JP2008517029A - Ｈｍ７４ａ受容体活性を有するキサンチン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、キサンチン誘導体である式（Ｉ）の治療上活性な化合物と、前記誘導体の製造方法と、活性化合物を含有する医薬製剤と、療法、特にＨＭ７４Ａ受容体の活性不全が一因であるか、またはこの受容体の活性化が有益になる疾患の治療における、この化合物の使用とに関する。

Description

本発明は、キサンチン誘導体である治療上活性な化合物と、前記誘導体の製造方法と、活性化合物を含有する医薬製剤と、療法、特にＨＭ７４Ａ受容体の活性化不全が寄与するか、またはこの受容体の活性化が有益になる疾患の治療での、この化合物の使用とに関する。

異常脂質血症は、異常なリポタンパク質プロファイルを有する個人について述べるのに使用される、一般的な用語である。臨床上、異常脂質血症患者、したがって心血管疾患の危険性がある患者の治療に使用される化合物の主な種類は、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂、およびニコチン酸である。ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンＢ）は、様々な形の異常脂質血症に罹っている患者に対し、４０年以上にわたって臨床的に使用されてきた。ニコチン酸の基本的な動作形態は、ホルモン感受性トリグリセリドリパーゼ（ＨＳＬ）の阻害を介するものであり、この阻害によって、血漿非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）が減少し、すなわち肝臓脂肪代謝が変化してＬＤＬおよびＶＬＤＬ（低および超低密度リポタンパク質）の排出量が減少する。ＶＬＤＬレベルの減少は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）活性を低下させて、観察される心血管の利点の原因となり得る高いＨＤＬ（高密度リポタンパク質）をもたらすと考えられる。したがってニコチン酸は、リポタンパク質プロファイルに非常に望ましい変化をもたらし、ＶＬＤＬおよびＬＤＬのレベルを低下させながらＨＤＬを増加させる。ニコチン酸は、疾患修飾の利点を有することも実証されており、進行を抑制し、アテローム硬化性病巣を退行させ、いくつかの試験での心血管事象の数を減少させる。

観察される、ニコチン酸治療によるＨＳＬの阻害は、アデニリルシクラーゼのＧタンパク質媒介型阻害によって引き起こされる細胞環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の減少によって媒介される。最近、Ｇタンパク質結合受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａは、ニコチン酸の受容体であることが確認された（ＰＣＴ特許出願ＷＯ０２／８４２９８；Ｗｉｓｅら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００３，２７８（１１），９８６９から９８７４）。ヒトＨＭ７４ＡのＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ；アクセション番号 ＡＹ１４８８８４に見出すことができる。２つの別の論文が、この発見を裏付けており（Ｔｕｎａｒｕら Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，９（３），３５２〜２５５、およびＳｏｇａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．，２００３，３０３（１）３６４〜３６９）、しかし命名法はわずかに異なっている。Ｔｕｎａｒｕの論文では、ヒトＨＭ７４と命名されたものが実際にはＨＭ７４Ａであり、Ｓｏｇａの論文では、ＨＭ７４ｂがＨＭ７４Ａと同一である。ＨＭ７４Ａおよび／またはＨＭ７４を発現するようにトランスフェクトされた細胞は、ニコチン酸に曝された後、Ｇ_ｊＧタンパク質媒介型応答を誘発する能力を得る。ＨＭ７４Ａの相同体が不足しているマウスでは（ｍ−ＰＵＭＡ−Ｇ）、ニコチン酸は、血漿ＮＥＦＡレベルを低下させることができない。

この度、本発明者等は、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａの選択的作動薬であるキサンチン誘導体、したがってこの受容体の活性化不全が一因であるか、またはこの受容体の活性化が有益になる疾患の、治療、予防、および抑制で利益になる一群のキサンチン誘導体を提示する。

本発明は、治療上活性なキサンチン誘導体と、療法、特にＨＭ７４Ａ受容体の活性化不全が一因であるか、またはこの受容体の活性化が有益になる疾患の治療、特に、糖尿病性異常脂質血症や混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含めた心血管疾患を含む脂質代謝疾患の治療での、これら誘導体の使用とを提供する。したがって、この化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中、ならびにＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、および肥満に関連した心血管の徴候に対する治療薬としても支持を得ることができる。この化合物は、以下にさらに述べる炎症性の疾患または状態の治療にも役立てることができる。

本明細書に記述される中間体、製剤、方法、およびプロセスは、本発明の別の態様を形成する。

本発明の一態様によれば、本発明者等は、式（Ｉ）：

（Ｉ）

［式中：
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、および−（ａｌｋ）_ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）_ｎ−Ｙから選択された基を表し、
但し、Ｘは、Ａ、Ａ１、Ａ２、または直接結合を表し；
Ａは、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−から選択された基を表し；
Ａ１は、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｗＯＨ）−、−ＣＨ_２−ＮＲ^５−Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^５−、−Ｓ−から選択された基を表し；
Ａ２は、−ＣＨ（ＯＨ）−を表し；
Ｘが、Ａ、Ａ１、またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^４、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
ＸがＡ１で、Ｙが、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択される場合、ｎは、２、３、４、および５から選択された整数であり；
ＸがＡ１で、Ｙが−ＣＦ_３である場合、またはＸがＡ２である場合、ｎは、１、２、３、４、および５から選択された整数であり；
Ｘが直接結合である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ハロ、−シアノ、三または四環縮合系、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＣＯＯＲ^８、−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５、−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
Ｙが環を含む場合、その環は所望により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｍＯＨ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ（Ｆ）_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯＯＲ^５、−ＯＲ^５、−（Ｒ^８）_ｐＣＮ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールの１つまたは複数によって置換することができ；
Ｒ^２は、水素から、またはそれぞれが所望によりＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＮＨ）_ｐＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^７、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７の１つまたは複数によって置換することができるＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、および−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｔシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｔアリール、および−（ＣＨ_２）_ｔヘテロアリールから選択され；
Ｒ^８は、Ｃ_１〜４アルキルから選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、および−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、ＣＮから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択された整数を表し；
ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択された整数を表し；
ｐは、０および１から選択された整数を表し；
ｑは、０、１、および２から選択された整数を表し；
ｔは、１および２から選択された整数を表し；
ｗは、２、３、および４から選択された整数を表す；
但し、
ｉ）Ｒ^１が水素またはＣ_１〜３アルキルを表す場合、Ｒ^２はＲ^１とは異なり；
ｉｉ）Ｒ^１がエチルを表しＲ^３がＣＦ_３を表す場合、Ｒ^２はＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２以外であり；
ｉｉｉ）Ｒ^１がメチルを表しＲ^３がＣＦ_３を表す場合、Ｒ_２はｉ−ブチル以外である］
で示される化合物から選択された少なくとも１種の化学物質またはその医薬上許容される誘導体を提供する

本発明の一実施形態では、本発明者等は、式（Ｉ）：

（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は、水素、またはそれぞれが所望により−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−ＣＯＲ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^７、−（ＮＨ）_ｍＣＯＮＲ^５Ｒ^７、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^７、および−ＮＨＣＯ_２Ｒ^７の１つまたは複数によって置換することができるＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、および−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択された基を表し；
Ｒ_２は、それぞれが所望によりシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＮＨ）_ｍＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^７、および−ＮＨＣＯ_２Ｒ^７の１つまたは複数によって置換することができるＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、および−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、および−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は独立に、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｐシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｐヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｐアリール、および−（ＣＨ_２）_ｐヘテロアリールから選択され；
ｎは、０、１、２、３、および４から選択された整数を表し；
ｍは、０および１から選択された整数を表し；
ｐは、１および２から選択された整数を表す；
但し、
ｉ）Ｒ^１がＨまたはＣ_１〜３アルキルを表す場合、Ｒ^２はＲ^１とは異なり；
ｉｉ）Ｒ^１がエチルを表しＲ^３がＣＦ_３を表す場合、Ｒ^２はＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２以外であり；
ｉｉｉ）Ｒ^１がメチルを表しＲ^３がＣＦ_３を表す場合、Ｒ_２はｉ−ブチル以外である）
で示される化合物から選択された少なくとも１種の化学物質またはその医薬上許容される誘導体を提供する。

本明細書および添付される特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅおよびｉｎｃｌｕｄｅ）」なる語および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、およびｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変形例は、包含的な意味と解釈される。すなわちこれらの語は、文脈が許す場合、具体的に挙げられていないその他の要素または整数を含むことが可能であることを伝えるものとする。

本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は（基としてまたは基の一部として使用される場合）、他に特に指示しない限り、指定された数の炭素原子を含有する直線状または分枝状の炭化水素鎖を指す。例えばＣ_３〜Ｃ_１０アルキルは、少なくとも３個および多くとも１０個の炭素原子を含有する直線状または分枝状の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用されるアルキルの例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含有する、指定された数の炭素原子を含有する直線状または分枝状の炭化水素鎖を指す。適切な例には、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、および３−ヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を含有する、指定された数の炭素原子を含有する直線状または分枝状の炭化水素鎖を指す。適切な例には、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および３−メチル−１−ブチニルなどが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書で使用される「Ｃ_１〜６ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたＣ_１〜６アルキル基を指す。そのような基の例には、フルオロエチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチル、およびその他同様のものが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３個から６個の間の炭素原子を含有し、ヘテロ原子または共役二重結合を含まない炭化水素環を指す。本明細書で使用されるシクロアルキルの例には、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書で使用される「シクロアルキレン」という用語は、３個から８個の炭素リンカー基の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、またはシクロオクチレン、およびその他同様のものが含まれる。

本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有する３個から８個の炭素原子の、不飽和非芳香族単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニル、およびその他同様のものが含まれる。

本明細書で使用される「シクロアルケニレン」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有する３個から８個の炭素リンカー基の不飽和非芳香族単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレン、またはシクロオクテニレン、およびその他同様のものが含まれる。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、５または６員単環式芳香族基、あるいは８〜１０員２環式芳香族基であって少なくとも一方の環が共役ｐｉ電子系を有しかつ最大２個の共役または縮合環系を含有する基を指す。「アリール」には、炭素環式アリールおよびビアリール基が含まれる。適切な例には、フェニル、およびナフチルなどが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５または６員単環式芳香族基または縮合８〜１０員２環式芳香族基であって、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された１個から３個のヘテロ原子を含有し、かつ少なくとも一方の環が共役ｐｉ電子系を有し、最大２個の共役または縮合環系を含有する基を指す。そのような単環式芳香族環の適切な例には、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびピリジルが含まれるが、これらに限定するものではない。そのような縮合芳香族環の適切な例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、およびベンゾチアジアゾリルなどのベンゾ縮合芳香族環が含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択された１個から３個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和環状炭化水素基を指す。適切な例には、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびピペラジニルが含まれるが、これらに限定するものではない。

本明細書で使用される「三または四環縮合系」という用語は、１個から４個のヘテロ原子Ｎを含有する縮合１２〜１８員三環式または四環式環であって、少なくとも１つの環が芳香族である環を指す。１個または複数の所望のオキソ置換基が、環の炭素原子上に存在してよい。そのような縮合芳香族環の例には、カルバゾリル、アセナフチル、およびナフトトリアゾリルなどが含まれる。

本明細書で使用されるように、基が別の基によって「置換され」、あるいは「１個または複数の置換基」を有すると言う場合、そのような置換に関する特定の位置が指定されない限り、置換はその基の任意の位置に存在することができると理解すべきである。

本明細書で使用される「医薬上許容される誘導体」という用語は、本発明の化合物の、医薬上許容される任意の誘導体を指し、例えば、ヒトなどの哺乳類に投与したときに式（Ｉ）の化合物あるいはその活性代謝産物または残基を（直接または間接的に）提供することが可能な、塩、溶媒和物、またはエステルである。そのような誘導体は、過度の実験を行うことなくかつ参照により本明細書に組み込まれるＢｕｒｇｅｒのＭｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第５版，Ｖｏｌ １：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅの教示を参照することによって、当業者に明らかである。

本発明の化合物は、その医薬上許容される誘導体が、化合物中の官能基のいずれかで提供されるように変更することができ、また本発明の化合物は、複数の位置でそのように変更できることが、当業者に理解されよう。

一実施形態では、「医薬上許容される誘導体」が、塩または溶媒和物を指す。

本明細書で使用されるように、患者に投与するための医薬製剤に含めることができる成分について使用される「医薬上許容される」という用語は、医薬製剤中に存在する任意のその他の成分に対して相溶性があり、かつそのレシピエントに対して有害ではないという意味で許容される成分を指す。

本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはその医薬上許容される誘導体）および溶媒によって形成された、化学量論的に様々な複合体を指す。本発明の目的に合わせたそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げることはできない。使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適切な、医薬上許容される溶媒の例には、水、エタノール、および酢酸が含まれる。使用することができる溶媒の例は水であり、その場合は溶媒和物を、問題となっている溶質の水和物と見なすことができる。

医薬品としての用途では、上記にて言及される「塩または溶媒和物」が、医薬上許容される塩または溶媒和物になることが理解されよう。しかし、その他の塩または溶媒和物は、例えば式（Ｉ）の化合物の調製において、または医薬上許容されるその塩またはその溶媒和物の調製において、用途を見出すことができる。

医薬上許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１〜１９に記載されるものが含まれる。適切な、医薬上許容される塩には、アルカリ金属水酸化物などのアルカリ金属塩基の添加から形成されたアルカリ金属塩が含まれる。適切なアルカリ金属塩の例は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。その他の適切な、医薬上許容される塩には、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩；またはエタノールアミンやトリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエチルミン、コリン、メグルミンなどの有機塩基との塩；またはアルギニンやリジン、ヒスチジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。

化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の活性化不全が一因であるか、またはこの受容体の活性化が有益になる疾患、特に、糖尿病性異常脂質血症や混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含めた心血管疾患を含む脂質代謝疾患の治療で役に立つ。したがって、この化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中、ならびにＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、および肥満に関連した心血管の徴候に対する治療薬としても支持を得ることができる。したがって本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａの作動薬または部分作動薬としての用途を見出すことができる。

本発明の化合物は、糖尿病性異常脂質血症や混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含めた心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、および肥満を含む、脂質代謝の多くの疾患の症状の治療および寛解において、治療上利益になる可能性がある。したがって化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中に対する治療薬としても支持を得ることができる。

さらに、ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体が炎症に関与していることも考えられる。炎症は、外傷に対する血管、細胞、および神経の一群の応答である。炎症は、単球や好中球、顆粒球などの炎症細胞の、組織への移動と特徴付けることができる。これは通常、組織に対する内皮防護機能の低下および浮腫に関連している。疾患に関する炎症を、典型的には慢性炎症と呼び、これは生涯続く可能性がある。そのような慢性炎症は、疾患症状を通して明らかになる。したがって、抗炎症療法の目的は、この慢性炎症を低減させることであり、治癒および組織修復の生理学的プロセスを進行させることである。

本発明の化合物の有用性を実証することができる炎症性疾患または状態の例には、関節の疾患または状態、特に関節炎（例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、人工関節破損）、胃腸管の疾患または状態（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、およびその他の炎症性腸および胃腸疾患、胃炎、および感染から生ずる粘膜の炎症、非ステロイド系抗炎症薬によって誘発される腸症）、肺の疾患または状態（例えば成人呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または症状（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または症状（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または症状（例えば、糖尿病およびその合併症に関連した炎症）、腎臓の疾患または症状（例えば腎炎）、皮膚の疾患または症状（例えば皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、熱傷）、眼の疾患または症状（例えば緑内障）、ならびに移植された器官の疾患または状態（例えば拒絶）、および多臓器疾患（例えば全身性エリテマトーデス、敗血症）、およびウイルス性または細菌性感染の炎症性後遺症、さらにアテローム性動脈硬化症に関連し、また例えば、脳または虚血性心疾患における低酸素もしくは虚血性発作の後の炎症性状態（再潅流を伴い、または伴わない）が含まれる。

本明細書での治療に関する言及は、再発の予防、防止、症状の抑制、ならびに確立された状態の治療にまで及ぶことが理解されよう。

ニコチン酸は、おそらく高レベルで投与されるので（ｇレベルの量を毎日）、著しい副作用プロファイルを有する。最も一般的な副作用は、強度の皮膚発赤である。本発明のある実施形態では、化合物は、ニコチン酸に比べて低下した副作用を示すことができる。ＨＭ７４Ａは、ニコチン酸の高親和性受容体であることが確認されたが、ＨＭ７４は、より低い親和性の受容体である。本発明の化合物は、選択的ＨＭ７４Ａ作動薬または部分作動薬としての用途を見出すことができ、その場合、これらの化合物は、ＨＭ７４に対してよりもＨＭ７４Ａに対して、より高い親和性を示すことになる。

式（Ｉ）の化合物がＨＭ７４Ａを活性化する可能性は、例えば下記のインビトロ細胞アッセイを使用して実証することができる。

（インビトロ試験）
一過性トランスフェクションでは、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＳＶ４０ラージＴ抗原を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞）を、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ中に維持した。細胞を、９０ｍｍの培養プレートに播き、６０〜８０％の集密度にまで成長させ（１８〜２４時間）、その後トランスフェクトした。ヒトＨＭ７４Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセション番号ＡＹ１４８８８４）を、哺乳動物発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングし、リポフェクタミン試薬を使用してトランスフェクトした。トランスフェクションでは、ＤＮＡ ９μｇを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中３０μｌのリポフェクタミンと混合し、室温で３０分間インキュベートした後、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ １．６ｍｌを添加した。細胞を、リポフェクタミン／ＤＮＡ混合物に５時間曝し、次いでＤＭＥＭに溶かした２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清６ｍｌを添加した。細胞を、トランスフェクションの４８時間後に収集した。百日咳毒素治療を、１６時間、５０ｎｇｍｌ^１で培地に補うことにより実施した。全ての一過性トランスフェクション研究では、Ｇ_ｉ／ｏＧタンパク質、Ｇ_０１αとの受容体の同時トランスフェクションが行われた。

安定な細胞系の生成では、３０％の集密度にまで成長させた、６ウェルプレートに播かれたＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトするのに、上述の方法を使用した。これらの細胞を、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ Ｆ−１２ ＨＡＭ培地中に維持した。トランスフェクション後４８時間で、抗生物質耐性細胞を選択するために培地に４００μｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８、Ｇｉｂｃｏ）を補った。ＨＭ７４Ａ安定して発現するクローン性ＣＨＯ−Ｋ１細胞系を、ニコチン酸を添加した後の［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合測定によって確認した。

Ｐ２膜調製−血漿膜含有Ｐ２微粒子画分を、収集後に−８０℃で凍結した細胞ペーストから調製した。全ての手順は４℃で実施した。細胞ペレットを、１ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５（緩衝液Ａ）に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘで２０秒間均質化し、その後、２５ゲージ針に通した（５回）。細胞可溶化物を、マイクロ遠心分離器で１０分間、１０００ｇで遠心分離して、核および破壊されていない細胞をペレット化し、Ｐ２微粒子画分を、１６０００ｇで３０分間マイクロ遠心分離にかけることにより回収した。Ｐ２微粒子画分を緩衝液Ａ中に再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保存した。

［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合−アッセイは、先に述べた方法に基づき、３８４ウェルフォーマットで室温で行った（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｔ．およびＪａｋｏｂｓ，Ｋ．Ｈ．（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２３７，３〜１３）。簡単に言うと、標準または試験化合物の希釈液を調製し、３８４ウェルプレートに１０μｌの容量で添加した。膜（ＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４）を、サポニン（６０μｇ／ｍｌ）、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ；２５０μｇ／ウェル）、および１０μＭ ＧＤＰが補われたアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４）中に希釈し、したがって、各ウェルに添加された２０μｌの容量は、膜５μｇを含有する。［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）をアッセイ緩衝液中に希釈し（１：１５００）、各ウェルに２０μｌを添加した。放射性リガンドを添加した後、プレートを密閉し、パルススピンを行い、室温で４時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、プレートをＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ機（ＶＩＥＷＬＵＸ ＰＬＵＳ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取って、特異的結合のレベルを決定した。

これらのアッセイは、最終のアッセイ容量を１０μｌに減少させることによってさらに正確なものにした。この１０μｌアッセイでは、改訂されたプロトコルを使用した。このプロトコルでは、３８４ウェルプレートのウェル当たりわずか１００ｎｌの標準または試験化合物と、１．５μｇの膜と、１００μｇのＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズを使用した。低容量プロトコルでは、膜、ビーズ、および［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを一緒に混合し、次いでこの混合物１０μｌを各ウェルに分配した。インキュベーションおよびプレートの読取りは、１０μｌおよび５０μｌのアッセイに関して同一であった。

全ての例示的な化合物は、上述の［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ（すなわち１０μｌおよび５０μｌアッセイ）の一方または両方で試験をした。

データを、ＸＣ５０ソフトウェアパッケージを使用する４パラメータロジスティック方程式を使用して実施された、曲線の当てはめにより分析した（最大２点が任意の１つの曲線から削除される）。特異的結合を、ｐＥＣ_５０として、またニコチン酸結合の最大応答と比較した効力％として表す。

（インビボ試験）
ＨＭ７４Ａ作動薬は、研究前に少なくとも１２時間絶食させたオスＳｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）で試験することができる。化合物を、１または３ｍｇ／ｋｇ（５ｍｌ／ｋｇ）で静脈内から投与し、または１〜３０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍｌ／ｋｇ）に及ぶ用量で経口胃管栄養法によって投与する。血液サンプル（０．３ｍｌの尾静脈出血）を投与前に採取し、また投与後に３回採取することができる（投与後１５分から６時間に及ぶ時間）。各血液サンプルをヘパリン管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ、ＰＳＴ ＬＨ）に移し、遠心分離して（１００００ｇで５分間）、血漿サンプルを生成した。血漿サンプルに関し、市販のキット（Ｒａｎｄｏｘ）を使用して非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）のレベルについてアッセイを行った。投与前レベルに対する血漿ＮＥＦＡレベルの阻害を、ＨＭ７４Ａ作動薬の活性の代わりになるものとして使用する。

ＨＭ７４Ａ化合物が、ニコチン酸に関連した発赤応答を示すか否かを決定するために、この化合物を意識のあるモルモットに投与することができる。オスＤｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜６００ｇ；群当たりｎ＝１０〜２０匹）を、実験前に少なくとも１２時間、しかし２４時間を超えない時間だけ絶食させた。研究前の血液サンプル（０．５ｍｌ）を、回復麻酔下（イソフルラン３．５％および追加のＯ２（１Ｌ／分））で心臓穿刺によって各動物から採取する。耳の温度測定値を、各動物の左耳を赤外線温度プローブ上に置くことによって得る。測定値は、投与前５分から投与後３０分まで１分間隔で得る。次いで１５分間隔で、投与後２時間まで温度測定値を得る。動物には、経口胃腸栄養法（５ｍｌ／ｋｇ）によって試験化合物を与える。血液サンプル（０．５ｍｌ）を、終末麻酔下で心臓穿刺によって得る。血液サンプルを個々の動物から得て、投与後０．５、１、２、３、および４時間でデータを得る。全ての血液サンプルを、血液ローラ上に５分間置き、次いで研究が終わるまで氷上で保存する。遠心分離（１２０００ｇで５分間）の後、血漿を新しい試験管に移し、ＮＥＦＡ濃度に関するアッセイまで−２０℃で保存する。

式（Ｉ）による化合物は、合成されており（下記の合成例を参照）、上述の［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイで試験がなされている。例示的な化合物の全ては、４．３以上のｐＥＣ_５０と、３０％以上（ニコチン酸に対して）の効力を有する。

式（Ｉ）の化合物は、ヒトまたは獣医学で、特に異常脂質血症および高リポタンパク血症の管理におけるＨＭ７４Ａの活性化物質としての用途を見出すことができる。

本発明の別の態様によれば、異常脂質血症または高リポタンパク血症を含めた脂質代謝障害を治療する薬剤の製造における、式（ＩＩ）：

（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、および−（ａｌｋ）_ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）_ｎ−Ｙから選択された基を表し、
但し、Ｘは、Ａ、Ａ１、Ａ２、または直接結合を表し；
Ａは、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−から選択された基を表し；
Ａ１は、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｗＯＨ）−、−ＣＨ_２−ＮＲ^５−Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^５−、−Ｓ−から選択された基を表し；
Ａ２は、−ＣＨ（ＯＨ）−を表し；
Ｘが、Ａ、Ａ１、またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^４、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
ＸがＡ１で、Ｙが−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択される場合、ｎは、２、３、４、および５から選択された整数であり；
ＸがＡ１でありＹが−ＣＦ_３である場合、またはＸがＡ２である場合、ｎは、１、２、３、４、および５から選択された整数であり；
Ｘが直接結合である場合、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ハロ、−シアノ、三または四環縮合系、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＣＯＯＲ^８、−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５、−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
Ｙが環を含む場合、その環は所望により、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｍＯＨ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ（Ｆ）_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯＯＲ^５、−ＯＲ^５、−（Ｒ^８）_ｐＣＮ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールの１つまたは複数によって置換することができ；
Ｒ^２は、水素から、またはそれぞれが所望によりＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＮＨ）_ｐＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^７、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７の１つまたは複数によって置換することができるＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３は、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、および−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択され；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｔシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｔシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｔアリール、および−（ＣＨ_２）_ｔヘテロアリールから選択され；
Ｒ^８は、Ｃ_１〜４アルキルから選択され；
Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、および−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、ＣＮから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選択された整数を表し；
ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択された整数を表し；
ｐは、０および１から選択された整数を表し；
ｑは、０、１、および２から選択された整数を表し；
ｔは、１および２から選択された整数を表し；
ｗは、２、３、および４から選択された整数を表す］
で示される化合物から選択された少なくとも１種の化学物質またはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。特に、糖尿病性異常脂質血症または混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、脳卒中、およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含めた心血管疾患を治療する薬剤の製造における、式（ＩＩ）の化合物の使用が提供される。

本発明の一実施形態では、異常脂質血症または高リポタンパク血症を含めた脂質代謝障害の治療で使用される、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいは医薬品としてのその誘導体が提供される。別の実施形態では、糖尿病性異常脂質血症または混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、脳卒中、およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含めた心血管疾患を治療する薬剤の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用が提供される。

したがって、本発明の別の態様として、ヒトまたは獣医学で、特に糖尿病性異常脂質血症や混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含めた心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、および肥満を含めた脂質代謝障害の治療で使用される、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体が提供される。したがって、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎疾患、末梢血管疾患、および脳卒中の治療で使用される化合物も提供される。

本発明の別の態様として、糖尿病性異常脂質血症や混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含めた心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、肥満を含めた脂質代謝障害を治療する薬剤の製造で使用される、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体が提供される。したがって、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎疾患、末梢血管疾患、および脳卒中の治療で使用される化合物も提供される。

別の実施形態では、本発明は、関節の炎症性疾患または状態、特に関節炎（例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、人工関節破損）、胃腸管の疾患または状態（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、およびその他の炎症性腸および胃腸疾患、胃炎、および感染から生ずる粘膜の炎症、非ステロイド系抗炎症薬によって誘発される腸症）、肺の疾患または状態（例えば成人呼吸窮迫症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または症状（例えば心筋炎）、神経組織の疾患または症状（例えば多発性硬化症）、膵臓の疾患または症状（例えば、糖尿病およびその合併症に関連した炎症）、腎臓の疾患または症状（例えば腎炎）、皮膚の疾患または症状（例えば皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、熱傷）、眼の疾患または症状（例えば緑内障）、ならびに移植された器官の疾患または状態（例えば拒絶）、および多臓器疾患（例えば全身性エリテマトーデス、敗血症）、およびウイルス性または細菌性感染の炎症性後遺症、さらにアテローム性動脈硬化症に関連し、また例えば、脳または虚血性心疾患における低酸素もしくは虚血性発作の後の炎症性状態（再潅流を伴い、または伴わない）を治療する薬剤の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体の使用が提供される。

一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体は、炎症、糖尿病、およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および混合型異常脂質血症を含めた心血管疾患または状態の治療および予防に有用である。

別のまたは代替の態様では、ＨＭ７４Ａ受容体の活性化不全が一因であるか、またはこの受容体の活性化が有益になる状態のヒトまたは動物被験体を治療する方法が提供され、この方法は、前記ヒトまたは動物被験体に、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を投与する工程を含む。

一実施形態では、本発明は、糖尿病性異常脂質血症や混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含めた心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、肥満を含めた脂質代謝障害を治療する方法であって、前記ヒトまたは動物被験体に、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を投与する工程を含む方法を提供する。したがって、これらの化合物は、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中を治療する方法であって、前記ヒトまたは動物被験体に、有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物あるいはその医薬上許容される誘導体を投与する工程を含む方法で、支持を得ることもできる。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^１が、水素、Ｃ_１〜１０アルキル、および−（ａｌｋ）_ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）_ｎ−Ｙから選択される。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｘは、ＡまたはＡ１を表す。式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａはヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択され、Ａ１は、ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、例えばＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、例えばＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、例えばＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ_２−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^５−、例えばＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３−、ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、例えばＣＨ_２−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ_３−、ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｗＯＨ）−、例えばＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）−、ＣＨ_２−ＮＲ^５−Ｓ（Ｏ）_２−、例えばＣＨ_２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５−、例えばＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＮＣＨ_３−、およびＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の実施形態では、ＸはＡを表し、Ａはヘテロアリールを表す。式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、窒素ヘテロ原子を含むヘテロアリール、例えばトリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、またはピラゾリルを表す。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の他の実施形態では、ＸはＡを表し、例えばヘテロアリール、またはヘテロシクリル、または直接結合を表す。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｙは、アリール、例えばフェニルまたはナフチル、ヘテロアリール、例えばピリジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾフラニル、またはインドリル、およびＯ−アリール、例えばＯ−フェニルから選択された、所望により置換された基を表す。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の他の実施形態では、Ｙは、ＯＲ^５、例えばＯＨまたはＯＣＨ_３、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、アリール、例えばフェニル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、例えばＣＦ_３またはＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、（Ｒ^８）_ｐＣＮ、例えばＣＮ、（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、例えばＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、およびＳ（Ｏ）_２Ｒ^９、例えばＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３、から選択された１個または複数の基によって置換される。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、ＸがＡまたはＡ１を表し、Ａがシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルを表し、Ａ１が−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、または−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｗＯＨ）−を表し、Ｙが環を表す場合、例えば、Ｘがオキサジゾリル、テトラゾリル、またはピラゾリルを表し、Ｙがフェニル、ピリジニル、またはチエニルを表す場合、ｍは、３および４から選択された整数であり、ｎは、０および１から選択された整数であり、例えばｍは４であり、ｎは０であり、またはｍは３であり、ｎは１である。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^１が、水素と、所望によりシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^７、および−（ＮＨ）_ｍＣＯＮＲ^５Ｒ^７の１つまたは複数によって置換することができるＣ_１〜１０アルキルとから選択される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ^１が、水素と、所望によりハロ、シアノ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、および−（ＮＨ）_ｍＣＯＮＲ^５Ｒ^６の１つまたは複数によって置換することができるＣ_１〜１０アルキルとから選択される。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ^１が、水素と、所望により−ＯＨで置換されるＣ_１〜６アルキル、例えばメチル、ブチル、またはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨとから選択される。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^１が、水素およびＣ_１〜６アルキル、例えばメチルまたはブチルから選択される。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^２は、所望によりシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、および−（ＮＨ）_ｍＣＯＮＲ^５Ｒ^６の１つまたは複数によってそれぞれ置換することができるＣ_４〜１０アルキルおよびＣ_２〜１０アルケニルから選択される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ^２は、所望によりシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロ、シアノ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、および−（ＮＨ）_ｍＣＯＮＲ^５Ｒ^６の１つまたは複数によって置換することができるＣ_４〜１０アルキルを表すことができる。他の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_４〜６アルキルから選択され、例えばブチルまたはペンチルである。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^２は、所望によりシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^５、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、および−（ＮＨ）_ｐＣＯＮＲ^５Ｒ^６の１つまたは複数によって置換することができるＣ_１〜１０アルキルを表す。式（Ｉ）または（ＩＩ）の他の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_３〜６アルキルから選択され、例えばブチルまたはペンチルである。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^３は、フッ素化Ｃ_１〜６アルキルから選択される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ^３は、フッ素化Ｃ_１〜４アルキルから選択され、例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_２ＣＦ_３である。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、および−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ^４は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^１は、水素と、所望により−ＯＨで置換されるＣ_１〜６アルキルとから選択され、Ｒ^２は、Ｃ_４〜６アルキルから選択され、Ｒ^３は、フッ素化Ｃ_１〜６アルキルから選択され、但し、Ｒ^１がメチルを表し、Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、Ｒ^２をｉ−ブチルにすることはできない。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^５が水素である。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^７は、水素およびＣ_１〜４アルキルから選択される。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の他の実施形態では、ＸがＡ１であり、Ａ１が−Ｏ−であり、Ｙがアリールまたはヘテロアリールによって置換される環である場合、ｍは３、４、および５から選択された整数であることが提供される。

式（Ｉ）または（ＩＩ）の一実施形態では、Ｒ^１とＲ^２が異なっている。

本発明は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関して上記にて示された特定の置換基の全ての組合せを包含することを理解すべきである。

本発明の特定の化合物には、
３−ブチル−１−メチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
１，３−ジブチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−１−メチル−８−（ペンタフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−（ジフルオロメチル）−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
４−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタン酸、
３−ブチル−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸、
３−ブチル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−８−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
１−メチル−３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンが含まれる。

所望の生物学的効果を実現するのに必要とされるＨＭ７４Ａモジュレーターの量は、当然ながら、いくつかの因子、例えば投与形態およびレシピエントの精密な臨床状態に応じて変わることになる。一般に、日用量は、０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇの範囲内になり、典型的には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。静脈内用量は、例えば０．０１ｍｇから０．１ｇ／ｋｇの範囲内にすることができ、典型的には０．０１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、これは、分当たり０．１μｇから１ｍｇの輸液として都合良く投与することができるものである。この目的に適切な注入液は、例えば、ミリリットル当たり０．０１μｇから０．１ｍｇを含有することができる。単位用量は、例えば、ＨＭ７４Ａモジュレーターを０．０１μｇから１ｇ含有することができる。したがって注入用アンプルは、例えば、０．０１μｇから０．１ｇ含有することができ、錠剤やカプセルなどの経口投与可能な単位用量製剤は、例えば、０．１ｍｇから１ｇ含有することができる。本発明の化合物を上述の投薬範囲で投与する場合、毒物学的効果は示されず／予測されない。

本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の活性化不全が一因であるか、またはこの受容体の活性化有益になる疾患の治療において、化合物そのものとして用いることができ、この一例は、本発明の化合物が、医薬製剤の形で許容される担体と共に存在する場合である。担体は当然ながら、この製剤のその他の成分に対して相溶性があるという意味で許容可能でなければならず、レシピエントに有害であってはならない。担体は、固体または液体、あるいはその両方でよく、ＨＭ７４Ａモジュレーターと共に単位用量製剤として、例えばＨＭ７４Ａモジュレーターを０．０５重量％から９５重量％を含有することができる錠剤として処方することができる。

この製剤には、経口、直腸、局所、口内（例えば舌下）、および非経口（例えば経皮、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適切なものが含まれる。

本発明によれば、成分を混合する工程を含む、そのような医薬組成物の調製方法も提供される。

経口投与に適切な製剤は、所定量のＨＭ７４Ａモジュレーターをそれぞれ含有するカプセルやカシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などの個別の単位で；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油または油中水エマルジョンとして提示することができる。一般に、この製剤は、活性ＨＭ７４Ａモジュレーターと、液体または微細化された固体担体あるいはこの両方とを均一にかつ十分に混合し、次いで必要に応じてその生成物を成形することにより調製する。例えば錠剤は、所望により１種または複数の副成分と共に、ＨＭ７４Ａモジュレーターの粉末または顆粒を圧縮しまたは成型することによって調製することができる。圧縮された錠剤は、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または表面活性／分散剤と混合した、粉末や顆粒などの流動し易い形の化合物を、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成型された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。

経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘漿剤、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、微結晶質セルロース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウム；あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤など、従来の賦形剤を含有することができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法に従ってコーティングすることができる。経口液状調合剤は、例えば、水性または油状懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形をとることができ、あるいは、使用前に水またはその他の適切なビヒクルを加えて元に戻すための乾燥生成物として提示することができる。そのような液状調合剤は、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素化食用脂肪；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、例えばアーモンド油、ヤシ油、油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；あるいは保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸などの従来の添加剤を含有することができる。調合剤は、緩衝塩、着香剤、着色剤、および／または甘味剤（例えばマンニトール）を、必要に応じて含有してもよい。

口内（舌下）投与に適切な製剤には、着香されたベース、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中にＨＭ７４Ａモジュレーターを含むロゼンジと、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性ベース中にＨＭ７４Ａモジュレーターを含む香錠とが含まれる。

経口投与のための製剤は、活性化合物の制御／延長放出がもたらされるように、適切に処方することができる。

非経口投与に適切な本発明の製剤は、ＨＭ７４Ａモジュレーターの滅菌水性調合剤を都合良く含み、この製剤は、意図されるレシピエントの血液に対して等張性を有することができる。これらの調合剤は、静脈内から投与することができるが、投与は、皮下、筋肉内、または皮内注射によって行ってもよい。そのような調合剤は、ＨＭ７４Ａモジュレーターと水とを混合し、得られた溶液の滅菌を行い、血液に対して等張性を持たせることによって、都合良く調製することができる。本発明による注射可能な組成物は、一般に、ＨＭ７４Ａモジュレーターを０．１から５％ｗ／ｗ含有する。

したがって、本発明による化合物を含んだ、非経口投与に適切な本発明の製剤は、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方することができ、あるいは単位剤形で、例えばアンプル、バイアル、少ない容量の輸液、または事前に充填された注射器で、あるいは保存剤が添加されている多回用量容器内に提示することができる。組成物は、水性または非水性ビヒクル中の溶液、懸濁液、またはエマルジョンのような形をとることができ、酸化防止剤や緩衝液、抗菌剤、および／または毒性調節剤などの処方薬剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌したパイロジェンフリーの水を加えて元に戻すために、粉末の形をとることができる。乾燥固体の外観は、個々の滅菌容器内に無菌状態で滅菌粉末を充填することによって調製することができ、または各容器に無菌状態で滅菌溶液を充填し、凍結乾燥することによって調製することができる。

直腸投与に適切な製剤は、単位用量坐薬として提示することができる。これらは、ＨＭ７４Ａモジュレーターと、１種または複数の従来の固体担体、例えばココアバターまたはグリセリドとを混合し、次いで得られた混合物を成形することによって調製することができる。

皮膚への局所施用に適切な製剤は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、エアロゾル、または油の形をとることができる。使用することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの２種以上の組合せが含まれる。ＨＭ７４Ａモジュレーターは、一般に、組成物の０．１から１５％ｗ／ｗ、例えば０．５から２％の濃度で存在する。

本明細書で使用される局所投与には、ガス注入および吸入による投与が含まれる。局所投与のための様々なタイプの調合剤の例には、軟膏、クリーム、ローション、粉末、ペッサリー、スプレー、エアロゾル、吸入器またはガス注入器で使用されるカプセルまたはカートリッジ、あるいは液滴（例えば点眼薬または点鼻薬）が含まれる。

軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を添加した水性または油状ベースと共に処方することができる。したがってそのようなベースは、例えば水、および／または液状パラフィンなどの油、またはラッカセイ油やヒマシ油などの植物油、またはポリエチレングリコールなどの溶媒を含む。使用することができる増粘剤には、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、微結晶質ワックス、および蜜蝋が含まれる。

ローションは、水性または油状ベースと共に処方することができ、一般に、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、または増粘剤も含有することになる。

外部施用のための粉末は、任意の適切な粉末ベース、例えばタルク、ラクトース、またはデンプンの助けを借りて形成することができる。液滴は、１種または複数の分散剤、可溶化剤、または懸濁剤も含んだ水性または非水性ベースと共に処方することができる。

スプレー組成物は、例えば水性溶液または懸濁液として、あるいは適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切な気体を用いて加圧されたパックから吐出されたエアロゾルとして、処方することができる。

例えばゼラチンの、吸入器またはガス吸入器で使用されるカプセルおよびカートリッジは、本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末混合物を含有したものを処方することができる。

本発明による医薬組成物は、他の治療薬と組み合わせて、例えばその他の種類の異常脂質血症薬（例えばスタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂、またはニコチン酸）と組み合わせて使用してもよい。

本発明の化合物は、１種または複数のその他の治療薬と組み合わせて、例えばその他の種類の異常脂質血症薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（スタチン）またはフィブラートまたは胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸と組み合わせて使用することができる。したがって本発明は、他の態様で、ＨＭ７４Ａ受容体の活性化不全が一因であるか、またはこの受容体の活性化が輸液になる疾患の治療での、そのような組合せの使用と、糖尿病性異常脂質血症や混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含めた心血管疾患、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、または肥満を含めた脂質代謝障害の併用療法のための薬剤の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいは医薬上許容されるその塩、溶媒和物、または医薬上許容される誘導体の使用とを提供する。

本発明の化合物をその他の治療薬と組み合わせて使用する場合、これらの化合物は、任意の都合の良い経路によって順次または同時に投与することができる。

上記にて言及される組合せは、医薬製剤の形で使用するために都合良く提示することができ、したがって、医薬上許容される賦形剤と共に最適に上記にて定義された組合せを含む医薬製剤は、本発明の別の態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤として、順次または同時に投与することができる。

同じ製剤中に組み合わせた場合、２成分は、安定でありかつ互いにまたこの製剤のその他の成分に対して相溶性がなければならず、投与のために処方することができることが理解されよう。別々に処方する場合、これらの成分は、当技術分野でそのような化合物に関して知られているような手法により、任意の都合の良い製剤として提供することができる。

同じ疾患に対して活性な第２の治療薬と組み合わせる場合、各成分の用量は、化合物を単独で使用する場合と異ならせることができる。適切な用量は、当業者により容易に理解されよう。

したがって本発明は、他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体と、別の治療上活性な薬剤との組合せを提供する。

上記にて言及された組合せは、医薬製剤の形で使用するために都合良く提示することができ、したがって、医薬上許容されるその希釈剤、賦形剤、または担体と共に上述の組合せを含む医薬製剤は、本発明の他の態様を表す。例えば、化合物またはその医薬上許容される誘導体と、１種または複数の医薬上許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む医薬製剤である。

（総体的な精製および分析方法）
質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽イオン化［（ＭＨ^＋およびＭ（ＮＨ_４）^＋分子イオンを与えるためのＥＳ＋ｖｅ）］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（Ｍ−Ｈ）⁻分子イオンを与えるためのＥＳ−ｖｅ］］モードを使用して、Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分光計に記録した。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、外部標準としてテトラメチルシランを使用するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計を使用して記録した。

Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから販売された装置（Ｆｌａｓｈ ４０ｉまたはＦｌａｓｈ １５０ｉのどちらか）とＫＰＳｉｌが事前に充填されたカートリッジを使用して実施された精製を指す。

質量対象オートプレップは、水に溶かした０．１％ ＨＣＯ_２Ｈ、および９５％ ＭｅＣＮ、５％の水（０．５％ ＨＣＯ_２Ｈ）を用いたＨＰＬＣＡＢＺ＋ ５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ内径）上での高性能液体クロマトグラフィーによって、材料を、下記の勾配溶離条件を利用して精製し、すなわち８ｍｌ／分の流量で、０〜１．０分 ５％Ｂ、１．０〜８．０分 ５→３０％Ｂ、８．０〜８．９分 ３０％Ｂ、８．９〜９．０分 ３０→９５％、９．０〜９．９分 ９５％Ｂ、９．９〜１０分 ９５→０％Ｂの条件を利用して精製した方法を指す（系２）。Ｇｌｉｓｏｎ ２０２−フラクションコレクタは、問題となっている質量の検出の際、ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分光計により起動させた。

分取ｈ．ｐ．ｌ．ｃ．は、水に溶かした０．１％ ＨＣＯ_２Ｈ（Ａ）およびＭｅＣＮ（０．５％ ＨＣＯ_２Ｈ）（Ｂ）を用いたＨＰＬＣＡＢＺ＋ ５μｍカラム（１０ｃｍ×２１．２ｍｍ内径）上での高性能液体クロマトグラフィーによって、材料を、下記の勾配系、すなわち８ｍｌ／分の流量で０〜１．４５分 ｘ％Ｂ、１．４５〜２０分 ｘ→ｙ％Ｂ、２０〜２４分 ｙ→９５％Ｂ、２４〜３０分 ９５％Ｂ、３２〜３４分 ９５→ｘ％Ｂを用いた「ｘ ｔｏ ｙ」勾配として表される一般的な勾配溶離条件を利用して精製した方法を指す。Ｇｌｉｓｏｎ ２３３フラクションコレクタを、ＵＶ（２５４ｎｍ）により起動させた。

ＳＰＥ（固相抽出）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．により販売されたカートリッジの使用を指す。

Ｓｔｒａｔａ Ｐｈｅｎｙｌ ＳＰＥは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘにより販売されたカートリッジの使用を指す。化合物を、ＭｅＣＮで事前に調整したカートリッジに導入し、水に溶かした５％ ＭｅＣＮで平衡にした。化合物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｏｐｔｉｘ １０における適切な勾配により、水に溶かした０．１Ｈ ＨＣＯ_２Ｈ、およびＭｅＣＮ（０．５％ ＨＣＯ_２Ｈ）で溶離した。

本発明の化合物、および医薬品としてのその誘導体は、本発明の他の態様を構成する以下に述べる方法によって調製することができる。

（プロセスＡ）
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ^１がＨまたはアルキルであり、Ｒ^１およびＲ^２は同じでも異なってもよい化合物を調製するための、本発明によるプロセスは、

ｉ）ピリミジンジオン形成
ｉｉ）アルキル化
ｉｉｉ）ニトロソ化
ｉｖ）還元
ｖ）キサンチン形成
を含む。

（プロセスＢ）
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ^１およびＲ^２が同じでも異なってもよい化合物を調製するための、本発明によるプロセスは、

ｉ）Ｎ３での選択的アルキル化
ｉｉ）Ｎ１でのアルキル化
ｉｉｉ）Ｃ８のホルミル化
ｉｖ）カルボニルのフッ素化
ｖ）パラジウム媒介型脱保護
を含む。

望まれる場合または必要である場合には、上述の合成プロセスのいずれかにおける最終段階として、得られた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、医薬上許容される塩の形に変換することができ、またはその逆も可能であり、あるいは、１つの塩の形を医薬上許容される別の塩の形に変換することができる。

（略語）

下記の非限定的実施例は、本発明を例示する。

（合成例）
（実施例１）
３−ブチル−１−メチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０）、２５（８）、６５３〜８）（２９０ｍｇ）とＴＦＡＡ（６ｍｌ）との紫色の混合物を、１時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物を、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（７ｍｌ）で処理し、その混合物を３０分間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を、３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４程度に酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、水：ＥｔＯＨ（２：１）の溶液で洗浄し、次いで水：ＥｔＯＨ（１：１）で洗浄した。得られたベージュ色の固体を真空乾燥した（１００ｍｇ、２５％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２５〜１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ_Ｈ１５までＮＨは認められなかった；ｍ／ｚ ２９１．２［ＭＨ^＋］。

（実施例２）
１，３−ジブチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

５，６−ジアミノ−１，３−ジブチル−３−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９１）、３４（１）、４６６〜９）（２０７ｍｇ）とＴＦＡＡ（４ｍｌ）との紫色の混合物を、１時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物を、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（５ｍｌ）で処理し、その混合物を３０分間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を、３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４程度に酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、水：ＥｔＯＨ（２：１）の溶液から再結晶することにより精製した。薄茶／オレンジ色の固体を５０℃で４８時間真空乾燥することによって、標題の化合物がベージュ色の固体として得られた（３５ｍｇ、１３％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２６〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．６８（ｍと重複，４Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ_Ｈ１５までＮＨは認められなかった；ｍ／ｚ ３３３．２［ＭＨ^＋］。

（実施例３）
３−ブチル−１−メチル−８−（ペンタフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

５，６−ジアミノ−１−ブチル−３−メチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０）、２５（８）、６５３〜８）（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）と無水ペンタフルオロプロピオン酸（ＰＦＰＡ）（６ｍｌ）との紫色の混合物を、６０℃で１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られた残留物を、２Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（７ｍｌ）で処理し、その混合物を９０℃で３０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を、３Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４程度に酸性化した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥することによって、標題の化合物が薄緑／茶色の綿のような固体として得られた（１６３ｍｇ、３４％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２４〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ_Ｈ１５までＮＨは認められなかった；ｍ／ｚ ３５８．４［ＭＮＨ_４ ^＋］。

（実施例４）
８−（ジフルオロメチル）−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−（ジフルオロメチル）−１−メチル−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを無水ＴＨＦ（３ｍｌ）および無水ＤＭＳＯ（０．３ｍｌ）に溶かした溶液を、適度な真空中で脱気し、窒素を導入した。これを２回繰り返した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をもう１回脱気した。モルホリン（３７４ｕＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌したままにした。混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に採取し、アミノ−プロピルＳＰＥカラム（５ｇ）に通し、ＭｅＯＨで溶離した後、５％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶離した。生成物画分を濃縮することによって、標題の化合物がオフホワイトの固体として得られた（９８ｍｇ、８０％）。δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２３〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５３Ｈｚ）、１４．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２８７．２［ＭＨ^＋］。

８−（ジフルオロメチル）−１−メチル−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

１−メチル２，６−ジオキソ−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボアルデヒド（１３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、窒素中で事前に乾燥したフラスコに加えた。無水ＤＣＭ（３ｍｌ）を添加した後、デオキソフルオル（１６１ｕｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、最後にＥｔＯＨ（１滴、約０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）とＤＣＭとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することによって、標題の化合物が黄色の油として得られた（１４５ｍｇ）。ｍ／ｚ ３２７．４［ＭＨ^＋］。

１−メチル２，６−ジオキソ−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボアルデヒド

１−メチル−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かした−７８℃の溶液に、リチウムヘキサメチルジシリルアジド（ヘキサンに溶かした１Ｍ溶液、４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。この溶液を０．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに０．５時間、−７８℃で撹拌し、その後２時間かけて室温まで温めた。この反応を、２Ｎ ＨＣｌ溶液で停止させ、次いでＥｔＯＡｃ／塩水の間で分離した。シリカに通すクロマトグラフィー（勾配溶離 ＤＣＭから５：１ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって、標題の化合物が得られた（０．３５ｇ、３０％）。ｍ／ｚ ３０５［ＭＨ^＋］。

１−メチル−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．５ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で３時間加熱し、冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ／塩水の間で分離した。有機物を単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することによって、必要とされる生成物（０．２１ｇ、１００％）が得られた。ｍ／ｚ ２７７［ＭＨ^＋］。

３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．６１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ペンチル（０．６４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶かした溶液に、炭酸ナトリウム（０．６０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ／塩水の間で分離した。有機物を単離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することによって、粗製生成物が得られ、これを、シリカに通すクロマトグラフィーで精製することによって（勾配溶離 ＤＣＭから５：１ ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）、標題の化合物が得られた（０．４７ｇ、５６％）。ｍ／ｚ ２６３［ＭＨ^＋］。

（実施例５）
３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

６−アミノ−５−ニトロソ−１−ペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気中で４時間、激しく撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮することによって、５．６−ジアミノ−１−ペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンが薄緑色の固体として（６２ｍｇ）かつ未知の生成物との混合物（２：１）として得られた。無水トリフルオロ酢酸を添加し（５ｍｌ）、１時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。２Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（１５ｍｌ）を粗製残留物に添加し、１００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ５程度に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、次いで加熱しながらＭｅＯＨに吸収させ、次いでアミノプロピルカラム（５ｇ）に通し、２％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ、５％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ、１０％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ、および１５％ ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶離した。生成物画分を濃縮することによって、標題の化合物がオフホワイトの固体として得られた（５２ｍｇ）。ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２２〜１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．６６（五重線，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１１．３９（ｓ，１Ｈ）、 １５．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ２９１．２［ＭＨ^＋］。

６−アミノ−５−ニトロソ−１−ペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン

６−アミノ−１−ペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（３．０ｇ、１５．２ｍｇ）、ＡｃＯＨ（６ｍｌ）、および６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）の混合物を０℃まで冷却し、次いでＮａＮＯ_２（１．２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を水（４ｍｌ）に溶かした溶液で、１滴ずつ処理した。この混合物を４５分間撹拌し、水を添加した（約２００ｍｌ）。得られた紫色の固体を濾過し、水（約２００ｍｌ）で洗浄し、６０℃の高真空中で１８時間乾燥した。標題の化合物が、紫色の固体として得られた（２．０８ｇ、６０％）。ｍ／ｚ ２２７．３［ＭＨ^＋］。

６−アミノ−１−ペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン

２−シアノ−Ｎ−［（ペンチルアミノ）カルボニル］アセトアミド（１７．９ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（７０ｍｌ）、および水（４０ｍｌ）の混合物を８５℃に加熱し、次いで１０％ ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍｌ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、室温まで冷却し、次いで水で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）を使用してｐＨ６程度に酸性化した。混合物を冷却し（氷浴）、次いで濾過し、得られた固体を水で洗浄し、次いで４０℃で真空乾燥した。これにより、標題の化合物が白色固体として得られた（１１．０ｇ、６１％）。ｍ／ｚ １９８．２［ＭＨ^＋］。

２−シアノ−Ｎ−［（ペンチルアミノ）カルボニル］アセトアミド

ペンチル尿素（１６．４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（１１．８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（３０ｍｌ）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（約１００ｍｌ）と共に１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し（氷浴）、固体を濾過により収集することによって、標題の化合物が白色固体として得られた（１７．９ｇ、７２％）。ｍ／ｚ １９６．１［ＭＨ^＋］。

（実施例５（ｂ））
３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（代替方法）

６−アミノ−５−ニトロソ−１−ペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．２２７ｇ、１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁した懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸（０．３５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた薄黄色の懸濁液を、室温で４０分間撹拌し、次いでこの溶液を真空中で濃縮した。

残留物をジオキサン（２５ｍｌ）に溶解し、炭素に担持させた１０％パラジウム（０．５ｇ）に添加し、１時間にわたって水素化した。触媒を濾別し、ジオキサンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。一部の出発材料が残存し、したがって水素化工程を繰り返した。さらに１．５時間後、触媒を濾別し、ジオキサンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。

残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加した。溶液を、６０℃で２時間撹拌した。粗製反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮することによって、標題の化合物が橙色の固体として得られた（１４０ｍｇ、４８％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１［ＭＨ］^＋、ＲＴ ３．００分
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ_Ｈ ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８（４Ｈ，ｍ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１１．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

（実施例６）
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

６−アミノ−１−ペンチル−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（９７０ｍｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に溶かした溶液を、６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（８ｍｌ）で処理し、次いでＮａＮＯ_２（２４７ｍｇ）を水（３ｍｌ）に溶かした溶液を添加した。１５分後、この混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×７）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することによって、紫色の油（４４６ｍｇ）が得られた。この油をＤＣＭ（１２ｍｌ）中に懸濁した懸濁液に、ＴＦＡＡ（１２ｍｌ）を１滴ずつ添加することにより処理した。１０分後、混合物が濃縮したことによって、黄／茶色の油（７９８ｍｇ）が得られた。この材料の一部（１５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、水素の雰囲気下で２．５時間反応させた。混合物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦに通して洗浄した。濾液を濃縮し、ＴＦＡＡ（５ｍｌ）でもう１回処理し、次いで真空中で濃縮した。２Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（４ｍｌ）を残留物に添加し、その混合物を５０℃で３０分間加熱した。冷却後、混合物をｐＨ５程度まで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。得られた残留物をオートプレップｈｐｌｃに通すことによって、標題の化合物が得られた（３２ｍｇ、１７％）。ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ ０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２３〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．９７（ｍ，４Ｈ）、１５．５（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ３３５．３［ＭＨ＋］。

６−アミノ−１−ペンチル−３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン

６−アミノ−１−ペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５９５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２７６ｕｌ、１．８ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、４０℃で１８時間加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した結果、薄茶色のゴム（１９８ｍｇ、４０％）が得られた。ｍ／ｚ ３２６．３［ＭＨ^＋］。

（実施例７（ａ））
３−ブチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
（実施例７（ｂ））
４−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタン酸
ａ）３−ブチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

４−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタン酸（０．１８１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０８９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中に溶解した。この溶液を、室温で３時間、窒素中で撹拌した後、ベンジルアミドキシム（０．０８３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を９０℃で２０時間、次いで１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮することによって、黄色い油が得られた。これを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）上で、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジを使用して精製した（クロロホルム／エタノール ０〜１５％での勾配溶離）。適切な画分を真空蒸発させ、ジオキサンから凍結乾燥することによって、標題の化合物が白色の凍結乾燥物質として得られた（１４２ｍｇ、５９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７［ＭＨ］^＋、ＲＴ ３．５７分
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２７（５Ｈ，ｓ）

ｂ）４−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタン酸

無水ジクロロメタン（５０ｍｌ）を、４−（４−アミノ−３−ブチル−５−ニトロソ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ブタン酸エチル（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に添加し、その後、無水トリフルオロ酢酸（３．５３ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を、室温で１５分間、窒素雰囲気中で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジオキサン（１５０ｍｌ）中に溶解し、炭素に担持された１０％パラジウム（０．５ｇ）に添加し、２時間にわたり水素化した。触媒を濾別し、ジオキサンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。

残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加した。この溶液を、６０℃で１．５時間撹拌し、冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で希釈した。有機相を水で抽出した（２× ３０ｍｌ）。合わせた水性抽出物を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄することによって、標題の化合物が薄いクリーム色の固体２．１７ｇとして得られた（６０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３［ＭＨ］^＋、ＲＴ ２．８４分
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ_Ｈ ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３１（２Ｈ，ｍ）、１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９５（４Ｈ，ｍ）、１２．０１，（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、１５．３６，（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

ｃ）４−（４−アミノ−３−ブチル−５−ニトロソ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ブタン酸エチル

４−（４−アミノ−３−ブチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ブタン酸エチル（８．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（４５ｍｌ）および６Ｍ塩酸（２４ｍｌ）の混合物中に溶解した。この溶液を−１℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（２．２６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に溶かしたものを１滴ずつ添加した。添加終了後、氷浴を除去し、紫色の溶液を１時間撹拌した。溶液を水（１４０ｍｌ）で希釈し、数分後に分別された生成物を濾過し、水（合計３５０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥することによって、標題の化合物が明るいピンク色の固体として得られた（６．６１ｇ）。静置後、さらなるクロップを単離し（０．５３ｇ）、次いで母液を２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ６に塩基性化し、酢酸エチルに抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた抽出物を真空中で濃縮することによって、標題の化合物の第３のクロップが得られた（１．２３ｇ）。合計収量８．３７ｇ ８６％
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７［ＭＨ^＋］、ＲＴ ２．５８分

ｄ）４−（４−アミノ−３−ブチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ブタン酸エチル

６−アミノ−１−ブチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５．９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．５４ｇ、３５．ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で無水ジメチルホルムアミドに添加した。４−ブロモ酪酸エチル（５．０７ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３５０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した（２×５０ｍｌ）。合わせた水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗製生成物を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）上で、８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジを使用して精製した（クロロホルム／エタノール ０〜４０％を使用した勾配溶離）。適切な画分を真空蒸発させることによって、標題の化合物が、静置後に結晶化する黄色の油として得られた（５．３６ｇ、５６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９８［ＭＨ^＋］、ＲＴ ２．４９分

（実施例８（ａ））
３−ブチル−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
（実施例８（ｂ））
５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸
ａ）３−ブチル−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸メチル（０．１５６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ベンズアミドキシム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＥｔの２１％ＥｔＯＨ溶液（０．２２ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、および無水ＥｔＯＨ（１ｍｌ）の混合物を、１４０℃で１０分間、マイクロ波で加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）、および塩水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮することによって、黄色の油が得られ、次いでジオキサンから凍結乾燥することによって、標題の化合物がクリーム色の凍結乾燥物質として得られた（９５ｍｇ、５０％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７６［ＭＨ］^＋、ＲＴ ３．７３分
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１７（４Ｈ，ｍ）、７．４７（３Ｈ，ｍ）、８．０４（２Ｈ，ｍ）

ｂ）５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸

および５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸メチル

無水ジクロロメタン（７０ｍｌ）を４−（４−アミノ−３−ブチル−５−ニトロソ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ペンタン酸メチル（５．０６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）に添加し、その後、無水トリフルオロ酢酸（２２ｍｌ、１０当量）を添加した。黄色い溶液を、室温で２５分間、窒素雰囲気中で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。

残留物をジオキサン（２５０ｍｌ）中に溶解し、炭素に担持された１０％パラジウム（０．８５ｇ）に添加し、２．２５時間にわたり水素化した。触媒を濾別し、ジオキサンで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（１５．５ｍｌ）を添加した。溶液を室温で３．５時間撹拌した。２Ｎ ＮａＯＨをさらに８ｍｌ添加し、反応混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮して少ない容量にし、酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を水（２×）および塩水で洗浄した。合わせた水性抽出物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルに抽出し（５×４０ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（３×３０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．５まで酸性化し、得られた固体を濾過し、水で洗浄することによって、５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸がクリーム色の固体２．１９ｇ（３８％）として得られた。

有機相をＭｇＳＯ_４に通して乾燥し、真空中で濃縮することによって黄色いゴムが得られ、これを静置して凝固することによって、５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸メチルが桃色の固体として得られた（０．９ｇ、１５％）。

５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸に関するデータ：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７７［ＭＨ］^＋、ＲＴ ２．９１分
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ_Ｈ ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４５〜１．６８（６Ｈ，ｍ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１２．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸メチルに関するデータ：
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１［ＭＨ］^＋、ＲＴ ３．１５分。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．０６（２Ｈ，ｓ）、２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｂｒ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）

ｃ）４−（４−アミノ−３−ブチル−５−ニトロソ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ペンタン酸メチル

４−（４−アミノ−３−ブチル−５−ニトロソ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ブタン酸エチルと同様の手法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２７［ＭＨ］^＋、ＲＴ ２．５４分

ｄ）５−（４−アミノ−３−ブチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ペンタン酸メチル

４−（４−アミノ−３−ブチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ブタン酸エチルと同じ手法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９８［ＭＨ］^＋、ＲＴ ２．４７分

（実施例９）
３−ブチル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸（０．３０１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１５３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液を、窒素中で４時間、室温で撹拌した後、２−フルオロベンズアミドキシム（０．１３５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８５℃で１９時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールで溶離する１０ｇのアミノプロピルＳＰＥ（１０ｇ）で精製した。メタノール溶離液を蒸発させることによって油が得られ、これをさらにＭＤＡＰで精製した。関係ある画分を合わせ、真空中で濃縮し、残留物をジオキサンから凍結乾燥することによって、標題の化合物が白色の凍結乾燥物質として得られた（０．０３７ｇ、９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５［ＭＨ］^＋、ＲＴ ３．６８分
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４０（２Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１９〜７．２９（２Ｈ，ｍ）７．４５〜７．４８（１Ｈ，ｍ）８．０２，（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８および２Ｈｚ）

（実施例１０）
３−ブチル−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸（０．３０１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１５３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解した。この溶液を、窒素中で４時間、室温で撹拌した後、４−フルオロベンズアミドキシム（０．１３５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８５℃で２２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、塩水（２×２０ｍｌ）および０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮することによって、必要とされる生成物が、静置後に結晶化する薄黄色の油として得られた。この物質をジオキサンから凍結乾燥することによって、標題の化合物がクリーム色の凍結乾燥物質として得られた（０．２２５ｇ、５７％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５［ＭＨ］^＋、ＲＴ ３．７７分
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ，）、１．９７（２Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１７（４Ｈ，ｍ，）、７．１５（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｍ）。

（実施例１１）
３−ブチル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０７８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液を、窒素中で１．５時間、室温で撹拌した後、２−ピリジルアミドキシム（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を９０℃で１６．５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭＤＡＰにより精製した。関係ある画分を蒸発させることによって、標題の化合物が黄褐色の固体として得られた（０．０１７ｇ、９％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４７８［ＭＨ］^＋、ＲＴ ３．２８分
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３９（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｍ）、３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１４（４Ｈ，ｍ）、７．４１（１Ｈ，ｍ）７．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８および２Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）

（実施例１２）
３−ブチル−８−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

４−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸（０．１８１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０８９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中に溶解した。この溶液を、窒素中で３時間、室温で撹拌した後、２，４，６−トリフルオロベンジルアミドキシム（０．１１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を９０℃で２０時間加熱し、次いで１１０℃で６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮することによって、黄色の油が得られた。これを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）上で、３５ｇのＲｅｄｉＳｅｐシリカカートリッジを使用して精製した（勾配溶離 クロロホルム／エタノール ０〜１５％）。適切な画分を真空蒸させることによって、ジオキサンから凍結乾燥した後に、標題の化合物が白色固体として得られた（０．１２２ｇ、４６％）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５３１［ＭＨ］^＋、ＲＴ ３．６１分
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ_Ｈ ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．００（２Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

（実施例１３）
１−メチル−３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
ａ）１−メチル−３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

６−アミノ−３−メチル−５−ニトロソ−１−ペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（０．０４２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶かした溶液を、無水トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌したままにした。この溶液を真空中で濃縮し、残留物を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に吸収させ、水素雰囲気中で６時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）および無水トリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）と反応させた。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮することによって、赤色の油が得られた。ＴＨＦ（２ｍｌ）を添加し、その後、２Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）溶液を添加した。混合物を、５０℃で１０分間加熱した。冷却後、混合物を２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。標題の生成物をＭＤＡＰにより精製することによって、標題の化合物が白色固体として得られた（１０ｍｇ、１９％）。
ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０５［ＭＨ^＋］、ＲＴ ３．２分。
１Ｈ ＮＭＲ；（ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８（４Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、３．５１（３Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１３．５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。

ｂ）６−アミノ−３−メチル−５−ニトロソ−１−ペンチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン

４−（４−アミノ−３−ブチル−５−ニトロソ−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ブタン酸エチルと同様の手法で調製した。

本明細書で引用された、特許および特許出願を含むがこれらに限定することのない全ての文献は、その出典を明示することで本明細書の一部とされる。

Claims (16)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （Ｉ）
   ［式中：
   Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニルまたは−（ａｌｋ）_ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）_ｎ−Ｙから選択された基を表し；
   ここで、Ｘは、Ａ、Ａ１、Ａ２または直接結合を表し；
   Ａはシクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−から選択された基を表し；
   Ａ１は、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｗＯＨ）−、−ＣＨ_２−ＮＲ^５−Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^５−または−Ｓ−から選択された基を表し；
   Ａ２は−ＣＨ（ＯＨ）−を表し；
   ＸがＡ、Ａ１またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^４、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
   ＸがＡ１で、Ｙが−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択される場合、ｎは２、３、４または５から選択された整数であり；
   ＸがＡ１で、Ｙが−ＣＦ_３である場合、またはＸがＡ２である場合、ｎは１、２、３、４または５から選択された整数であり；
   Ｘが直接結合である場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ハロ、−シアノ、三または四環縮合系、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＣＯＯＲ^８、−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５または−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
   Ｙが環を含む場合、その環はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｍＯＨ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ（Ｆ）_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯＯＲ^５、−ＯＲ^５、−（Ｒ^８）_ｐＣＮ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールの１つまたは複数によって置換されていてもよく；
   Ｒ^２は水素から、あるいはそれぞれがＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＮＨ）_ｐＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^７、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７の１つまたは複数によって置換されていてもよいＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^３はハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
   Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールまたは−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^５およびＲ^６は水素またはＣ_１〜４アルキルから選択され；
   Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｔシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｔアリールまたは−（ＣＨ_２）_ｔヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^８はＣ_１〜４アルキルから選択され；
   Ｒ^９はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールまたはＣＮから選択され；
   ｍは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
   ｎは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
   ｐは０または１から選択された整数を表し；
   ｑは０、１または２から選択された整数を表し；
   ｔは１または２から選択された整数を表し；
   ｗは２、３または４から選択された整数を表す；
   但し、
   ｉ）Ｒ^１が水素またはＣ_１〜３アルキルを表す場合、Ｒ^２はＲ^１とは異なり；
   ｉｉ）Ｒ^１がエチルを表し、Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、Ｒ^２はＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２以外であり；
   ｉｉｉ）Ｒ^１がメチルを表し、Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、Ｒ_２はｉ−ブチル以外である］
   で示される化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体から選択される、少なくとも１つの化学物質。
2. Ｒ^１が水素、Ｃ_１〜１０アルキルまたは−（ａｌｋ）_ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）_ｎ−Ｙから選択される、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
3. ＸがＡまたは直接結合を表す、請求項１または２記載の少なくとも１つの化学物質。
4. Ｒ１が水素またはＣ１−６アルキルより選択される、請求項１または２記載の少なくとも１つの化学物質。
5. Ｒ２がＣ４−６アルキルより選択される、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化学物質。
6. Ｒ３がフッ素化Ｃ１−６アルキルより選択される、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化学物質。
7. Ｒ３がＣＦ３を表す、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
8. ヒトまたは獣医薬に用いるための請求項１ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
9. 異常脂質血症および高リポタンパク血症および／または炎症性疾患または症状を含む、脂肪代謝障害の治療に用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
10. 糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、過食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患または卒中の治療にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質。
11. 糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、過食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全または卒中の治療用医薬の製造にて用いるための、
    式（Ｉ）：
    

    

    （Ｉ）
    ［式中：
    Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニルまたは−（ａｌｋ）_ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）_ｎ−Ｙから選択された基を表し；
    ここで、Ｘは、Ａ、Ａ１、Ａ２または直接結合を表し；
    Ａはシクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−から選択された基を表し；
    Ａ１は、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｗＯＨ）−、−ＣＨ_２−ＮＲ^５−Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^５−または−Ｓ−から選択された基を表し；
    Ａ２は−ＣＨ（ＯＨ）−を表し；
    ＸがＡ、Ａ１またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^４、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
    ＸがＡ１で、Ｙが−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択される場合、ｎは２、３、４または５から選択された整数であり；
    ＸがＡ１で、Ｙが−ＣＦ_３である場合、またはＸがＡ２である場合、ｎは１、２、３、４または５から選択された整数であり；
    Ｘが直接結合である場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ハロ、−シアノ、三または四環縮合系、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＣＯＯＲ^８、−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５または−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
    Ｙが環を含む場合、その環はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｍＯＨ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ（Ｆ）_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯＯＲ^５、−ＯＲ^５、−（Ｒ^８）_ｐＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールの１つまたは複数によって置換されていてもよく；
    Ｒ^２は水素から、あるいはそれぞれがＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＮＨ）_ｐＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^７または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７の１つまたは複数によって置換されていてもよいＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^３はハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
    Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールまたは−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^５およびＲ^６は水素またはＣ_１〜４アルキルから選択され；
    Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｔシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｔアリールまたは−（ＣＨ_２）_ｔヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^８はＣ_１〜４アルキルから選択され；
    Ｒ^９はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールまたはＣＮから選択され；
    ｍは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
    ｎは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
    ｐは０または１から選択された整数を表し；
    ｑは０、１または２から選択された整数を表し；
    ｔは１または２から選択された整数を表し；
    ｗは２、３または４から選択された整数を表す］
    で示される化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体から選択される、少なくとも１つの化学物質。
12. ＨＭ７４Ａ受容体の活性化不全が病状の一因であるか、または該受容体の活性化が有益であろう病状のヒトまたは動物である対象を治療する方法であって、該ヒトまたは動物の対象に、有効量の、式（ＩＩ）：
    

    

    （ＩＩ）
    ［式中：
    Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニルまたは−（ａｌｋ）_ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）_ｎ−Ｙから選択された基を表し；
    ここで、Ｘは、Ａ、Ａ１、Ａ２または直接結合を表し；
    Ａはシクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−から選択された基を表し；
    Ａ１は、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｗＯＨ）−、−ＣＨ_２−ＮＲ^５−Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^５−または−Ｓ−から選択された基を表し；
    Ａ２は−ＣＨ（ＯＨ）−を表し；
    ＸがＡ、Ａ１またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^４、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
    ＸがＡ１で、Ｙが−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択される場合、ｎは２、３、４または５から選択された整数であり；
    ＸがＡ１で、Ｙが−ＣＦ_３である場合、またはＸがＡ２である場合、ｎは１、２、３、４または５から選択された整数であり；
    Ｘが直接結合である場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ハロ、−シアノ、三または四環縮合系、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＣＯＯＲ^８、−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５または−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
    Ｙが環を含む場合、その環はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｍＯＨ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ（Ｆ）_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯＯＲ^５、−ＯＲ^５、−（Ｒ^８）_ｐＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールの１つまたは複数によって置換されていてもよく；
    Ｒ^２は水素から、あるいはそれぞれがＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＮＨ）_ｐＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^７または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７の１つまたは複数によって置換されていてもよいＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^３はハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
    Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールまたは−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^５およびＲ^６は水素またはＣ_１〜４アルキルから選択され；
    Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｔシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｔアリールまたは−（ＣＨ_２）_ｔヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^８はＣ_１〜４アルキルから選択され；
    Ｒ^９はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールまたはＣＮから選択され；
    ｍは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
    ｎは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
    ｐは０または１から選択された整数を表し；
    ｑは０、１または２から選択された整数を表し；
    ｔは１または２から選択された整数を表し；
    ｗは２、３または４から選択された整数を表す］
    で示される化合物、あるいはその医薬上許容される誘導体から選択される、少なくとも１つの化学物質を投与することを含む、方法。
13. ヒトまたは動物の対象が異常脂質血症または高リポタンパク血症あるいは炎症性疾患または症状を含む、脂肪代謝障害を有する、請求項１２記載の方法。
14. 請求項１ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質および医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬製剤。
15. 単独または併用医薬製剤にて一緒に、あるいは別々に、連続して、または同時に投与するための組み合わせであって、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質と、もう一つ別の薬理学的に活性な物質とを含む、組み合わせ。
16. （ｉ）請求項１ないし７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化学物質；
    （ｉｉ）スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸から選択される１つまたは複数の活性成分；
    （ｉｉｉ）１つまたは複数の医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体
    を含む、医薬製剤。