JP2008517029A5

JP2008517029A5 -

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Publication number: JP2008517029A5
Application number: JP2007537228A
Authority: JP
Filing date: 2005-10-20
Publication date: 2008-12-04

Claims

式（Ｉ）：

（Ｉ）
［式中：
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニルまたは−（ａｌｋ）_ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）_ｎ−Ｙから選択された基を表し；
ここで、Ｘは、Ａ、Ａ１、Ａ２または直接結合を表し；
Ａはシクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）−から選択された基を表し；
Ａ１は、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑアリール−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ_２−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｗＯＨ）−、−ＣＨ_２−ＮＲ^５−Ｓ（Ｏ）_２−、ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５−、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−ＮＲ^５−または−Ｓ−から選択された基を表し；
Ａ２は−ＣＨ（ＯＨ）−を表し；
ＸがＡ、Ａ１またはＡ２である場合、Ｙは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−ＮＲ^５Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^４、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
ＸがＡ１で、Ｙが−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−ＯＲ^５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、−ＮＨ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６から選択される場合、ｎは２、３、４または５から選択された整数であり；
ＸがＡ１で、Ｙが−ＣＦ_３である場合、またはＸがＡ２である場合、ｎは１、２、３、４または５から選択された整数であり；
Ｘが直接結合である場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_ｑＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−アリール、−シクロアルキル、−シクロアルケニル、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ハロ、−シアノ、三または四環縮合系、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^７、−ＮＣＯＯＲ^８、−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＲ^５または−（Ｏ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^４から選択された基を表し；
Ｙが環を含む場合、その環はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロゲン、−ＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^５Ｒ^７、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＨ_２）_ｑ−（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（ＣＨ_２）_ｍＯＨ）Ｒ^５、−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^５）Ｒ^６、−Ｃ_１〜６ハロアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨ（Ｆ）_２、−ＯＣＨ_２Ｆ、−ＣＯＯＲ^５、−ＯＲ^５、−（Ｒ^８）_ｐＣＮ、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^９、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールの１つまたは複数によって置換されていてもよく；
Ｒ^２は水素から、あるいはそれぞれがＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１〜６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＣＯＲ^４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−ＯＣＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^５Ｒ^６、−（ＮＨ）_ｐＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＣＯＮＲ^５Ｒ^７、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^７の１つまたは複数によって置換されていてもよいＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ^３はハロゲン化Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールまたは−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は水素またはＣ_１〜４アルキルから選択され；
Ｒ^７は水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｔシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｔヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｔアリールまたは−（ＣＨ_２）_ｔヘテロアリールから選択され；
Ｒ^８はＣ_１〜４アルキルから選択され；
Ｒ^９はＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎシクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、−（ＣＨ_２）_ｎヘテロアリールまたはＣＮから選択され；
ｍは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
ｎは０、１、２、３、４または５から選択された整数を表し；
ｐは０または１から選択された整数を表し；
ｑは０、１または２から選択された整数を表し；
ｔは１または２から選択された整数を表し；
ｗは２、３または４から選択された整数を表す；
但し、
ｉ）Ｒ^１が水素またはＣ_１〜３アルキルを表す場合、Ｒ^２はＲ^１とは異なり；
ｉｉ）Ｒ^１がエチルを表し、Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、Ｒ^２はＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２以外であり；
ｉｉｉ）Ｒ^１がメチルを表し、Ｒ^３がＣＦ_３を表す場合、Ｒ^２はｉ−ブチル以外である］
で示される化合物、あるいはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
Ｒ^１が水素、Ｃ_１〜１０アルキルまたは−（ａｌｋ）_ｍ−Ｘ−（ａｌｋ）_ｎ−Ｙから選択される、請求項１記載の化合物。
ＸがＡまたは直接結合を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が水素またはＣ_１−６アルキルより選択される、請求項１記載の化合物。
Ｒ^２がＣ_４−６アルキルより選択される、請求項１記載の化合物。
Ｒ^３がＣＦ_３を表す、請求項１記載の化合物。
３−ブチル−１−メチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１，３−ジブチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−１−メチル−８−（ペンタフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−（ジフルオロメチル）−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−１−｛３−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロピル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
４−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ブタン酸；
３−ブチル−１−［４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル］−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
５−［３−ブチル−２，６−ジオキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ペンタン酸メチル；
３−ブチル−１−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−１−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−１−｛４−［３−（２−ピリジニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ブチル｝−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−ブチル−８−（トリフルオロメチル）−１−（３−｛３−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝プロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−メチル−３−ペンチル−８−（トリフルオロメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
ヒトまたは獣医薬に用いるための請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
異常脂質血症および高リポタンパク血症および／または炎症性疾患または症状を含む、脂肪代謝障害の治療に用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、過食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患または卒中の治療にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
異常脂質血症および高リポタンパク血症および／または炎症性疾患または症状を含む、脂肪代謝障害の治療用医薬の製造にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン耐性、高脂血症、拒食症、過食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、慢性腎不全、末梢血管疾患または卒中の治療用医薬の製造にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
ＨＭ７４Ａ受容体の活性化不全が病状の一因であるか、または該受容体の活性化が有益であろう病状の治療用医薬の製造にて用いるための、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬製剤。
単独または併用医薬製剤にて一緒に、あるいは別々に、連続して、または同時に投与するための組み合わせであって、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物と、もう一つ別の薬理学的に活性な物質とを含む、組み合わせ。
（ｉ）請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物；
（ｉｉ）スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂またはニコチン酸から選択される１つまたは複数の活性成分；
（ｉｉｉ）１つまたは複数の医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体
を含む、医薬製剤。