

본원에서 기술된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 입체중심 (stereocenter) 을 가짐). 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체는, 별도로 제시되지 않으면 의도된다. 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세믹 (racemic) 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 예컨대 라세믹 혼합물의 분리 또는 입체선택적 합성으로써 당업계에 공지된다. 많은 올레핀의 기하학적 이성질체, C=N 이중결합 등은 또한 본원에서 기술된 화합물 중에 존재할 수 있고, 모든 상기 안정한 이성질체는 본 발명에서 생각된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체는 기술되고 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양자의 부수적 이동과 함께 단일 결합을 인접한 이중 결합과 맞바꾸는 것으로 인한 결과이다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 전체 전하를 갖는 이성질체의 양성자화 상태인 양성자성 (prototropic) 호변이성질체를 포함한다. 양성자성 호변이성질체의 예는 케톤 - 에놀 (enol) 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 환상 형태를 포함하고, 여기서, 양자는 2개 이상의 헤테로시클릭계의 위치, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 점유할 수 있다. 호변이성질체 형태는 적절한 치환에 의해 입체구조적으로 하나의 형태로 고정되거나 평형 상태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종화합물에서 생기는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원소 번호이지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "화합물"은 모든 입체이성질체, 기하학적 이성질체, 호변이성질체, 및 제시된 구조의 동위원소를 포함하는 것을 의미한다.

모든 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 용매화 또는 수화 형태를 포함하는 것을 의미한다.

일부 구현예에서, 본 발명의 화합물, 및 이의 염은 실제적으로 단리된다. "실제적으로 단리됨"이 화합물이 형성되거나 또는 검출된 환경으로부터 적어도 부분 또는 실질적으로 분리된 것을 의미한다. 부분 분리는 예를 들어, 본 발명의 화합물 중 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실제적 분리는 본 발명의 화합물, 또는 이의 염을 약 50중량% 이상, 약 60중량% 이상, 약 70중량% 이상, 약 80중량% 이상, 약 90중량% 이상, 약 95중량% 이상, 약 97중량% 이상, 또는 약 99중량% 이상으로 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에서 통상적이다.

본 발명은 또한 본원에서 기술된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본원에서 사용되는, "약학적으로 허용가능한 염"은 공개된 화합물의 유도체를 지칭하고 여기서, 모 (parent) 화합물은 현존하는 산 또는 염기 부분을 이의 염 형태로 전환함으로써 개질된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔류물의 미네랄 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이제 한정되지는 않는다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터, 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 상기 화합물의 유리산 또는 염기 형태를, 물 또는 유기 용매 중, 또는 상기 2개의 혼합물 중 적절한 염기 또는 산의 화학량론량과 반응시켜 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적절한 염의 리스트는 [Remington"s Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418] 및 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)] 에서 발견되고, 이중 각각은 그 전체로 참고로써 본원에 도입된다.

표현 "약학적으로 허용가능한"은 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 온전한 의학적 판단의 범위 내에 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 상기 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭하여 본원에서 사용된다.

본 발명은 또한 본원에서 기술된 화합물의 프로드러그를 포함한다. 본원에서 사용되는, "프로드러그"는 포유동물의 피실험물 (subject) 에 투여되는 경우 활성 모 (parent) 약물을 방출하는 임의 공유 결합된 담체를 지칭한다. 프로드러그는 변형물이 통상적인 조작으로 또는 생체내에 모 화합물로 분리되는 방법으로 화합물 내에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 여기서, 히드록실, 아미노, 설프히드릴, 또는 카르복실기가 포유동물의 피실험물에 투여되는 경우, 분리되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 설프히드릴, 또는 카르복실기를 각각 형성하는 임의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물 중 아민 작용기 및 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 프로드러그의 제조 및 용도는 [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], and [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] 에서 검토되고, 둘다 전체로 참고로써 본원에 도입된다.

합성

본 발명의 화합물은 유기합성의 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 인지된 이의 변형방법과 함께, 이후 하기 기술되는 방법을 이용하여 합성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 통상적이거나 또는 바람직한 방법 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제공되는 경우; 별도로 제시되지 않는다면 다른 방법 조건은 또한 이용될 수 있음은 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 특유의 반응물 또는 이용되는 용매를 다양화할 수 있지만, 상기 조건은 통상적인 최적화 절차로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본원에서 기술된 방법은 당업계에 공지된 임의 적절한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 생성물의 형성은 핵자기 공명 분광법 (예를 들어, ¹H 또는 ¹³C), 적외선 흡수 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-visible), 또는 질량 분석법과 같은 분광분석법 또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박막 크로마토그래피와 같은 색층분석법에 의해 모니터링할 수 있다.

화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 요구, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 그 전체로 참고로써 본원에 도입된, 예를 들어, [Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991] 에서 발견할 수 있다.

본원에서 기술된 방법의 반응은 유기 합성의 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적절한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 상기 반응이 수행되는 온도, 즉, 용매의 어는점 내지 용매의 끓는점의 범위일 수 있는 온도에서 상기 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 반응하지 않을 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계를 위한 적절한 용매는 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들어, 하기 기술된 반응 경로 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다.

도식 1 은 트리플루오로메틸 치환된 트리아졸로푸리논 유도체 1j 및 테트라졸로푸리논 유도체 1k 의 합성을 기술한다. Ac₂O 과 같은 무수물의 존재 하의 우레아 1a 와 시아노아세트산 1b 의 반응은 피리미딘디온 중간체 1c 를 제공한다. 적절한 조건 하 (예컨대 아세트산 및 수성 HCl의 존재 하) 에서 아질산 나트륨을 이용하여 화합물 1c 를 니트로소화한 다음, 생성된 니트로소 중간체 1d 를 Na₂S₂O₄ 와 같은 환원제를 이용하여 환원하여, 디아미노 중간체 1e 를 생성한다. 디아미노 중간체 1e 의 환형화는 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 달성되어, 잔틴 유도체 1f 를 수득할 수 있다. 잔틴 1f 의 4-카르보닐을 P₂S₅를 이용하여 티오카르보닐로 전환한 다음, NaOH 수용액 중 메틸 설페이트를 이용하는 황의 선택적 메틸화는 티오에테르 중간체 1h 를 야기한다. 티오에테르 중간체 1h 와 히드라진의 반응으로 생성된 히드라존 1i 를 제공하고, 오르토에스테르 [예컨대 R^3aC(O-알킬)₃, 예를 들어, R^3aC(OEt)₃] 로 처리하여, 환형화된 트리졸 1j 를 수득한다. 또한, 중간체 1i 는 적합한 조건 하 (예컨대 산의 존재 하, 예를 들어, 수성 HCl) 에 NaNO₂ 로 처리하여 환형화된 테트라졸로푸리논 1j 를 제공할 수 있다.

[도식 1]

화학식 2h 의 트리아졸로푸리논 유도체는 도식 2 에서 예시된 절차에 따라 합성될 수 있다. 7-벤질-1H-푸린-2,6(3H,7H)-디온 2a 의 1-위치에서의 선택적 알킬화는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에 알킬화제 R¹-L-X¹ [식 중, X¹ 은 할라이드 (예를 들어, 아이오다이드) 와 같은 이탈기임] 를 이용하여 달성될 수 있다. 생성된 알킬화된 푸린디온 유도체 2b 는 인 펜타설파이드와 같은 시약을 이용하여 상응하는 티옥소푸리논 2c 로 전환될 수 있다. 수성 NaOH 중 메틸 설페이트를 이용하여 황에서 메틸화한 다음, 생성된 티오에테르 2d 를 히드라진과 반응시켜 히드라존 중간체 2e 를 생성한다. 중간체 2e 의 오르토에스테르 [예컨대 R^3aC(O-알킬)₃, 예를 들어, R^3aC(OEt)₃] 와의 환형화 후, 촉매로서 Pd(OH)₂ 를 이용하는 예컨대 수화 (hydrogenation) 를 통하여 벤질기를 제거하여 탈벤질화된 트리아졸 중간체 2g 를 생성하고, 이는 N-브로모숙신이미드 (NBS) 또는 N-클로로숙신이미드 (NCS) 와 같은 할로겐화 시약을 이용하여 할로겐 (Br 또는 Cl) 치환된 트리아졸로푸리논 유도체 2h 로 전환될 수 있다.

할라이드 2h 는 추가로 소노가시라 (Sonogashira) 커플링 조건 하에 알킨 2i (여기서, R2a 는 H, 알킬, 알케닐, CN, NO₂, 아릴 등일 수 있음) 와 반응하여 알린 유도체 2j 를 제공할 수 있다 (예를 들어, [Sonogashira, K. 등 Tetrahetron Letter, 1975, 4467] 참조; 또한, [Nicolaou, K. C. 등 Angew. Chem. Int. Engl. 1991, 30, 1100)] 참조).

[도식 2]

화학식 3f 의 화합물은 도식 3 에 제시된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 7-알릴-1H-푸린-2,6(3H,7H)-디온 3a 은 탄산나트륨과 같은 염기의 존재 하에 상기 알킬 할라이드와 같은 알킬화 시약 R¹-L-X¹ (식 중, 이탈기 X¹ 은 할로임) 을 이용하여 3-위치에서 지역-선택적으로 (region-selectively) 알킬화될 수 있다. 생성된 중간체 3b 는 포스포릴 클로라이드로 처리하여 중간체 3c 를 제공한다. 3c 를 나트륨 아자이드로 처리하여 테트라졸로푸리논 중간체 3d 를 생성할 수 있다. Pd(PPh₃)₄의 존재 하에 예컨대 모르폴린을 이용하여 알릴기의 제거 후에, 생성된 중간체 3e 의 할로겐화는 NBS 또는 NCS 와 같은 할로겐화 시약을 이용하여 화합물 3f 를 제공할 수 있다.

[도식 3]

화학식 4g 의 화합물은 도식 4 에 제시된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 적절한 알데히드를 이용하는 환원적 아민화 (reductive amination) 에 의한 시판되는 4-아미노-1H-이미다졸-5-카르보니트릴 (4a) 의 아미노기에서의 선택적 알킬화는 알킬화된 생성물 4b 를 제공한다. 중간체 4b 와 히드라자이드 R^3b-C(O)-NHNH₂ 의 반응은 트리아졸 유도체 4c 를 수득한다. 또한, 카르보니트릴 4b 는 나트륨 수소 설파이드와 반응하여 카르보티오아미드 4d 를 형성할 수 있고, 이는 메틸화되어 카르비미도티오에이트 4e 를 제공한다. 카르비미도티오에이트 4e 의 히드라자이드 R^3b-C(O)-NHNH₂ 와의 반응은 트리아졸 유도체 4c 를 수득한다. 트리아졸 유도체 4c 의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 와의 환형화는 트리아졸로푸리논 4f 를 수득한다. 적절한 할로겐화제 (예컨대 NBS 또는 NCS) 를 이용하는 4f 의 선택적 할로겐화는 할로-치환된 트리아졸로푸리논 유도체 4g 를 제공한다.

[도식 4]

화학식 5b 의 화합물은 도식 5 에 기술된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 트리아졸 유도체 4c (여기서, R^3c 는 R^3a또는R^3b임) 의 포스겐과의 환형화는 컬럼 크로마토그래피를 이용하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있는 트리아졸로푸리논 5a 및 4f 의 혼합물을 생성한다. 적절한 할로겐화 시약 (예컨대 NBS 또는 NCS) 를 이용하는 5a 의 선택적 할로겐화는 화학식 5b 의 할로-치환된 트리아졸로푸리논 유도체를 제공한다.

[도식 5]

화학식 6g 의 화합물은 도식 6 에서 제시된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. CDI 의 존재 하에 히드록시이미다미드 6a 와 산 6b (여기서, n 은 1, 2 또는 3 일 수 있음) 의 커플링은 (그 후, 환형화 및 축합) 옥사디아졸 에스테르 6c 를 수득한다. 6c 의 비누화 후에, 적절한 조건 하에 히드라진과 커플링하여 히드라자이드 6e 을 제공한다. 상승된 온도에서의 히드라자이드 6e 와 카르비미도티오에이트 4e 의 반응은 트리아졸로푸리논 6f 를 생성하고, 이는 적절한 할로겐화 시약 (예컨대 NBS 또는 NCS) 을 이용하여 할로겐화되어 할로-치환된 트리아졸로푸리논 6g 를 제공한다.

[도식 6]

화학식 7f 의 화합물은 도식 7 에 제시된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 시판되는 (4-브로모페녹시)아세트산 (7a) 을 히드라자이드 7b 로 히드라진을 이용하여 전환한 다음, 카르비미도티오에이트 4e 와 축합하여 트리아졸 중간체 7c 를 제공한다. CDI 의 존재 하에 트리아졸 유도체 7c 의 환형화는 트리아졸로푸리논 7d 를 수득한다. 스즈키 (Suzuki) 커플링 조건 하에 화학식 7d 와 공지된 붕산 B(OH)₂Cy³ [여기서, Cy³ 는 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴기임] 의 반응은 화학식 7e 의 트리아졸로푸리논 유도체를 수득할 수 있다. 적절한 할로겐화 시약 (예컨대 NBS 또는 NCS) 을 이용하는 7e 의 선택적 할로겐화는 화학식 7f 의 할로-치환된 트리아졸로푸리논 유도체를 제공한다.

[도식 7]

또한 화학식 5b 의 화합물은 도식 8 에 개요된 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 산에 의해 촉매작용화되는 시판되는 2,6-디클로로푸린 (8a) 와 디히드로피란의 반응은 보호된 2,6-디클로로푸린 8b 를 제공한다. 히드라진을 화합물 8b 에 첨가하여 히드라지노푸린 8c 를 생성하고, 이는 오르토에스테르 [예컨대 R^3aC(O-알킬)₃, 예를 들어, R^3aC(OEt)₃] 와 환형화되어 트리아졸로푸린 8d 를 생성할 수 있다. 클로라이드 8d 를 LiOH 와 같은 염기로 처리하여 트리아졸로푸린-5-온 8e 를 수득한다. K₂CO₃와 같은 염기의 존재 하에, 화합물 8e 를 알킬 아이오다이드 R¹-L-I 와 같은 알킬화제로 선택적 알킬화하여, 알킬화된 트리아졸로푸린-5-온 8f 를 생성한다. 산성 조건 하 [예컨대 트리플루오로아세트산 (TFA) 의 존재 하] 에, 화합물 8f 의 테트라히드로피라닐 보호기를 제거한 다음, 중간체 8g 를 선택적 할로겐화하여 화학식 5b 의 할로-치환된 트리아졸로푸리논 유도체를 제공한다.

[도식 8]

약학적 방법

본 발명의 화합물은 HM74a 수용체의 활성을 조정할 수 있다. 상기 용어 "조정함 (modulate)"은 수용체의 활성을 증가시키거나 또는 저하시킬 수 있는 역량을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기 수용체를 본원에서 기술된 임의의 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 접촉시켜 HM74a 수용체를 조정하는 방법으로 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 HM74a 수용체의 전체 또는 부분 아고니스트로서 작용할 수 있다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 조정량을 투여함으로써 개체 내의 HM74a 수용체의 활성을 조정하기 위해 이용될 수 있다.

본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 투여량 또는 치료적 유효량을 치료가 필요한 개체에 투여함으로써 개체 (예를 들어, 환자) 의 HM74a 수용체 관련 질환, 예컨대 이상지혈증, 인슐린 저항성, 고혈당증 및 기타 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환의 예는 HM74a 수용체에 직접 또는 간접적으로 연결된 임의 질환, 장애 또는 상태, 예컨대 HM74a 수용체의 저발현 또는 저활성과 관련된 질환, 장애 또는 상태를 포함할 수 있다.

HM74a 수용체-관련 질환의 예는 이상지혈증, 높은 활성의 항-레트로바이러스 요법 (HAART)-관련 지방이영양증 (lipodystrophy), 인슐린 저항성, 제 2 형 당뇨병과 같은 당뇨병, 신진대사 증후군, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 질환, 뇌졸중, 비만, 상승된 체질량 지수 (BMI), 상승된 허리 둘레 (waist circumference), 비알콜성 지방간 질환, 간의 지방증, 고혈압, 및 기타 병리, 예컨대 상승된 혈장 FFA 와 관련되는 병리 (예컨대 상기한 다수의 것) 를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 화합물 (및 이의 염 또는 프로드러그) 의 투여에 의해 치료가능한 기타 질환은 예를 들어, 췌장염 및 통풍과 같은 만성 염증성 질환을 포함한다.

본원에서 사용되는, 상기 용어 "이상지혈증 (dyslipidemia)"은 임의 하나 이상의 하기 질환 또는 상태: 저-HDL 콜레스테롤, 상승된 콜레스테롤, 상승된 LDL 콜레스테롤 (작고, 조밀한 LDL, 중간 밀도 지단백질, 매우-낮은 밀도 지단백질, 및 유미지립 (chylomicron) 의 임의 조합을 포함함), 상승된 전체 콜레스테롤/HDL 비, 상승된 혈장 트리글리세리드, 상승된 순환하는 유리지방산 수치, 및 상승된 지단백질 (a) 을 지칭한다.

일부 구현예에서, 본 발명은 유효량의 화합물 또는 이의 조성물을 포유동물에 투여함으로써, 포유동물의 콜레스테롤 수치를 저하시키고, LDL 을 저하시키고, 전체 콜레스테롤/HDL 비를 저하시키고, 혈장 트리글리세리드를 저하시키고, 순환하는 유리지방산 수치를 저하시키고, 지단백질 (a) 를 저하시키거나, 또는 HDL 콜레스테롤을 높이는 방법을 제공한다.

본원에서 사용되는, 용어 "세포 (cell)"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 지칭한다. 일부 구현예에서, 생체외 세포는 포유동물과 같은 유기체로부터 잘라낸 조직 샘플의 부분일 수 있다. 일부 구현예에서, 시험관내 세포는 세포 배양 중 세포일 수 있다. 일부 구현예에서, 생체내 세포는 포유동물과 같은 유기체 중 살아있는 세포이다. 일부 구현예에서, 상기 세포는 지방세포, 췌장 세포, 간세포, 신경 단위, 또는 눈을 포함하는 세포이다.

본원에서 사용되는, 용어 "접촉시키는 것 (contacting)"은 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템 중 제시된 부분을 접촉시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, HM74a 수용체를 본 발명의 화합물과 "접촉시키는 것 (contacting)"은 본 발명의 화합물을 개체 또는 환자, 예컨대 인간에게 투여하는 것, HM74a 수용체를 갖는 것, 그리고 예를 들어, 본 발명의 화합물을 HM74a 수용체를 함유하는 세포 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플에 도입하는 것을 포함한다.

교체가능하게 사용되는 본원에서 사용된 상기 용어 "개체 (individual)" 또는 "환자 (patient)"는 포유동물을 포함하는 임의 동물, 바람직하게는 마우스, 쥐, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본원에서 사용되는, 표현 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에 있어서 요구되는 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는, 상기 용어 "치료하는 것 (treating)" 또는 "치료 (treatment)" 는 하나 이상의 (1) 질환을 예방하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 경향이 있을 수 있지만, 상기 질환의 병리 또는 증후군을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체의 질환, 상태 또는 장애를 예방하는 것; (2) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증후군을 경험하거나 또는 나타내는 개체의 질환, 상태 또는 장애를 억제하는 것; 및 (3) 질환을 개선시키는 것; 예를 들어, 질환, 상태 또는 장애의 병리 또는 증후군을 경험하거나 또는 나타내는 개체의 질환, 상태 또는 장애를 개선시키는 것 (즉, 병리 및/또는 증후군의 경향을 반대로 하거나 지연시키는 것) 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다.

병용요법

본 발명의 화합물은 다른 효소 또는 수용체 조정제를 병용하여 이용될 수 있다. 다른 효소 또는 수용체 조정제의 예는, 임의 하나 이상의 하기: 스테로이드성 및 비스테로이드성 항-염증성제 (예를 들어, 저해제 또는 프로스타글란딘 합성), PCSK9 의 저해제, ACC1 의 저해제, ACC2 의 저해제, SCD1 의 저해제, DGAT 의 저해제, AMPK 의 활성화제, 갑상선 수용체 조정제, 레닌 저해제, 전진한 글리케이션 (glycation) 최종 생성물의 형성을 저하시키거나 억제시키는 작용제, HMG-CoA 환원효소 저해제 (소위 스타틴), PPAR 알파 아고니스트 또는 선택적 조정제, PPAR 감마 아고니스트 또는 선택적 조정제 (TZD 및 비-TZD 둘다), PPAR 델타 아고니스트 또는 선택적 조정제, PPAR 알파/감마 듀얼 (dual) 아고니스트, pan-PPAR 아고니스트 또는 선택적 조정제, 글루코코르티코이드 수용체 안타고니스트 또는 선택적 조정제, 담즙산결합 수지, NPC1L1 수용체 안타고니스트, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 저해제, apoA-I 또는 합성 apoA-I/HDL 분자, LXR 아고니스트 또는 선택적 조정제, FXR 아고니스트 또는 선택적 조정제, 내피 리파아제 저해제, 간의 리파아제 저해제, SR-BI 조정제, 에스트로겐 수용체 아고니스트 또는 선택적 조정제, 단백동화 스테로이드 또는 스테로이드 유도체, 인슐린 또는 인슐린 미메틱스 (mimetics), 설포닐우레아, 메트포민 (metformin) 또는 다른 비구아니드, DPP-IV 저해제, PTP-1B 조정제, 글루코오스-6-포스파타제 저해제, T1-전위효소 (translocase) 저해제, 프룩토오스-1,6-비스포스파타제 저해제, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, 글루카곤 수용체 안타고니스트 (antagonist), 11-베타-히드록시스테로이드 탈수소효소 제 1형 저해제, 장 리파아제 저해제, 신경전달물질 재흡수 저해제, 엔도카나비노이드 수용체 안타고니스트, NPY 안타고니스트, MCH 안타고니스트, MC4R 아고니스트, GLP-1 또는 GLP-1 유사물 (인크레틴, incretin), GLP-1 수용체 아고니스트, 티아지드 이뇨제, 베타-아드레날린 작용성 수용체 안타고니스트, 앤지오텐신 II 전환 효소 저해제, 앤지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 칼슘 채널 안타고니스트, 및 무기질코르티코이드 수용체 안타고니스트, 또는 이의 조합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

약학적 제형물 및 투여 형태

약제로서 이용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학적 분야에서 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 요구되는지 여부와 치료되는 면적에 따른 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 국부적 (눈을 포함하고 비강내, 질 및 직장을 포함하는 점막 전달), 폐 (예를 들어, 분무기에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로솔의 흡입 또는 취입 (insufflation) 에 의함; 기관내, 비강내, 상피 및 경피), 눈, 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 눈 전달 (ocular delivery) 을 위한 방법은 국부적 투여 (점안약), 결막하 (subconjunctival), 눈주위 또는 유리체내 주사 또는 결막 낭에 수술로 위치된 눈 삽입 또는 풍선 카테터 (balloon catheter) 에 의한 도입을 포함할 수 있다. 비경구적 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복막내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들어, 수막강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구적 투여는 거환 1회량 (single bolus dose) 의 형태로 수행될 수 있거나, 또는 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의해 수행될 수 있다. 국부 투여용 약학적 조성물 및 제형물은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 물약, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말를 포함할 수 있다. 통상적인 약학적 담체, 수성, 분말 또는 오일성 베이스, 증점제 등은 필요하거나 요구될 수 있다.

또한 상기 발명은 활성 성분으로서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 병용되는 하나 이상의 상기 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조시, 활성 성분은 부형제와 통상적으로 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나 또는 예를 들어, 캡슐, 사쉐 (sachet), 종이, 또는 다른 용기의 형태로 상기 담체 내에 포함된다. 상기 부형제는 희석제로서 사용되는 경우, 이는 고체, 반-고체, 또는 액체 재료일 수 있고, 이는 활성 성분에 대한 운반체, 담체 또한 매개물로서 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 분말, 마름모꼴정제 (lozenge), 사쉐, 카세제, 엘릭시르, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로솔 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어, 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 살균 주사액, 및 살균 포장된 분말의 형태일 수 있다.

제형의 제조시, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 이전에 분쇄하여 적당한 입자 크기를 제공할 수 있다. 상기 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200 mesh 미만의 입자 크기로 분쇄할 수 있다. 상기 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 분쇄함으로써 조정하여, 제형물의 실질적으로 균일한 분배, 예를 들어 약 40 mesh 를 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물은 정제 제형 및 다른 제형 유형에 대하여 적절한 입자 크기를 수득하기 위한 습윤 제분 (wet milling) 과 같은 공지된 제분 절차를 이용하여 분쇄될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미세하게 분할된 (나노미립자) 제형물은 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어 국제 특허 출원 제 WO 2002/000196 호를 참조할 수 있다.

적절한 부형제의 일부 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 고무, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 상기 제형물은 부가적으로 하기를 포함할 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제 (wetting agent); 유화제 및 침전방지제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 당미제 (sweetening agent); 및 착향제. 본 발명의 조성물은 당업계에 알려진 절차를 이용하여 환자에게 투여한 후, 활성 성분의 빠르고, 지속적이거나 또는 연기된 (quick, sustained or delayed) 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

상기 조성물은 활성 성분의 약 5 내지 약 100 mg, 더욱 보통 약 10 내지 약 30 mg 으로 함유되는 각 투여량인, 단위 투여 형태로 제형화될 수 있다. 상기 용어 "단위 투여 형태 (unit dosage form)"는 각 단위가 적절한 약학적 부형제와 관련되어 목적하는 치료적 효과를 얻기 위해 계산된 소정량의 활성물질을 함유하는 인간 피시험물 및 다른 포유동물에 대한 단위 투여로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다.

활성 화합물은 광범위한 투여 범위에 대해 효과적일 수 있고, 일반적으로 약학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 화합물의 실질적 투여량이 통상적으로 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함한 상응하는 상황에 따라, 의사에 의해 결정될 것이라고 이해될 것이다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질성으로 나타내는 경우, 활성 성분은 통상적으로 조성물을 통해 고르게 분산되어서, 상기 조성물은 동등하게 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환약 및 캡슐로 용이하게 나누어질 수 있다. 이러한 고체 예비제형물은 이어서 예를 들어 0.1 내지 약 500 mg 의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 유형의 단위 투여 형태로 나누어질 수 있다.

본 발명의 정제 또는 환약은 코팅되거나 달리 컴파운딩되어, 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분에 비해 엔벨로프 (envelope) 의 형태이다. 2 개의 성분은 위에서 분해를 저지하도록 하는 장 층에 의해 분리될 수 있고, 내부 성분을 십이지장으로 완전하게 통과시키거나 방출에 있어서 지연되게 한다. 다양한 물질은 이러한 장 층 또는 코팅물에 사용될 수 있고, 이러한 물질에는 다수의 중합체성 산, 및 셸락 (shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이러한 물질과 중합체성 산의 혼합물이 포함된다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의한 투여로 혼입될 수 있는 액체 형태에는 수용액, 적합하게는 향미 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용유뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클을 갖는 향미된 에멀젼이 포함된다.

흡입 또는 취입용 조성물에는 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상기와 같은 적절한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 조성물은 비활성 기체의 사용으로 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐성 양성 압력 흡입 기계에 연결될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형물을 전달하는 장치로부터 경구적으로 또는 비강적으로 투여될 수 있다.

환자에 투여된 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자 상태, 투여 방식 등에 따라 변할 것이다. 치료 적용에 있어서, 조성물은 질환 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 억제하는데 충분한 양으로 질환의 고통을 이미 겪는 환자에게 투여될 수 있다. 유효적 투여량은 치료되는 질환 상태, 및 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 요소에 따라 주치의의 판단에 의존할 것이다.

환자에 투여된 조성물은 상기 약학적 조성물의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 종래의 살균 기술에 의해 살균될 수 있거나, 살균 여과될 수 있다. 수용액은 그 자체로, 또는 동결건조된 상태로 사용하기 위해 포장될 수 있고, 동결건조된 제제는 투여 전에 살균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH 는 통상적으로 3 내지 11 이고, 더욱 바람직하게는 5 내지 9 이고, 가장 바람직하게는 7 내지 8 일 것이다. 특정 상기 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용으로 약학적 염의 형성을 일으킬 것이라고 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 치료 투여량은, 예를 들어, 치료되는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방의의 판단에 따라 변할 수 있다. 약학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함한 다수의 인자에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용 화합물 약 0.1 내지 약 10 % w/v 를 함유한 생리학적 완충 수용액에 제공될 수 있다. 일부 통상적인 투여량 범위는 1 일 당 체중의 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg 이다. 일부 구현예에서, 투여량 범위는 1 일 당 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 이다. 투여량은 질환 또는 장애의 진행 유형 및 정도, 특정 환자의 전체적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 이러한 변수에 따를 수 있다. 유효적 투여량은 생체 외 또는 동물 모델 시험 시스템에서 유래된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제, 항체, 면역 억제제, 항염증제 등과 같은 임의의 약학적 제제를 포함할 수 있는 하나 이상의 부가적 활성 성분과 조합되어 제형될 수 있다.

표지 화합물 및 검사 방법

본 발명의 또 다른 양태는 인간을 포함한 조직 샘플에서 HM74a 를 제한시키고 수량으로 나타내기 위해, 그리고, 표지 화합물의 결합에 의해 HM74a 리간드를 동정하기 위해, 생체 외 및 생체 내 모두에서, 이미징 및 검사에서 유용할 본 발명의 방사성-표지 화합물 또는 중금속, 스핀 라벨, 형광 염료에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지 화합물을 함유하는 HM74a 검사를 포함한다.

본 발명은 추가로 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사성-표지" 화합물은 하나 이상의 원자가 전형적으로 천연 발견된 (즉, 천연 발생) 원자 질량 또는 원자번호와 상이한 원자 질량 또는 원자번호를 갖는 원자로 대체 또는 치환되는 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 적합한 방사성 핵종에는, 제한되지는 않지만, ²H (중수소에 대해 D 로도 기재됨), ³H (또한, 삼중수소에 대해 T 로도 기재됨), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁸²Br, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I 가 포함된다. 일시적인 방사성-표지 화합물에 포함되는 방사성 핵종은 방사성-표지 화합물의 특정 적용에 따를 것이다. 예를 들어, 생체 외 표지 및 경쟁 검사를 위해서는, ³H, ¹⁴C, ⁸²Br, ¹²⁵I , ¹³¹I, ³⁵S 또는 를 포함하는 화합물이 일반적으로 가장 유용할 것이다. 방사성-이미징 적용을 위해서는, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵I, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br 또는 ⁷⁷Br 이 일반적으로 가장 유용할 것이다.

"방사성-표지" 또는 "표지 화합물"이 하나 이상의 방사성 핵종을 포함하는 화합물이라고 이해된다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 ³H, ¹⁴C, ¹²⁵I , ³⁵S 및 ⁸²Br 로 이루어진 군에서 선택된다.

방사성-동위원소를 유기 화합물에 포함시키는 합성 방법은 본 발명의 화합물에 적용될 수 있고, 당업계에 잘 알려져 있다.

본 발명의 방사성-표지 화합물은 화합물을 동정/평가하기 위한 스크리닝 검사에 사용될 수 있다. 일반적으로, 신규 합성되거나 동정된 화합물 (즉, 시험 화합물) 은 HM74a 에의 본 발명의 방사성-표지 화합물의 결합을 감소시킬 수 있는 역량에 대해 평가될 수 있다. 따라서, HM74a 에의 결합에 대해 방사성-표지 화합물로 길항하는 시험 화합물의 역량은 결합 친화도와 직접적으로 관련이 있다.

키트

또한, 본 발명은 예를 들어 HM74a-관련 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 약학적 키트를 포함한다. 키트는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 추가로, 원하는 경우, 하나 이상의 다양한 종래의 약학적 키트 부품, 예를 들어 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부가적 용기 등을 갖는 용기를 포함할 수 있고, 또한 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 삽입물 또는 표지로서, 투여될 성분의 양, 투여에 대한 가이드라인, 및/또는 성분 혼합에 대한 가이드라인을 나타내는 설명서는 또한 키트에 포함될 수 있다.

본 발명은 특정 예에 의해 더욱 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 제공되고, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지 않는다. 당업자는 변경 또는 변형되어 본질적으로 동일한 결과를 수득할 수 있는 다수의 중요하지 않은 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.

실시예 부분의 화합물은 본원에서 제공된 하나 이상의 검사에 따라 HM74a 수용체의 아고니스트 또는 부분적 아고니스트라고 발견되었다.

일반적인 정보

모든 시약 및 용매를 시판원으로부터 수득하고 추가의 정제 없이 직접 이용하였다. LCMS 분석을 105~900 Da 의 질량 스펙트럼 스캔 범위를 이용하여 0.025% TFA/물 및 0.025% TFA/아세토니트릴로 용리하는 Water SunFire C18 컬럼 (2.1 x 50 mm, 5 μM 입자 크기) 상에서 수행하였다. 제조용 (Preparative) LCMS 정제를 질량 직접 분획 (mass directed fraction) 및 화합물-특정 방법 최적화를 이용하여 Water FractionLynx 시스템 상에서 수행하였다 ([J. Comb. Chem. 2004, 6, 874-883]). 상기 LC 방법은 0.1% TFA/물 및 0.1% TFA/아세토니트릴 구배로 용리하는 (방법 A) Waters SunFire 컬럼 (19 x 100 mm, 5 μM 입자 크기) 또는 0.15% NH₄OH/물 및 0.15% NH₄OH/아세토니트릴 구배로 용리하는 (방법 B) Waters xBridge C18 컬럼 (19 x 100 mm, 5 μM 입자 크기) 을 30 mL/분의 유속에서 5 분의 전체 운영 시간에 걸쳐서 이용하였다. NMR 스펙트럼을 Varian Mercury-300 또는 Mercury-400 분석기를 이용하여 수득하였다. 내부 표준으로서 테트라메틸실란에 관한 화학적 시프트를 백만분의 일 (ppm) 로 기록하였다.

실시예 1

6-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온의 제조

단계 A: N- 펜틸우레아

메탄올 (32 mL) 중 7.0 M 의 암모니아 용액에 1-이소시아나토펜탄 (5.0 g, 0.044 mol) 을 적가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하에 농축하여 백색 고체를 생성하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LCMS 에서 C₆H₁₅N₂O의 계산값 (M+H): 131.1; 측정값131.1.

단계 B: 6-아미노-1- 펜틸피리미딘 -2,4(1H,3H)- 디온

N-펜틸우레아 (5.8 g, 0.044 mol), 아세트산 무수물 (20 mL, 0.2 mol) 및 시아노아세트산 (4.21 g, 0.0495 mol) 의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 상기 침전물을 흡입 여과하여 수집하고, EtOH 로 세정하고 공기 건조하여 고체 6.0g 을 수득하였다. 상기 고체를 70℃에서 2시간 동안 3.0 M 수산화나트륨 수용액 (25 mL) 으로 처리하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물의 pH 를 10 N HCl 수용액을 이용하여 중성으로 조정하였고 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (4.0 g, 46% 수율). LCMS 에서 C₉H₁₆N₃O₂ 의 계산값 (M+H): 198.1; 측정값 198.0.

단계 C: 6-아미노-5-니트로소-1-펜틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온

물 (20 mL) 중 6-아미노-1-펜틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (4.0 g, 0.020 mol) 및 아세트산 (20 mL, 0.4 mol) 의 교반 혼합물에 아질산 나트륨 (1.5 g, 0.022 mol) 을 천천히 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 연속하여 교반할 때 상기 반응 혼합물은 핑크색으로 되고, 침전물이 형성되었다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 NaOH 수용액에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하여 부생성물을 제거하였다. 상기 수용액을 HCl 로 중성화시키고 농축시켰다. 상기 잔류물을 메탄올로 처리하고 여과하였다. 상기 여과액을 농축하여 목적하는 생성물을 핑크색 고체로서 제공하였다. LCMS 에서 C₉H₁₅N₄O₃의 계산값(M+H): 227.1; 측정값: 227.1 (M+H), 249.1(M+Na).

단계 D: 5,6- 디아미노 -1- 펜틸피리미딘 -2,4(1H,3H)- 디온

70℃에서의 6-아미노-5-니트로소-1-펜틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1.9 g, 8.3 mmol) 및 암모니아 수용액 (20 M, 20 mL) 의 혼합물에 나트륨 디티오나이트 (3.1 g, 18 mmol) 를 천천히 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 약 10 mL 의 부피로 농축하고 얼음조 (ice bath) 에서 냉각하였다. 녹색을 띤 고체를 여과에 의해 수집하고, 4시간 동안 높은 진공에서 건조하여 목적하는 생성물을 제공하였다 (1.5 g, 85% 수율). LCMS 에서 C₉H₁₇N₄O₂의 계산값 (M+H): 213.1; 측정값: 213.2.

단계 E: 3- 펜틸 -8-( 트리플루오로메틸 )-3,7- 디히드로 -1H- 푸린 -2,6- 디온

DMF (20 mL) 중 5,6-디아미노-1-펜틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (1.5 g, 7.1 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (20 mL, 100 mmol) 의 혼합물을 70 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 대부분의 미반응된 트리플루오로아세트산 무수물을 감압 하의 증발에 의해 제거한 후, 잔여 용액을 밀봉된 관으로 옮기고, 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 분말화하여 고체 침전물을 형성하였다. 상기 고체를 여과하여 목적하는 생성물을 제공하였다 (0.81g, 39.5% 수율). LCMS 에서 C₁₁H₁₄F₃N₄O₂의 계산값 (M+H): 291.107; 측정값: 291.1.

단계 F: 3- 펜틸 -6- 티옥소 -8-( 트리플루오로메틸 )-1,3,6,7- 테트라히드로 -2H- 푸 린-2-온

1,4-디옥산 (20 mL) 중 3-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온 (0.81 g, 2.8 mmol) 및 인 펜타설파이드 (1.2 g, 2.8 mmol) 의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 2회 정제하여 (CH₂Cl₂ 중 0-50% MeOH) 순수한 생성물 0.15 g 을 황색 고체로서 수득하였다 (0.15g, 18% 수율). LCMS 에서 C₁₁H₁₄F₃N₄OS 의 계산값 (M+H): 307.1; 측정값: 307.1.

단계 G: 6-( 메틸티오 )-3- 펜틸 -8-( 트리플루오로메틸 )-3,7- 디히드로 -2H- 푸린 -2-온

수산화나트륨 수용액 (2 M, 2 mL) 중 3-펜틸-6-티옥소-8-(트리플루오로메틸)-1,3,6,7-테트라히드로-2H-푸린-2-온 (0.15 g, 0.49 mmol) 의 혼합물에 디메틸 설페이트 (0.056 mL, 0.59 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 아세트산으로 켄칭 (quench) 시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0~20% EtOAc) 로 정제하여 생성물을 황색 고체로서 제공하였다 (0.15 g, 95% 수율). LCMS 에서 C₁₂H₁₆F₃N₄OS 의 계산값 (M+H): 321.1; 측정값: 321.1.

단계 H: (6E)-3- 펜틸 -8-( 트리플루오로메틸 )-3,7- 디히드로 -1H- 푸린 -2,6- 디온 -6-히 드라 존

물 (0.80 mL) 중 6-(메틸티오)-3-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-3,7-디히드로-2H-푸린-2-온 (0.15 g, 0.23 mmol) 및 히드라진 (0.80 mL, 25 mmol) 의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 감압 하에 농축시키고, 공비적으로 (azeotropically) 톨루엔을 이용하여 2회 처리하였다. 생성된 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. LCMS 에서 C₁₁H₁₆F₃N₆O 의 계산값 (M+H): 305.1; 측정값: 305.1.

단계 I: 6- 펜틸 -8-( 트리플루오로메틸 )-6,9- 디히드로 -5H-[1,2,4] 트리아졸 로[ 3,4-i]푸린 -5-온

(6E)-3-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온-6-히드라존 (0.15 g, 0.20 mmol) 을 에틸 오르토포르메이트 (2 mL, 10 mmol) 와 혼합하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 30 분 동안 가열하고, 감압 하에 농축하고 제조용 HPLC 로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LCMS 에서 C₁₂H₁₄F₃N₆O 의 계산값 (M+H): 315.1; 측정값: 315.1.

실시예 2

6-부틸-8-( 트리플루오로메틸 )-6,9- 디히드로 -5H-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-i] 푸 린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 1 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₁H₁₂F₃N₆O 의 계산값: (M+H) 301.1; 측정값 301.1.

실시예 3

6-부틸-3- 메틸 -8-( 트리플루오로메틸 )-6,9- 디히드로 -5H-[1,2,4] 트리아졸로 [3, 4-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 1 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₂H₁₃F₃N₆O 의 계산값 (M+H): 315.1; 측정값 315.1.

실시예 4

8-브로모-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

단계 A: 2-아미노-7-벤질-1,7- 디히드로 -6H- 푸린 -6-온

DMSO (300 mL) 중 2-아미노-9-[(1S,2R,3S,4S)-2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)-시클로펜틸]-1,9-디히드로-6H-푸린-6-온 (60.0 g, 0.213 mol) 및 벤질 브로마이드 (60.9 mL, 0.512 mol) 의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축 HCl 수용액 (150 mL) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 45분 동안 연속하여 교반 하였다. 생성된 혼합물을 MeOH (1800 ml) 에 부었다. 상기 용액을 2 M NaOH 용액으로 중성화하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 감압 하에 건조하여 생성물을 제공하였다 (48 g, 93.3%). LCMS 에서 C₁₂H₁₂N₅O 의 계산값 (M+H): 242.1; 측정값: 242.1.

단계 B: 7-벤질-3,7- 디히드로 -1H- 푸린 -2,6- 디온

55℃의 아세트산 (750.0 mL) 및 물 (50.0 mL) 중 2-아미노-7-벤질-3,7-디히드로-6H-푸린-6-온 (25.0 g, 0.104 mol) 의 혼합물에 물 (50 ml) 중 아질산 나트륨 (28 g, 0.41 mol) 용액을 적가하였다. 첨가 후, 출발 물질이 남아있지 않을 때까지 상기 혼합물을 약 30분 동안 연속하여 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 그 원래 부피의 약 1/3 로 농축한 후, 250 ml 의 물로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 목적하는 생성물을 제공하였다 (20 g, 79.7%). LCMS 에서 C₁₂H₁₁N₄O₂의 계산값 (M+H): 243.1; 측정값: 243.1.

단계 C: 7-벤질-3- 펜틸 -3,7- 디히드로 -1H- 푸린 -2,6- 디온

7-벤질-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온 (5.0 g, 21 mmol) 을 DMF (60 mL) 중탄산나트륨 (3.3 g, 31 mmol) 및 1-아이오도펜탄 (4.0 mL, 31 mmol) 과 혼합하였다. 40℃에서 18시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 로 희석하였다. 수층을 EtOAc 로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 백색 고체를 수집하고, 50℃ 의 진공 오븐에서 18시간 동안 건조하여 목적하는 생성물을 제공하였다 (2.84 g, 44% 수율). LCMS 에서 C₁₇H₂₁N₄O₂의 계산값 (M+H): 313.2; 측정값: 313.2.

단계 D: 7-벤질-3- 펜틸 -6- 티옥소 -1,3,6,7- 테트라히드로 -2H- 푸린 -2-온

7-벤질-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온 (2.0 g, 6.4 mmol) 및 인 펜타설파이드 (3.0 g, 6.7 mmol) 를 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 혼합하였다. 100℃ 에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 으로 처리하였다. 그후 반응 혼합물을 2 N HCl 로 산성 (pH ~ 4) 으로 조정하고 EtOAc 로 추출하였다. 상기 유기층을 농축하고, 형성된 고체를 에테르로 세정하여 생성물을 황색 고체로서의 제공하였다 (1.30 g, 61.8% 수율). LCMS 에서 C₁₇H₂₁N₄OS 의 계산값 (M+H): 329.1; 측정값: 329.1.

단계 E: 7-벤질-6-( 메틸티오 )-3- 펜틸 -3,7- 디히드로 -2H- 푸린 -2-온

수산화나트륨 수용액 (2 M, 50.0 mL) 중 7-벤질-3-펜틸-6-티옥소-1,3,6,7-테트라히드로-2H-푸린-2-온 (5.3 g, 16 mmol) 의 혼합물에 디메틸 설페이트 (2.3 mL, 24 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고, 아세트산으로 켄칭시키고, 디클로로메탄 (DCM) 으로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 목적하는 생성물을 제공하였다 (5.2 g, 98% 수율). LCMS 에서 C₁₈H₂₃N₄OS 의 계산값 (M+H): 343.2; 측정값: 343.1.

단계 F: (6Z)-7-벤질-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온 6-히드라존

7-벤질-6-(메틸티오)-3-펜틸-3,7-디히드로-2H-푸린-2-온 (1.2 g, 3.5 mmol) 및 히드라진 (10 mL, 100 mmol) 을 혼합하였다. 100 ℃에서 밤새 교반한 후에, 용액을 진공 농축하였다. 잔류물을 DMSO 에 농축시키고 제조용 LCMS 를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획물을 수집하고 동결건조하여 생성물을 백색 분말로 서 제공하였다 (0.56 g, 60% 수율). LCMS 에서 C₁₇H₂₃N₆O 의 계산값 (M+H): 327.2; 측정값: 327.1.

단계 G: 9-벤질-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

(6Z)-7-벤질-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온 6-히드라존 (0.50 g, 1.5 mmol) 을 에틸 오르토포르메이트 (5 mL, 30 mmol) 와 혼합하였다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 에테르로 처리하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.25g, 48.5%). LCMS 에서 C₁₈H₂₁N₆O 의 계산값 (M+H): 337.2; 측정값: 337.1.

단계 H: 6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

아세트산 (20 mL) 중 9-벤질-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (0.25 g, 0.74 mmol) 의 혼합물에 수산화 팔라듐 (0.20 g, 1.4 mmol) 을 N₂ 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 H₂ 하에 60 psi 에서 밤새 진탕하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 수산화 팔라듐 (0.2 g, 1.4 mmol) 및 농축 HCl (1 mL) 를 더 첨가하였다. 생성 혼합물을 H₂ 하에 60 psi 에서 밤새 진탕하였다. 상기 반응 용액을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (0.12 g, 65.6%). LCMS 에서 C₁₁H₁₅N₆O 의 계산값 (M+H): 247.1; 측정값: 247.1.

단계 I: 8-브로모-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

마이크로웨이브 반응관 내의 THF (5 mL) 중 6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (0.12 g, 0.487 mmol) 의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (0.20 g, 1.1 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 내에 12분 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 이를 제조용 LCMS 를 이용하여 정제하여 생성물 (0.011 g) 을 제공하였다. LCMS 에서 C₁₁H₁₄BrN₆O 의 계산값 (M+H): 325.0, 327.0; 측정값: 325.0, 327.0.

실시예 5

8-브로모-6-부틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 4 에서 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₀H₁₂BrN₆O 의 계산값 (M+H): 311.0, 313.0; 측정값: 311.0, 313.0.

실시예 6

8- 브로모 -6-부틸-3- 메틸 -6,9- 디히드로 -5H-[1,2,4] 트리아졸로 [3,4-i] 푸린 -5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 4 에서 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₁H₁₄BrN₆O 의 계산값 (M+H): 325.0, 327.0; 측정값: 325.0, 327.0.

실시예 7

8-브로모-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-테트라졸로[5,1-i]푸린-5-온

단계 A: 7-알릴-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온

DMF (100 mL) 중 7-알릴-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온 (10.0 g, 0.052 mol), 탄산나트륨 (8.3 g, 0.078 mol), 및 1-아이오도펜탄 (12 g, 0.062 mol) 의 혼합물을 45℃에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 로 희석하였다. 수층을 EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 형성된 고체를 여과하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (6.2 g, 45.4%). LCMS 에서 C₁₃H₁₉N₄O₂의 계산값 (M+H): 263.2; 측정값: 263.2.

단계 B: 7-알릴-6-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-2H-푸린-2-온

7-알릴-3-펜틸-3,7-디히드로-1H-푸린-2,6-디온 (0.80 g, 3.0 mmol) 및 포스포릴 클로라이드 (10.0 mL, 100 mmol) 의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 상기 초과량의 포스포릴 클로라이드를 진공 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 얼음-물을 이용하여 희석하고, 고체 K₂CO₃로 중성화한 후, DCM 으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물 (0.60 g) 을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. LCMS 에서 C₁₃H₁₈ClN₄O 의 계산값 (M+H): 281.1; 측정값: 281.1.

단계 C: 9-알릴-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-테트라졸로[5,1-i]푸린-5-온

에탄올 (20 mL) 중 7-알릴-6-클로로-3-펜틸-3,7-디히드로-2H-푸린-2-온 (0.65 g, 2.3 mmol) 및 나트륨 아자이드 (0.98 g, 15 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류 하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하 농축하였다. 잔류물을 물 및 EtOAc 로 희석하였다. 유기상을 분리시키고 수층을 EtOAc 로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 생성물을 제공하였고, 이를 제조용 LCMS 에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다 (0.15g, 22.6%). LCMS 에서 C₁₃H₁₈N₇O 의 계산값 (M+H): 288.2; 측정값: 288.1.

단계 D: 6-펜틸-6,9-디히드로-5H-테트라졸로[5,1-i]푸린-5-온

THF (3 mL) 중 9-알릴-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-테트라졸로[5,1-i]푸린-5-온 (0.10 g, 0.35 mmol) 및 모르폴린 (0.2 mL, 2.0 mmol) 의 혼합물을 N₂를 이용하여 5분 동안 탈기하고 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0) (0.10 g, 0.086 mmol) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 2 M HCl 수용액 및 DCM 과 혼합시켰다. 유기층을 분리시키고, Na₂SO₄로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 제조용 LCMS 를 이용하여 정제하여 생성물을 백색 분말로서 제공하였다 (0.030 g, 35%). LCMS 에서 C₁₀H₁₄N₇O 의 계산값 (M+H): 248.0; 측정값: 248.0.

단계 E: 8-브로모-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-테트라졸로[5,1-i]푸린-5-온

5 mL-마이크로웨이브 반응관 내의 아세토니트릴 (2 mL) 중 6-펜틸-6,9-디히드로-5H-테트라졸로[5,1-i]푸린-5-온 (0.020 g, 0.081 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (10 mg, 8.0 mmol) 의 혼합물을 마이크로 오븐에서 12분 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 제조용 LCMS 를 이용하여 정제하여 목적하는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS 에서 C₁₀H₁₃BrN₇O 의 계산값 (M+H): 326.0, 328.0; 측정값: 326.0, 328.0.

실시예 8

2-브로모-4-펜틸-8-페닐-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

단계 A: 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴

4-아미노-1H-이미다졸-5-카르보니트릴 (10.0 g, 0.0925 mol) 및 펜타날 (11 mL, 0.10 mol) 을 메탄올 (100 mL) 중에 혼합하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (7.0 g, 0.11 mol) 를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 연속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc (1L) 로 희석하고, 포화 NaHCO₃ (30 ml) 그 다음 염수 (50 ml) 용액으로 각각 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 농축하고, 콤비 (combi)-플래시 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 20%~80% EtOAc) 로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다 (11.5g, 70%). LCMS 에서 C₉H₁₅N₄의 계산값 (M+H): 179; 측정값: 179.1.

단계 B: N-펜틸-5-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-아민

밀봉된 튜브 내의 1-부탄올 (6 ml) 중 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴 (200 mg, 1.12 mmol), 벤즈히드라자이드 (229 mg, 1.68 mmol) 및 탄산칼륨 (100 mg, 0.72 mmol) 의 혼합물을 170℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물로 희석하고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 중 농축하였다. 미정제 잔류물을 제조용 LCMS로 정제하여 (방법 A) 목적하는 생성물을 수득하였다 (50 mg, 17% 수율). LCMS 에서 C₁₆H₂₁N₆의 계산값 (M+H): 297.2; 측정값 297.1.

단계 C: 4-펜틸-8-페닐-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

N-펜틸-5-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (50 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (50 mg, 0.3 mmol) 을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 B) 목적하는 생성물을 수득하였다 (25 mg, 45% 수율). LCMS 에서 C₁₇H₁₉N₆O 의 계산값 (M+H): 323.2; 측정값 323.1.

단계 D: 2-브로모-4-펜틸-8-페닐-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

THF (5 mL) 중 4-펜틸-8-페닐-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (25 mg, 0.078 mmol) 의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (19 mg, 0.11 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 페놀을 첨가하여 상기 반응을 켄칭하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 B) 목적하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다. ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.25 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.95 (m, 3H). LCMS 에서 C₁₇H₁₈BrN₆O 의 계산값 (M+H): 401.1; 측정값: 401.0, 403.0.

실시예 9

2-브로모-8-메틸-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

단계 A: 5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-펜틸-1H-이미다졸-4-아민

1-부탄올 (10 mL) 중 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴 (0.40 g, 2 mmol), 아세트산, 히드라자이드 (0.33 g, 4.5 mmol) 의 혼합물에 탄산칼륨 (0.10 g, 0.72 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밀봉하였고, 165℃에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트으로 건조하고, 여과하고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) 목적하는 생성물을 수득하였다 (45 mg, 10% 수율). LCMS 에서 C₁₁H₁₉N₆의 계산값 (M+H): 235.2; 측정값: 235.1.

단계 B: 8-메틸-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

0℃의 THF (10 mL) 중 5-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-펜틸-1H-이미다졸-4-아민 (45 mg, 0.19 mmol) 의 용액에 톨루엔 (0.3 mL, 1.0 mmol) 중 포스겐을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반하면서 천천히 실온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) 목적하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다 (25 mg, 50% 수율). LCMS 에서 C₁₂H₁₇N₆O 의 계산값 (M+H): 261.1; 측정값: 261.1.

단계 C: 2-브로모-8-메틸-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

THF (5 mL) 중 8-메틸-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (20 mg, 0.078 mmol) 의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (19 mg, 0.11 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 페놀을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 B) 목적하는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS 에서 C₁₂H₁₆BrN₆O 의 계산값 (M+H): 339.1; 측정값: 339.0, 341.0.

실시예 10

2-브로모-4-펜틸-8-피리딘-4-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 8 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였 다. LCMS 에서 C₁₆H₁₇BrN₇O 의 계산값 (M+H): 402.1; 측정값: 402.0, 404.0.

실시예 11

2-브로모-4-펜틸-8-피리딘-3-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 8 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ 9.41 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 4.30 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS 에서 C₁₆H₁₇BrN₇O 의 계산값 (M+H): 402.1; 측정값: 402.0, 404.0.

실시예 12

8-브로모-3-메틸-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 4 에서 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₂H₁₆BrN₆O 의 계산값 (M+H): 339.1; 측정값: 339.0, 341.0.

실시예 13

8-벤질-2-브로모-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 8 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₈H₁₉BrN₆O 의 계산값 (M+H): 415.1; 측정값: 415.1, 417.1.

실시예 14

2-브로모-4-펜틸-8-피리미딘-4-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

단계 A: 피리미딘-4-카르보히드라자이드

THF (15 mL) 중 피리미딘-4-카르복실산 (1.0 g, 8.0 mmol) 의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 (1.4 g, 8.9 mmol) 을 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 히드라진 (0.8 g, 20 mmol) 을 반응 혼합물에 0℃에서 실린지 (syringe) 로 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시킨 후 농축하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 에서 C₅H₇N₄O 의 계산값 (M+H): 139.1; 측정값: 139.1.

단계 B: N-펜틸-5-(3-피리미딘-4-일-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-아민

에탄올 (10 mL) 중 메틸 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르비미도티오에이트 (1.5 g, 6.6 mmol) 및 피리미딘-4-카르보히드라자이드 (1.2 g, 8.7 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 생성물을 밝은 녹색 점성 오일로서 수득하였다. LCMS 에서 C₁₄H₁₉N₈의 계산값 (M+H): 299.2; 측정값: 299.1.

단계 C: 4-펜틸-8-피리미딘-4-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (14C1) 및 6-펜틸-3-피리미딘-4-일-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (14C2)

THF (10 mL) 중 N-펜틸-5-(3-피리미딘-4-일-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-이 미다졸-4-아민 (2.0 g, 6.7 mol) 의 용액에, 톨루엔 (4.2 g, 8.4 mmol) 중 포스겐 20% 를 실온에서 실린지로 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) 화합물 14C1 및 14C2 (50 mg, 2.3% 수율) 를 수득하였다. LCMS 에서 C₁₅H₁₇N₈O 의 계산값 (M+H): 325.2; 측정값: 325.1.

단계 D: 2-브로모-4-펜틸-8-피리미딘-4-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온(14D1) 및 8-브로모-6-펜틸-3-피리미딘-4-일-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온(14D2)

THF (5 mL) 중 4-펜틸-8-피리미딘-4-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (14C1) 및 6-펜틸-3-피리미딘-4-일-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (14C2) (25 mg, 0.15 mmol) 의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (19 mg, 0.22 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 페놀로 켄칭시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 제조 용 LCMS 를 이용하여 정제하여 (방법 B) 순수한 화합물 (14D1) 및 순수한 화합물 14D2 를 각각 수득하였다. LCMS 에서 C₁₅H₁₆BrN₈O 의 계산값 (M+H): 403.1; 측정값: 403.0, 405.0.

실시예 15

8-브로모-6-펜틸-3-피리미딘-4-일-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 14 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₅H₁₆BrN₈O 의 계산값 (M+H): 403.1; 측정값: 403.0, 405.0.

실시예 16

2-브로모-4-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

단계 A: 트리플루오로아세트산 히드라자이드

0℃에서 THF (15 mL) 중 히드라진 (1.0 g, 31 mmol) 의 용액에 실린지로 천천히 트리플루오로아세트산 무수물 (6.6 g, 31 mmol) 을 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 상기 반응 혼합물을 농축하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 에서 C₂H₄F₃N₂O 의 계산값 (M+H): 129.0; 측정값: 129.0.

단계 B: N-펜틸-5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-이미다졸-4-아민

에탄올 (10 mL) 중 메틸 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르비미도티오에이트 (0.53 g, 2.4 mmol) 및 트리플루오로아세트산 히드라자이드 (0.45 g, 3.5 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 약간 녹색의 점성오일로서 생성물을 수득하였다. LCMS 에서 C₁₁H₁₆F₃N₆의 계산값 (M+H): 289.1; 측정값: 289.1.

단계 C: 4-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸 로[5,1-i]푸린-5-온 (C1) 및 6-펜틸-3-(트리플루오로메틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (C2)

0℃ 에서 THF (10 mL) 중 N-펜틸-5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]-1H-이미다졸-4-아민 (55 mg, 0.19 mmol) 의 혼합물에 톨루엔 (0.3 mL, 10 mmol) 20% 포스겐을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) C1 및 C2 의 혼합물로서 생성물을 수득하였다 (45 mg, 75% 수율). LCMS 에서 C₁₂H₁₄F₃N₆O 의 계산값 (M+H): 315.1; 측정값: 315.0.

단계 D: 2-브로모-4-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (D1) 및 8-브로모-6-펜틸-3-(트리플루오로메틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (D2)

THF (5 mL) 중 4-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (C1) 및 6-펜틸-3-(트리플루오로메틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (C2) 의 혼합물 (45 mg, 0.14 mmol) 에 N-브로모숙신이미드 (30 mg, 0.17 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 페놀로 켄칭시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 제조용 LCMS 를 이용하여 정제하여 (방법 B) 순수한 화합물 (D1) 및 화합물 D2 를 각각 수득하였다. LCMS 에서 D1 C₁₂H₁₃BrF₃N₆O 의 계산값 (M+H): 393.0; 측정값: 393.0, 395.0.

실시예 17

8-브로모-6-펜틸-3-(트리플루오로메틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 16 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 4.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.31 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS 에서 C₁₂H₁₃BrF₃N₆O 의 계산값 (M+H): 393.0; 측정값: 393.0, 395.0.

실시예 18

8-클로로-6-펜틸-3-피리미딘-4-일-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 트리플루오로아세테이트의 제조

표제 화합물를 실시예 15 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₅H₁₆ClN₈O 의 계산값 (M+H): 359.1; 측정값: 359.1.

실시예 19

2-클로로-8-메틸-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 9 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 4.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.4 (br, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS 에서 C₁₂H₁₆ClN₆O 의 계산값 (M+H): 295.1; 측정값: 295.1.

실시예 20

2-클로로-4-펜틸-8-피리미딘-4-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 트리플루오로아세테이트의 제조

표제 화합물을 실시예 14 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₅H₁₆ClN₈O 의 계산값 (M+H): 359.1; 측정값: 359.1.

실시예 21

8-[2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-2-브로모-4-부틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

단계 A: 메틸 3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트

부탄디산 (Butanedioic acid), 모노메틸 에스테르 (4.0 g, 30.3 mmole) 및 CDI (5.40 g, 33.3 mmole) 를 무수 DMF (15 ml) 중 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. (1Z)-N'-히드록시-2-페닐에탄이미다미드 (5.0 g, 33.3 mmole) 를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (1:3 의 에틸 아세테이트: 헥산으로 용리) 로 정제하여 목적하는 생성물을 밝은 황색을 띤 오일로서 제공하였다 (5.2 g, 70% 수율). LCMS 에서 C₁₃H₁₅N₂O₃의 계산값 (M+H): 247.1; 측정값: 247.1.

단계 B: 3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판산

메탄올 (30 ml) 중 메틸 3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트 (5.2 g, 21.1 mmole) 의 용액에 1N NaOH 수용액 50 ml 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다 상기 반응 용액을 0℃에서 산성으로 (pH = 3-4) 조정한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합된 The 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 목적하는 생성물을 무색 오일로서 제공하였다 (4.8 g, 98%). LCMS 에서 C₁₂H₁₃N₂O₃의 계산값 (M+H): 233.1; 측정값: 233.1.

단계 C: 3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노히드라자이드

THF (15 mL) 중 3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로판산 (1.0 g, 4.3 mmol) 의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 (0.77 g, 4.7 mmol) 을 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 히드라진 (0.6 g, 20 mmol) 을 0℃에서 실린지로 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온한 후, 농축하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 에서 C₁₂H₁₅N₄O₂의 계산값 (M+H): 247.1; 측정값: 247.1.

단계 D: 5-3-[2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일-N-부틸-1H-이미다졸-4-아민

에탄올 (20 mL) 중 메틸 4-(부틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르비미도티오에이트 (0.80 g, 3.8 mmol) 및 3-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노히드라자이드 (1.1 g, 4.5 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 목적하는 생성물을 밝은 녹색 점성 오일로서 제공하였다. LCMS 에서 C₂₀H₂₅N₈O 의 계산값 (M+H): 393.2; 측정값: 393.1.

단계 E: 8-[2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-4-부틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-3-[2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일-N-부틸-1H-이미다졸-4-아민 (0.90 g, 2.3 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (CDI, 1.0 g, 6.2 mmol) 의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였 다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) 목적하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다 (80 mg, 8.3% 수율). LCMS 에서 C₂₁H₂₃N₈O₂의 계산값 (M+H): 419.2; 측정값: 419.1.

단계 F: 8-[2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-2-브로모-4-부틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

THF (5 mL) 중 8-[2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-4-부틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (40 mg, 0.096 mmol) 의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (19 mg, 0.11 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응을 페놀로 켄칭하였다 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) 목적하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다. LCMS 에서 C₂₁H₂₂BrN₈O₂의 계산값 (M+H): 497.1; 측정값: 497.0, 499.0.

실시예 22

8-[2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-4-부틸-2-클로로-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 21 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₂₁H₂₂ClN₈O₂ 의 계산값 (M+H): 453.2; 측정값: 453.2.

실시예 23

2-브로모-4-부틸-8-[(4-피리딘-4-일페녹시)메틸]-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 트리플루오로아세테이트의 제조

단계 A: 2-(4-브로모페녹시)아세토히드라자이드

THF (15 mL) 중 (4-브로모페녹시)아세트산 (1.0 g, 4.3 mmol) 의 용액에 N,N-카르보닐디이미다졸 (0.84 g, 5.2 mmol) 을 첨가하였다. 2시간 동안 환류한 후, 0℃ 에서 실린지로 히드라진 (0.6 g, 20 mmol) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시킨 후, 농축하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 에서 C₈H₁₀BrN₂O₂의 계산값 (M+H): 245.0; 측정값: 244.9, 246.9.

단계 B: 5-3-[(4-브로모페녹시)메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일-N-부틸-1H-이미다졸-4-아민

에탄올 (10 mL) 중 메틸 4-(부틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르비미도티오에이트 (0.80 g, 3.8 mmol), 및 2-(4-브로모페녹시)아세토히드라자이드 (1.0 g, 4.1 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 콤비-플래시 크로마토그래피 (용리: EtOAc/ 메탄올) 를 이용하여 정제하여 목적하는 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다 (1.1 g, 74%). LCMS 에서 C₁₆H₂₀BrN₆O 의 계산값 (M+H): 391.1; 측정값: 391.0, 393.0.

단계 C: 8-[(4-브로모페녹시)메틸]-4-부틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸 로[5,1-i]푸린-5-온

1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-3-[(4-브로모페녹시)메틸]-1H-1,2,4-트리아졸-5-일-N-부틸-1H-이미다졸-4-아민 (1.1 g, 2.8 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (0.68 g, 4.2 mmol) 의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) 목적하는 생성물을 백색 분말로서 제공하였다 (0.40 g, 38% 수율). LCMS 에서 C₁₇H₁₈BrN₆O₂의 계산값 (M+H): 417.1; 측정값: 417.1, 419.1.

단계 D: 4-부틸-8-[(4-피리딘-4-일페녹시)메틸]-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

8-[(4-브로모페녹시)메틸]-4-부틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (100 mg, 0.24 mmol) 및 4-피리디닐보론산 (32 mg, 0.26 mol) 을 마이크로웨이브 관 내의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액을 N₂ 로 5 분 동안 탈기한 후, 탄산나트륨 수용액 (2 M, 1 mL) 및 디브로모[비스(트리페닐포스포라닐)]-팔라듐 (20 mg, 0.02 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 20분 동안 가열하였다 . 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 로 희석하였다. 수층을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기층을 농축하였다. 잔류물을 DMSO / 아세토니트릴에 용해시키고 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) 목적하는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다 (30 mg, 24% 수율). LCMS 에서 C₂₂H₂₂N₇O₂의 계산값 (M+H): 416.2; 측정값: 417.1.

단계 E: 2-브로모-4-부틸-8-[(4-피리딘-4-일페녹시)메틸]-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 트리플루오로아세테이트

THF (5 mL) 중 4-부틸-8-[(4-피리딘-4-일페녹시)메틸]-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (25 mg, 0.060 mmol) 의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (13 mg, 0.072 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 페놀로 켄칭하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) 목적하는 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. LCMS 에서 C₂₂H₂₁BrN₇O₂의 계산값 (M+H): 494.1; 측정값: 494.0, 496.0.

실시예 24

4'-[(2-브로모-4-부틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-8-일)메톡시]비페닐-3-카르보니트릴의 제조

표제 화합물을 실시예 23 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₂₄H₂₁BrN₇O₂ 의 계산값 (M+H): 518.1; 측정값: 518.1, 520.1.

실시예 25

2-브로모-4-부틸-8-[(4-피리딘-3-일페녹시)메틸]-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 트리플루오로아세테이트의 제조

표제 화합물을 실시예 23 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₂₂H₂₁BrN₇O₂ 의 계산값 (M+H): 494.1; 측정값: 494.1, 496.1.

실시예 26

2-브로모-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

단계 A: 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르보티오아미드

메탄올 (400 mL) 중 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴 (25 g, 0.14 mol), 나트륨 수소 설파이드 디히드레이트 (26 g, 0.28 mol) 및 암모늄 클로라이드 (7.5 g, 0.14 mol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분석용 LCMS 에 따르면 전환율은 약 60% 였다. 이후 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하고 잔류물을 물 및 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 각각 세정하고, 건조하고, 농축하여, 미정제 생성물 (30.0 g) 을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 에서 C₉H₁₇N₄S 의 계산값 (M+H): 213.1; 측정값: 213.1.

단계 B: 메틸 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르비미도티오에이트

아세톤 (40 mL) 중 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르보티오아미드 (1.0 g, 4.7 mmol) 의 용액에 메틸 아이오다이드 (0.80 g, 5.6 mmol) 를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조하고, 농축하여 미정제 생성물 (1.2 g) 을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 에서 C₁₀H₁₉N₄S 의 계산값 (M+H): 227.1; 측정값: 227.1.

단계 C: N-펜틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-아민

에탄올 (10 mL) 중 메틸 4-(펜틸아미노)-1H-이미다졸-5-카르비미도티오에이트 (0.53 g, 2.4 mmol) 및 포르믹 (formic) 히드라자이드 (0.21 g, 3.5 mmol) 의 혼합물을 밤새 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 목적하는 생성물을 약간 녹색의 점성 오일로서 수득하였다. LCMS 에서 C₁₀H₁₇N₆의 계산값 (M+H): 221.2; 측정값: 221.1.

단계 D: 4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

1,4-디옥산 (10 mL) 중 N-펜틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-1H-이미다졸-4-아민 (0.52 g, 2.4 mmol) 과 N,N-카르보닐디이미다졸 (0.57 g, 3.5 mmol) 의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여, 목적하는 생성물을 수득하였다 (30 mg, 5% 수율). LCMS 에서 C₁₁H₁₅N₆O 의 계산값 (M+H): 247.1; 측정값: 247.1.

단계 E: 2-브로모-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온

THF (5 mL) 중 4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 (20 mg, 0.081 mmol) 의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (19 mg, 0.11 mol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 페놀로 켄칭시 켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 B) 목적하는 생성물을 수득하였다. ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ 8.30 (s, 1H), 4.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS 에서 C₁₁H₁₄BrN₆O 의 계산값 (M+H): 325.0; 측정값: 325.0, 327.0.

실시예 27

2-브로모-4-부틸-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 4.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS 에서 의 계산값 C₁₁H₁₄BrN₆O (M+H): 325.0; 측정값: 325.1, 327.1.

실시예 28

2-클로로-8-메틸-4-프로필-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD): δ 4.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS 에서 C₁₀H₁₂ClN₆O 의 계산값 (M+H): 267.1; 측정값: 267.1.

실시예 29

2-브로모-8-메틸-4-프로필-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS 에서 C₁₀H₁₂BrN₆O 의 계산값 (M+H): 311.0; 측정값: 311.0, 313.0.

실시예 30

4-부틸-2-클로로-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. ¹HNMR (300 MHz, CD₃OD): δ 4.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS 에서 C₁₁H₁₄ClN₆O 의 계산값 (M+H): 281.1; 측정값: 281.1.

실시예 31

8-브로모-6-펜틸-3-메틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 4 에서 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하 였다. LCMS 에서 C₁₂H₁₆BrN₆O 의 계산값 (M+H): 339.0, 341.0; 측정값: 339.0, 341.0.

실시예 32

8-브로모-6-이소부틸-6,7-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

단계 A: 2,6-디클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린

1,2-디클로로에탄 (300 mL) 중 2,6-디클로로푸린 (22.0 g, 116.4 mmol), 디히드로피란 (11.5 mL, 126 mmol) 및 D-(+)-10-캄포르설폰산 (2.20 g, 9.47 mmol) 의 현탁액을 83℃에서 16시간 동안 교반하였다. 초기에 백색 현탁액이 2시간 후에, 황색으로 되고, 그 후 흑색으로 되었다. 상기 반응 혼합물을 CCl₃H 로 희석한 후 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 헥산으로 3회 분말화하여 목적하는 생성물을 제공하였다. ¹HNMR (300 MHz, CCl₃D): δ 8.33 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 10.4Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).

단계 B: 2-클로로-6-히드라지노-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린

1-부탄올 (75 mL) 중 2,6-디클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린 (5 g, 20 mmol) 의 현탁액에 히드라진 히드레이트 (2.0 ml, 40 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. LCMS 에서 C₁₀H₁₄ClN₆O 의 계산값 (M+H): 269.1; 측정값: 269.0.

단계 C: 5-클로로-7-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-7H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린

(6Z)-2-클로로-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1,9-디히드로-6H-푸린-6-온 히드라존 [이는 2-클로로-6-히드라지노-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-9H-푸린의 호변체 형태임; 0.1 g, 0.5 mmol] 과 에틸 오르토포르메이트 (3 g, 20 mmol) 의 혼합물을 98℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축 시켜 생성물을 제공하였다. LCMS 에서 C₁₁H₁₂ClN₆O 의 계산값 (M+H): 279.1; 측정값: 279.0.

단계 D: 7-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-6,7-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

THF (10 mL) 중 5-클로로-7-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-7H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린 (0.17 g, 0.50 mmol) 의 용액에 수산화 리튬 (420 mg, 18 mmol) 및 물 (10 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 생성물을 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS 에서 C₁₁H₁₃N₆O₂의 계산값 (M+H): 261.1; 측정값: 261.0.

단계 E: 6-이소부틸-7-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-6,7-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

DMF (20 ml) 중 7-(테트라히드로-2h-피란-2-일)-6,7-디히드로-5h-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (2.08 g, 4.0 mmol) 의 용액에 탄산칼륨 (1.10 g, 8.0 mmol) 및 이소부틸 아이오다이드 (1.47 g, 8.0 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응을 물로 희석하였고, EtOAc 로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 진공 중 농축하여 생성물을 제공하였다. LCMS 에서 C₁₅H₂₁N₆O₂의 계산값 (M+H): 317.2; 측정값: 317.1.

단계 F: 6-이소부틸-6,7-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

메틸렌 클로라이드 (0.8 mL) 중 6-이소부틸-7-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-6,7-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (20 mg, 0.06 mmol) 의 용액에 TFA (0.1 mL, 1 mmol) 를 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 미정제 생성물을 제공하였다. LCMS 에서 C₁₀H₁₃N₆O 의 계산값 (M+H): 233.1; 측정값: 233.1.

단계 G: 8-브로모-6-이소부틸-6,7-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

THF (5 ml) 중 6-이소부틸-6,7-디히드로-5h-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (9.4 mg, 40 mmol) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (8 mg, 44.7 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 제조용 LCMS 로 정제하여 (방법 A) 목적하는 생성물을 제공하였다. LCMS 에서 C₁₀H₁₂BrN₆O 의 계산값 (M+H): 311.0; 측정값 310.9, 313.0.

실시예 33

5-(8-브로모-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-6(7H)-일)펜탄니트릴

표제 화합물을 실시예 32 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₁H₁₁BrN₇O 의 계산값 (M+H): 336.0; 측정값 336.0, 338.0.

실시예 34

8-브로모-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-6,7-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

표제 화합물을 실시예 32 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₉H₇BrF₃N₆O 의 계산값 (M+H): 351.0; 측정값: 351.0, 353.0.

실시예 35

8-브로모-6-(2-시클로헥실에틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

표제 화합물을 실시예 32 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₄H₁₈BrN₆O 의 계산값 (M+H): 365.1; 측정값 365.1, 367.1.

실시예 36

8-브로모-6-(3-메틸부틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

표제 화합물을 실시예 32 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하 였다. ¹HNMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ 8.49 (s, 1H), 4.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.95 (t, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS 에서 C₁₁H₁₄BrN₆O 의 계산값 (M+H): 325.0; 측정값 325.0, 327.0.

실시예 37

2-브로모-8-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. ¹HNMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). LCMS 에서 C₁₁H₁₁BrF₃N₆O 의 계산값 (M+H): 379.0, 381.0; 측정값: 379.0, 381.0.

실시예 38

2-브로모-8-메틸-4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₂H₁₃BrF₃N₆O 의 계산값 (M+H): 393.0, 395.0; 측정값: 393.0, 395.0.

실시예 39

2-브로모-8-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₀H₉BrF₃N₆O 의 계산값 (M+H): 365.0, 367.0; 측정값: 365.0, 367.0.

실시예 40

2-브로모-4-(4-플루오로부틸)-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5, 1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₁H₁₃BrFN₆O 의 계산값 (M+H): 343.0, 345.0; 측정값: 343.0, 345.0.

실시예 41

2-브로모-4-(5-플루오로펜틸)-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₂H₁₅BrFN₆O 의 계산값 (M+H): 357.0, 359.0; 측정값: 357.0, 359.0.

실시예 42

2-브로모-4-(3-플루오로프로필)-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₀H₁₁BrFN₆O 의 계산값 (M+H): 329.0, 331.0; 측정값: 329.0, 331.0.

실시예 43

2-브로모-4-부틸-8-(4-메톡시페닐)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₇H₁₈BrN₆O₂ 의 계산값 (M+H): 417.1, 419.1; 측정값: 417.0, 419.0.

실시예 44

2-브로모-4-부틸-8-(4-히드록시페닐)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₆H₁₆BrN₆O₂ 의 계산값 (M+H): 403.0, 405.0; 측정값: 403.0, 405.0.

실시예 45

2-브로모-4-부틸-8-(4-메톡시벤질)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하 였다. LCMS 에서 C₁₈H₂₀BrN₆O₂ 의 계산값 (M+H): 431.1, 433.1; 측정값: 431.0, 433.0.

실시예 46

2-브로모-4-부틸-8-(4-히드록시벤질)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

실시예 47

2-브로모-4-부틸-8-(메톡시메틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온의 제조

표제 화합물을 실시예 26 에 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. LCMS 에서 C₁₂H₁₆BrN₆O₂ 의 계산값 (M+H): 355.0, 357.0; 측정값: 355.0, 357.0.

실시예 A

GTPγS 모집 (recruitment) 검사

인간 HM74a 및 G_α0 단백질로 일시적으로 감염시킨 HEK293 세포로부터 막을 제조하였다. 1 검사점 당 50 ㎕ 부피로 384-웰 포맷에서 검사를 수행하였다. 검사 완충액 (20 mM HEPES pH. 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 10 mg/L 사포닌 및 10 μM GDP) 에서 일련의 화합물 희석액을 제조하고, 검사 완충액에서 막 (1 검사점 당 2 μg) 및 ³⁵S GTPγS (Amersham, 0.3 nM) 와 혼합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 배양시키고, 검사 완충액 중 밀배아응집소 SPA 비드 (Amersham) (1 검사점 당 0.2 mg) 를 첨가하였다. 교반하면서 30 분 배양 후, 플레이트를 5 분 동안 1500 g 에서 원심분리하고, TopCount 신틸레이션 계수기에서 계수함으로써 결합된 ³⁵S GTPγS 를 측정하였다. 상기 검사에 따른 활성 화합물은 EC₅₀ 이 약 50 μM 이하이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 EC₅₀ 이 약 50 μM 미만, 약 40 μM 미만, 약 30 μM 미만, 약 20 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 300 nM 미만, 또는 약 200 nM 미만이다. 예를 들어, 실시예 1 의 화합물은 상기 검사에서 EC₅₀ 가 61 nM 이 다.

실시예 B

니코틴산 대체 검사

인간 HM74a 및 G_α0 단백질로 일시적으로 감염시킨 HEK293 세포로부터 막을 제조하였다. 밀배아응집소 SPA 비드 (Amersham) 를 칭량하고, 검사 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH. 7.5, 1 mM MgCl₂ 및 0.02% CHAPS) 에 현탁시켰다. 상기 비드를 실온에서 1 시간 동안 막 (75 ㎍ 막/mg 비드) 과 혼합하였다. 상기 비드를 스핀 다운시키고, 완충액으로 1 회 세척한 후, 5 mg 비드/ml 에서 완충액에 재현탁시켰다. 20 nM 의 ³H 니코틴산을 상기 비드에 첨가한 후, 혼합물과 (총 부피 50 ㎕) 에서 혼합하였다. 100 μM 니코틴산을 포함시켜 비특이성 결합을 측정하였다. 결합 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 배양시켰다. 플레이트를 5 분 동안 1500 g 에서 원심분리하고, TopCount 신틸레이션 계수기에서 계수함으로써 결합된 ³H 니코틴산을 측정하였다. 상기 검사에 따른 활성 화합물은 IC₅₀ 이 약 50 μM 이하이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 IC₅₀ 이 약 50 μM 미만, 약 40 μM 미만, 약 30 μM 미만, 약 20 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 300 nM 미만, 또는 약 200 nM 미만이다.

실시예 C

FLIPR 검사

인간 HM74a 및 G_a16 DNA 로 감염시킨 HEK293e 세포를 검사 전날 50,000 세포/웰로 384-웰 플레이트에 살포하였다. 세포를 1X HBSS 로 1 회 세척하고, 37 ℃ 및 5% CO₂ 에서 3 mM 프로베네시드 (probenecid) 를 함유한 1X HBSS 완충액에서 60 분 동안 FLIPR 칼슘 3 (Molecular Devices) 염료로 배양시켰다. 화합물을 세포 플레이트에 첨가하고, G_α16-매개 세포내 칼슘 반응으로 인한 형광 변화를 측정하였다. 상기 검사에 따른 활성 화합물은 EC₅₀ 이 약 50 μM 이하이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 EC₅₀ 이 약 50 μM 미만, 약 40 μM 미만, 약 30 μM 미만, 약 20 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 300 nM 미만, 또는 약 200 nM 미만이다.

실시예 D

cAMP 검사

인간 HM74a 로 안정적으로 감염시킨 CHO 세포를 7,500 세포/웰로 10 % FBS 를 갖는 HAMS F12 배지 중 96-웰 플레이트에 살포하였다. 상기 플레이트를 밤새 37 ℃ 및 5 % CO₂ 에서 배양시켰다. 1X HANKS, 20 mM HEPES, 5 μM 포스콜린 (forskolin) 및 0.25 mM IBMX 를 함유한 자극 완충액에서 시험 화합물을 제조하였다. 세포 플레이트에서 배지를 제거한 후, 시험 화합물 30 ㎕ 을 첨가하였다. 37 ℃ 및 5 % CO₂ 에서 30 분 배양 후, HitHunter cAMP XS 검사 키트 (DiscoverX, CA) 를 사용하여 cAMP 수준을 검사하였다. IC₅₀ 측정은 DMSO 대조군에 대한 화합물 저해에 기초하였다. 상기 검사에 따른 활성 화합물은 IC₅₀ 이 약 100 μM 이하이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 IC₅₀ 이 약 100 μM 미만, 약 80 μM 미만, 약 60 μM 미만, 약 40 μM 미만, 약 30 μM 미만, 약 20 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 300 nM 미만, 또는 약 200 nM 미만이다. 예를 들어, 실시예 1 의 화합물은 상기 검사에서 IC₅₀ 이 20 nM 이다.

실시예 E

지방세포 분해 검사

Zen Bio 에서 구입한 지방전구세포를 8.7 X 10 ⁴ 세포/웰로 96-웰 플레이트에서 평판 배양시키고, 14 일 동안 분화시키며, 성숙 지방세포를 15 내지 21 일 동안 검사하였다. 지방세포 성숙은 세포질에서 큰 지방소적 (lipid droplet) 으로 감싸진 세포의 존재로 평가하였다. 성숙 후, 세포를 세척하고, 밤새 IBMX (100 μM) 로 배양시키며, 다양한 농도의 화합물을 0.1 % 의 최종 DMSO 농도를 함유한 검사 완충액에서 희석시켰다. 밤새 배양 후, Zen-Bio 사제 지방분해 검사 키트로 상청액 중 글리세롤 농도를 측정하였다. 540 nm 에서의 흡광도는 시료 중 글리세롤 농도에 직접 비례한다. IC₅₀ 측정은 DMSO 대조군에 대한 화합물 저해에 기초하였다. 상기 검사에 따른 활성 화합물은 IC₅₀ 가 약 10 μM 이하이 다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 IC₅₀ 이 약 10 μM 미만, 약 5 μM 미만, 약 2 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 300 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 또는 약 50 nM 미만이다. 예를 들어, 실시예 1 의 화합물은 상기 검사에서 IC₅₀ 이 100 nM 이다.

본원에 기재된 것과 더불어, 본 발명의 다양한 변형은 상기 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범주에 포함된다고 고려된다. 본 출원에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 출간물을 포함하는 각 참고문헌은 전문이 본원에 참고로서 포함된다.

Claims

하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드러그:

[식 중,

점선은 임의의 결합을 나타내고;

X 는 N, CR^3a, CR^4aR^5a, 또는 NR^6a이고;

Y 는 N, CR^3b, CR^4bR^5b, 또는 NR^6b이고;

L 은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^L1로 임의 치환된 -(C_1-6 알킬렌)-(Q¹)_m-(C_1-6 알킬렌)_p-(Q²)_q-(C_1-6 알킬렌)_r- 이고, 여기서, m 및 q 가 둘다 1 인 경우, p 는 1 이고;

R¹ 은 H, C_1-10알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 또는 Cy 이고, 여기서, 상기 C_1-10알킬, C_2-10알케닐, 또는 C_2-10알키닐은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^L2 로 임의 치환되고;

R² 는 할로, 시아노, C₁할로알킬, 또는 아세틸레닐이고, 여기서, 상기 아세틸레닐은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-10알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy⁴, CN, NO₂, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, 또는 C(O)OR^a6로부터 선택되는 치환기로 임의 치환되고;

R^3a 및 R^3b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy¹, CN, NO₂, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cC(O)OR^a, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, NR^cS(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d 로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 Cy¹, CN, NO₂, 할로, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cC(O)OR^a, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, NR^cS(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R^4a, R^4b, R^5a, 및 R^5b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 Cy², CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R^6a및R^6b 는 H, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, Cy², C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 Cy², CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 및 S(O)₂NR^c1R^d1로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환되고;

R^L1및R^L2 는 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2, 및 S(O)₂NR^c2R^d2로부터 독립적으로 선택되고;

Cy 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬이고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a3, SR^a3, C(O)R^b3, C(O)NR^c3R^d3, C(O)OR^a3, OC(O)R^b3, OC(O)NR^c3R^d3, NR^c3R^d3, NR^c3C(O)R^b3, NR^c3C(O)OR^a3, S(O)R^b3, S(O)NR^c3R^d3, S(O)₂R^b3, 및 S(O)₂NR^c3R^d3 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy¹및Cy² 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, -(L^B)_t1-Cy³, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, C(O)OR^a4, OC(O)R^b4, OC(O)NR^c4R^d4, NR^c4R^d4, NR^c4C(O)R^b4, NR^c4C(O)OR^a4, S(O)R^b4, S(O)NR^c4R^d4, S(O)₂R^b4, 및 S(O)₂NR^c4R^d4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy³및Cy⁴ 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CN, NO₂, OR^a6, SR^a6, C(O)R^b6, C(O)NR^c6R^d6, C(O)OR^a6, OC(O)R^b6, OC(O)NR^c6R^d6, NR^c6R^d6, NR^c6C(O)R^b6, NR^c6C(O)OR^a6, S(O)R^b6, S(O)NR^c6R^d6, S(O)₂R^b6, 및 S(O)₂NR^c6R^d6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

Q¹및Q² 는 O, S, NH, CH₂, CO, CS, SO, SO₂, OCH₂, SCH₂, NHCH₂, CH₂CH₂, COCH₂, CONH, COO, SOCH₂, SONH, SO₂CH₂, 및 SO₂NH 로부터 독립적으로 선택되고;

R^a및R^a1은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 Cy²로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

R^a2, R^a3, R^a4, R^a5, 및 R^a6 은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 시아노, 아미노, 할로, C_1-6알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

R^b및R^b1은H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 Cy²로부 터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

R^b2, R^b3, R^b4, R^b5, 및 R^b6 은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 시아노, 아미노, 할로, C_1-6알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

R^c및R^d 는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 Cy²로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, 또 는 C_2-6 알키닐은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

또는 R^c및R^d 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c1및R^d1 은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 Cy²로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, 또는 C_2-6 알키닐은 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드 록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

또는 R^c1및R^d1 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, C_1-6 시아노알킬, Cy², CN, NO₂, OR^a5, SR^a5, C(O)R^b5, C(O)NR^c5R^d5, C(O)OR^a5, OC(O)R^b5, OC(O)NR^c5R^d5, NR^c5R^d5, NR^c5C(O)R^b5, NR^c5C(O)NR^c5R^d5, NR^c5C(O)OR^a5, S(O)R^b5, S(O)NR^c5R^d5, S(O)₂R^b5, NR^c5S(O)₂R^b5, 및 S(O)₂NR^c5R^d5로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c2및R^d2 는 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로 시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c2및R^d2 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c3및R^d3 은 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c3및R^d3 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c4및R^d4 는 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c4및R^d4 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c5및R^d5 는 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c5및R^d5 는 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R^c6및 R^d6 은 H, C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-10 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬로 임의 치환되고;

또는 R^c6및R^d6 은 이들이 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

L^B 는 OH, 할로, -O-(C_1-4알킬), -O-(C_1-4할로알킬), 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_1-4 알킬렌이고;

t1 은 0 또는 1 이고;

m, p, q, 및 r 은 0 및 1 로부터 독립적으로 선택됨].
제 1 항에 있어서, X 가 N 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 CR^3a인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 CH 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 C-Me 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 CR^3b인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 C-Me 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 N 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R^3a및R^3b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 히드록시알킬, Cy¹, OR^a, SR^a, S(O)R^b, S(O)₂R^b, 및 NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, 및 C_2-6 알키닐은 Cy¹, CN, NO₂, 할로, OR^a, SR^a, C(O)R^b, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, OC(O)R^b, OC(O)NR^cR^d, NR^cR^d, NR^cC(O)R^b, NR^cC(O)NR^cR^d, NR^cC(O)OR^a, S(O)R^b, S(O)NR^cR^d, S(O)₂R^b, NR^cS(O)₂R^b, 및 S(O)₂NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R^3a및R^3b 는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, Cy¹, OR^a, SR^a, S(O)R^b, S(O)₂R^b, 및 NR^cR^d로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 Cy¹, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, 할로, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R^3a및R^3b 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 및 C_1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R^3a및R^3b 는 Cy¹으로부터 선택되고;

Cy¹ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, -(L^B)_t1-Cy³, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy³ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R^3a및R^3b 는 C_1-6 알킬 및 C_1-6 할로알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 할로, OR^a, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R^3a및R^3b 는 -L^A-Cy¹이고, 여기서, L^A 는 할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환된 C_1-3 알킬렌인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R^3a및R^3b 는 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 Cy¹로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy¹ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 1 또는 2개의 R⁷로 치환되고,1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

R⁷ 은 각각의 경우에서, Cy³및-L^B-Cy³로부터 독립적으로 선택되고;

R⁸ 은 각각의 경우에서, 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되고;

Cy³ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R^3a및R^3b 는 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 Cy¹로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy¹ 은 각각 R⁷로 치환되고, 1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R⁷ 은 각각의 경우에서, Cy³및-L^B-Cy³로부터 독립적으로 선택되고;

R⁸ 은 각각의 경우에서, 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되고;

Cy³ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R^3a및R^3b 는 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 -O-Cy²로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고;

Cy² 는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 1 또는 2개의 R⁷로 치환되고,1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

R⁷ 은 각각의 경우에서, Cy³및-L^B-Cy³으로부터 독립적으로 선택되고;

R⁸ 은 각각의 경우에서, 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되고;

Cy³ 은 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R^3a및R^3b 는 C_1-3 알킬로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-3 알킬은 -O-Cy²로 치환되고,할로, OR^a, 및 SR^a로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고,

Cy² 는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 Cy³으로 치환되고,1, 2 또는 3개의 R⁸로 임의 치환되고;

R⁸ 은 각각의 경우에서, 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로 알킬, CN, NO₂, OR^a4, SR^a4, C(O)R^b4, C(O)NR^c4R^d4, 및 C(O)OR^a4로부터 독립적으로 선택되고;

Cy³ 은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 각각 할로, C_1-4 알킬, C_2-4 알케닐, C_2-4 알키닐, C_1-4 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, NR^c6R^d6, OR^a6, 및 SR^a6으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은 -(C_1-18알킬)- 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹ 은 H 또는 C_1-10알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, -L-R¹ 은 C_1-10알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, -L-R¹ 은 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_3-7알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, -L-R¹ 은 부틸 또는 펜틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 는 할로, 시아노, C₁할로알킬, 또는 아세틸레닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 는 할로, 시아노, 또는 C₁할로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 는 할로 또는 C₁할로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 는 Br, 또는 CF₃인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 는 Br 또는 Cl 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 는 Br 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R² 는 Cl 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIa 또는 IIb 를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

.
제 31 항에 있어서, L 은 C_1-18알킬렌이고;

R^3a 는 H, 할로, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 또는 C_1-6 할로알킬이고;

R² 는 할로 또는 C₁할로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIa1 을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 IIa1]

.
제 33 항에 있어서, -L-R¹ 은 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_1-7알킬이고;

R² 는 할로 또는 C₁할로알킬이고;

R^3a 는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, Cy¹, OR^a, SR^a, S(O)R^b, S(O)₂R^b 및 NR^cR^d,로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 Cy¹, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, 할로, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 33 항에 있어서, -L-R¹ 은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의 치환된 C_{2- 6}알킬이고; R² 는 할로이고; R^3a 는 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIb1 을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 IIb1]
제 36 항에 있어서, -L-R¹ 은 각각 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_1-7알킬이고; R² 는 할로 또는 C₁할로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IIIa 를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[화학식 IIIa]
제 38 항에 있어서, L-R¹ 은 할로, 시클로알킬, OH, 및 CN 으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 임의 치환된 C_3-7알킬이고;

R² 는 할로 또는 C₁할로알킬이고;

R^3b 는 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, Cy¹, OR^a, SR^a, S(O)R^b, S(O)₂R^b, 및 NR^cR^d로부터 선택되고, 여기서, 상기 C_1-6 알킬은 Cy¹, C(O)NR^cR^d, C(O)OR^a, 할로, OR^a, NR^cR^d, NR^cC(O)NR^cR^d, 및 NR^cC(O)R^b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, -L-R¹ 은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 임의 치환된 C_2-6알킬이고; R² 는 할로이고; R^3b 는 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 할로알킬로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 6-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

6-부틸-8-(트리플루오로메틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

6-부틸-3-메틸-8-(트리플루오로메틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-부틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-부틸-3-메틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-테트라졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-펜틸-8-페닐-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-8-메틸-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-펜틸-8-피리딘-4-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i] 푸린-5-온;

2-브로모-4-펜틸-8-피리딘-3-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

8-브로모-3-메틸-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

8-벤질-2-브로모-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-펜틸-8-피리미딘-4-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-펜틸-3-피리미딘-4-일-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-펜틸-8-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-펜틸-3-(트리플루오로메틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

8-클로로-6-펜틸-3-피리미딘-4-일-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 트리플루오로아세테이트;

2-클로로-8-메틸-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-클로로-4-펜틸-8-피리미딘-4-일-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1- i]푸린-5-온 트리플루오로아세테이트;

8-[2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-2-브로모-4-부틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

8-[2-(3-벤질-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]-4-부틸-2-클로로-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-부틸-8-[(4-피리딘-4-일페녹시)메틸]-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 트리플루오로아세테이트;

4'-[(2-브로모-4-부틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-8-일)메톡시]비페닐-3-카르보니트릴;

2-브로모-4-부틸-8-[(4-피리딘-3-일페녹시)메틸]-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온 트리플루오로아세테이트;

2-브로모-4-펜틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-부틸-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-클로로-8-메틸-4-프로필-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-8-메틸-4-프로필-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

4-부틸-2-클로로-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-펜틸-3-메틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-이소부틸-6,7-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

5-(8-브로모-5-옥소-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-6(7H)-일)펜탄니트릴;

8-브로모-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-6,7-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-(2-시클로헥실에틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

8-브로모-6-(3-메틸부틸)-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온;

2-브로모-8-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-8-메틸-4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-8-메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-(4-플루오로부틸)-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-(5-플루오로펜틸)-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-(3-플루오로프로필)-8-메틸-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

브로모-4-부틸-8-(4-메톡시페닐)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-부틸-8-(4-히드록시페닐)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-부틸-8-(4-메톡시벤질)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온;

2-브로모-4-부틸-8-(4-히드록시벤질)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온; 및

2-브로모-4-부틸-8-(메톡시메틸)-1,4-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-i]푸린-5-온으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
HM74a 수용체를 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, HM74a 수용체를 조정하는 방법.
제 43 항에 있어서, 상기 조정이 아고나이즈화 (agonizing) 인 방법.
제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항의 치료적 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 질환이 HM74a 수용체와 관련된 방법.
제 45 항에 있어서, 상기 질환이 상승된 혈장 FFA 와 관련된 방법.
제 46 항에 있어서, 상기 질환이 이상지혈증, 높은 활성의 항-레트로바이러스 요법 (HAART)-관련 지방이영양증, 인슐린 저항성, 당뇨병, 신진대사 증후군, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 질환, 뇌졸중, 비만, 높은 체질량 지수 (BMI), 높은 허리 둘레, 비알콜성 지방간 질환, 간의 지방증, 또는 고혈압인 방법.