BRPI0610133A2 - heterociclos como agonistas de receptor de ácido nicotìnico para o tratamento de dislipidemia - Google Patents

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BRPI0610133A2
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Dong Xiao
Xianhai Huang
Ashwin U Rao
Xiao Chen
Haiqun Tang
Jun Qin
Ying Huang
Robert G Aslanian
Brian Mckittrick
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Abstract

A presente invenção refere-se a um composto tendo a estrutura geral de Fórmula (1): ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou tautómero do mesmo, em que: Q é selecionado do grupo consistindo em: (a), (b), (c), (d) e (e); e L é selecionado do grupo consistindo em: ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, ou tautómetro do mesmo, é útil no tratamento de doenças, distúrbios, ou condições tais como síndrome metabólica e dislipidemia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HETEROCICLOS COMO AGONISTAS DE RECEPTOR DE ÁCIDO NICOTÍNICO PARA O TRATAMENTO DE DISLIPIDEMIA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos agonistas de recep-tor de ácido nicotínico úteis para tratamento de síndrome metabólica, dislipi-demia, doenças cardiovasculares, distúrbios do sistema nervoso central eperiférico, doenças hematológicas, câncer, inflamação, doenças respirató-rias, doenças gastroenterológicas, diabetes, e doença de fígado gordurosonão alcóolica; composições farmacêuticas compreendendo tais compostos;composições farmacêuticas compreendendo compostos agonistas de recep-tor de ácido nicotínico em combinação com outros agentes terapêuticos; emétodos de tratamento empregando-se os compostos e composições paratratar condições tais como síndrome metabólica, dislipidemia, doenças car-diovasculares, distúrbios do sistema nervoso central e periférico, doençashematológicas, câncer, inflamação, doenças respiratórias, doenças gastro-enterológicas, diabetes, esteatose hepática e doença de fígado gordurosonão alcóolica.
Antecedentes da Invenção
Ácido nicotínico tem sido usado para tratar síndrome metabólicae dislipidemia. Entretanto, ácido nicotínico tem efeitos colaterais indesejáveistais como eritema e diarréia. É portanto desejável fornecer agonistas de re-ceptor de ácido nicotínico melhorados com eficácia melhorada no tratamentode síndrome metabólica e dislipidemia, ainda sem os efeitos colaterais inde-sejáveis. Os compostos da presente invenção fornecem tais agonistas dereceptor de ácido nicotínico melhorados.
M. Ridi, Gazzetta Chim. Ital. (1950) vol. 80, p. 121 e M. Ridi, Gazzetta Chim.Ital. (1952) vol. 82, p. 23 descreve sínteses de derivados de ácido barbitúri-co. FR 2563223 descreve análogos de nucleosídeo. T. Paterson e outro, J.Chem. Soe. Perkins Trans. I (1972), vol. 8, pp. 1041-1050 descreve a sínte-se de pirido[2,3-d]pirimidinas 8-substituídas. S. Rao, Indian J. Chem. (1974),12(10), pp. 1028-1030 descreve a síntese de pirano[2,3-d]pirimidinas. M.Skof, Heterocvcles, (1999), 51(5), pp. 1051-1058 descreve uma etapa detransformações de (S)-1-benzoil-3-[(E)-dimetilaminometilideno]-5-metoxicar-bonil-pirrolidin-2-ona em derivados de alanina substituída por quinolizinila e2H-2-piranonila. R. Toplak J. Heterocvclic Chem. (1999), 36(1), pp. 225-235descreve a síntese de piran-2-onas. Entretanto, os compostos das referên-cias acima diferem-se daqueles da presente invenção.
WO 2004/110368 descreve terapias de combinação para o tra-tamento de hipertensão compreendendo a combinação de um agente anti-obesidade e um agente anti-hipertensivo. Entretanto, WO 2004/110368 nãodescreve agonistas de receptor de ácido nicotínico, ou combinações de umou mais agonistas de receptor de ácido nicotínico com um segundo agenteterapêutico.
WO 2005/000217 descreve terapias de combinação para o tra-tamento de dislipidemia compreendendo a administração de uma combina-ção de um agente anti-obesidade e um agente anti-dislipidêmico. Entretanto,WO 2005/000217 não descreve agonistas de receptor de ácido nicotínico, oucombinações de um ou mais agonistas de receptor de ácido nicotínico comum segundo agente terapêutico.
WO 2004/110375 descreve terapias de combinação para o tra-tamento de diabetes compreendendo a administração de uma combinaçãode um agente anti-obesidade e um agente anti-diabético. Entretanto, WO2004/110375 não descreve agonistas de receptor de ácido nicotínico, oucombinações de um ou mais agonistas de receptor de ácido nicotínico comum segundo agente terapêutico.
US 2004/0122033 descreve terapias de combinação para o tra-tamento de obesidade compreendendo a administração de uma combinaçãode um supressor de apetite e/ou realçadores de taxa metabólica e/ou inibido-res de absorção de nutriente. Entretanto, US 2004/0122033 não descreveagonistas de receptor de ácido nicotínico, ou combinações de um ou maisagonistas de receptor de ácido nicotínico com um segundo agente terapêuti-co. US 2004/0229844 descreve terapias de combinação para tratamento deateroesclerose compreendendo a administração de uma combinação de áci-do nicotínico ou outro agonista de receptor de ácido nicotínico e um antago-nista de receptor DP. Entretanto, os agonistas de ácido nicotínico de US2004/0229844 são bastante diferentes daqueles da presente invenção.
WO 2005/077950 descreve derivados de xantina que são ago-nistas do receptor de ácido nicotínico HM74A. Entretanto, os derivados dexantina de WO 2005/077950 são bastante diferentes dos compostos da pre-sente invenção.
Sumário da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a umcomposto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste,em que:
Q é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 4</formula>
L é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 4</formula>
R1 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,alquinila, haloalquila, alquila substituída com um ou mais grupos hidroxila,cicloalquila, -C(0)-alquila, -alquileno-C(0)-0-alquila, -O-R10, -alquileno-O-alquila, arila, -alquileno-arila, heteroarila, -alquileno-heteroarila, halogênio, -(CH2)n-N(R7)2, -alquileno-cicloalquila, e -alquileno-cicioalquenila,em que a referida cicioalquila ou a porção de cicloalquila da referida -alquileno-cicloalquila de R1 é não-substituída ou substituída com um ou maisgrupos X, a referida arila ou a porção de arila da referida -alquileno-arila deR1 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y, e a referidaheteroarila ou a porção de heteroarila da referida -alquileno-heteroarila de R1é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, alquila,haloalquila, alquila substituída com um ou mais -OH, -C(0)-alquila, -C(0)-0-alquila, -C(0)-OH, -O-R10, -alquileno-O-alquila, arila não-substituída, arilasubstituída com um ou mais grupos Y, heteroarila não-substituída, heteroari-la substituída com um ou mais grupos Y, e halogênio; ou
R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de cicloalquenila de 5 ou 6membros ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroá-tomos;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquilasubstituída com um ou mais grupos hidroxila, -alquileno-O-alquila, cicloalqui-la, -alquileno-cicloalquila, -alquileno-C(0)-0-alquila, -alquileno-0-C(0)-alqui-la, alquenila, arila, e heteroarila,
em que a referida cicloalquila ou a porção de cicloalquila da refe-rida -alquileno-cicloalquila de R3 é não-substituída ou substituída com um oumais grupos X, a referida arila de R3 é não-substituída ou substituída comum ou mais grupos Y, e a referida heteroarila de R3 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y;
R4 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, alquila, -O-R10, -C(0)-0-alquila, -S(0)m-R9, -N(R7)2, -N(R7)-NH-C(0)-alquila, -N(R7)-NH-C(0)-0-alquila, -0-N=C(R12)2) -N(R7)-N=C(R12)2, -C(0)-alquila, heteroci-clila não-substituída, heterociclila substituída com um ou mais grupos X, -O-N(R7)-C(0)-0-alquila, -C(0)-N(R7)2, -CN, -N3, e -0-C(0)-alquila;
R5 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, -alquileno-C(0)-R8, -alquileno-C(0)-N(R11)2, -alquileno-C(=N-0-alquil)-arila, cicloalquila,-alquileno-cicloalquila, -alquileno-C(0)-0-alquila, -alquileno-0-C(0)-alquila, -alquileno-C(0)-heterociclila, e alquenila,
em que a referida cicloalquila ou a porção de cicloalquila da refe-rida -alquileno-cicloalquila de R5 é não-substituída ou substituída com um oumais grupos X, e a porção de arila da referida -alquileno-C(=N-0-alquil)-arilade R5 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,alquila substituída com um ou mais grupos hidroxila, -alquileno-O-alquila, -O-R10, halogênio, arila, heteroarila, e -N(R7)2,
em que a referida arila de R6 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y, e a referida heteroarila de R6é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Z;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, cicloalquila, arila, -C(0)-alquila, e -C(0)-arila,em que a referida cicloalquila de R7 é não-substituída ou substituída com umou mais grupos X, e a porção de arila da referida -C(0)-arila ou a referidaarila de R7 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
dois grupos R7, juntamente com o átomo de N ao qual eles sãoligados formam uma heterociclila;
R8 é selecionado do grupo consistindo em arila, -OH, e heteroci-clila,
em que a referida heterociclila de R8 é não-substituída ou substi-tuída com um ou mais grupos X, e a referida arila de R8 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y;
R9 é selecionado do grupo consistindo em alquila, -alquileno-cicloalquila, alquenila, -N(R11)2, e -alquileno-arila,
em que a porção de cicloalquila da referida -alquileno-cicloalquila de R9 é não-substituída ou substituída com um ou mais gruposX, e a porção de arila da referida -alquileno-arila de R9 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y, e
com a condição de que quando R9 é -N(R11)2, m é 1 ou 2;
R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, -alquileno-arila, -alquenileno-arila, -alquileno-heteroarila, alquenila, -C(0)-alquila, alqui-nila, e -alquileno-cicloalquila,
em que a porção de cicloalquila da referida -alquileno-cicloalquila de R10 é não-substituída ou substituída com um ou mais gruposX, a porção de arila da referida -alquileno-arila ou -alquenileno-arila de R10 énão-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y, e a porção de he-teroarila da referida -alquileno-heteroarila de R10 é não-substituída ou substi-tuída com um ou mais grupos Z;
R11 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e arila,
em que a referida arila de R11 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y; ou
dois grupos R11, juntamente com o átomo de N ao qual eles sãoligados, formam uma heterociclila;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em alquila, arila, e heteroarila,
em que a referida arila de R12 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y e a referida heteroarila de R12 é não-substituídaou substituída com um ou mais grupos Z;
Ra e Rb são cada independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, alquila, arila, e heteroarila,
em que a referida arila de Ra e Rb é não-substituída ou substituí-da com um ou mais grupos Y, e a referida heteroarila de Ra e Rb é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Z;
Rc é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquileno-arila, e -C(0)-alquila,
em que a porção de arila da referida alquileno-arila de Rc é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
Rd é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e alquileno-arila,em que a porção de arila da referida alquileno-arila de Rd é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
cada X é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, haloalquila, -O-alquila, -O-haloalquila, e -OH;
cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, haloalquila, -O-alquila, -O-haloalquila, -CN, -NO2, -OH,-S(02)-alquila, -S(02)-arila, -S(02)-NH2) -S(02)-NH-alquila, -S(02)-NH-arila, -S(02)-N(alquil)2( -S(02)-N(aril)2) -S(02)-N(alquil)(arila), e arila;
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem alquila, haloalquila, halogênio, -O-alquila, -O-haloalquila, -CN, -OH, arila,e N-óxido;
n é 0, 1, 2, ou 3;
m é 0, 1, ou 2; e
com a condição de que quando L for (f), e R2, R3 e R5 forem ca-da H, então R1 não seja -CH3.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato,éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos umportador farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente, tal comosíndrome metabolica, dislipidemia, doenças cardiovasculares, distúrbios dosistema nervoso central e periférico, doenças hematológicas, câncer, infla-mação, doenças respiratórias, doenças gastroenterológicas, diabetes, e do-ença de fígado gorduroso não alcóolica. O método compreende administrarao paciente uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de Fórmula(I), ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste.
Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a ummétodo de tratamento de uma doença ou distúrbio em um paciente, tal comosíndrome metabolica, dislipidemia, doenças cardiovasculares, distúrbios dosistema nervoso central e periférico, doenças hematológicas, câncer, infla-mação, doenças respiratórias, doenças gastroenterológicas, diabetes, estea-tose hepática, e doença de fígado gorduroso não alcóolica. O método com-preende administrar ao paciente uma quantidade eficaz de pelo menos umcomposto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceuti-camente aceitável deste, em combinação com pelo menos um ingredienteativo adicional selecionado do grupo consistindo em compostos de azetidi-nona substituída por hidróxi, compostos de (3-lactam substituído, compostosinibidores de HMG CoA redutase, inibidores de HMG CoA sintetase, inibido-res de síntese de esqualeno, inibidores de esqualeno epoxidase, inibidoresda biossíntese de esterol, derivados de ácido nicotínico, sequestrantes deácido biliar, sequestrantes de colesterol inorgânico, inibidores de AcilCo-A:Colesterol O-aciltransferase, inibidores da proteína de transferência deéster de colesterila, óleos de peixe contendo ácidos graxos de Ômega 3,fibras solúveis em água naturais, estanóis de planta e/ou ésteres de ácidograxo de estanóis de planta (por exemplo, Omacor® de Pronova Biocare,Oslo, norway), ativadores de receptor de lipoproteína de baixa densidade,anti-oxidantes, agonistas de PPAR a, agonistas de PPAR v, moduladores dereceptor FXR, agonistas de receptor LXR, inibidores da síntese de lipoprote-ína, inibidores de renina angiotensina, inibidores de proteína de transportede triglicerídeo microssomal, inibidores da reabsorção de ácido biliar, agonis-tas de PPAR õ, inibidores da síntese de triglicerídeo, inibidores de esqualenoepoxidase, indutores de receptor de lipoproteína de baixa densidade, inibido-res de agregação plaquetária, inibidores de 5-LO ou FLAP, agonistas parci-ais de PPAR õ, niacina ou agonistas de receptor de niacina, inibidores detransportador 5HT, inibidores de transportador NE, antagonistas/ agonistasinversos de CB^ antagonistas de grelina, antagonistas/ agonistas inversosde H3, antagonistas de MCH1R, agonistas/ antagonistas de MCH2R, anta-gonistas de NPY1, antagonistas de NPY5, agonistas de NPY2, agonistas deNPY4, antagonistas de mGluR5, leptinas, agonistas/ moduladores de leptina,derivados de leptina, antagonistas de opióide, antagonistas de receptor deorexina, agonistas de BRS3, agonistas de CCK-A, CNTF, derivados deCNTF, agonistas/ moduladores de CNTF, agonistas de 5HT2c, agonistas deMc4r, inibidores de recaptação de monoamina, inibidores de recaptação deserotonina, agonistas de GLP-1, fentermina, topiramato, composto de fito-farme 57, anticorpos de grelina, agonistas de Mc3r, inibidores de ACC2, a-gonistas de 03, inibidores de DGAT1, inibidores de DGAT2, inibidores deFAS, inibidores de PDE, agonistas (3 de hormônio de tireóide, ativadores deUCP-1, ativadores de UCP-2, ativadores de UCP-3, acil-estrogênios, agonis-tas/ antagonistas de glicocorticóide, inibidores de 11(3 HSD-1, inibidores deSCD-1, inibidores de lipase, inibidores de transportador de ácido graxo, ini-bidores de transportador de dicarboxilato, inibidores de transportador de gli-cose, inibidores de transportador de fosfato, agentes antidiabéticos, agentesanti-hipertensivos, agentes anti-dislipidêmicos, antagonistas de receptor DP,inibidores de proteína de transferência de triglicerídeo microssonal/ secreçãode apolipoproteína-B (apo-B/MTP), agonistas simpatomiméticos, agonistasde dopamina, análogos de receptor de hormônio de estimulação de melanó-cito, antagonistas de hormônio de concentração de melanina, leptons, anta-gonistas de receptor de galanina, agonistas de bombesina, antagonistas deneuropeptídeo-Y, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona, análogosde desidroepiandrosterona, antagonistas de proteína de ligação de urocorti-na, agonistas de receptor de peptídeo-1 similar a glucagon, proteínas rela-cionadas com aguti humano (AGRP), agonistas de receptor de neuromedinaU, agentes anoréticos noradrenérgicos, supressores de apetite, antagonistasde lipase sensível a hormônio, análogos de receptor MSH, inibidores de oc-glicosidase, inibidores de transporte de colesterol reverso apo A1 milano,inibidores de proteína de ligação de ácido graxo (FABP), e inibidores de pro-teína transportadora de ácido graxo (FATP).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos agonistas de receptor de ácido nicotínico da pre-sente invenção são úteis para tratamento de condições tais como síndromemetabolica, dislipidemia, doenças cardiovasculares, distúrbios do sistemanervoso central e periférico, doenças hematológicas, câncer, inflamação,doenças respiratórias, doenças gastroenterológicas, diabetes, esteatose he-pática, e doença de fígado gorduroso não alcóolica e outras doenças lista-das aqui. Um ou mais compostos da presente invenção podem ser adminis-trados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêu-ticos como descrito aqui.
Em uma primeira modalidade, a presente invenção é direcionadaa um composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, éster, ou tautômero far-maceuticamente aceitável deste, como descrito aqui.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I),R1 é selecionado do grupo consistindo em -(CrC6)alquila, -(d-C6)alquenila, -(Ci-C6)alquinila, -(Ci-C6)haloalquila, -(C-i-C6)alquila substituídacom um grupo hidroxila, -(C3-C7)cicloalquila, -(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6) al-quila, -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, -(Ci-C6)alquileno-(C2-Cio)heteroarila, -(Ci-C6)alquileno-C(0)-0-(CrC6)alquila, -(CH2)n-N(R7)2, -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila, e -(Ci-C6)alquileno-(C3-C7)cicloalquenila
em que a referida -(C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila é não-substituídaou substituída com um ou mais grupos X, a porção de (C6-C10)arila da referi-da -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a porção de (C2-C-io)heteroarila da referida -(CrC6)alquileno-(C2-Cio)heteroanla é não-substituída ou substituída com um oumais grupos Z;
R2 é H, halogênio, arila não-substituída, arila substituída com umou mais grupos Y independentemente selecionados, heteroarila não-substituída, heteroarila substituída com um ou mais grupos Y independen-temente selecionados; ou
R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de cicloalquenila de 5 ou 6membros;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, -(C3-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C7) ci-cloalquila, -(Ci-C6)alquileno-C(0)-0-alquila, e (CrC6)alquenila,
em que a referida (C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7) ci-cloalquila da referida -(C3-C6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila de R3 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos X;
R4 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -O-R10: -C(0)-0-(C1-C6)alquila, -S(0)m-R9, -N(R7)2, -0-N=C(R12)2, -N(R7)-NH-C(0)-0-(CrC6)alquila e -C(0)-(CrC6)alquila;R5 é selecionado do grupo consistindo em H, -(C-i-C6)alquila, -(CrC6)alquileno-C(0)-R8, -(Ci-C6)alquileno-C(=N-O-(Ci-C6)alquil)-(C6-C10)arila, (C3-C7)cicloalquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila, -(CrC6) alqui-leno-CÍOJ-O-ÍCrCeíalquila, e (C2-C6)alquenila
em que a referida (C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7) ci-cloalquila da referida -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila de R5 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos X, e a porção de (C6-Cio)arila da referida -(Ci-C6)alquileno-C(=N-0-(C1-C6)alquil)-(C6-C1o)arila deR5 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
R6 é selecionado do grupo consistindo em -O-R10, halogênio, e -N(R7)2;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, e (C6-Ci0)arila,
em que a referida (C3-C7)cicloalquila de R7 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos X, e a referida (C6-Cio)arila de R7 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
R8 é selecionado do grupo consistindo em (C6-Ci0)arila não-substituída, (C6-Cio)arila substituída com um ou mais grupos Y, -OH, (C2-Cio)heterociclila não-substituída, e (C2-Cio)heterociclila substituída com umou mais grupos X;
R9 é selecionado do grupo consistindo em (Ci-C6)aiquila, -(d-C6) alquileno-(C3-C7)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, e -(CrC6)alquileno-(C6-C10) arila,
em que a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(CrC6) alqui-leno-(C3-C7)cicloalquila de R9 é não-substituída ou substituída com um oumais grupos X, e a porção de (C6-C10)arila da referida -(CrC6) alquileno-(C6-Cio)arila de R9 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
R10 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, -(C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila: -íCrC6) al-quileno-(C2-Cio)heteroarila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, e -(CrC6) al-quileno-(C3-C7)cicloalquila,
em que a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(C-,-C6) alqui-leno-(C3-C7)cicloalquila de R10 é não-substituída ou substituída com um oumais grupos X, e a porção de (C6-Ci0)arila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila ou -(C2-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila de R10 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y, e a porção de (C2-Ci0)heteroarila dareferida -(Ci-C6)alquileno-(C2-Cio)heteroarila de R10 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Z;
cada R12 é independentemente uma (CrC6)alquila;
Ra e Rb são cada independentemente uma (CrC6)alquila;
Rc é H;
Rd é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, e - (Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila,
em que a porção de (C6-Cio)arila da referida -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila de Rd é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
cada X é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Cl, Br, (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, -O-íCrCeJalquila, -0-(CrC6)haloalquila, e -OH;
cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Br, Cl, (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, -0-(CrC6)alquila, -0-(CrC6)haloalquila, -CN, -N02> -OH, -S(02)-(CrC6)alquila, -S(02)-(C6-Cio)arila, -S(02)-NH2, -S(02)-NH-(Ci-C6)alquila, -S(O2)-NH-(C6-C10)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2, -S(O2)-N((C6-Ci0)aril)2) -S(02)-N((CrC6)alquil)((C6-Cio)arila), e(C6-Ci0)arila; e
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (CrC6)alquila, (d-Ce^aloalquila, F, Br, e Cl, -0-(CrC6)alquila, -CN, -OH, (C6-Cio)arila, e N-óxido.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I),R1 é selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3,-CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2) -CH2CH2CH=CH2> -CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH=CH2, -CH2-OH, -CH(CH3)-OH, ciclobutila, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2CH2-0-CH3, -CH2CF3, -CHBrCHs, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3,-CH2CH2CH2CI, -CH2-(2-tiofenila), -CH2CH2CH2-(2-tiofenila), -CH2-ciclopropi-la, -CH2CH2-ciclopropila, -CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2CH2CH2CH2-ciclo-propila, -CH2-ciclobutila, -CH2CH2-ciclobutila, -CH2CH2CH2-ciclobutila, -CH2CH2CH2CH2-ciclobutila, -CH2-ciclopentila, -CH2CH2-ciclopentila, -CH2CH2CH2-ciclopentila, ^H2CH2CH2CH2-ciclopentila, -CH2-cicloexila, -CH2-(4-metilcicloexila), -CH2CH2-cicloexila, -CH2-cicloeptila, -CH2-(2-ci-clopentenila, -CH2CH2C=CH, -CH2CH2CH2C=CH, -CH2-fenila, -CH2-(2-fluorofenila), -CH2-(3-fluorofenila), e -CH2-NH(3-metoxifenila);
R2 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, arila não-substituída, arila substituída com um ou mais grupos Y, heteroarila não-substituída, heteroarila substituída com um ou mais grupos Y; ou
R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de ciclopentenila ou cicloexe-nila;
R3é selecionado do grupo consistindo em H,-CH2-ciclopropila,-CH2-C(0)-0-CH3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentila, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, e -CH2-0-CH3;
R4 é selecionado do grupo consistindo em Cl, -O-R10, -C(0)-0-CH3, -S(0)2-CH3, -S(0)-CH3, -S(0)-CH2CH3, -S(0)-CH(CH3)2, -S(0)-C(CH3)3,-S(0)-CH2-ciclopropila, -S(0)-CH2-fenila, -S(0)-CH(CH3)-fenila, -S-CH2-CH=CH2, -N(R7)2, -0-N=C(CH3)2, -NH-NH-C(0)-0-CH3, e -C(0)-CH3,
em que a porção de fenila da referida -S(0)-CH2-fenila, ou -S(O)-CH(CH3)-fenila de R4 é não-substituída ou substituída com um ou mais gru-pos Y;
R5 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2-C(0)-fenila, -CH2-C(0)-OH, -CH2-C(=N-0-CH3)-fenila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2-C(0)-piperidila, -CH2-ciclopropila, -CH2-C(0)-0-CH3, e -CH2-CH=CH3,
em que a porção de fenila da referida -CH2-C(0)-fenila é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
R6 é selecionado do grupo consistindo em -OR10, Cl, e -N(R7)2;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, ci-clobutila, fenila não-substituída, e fenila substituída com um ou mais grupos Y;
R10 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-CH=CH3, -CH2C=C-CH3, -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila, -CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH2CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila, -CH(CH2CH=CH2)-fenila, -CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, e -CH2-pirimidinila,em que a porção de fenila da referida -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila, -CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH2CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila,ou -CH(CH2CH=CH2)-fenila de R10 é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a porção de piridila, tiazolila, ou pirimidinila da referida -CH2-piridila, -CH2-tiazolila, ou -CH2-pirimidinila de R10 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Z;
Ra e Rb são cada -CH3;
Rc é H;
Rd é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, e -CH2-fenila,
em que a porção de fenila da referida -CH2-fenila de Rd é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -0-CH3, -0-CF3, -CN, -OH, e fenila; e
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem -CH3( -CF3, F, Br, e Cl, -0-CH3, -CN, -OH, fenila, e N-óxido.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I),
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>
R1 é selecionado do grupo consistindo em -(CrC6)alquila, -(CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (C6-Ci0)arila não-substituída, e (C6-Cio)arilasubstituída com um ou mais substituintes Y;
R2 é H ou halogênio;
R4 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -O-R10, -C(0)-0-(Ci-C6)alquila, -S(0)m-R9, -N(R7)2) -0-N=C(R12)2, -N(R7)-NH-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, e -C(0)-(CrC6)alquila;
R5 é H ou (d-CeJalquila;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C6-Ci0)arila não-substituída, e (C6-Cio)arila substituída com um ou mais grupos Y;
R9 é selecionado do grupo consistindo em (Ci-Ce)alquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, e -(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila,
em que a (C6-Cio)arila da referida -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arilade R9 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
R10 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, -(Ci-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila, -(CrC6) al-quileno-(C2-Cio)heteroarila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, e -(C-i-Ce) al-quileno-(C3-C6)cicloalquila
em que a arila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila ou -(CrC6)alquenileno-(C6-Cio)arila de R10 é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a (C2-Cio)heteroarila da referida -(CrC6)alquileno-(C2-C-io)heteroarila de R10 é não-substituída ou substituída com um ou mais gru-pos Z;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em (CrC6)alquila, (C6-Ci0)arila, e (C2-Cio)heteroarila,
em que a referida (C6-Cio)arila é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupo Y, e a referida (C2-Ci0)heteroarila é não-substituídaou substituída com um ou mais grupo Z;
cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, (Ci-C6)alquila, (CrC6)haloalquila, -0-(CrC6)haloalquila, -O-(CrC6)alquila, -CN, -N02) -OH, -S(02)-(CrC6)alquila, -S(O2)-(C6-Ci0)arila( -S(02)-NH2) -S(02)-NH-(Ci-C6)alquila, -S(O2)-NH-(C6-C10)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2, -S(O2)-N((C6-C10)aril)2, -S(02)-N((CrC6)alquil)((C6-Cio)arila), e(C6-Cio)arila; e
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (Ci-C6)alquila, (CrC6)haloalquila, halogênio, -O-alquila, -0-(CrC6) halo-alquila,-CN,-OH, (C6-Cio)arila, e N-óxido.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I),
<formula>formula see original document page 17</formula>
R1 é -CH2CH3, butila, pentila, -CH2-CH2-CH2-ciclopropila;
R2 é H, Br, arila não-substituída, arila substituída com um oumais grupos Y, heteroarila não-substituída, heteroarila substituída com umou mais grupos Y;
R4 é selecionado do grupo consistindo em Cl, -O-R10, -C(0)-0-CH3, -S(0)-CH3, -S(0)-CH2CH3, -S(0)-CH(CH3)2, -S(0)-C(CH3)3, -S(0)-CH2-ciclopropila, -S-CH2-CH=CH2, -S(0)-CH2-fenila, -S(0)-CH(CH3)-fenila, -N(R7)2, -0-N=C(CH3)2, -NH-NH-C(0)-0-CH3, e -C(0)-CH3,
em que a porção de fenila da referida -S(0)-CH2-fenila, ou -S(O)-CH(CH3)-fenila de R4 é não-substituída ou substituída com um ou mais gru-pos Y;
R5 é H ou -CH2CH3;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H e ciclobutila;
R10 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3) -CH2-ciclopropila, -CH2-CH=CH2, -CH2C=C-CH3, -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila, -CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila, -CH(CH2CH2CH3)-fenila, -CH(CH2CH=CH2)-fenila, -CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, -CH2-pirimidinila,
em que a porção de fenila da referida -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila, -CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila, -CH(CH2CH=CH2)-fenila,ou -CH(CH2CH2CH3)-fenila, de R10 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y, e a porção de piridila, tiazolila, ou pirimidinila da referida-CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, ou -CH2-pirimidinila de R10 é não-substituídaou substituída com um ou mais grupos Z;
cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Cl, Br, -CH3> -CF3, -0-CH3, -0-CF3, e fenila; e
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem -CH3, fenila, e N-óxido.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I),
<formula>formula see original document page 18</formula>
é selecionado do grupo consistindo em -(CrC6)alquila, -(CrCe)alquenila, -(Ci-C6)alquinila, -(Ci-C6)alquileno-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila, -(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, -(Ci-C6)alquileno-(C2-C-io)heteroarila, -(d-C6)alquileno-(C3-C7) cicloal-quila, -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquenila, (CrC6)alquila substituída comum ou mais grupos hidroxila, -(CH2)n-N(R7)2, e -(CrC6)haloalquila
em que a referida -(C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos X, a porção de (C6-Ci0)arila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y, e a porção de (C2-Cio)heteroarila dareferida -(CrC6)alquileno-(C2-Ci0)heteroarila é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Z;
R2é H;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, -(d-C6)alquileno-C(0)-0-(CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, e -(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila;
R5 é selecionado do grupo consistindo em H, -(Ci-C6)alquila,(C2-C6)alquenila, -(CrC6)alquileno-C(0)-R8, -(CrC6)alquileno-C(=N-0-(CrC6) alquil)-(C6-C10)arila, (C3-C6)cicloalquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C6) cicloal-quila, e -(CrC6)alquileno-C(0)-0-(CrC6)alquila;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H e arila,
em que a referida arila de R7 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y;
R8 é selecionado do grupo consistindo em (C6-Ci0)arila não-substituída, (C6-C-io)arila substituída com um ou mais grupos Y, -OH, (C2-Cio)heterociclila não-substituída e (C2-C10)heterociclila substituída com um oumais grupos X;
cada X é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, (Ci-C6)alquila, (CrC6)haloalquila, -0-(CrC6)alquila, -0-(d-C6) haloalquila, e -OH;
cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, (Ci-C6)alquila, (C-i-C6)haloalquila, -0-(C-i-C6)haloalquila, -O-(Ci-C6)alquila, -CN, -N02, -OH, -S(02)-(Ci-C6)alquila, -S(O2)-(C6-C10)arila, -S(02)-NH2) -S(02)-NH-(CrC6)alquila, -S(O2)-NH-(C6-Ci0)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2, -S(O2)-N((C6-Ci0)aril)2) -S(O2)-N((C1-C6)alquil)((C6-C10)arila), e(C6-Cio)arila; e
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (CrC6)alquila, (d-C6)haloalquila, F, Br, e Cl, -0-(CrC6)alquila, -CN, -OH, (C6-Cio)arila, e N-óxido.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I),
<formula>formula see original document page 20</formula>
R1 é selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)2, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CF3) -CH2CH2CH=CH2,-CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH=CH2)-CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2N(R7)2> ciclobutila, -CH2CH2CH2-O-CH3,-CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CI,-CH2-(2-tiofenila), -CH2CH2CH2-(2-tiofenila), -CH2-ciclopropila, -CH2CH2-ci-clopropila, -CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2-ciclopentila, -CH2CH2-ciclopentila, -CH2-cicloexila, -CH2-(4-metilcicloexila),-CH2CH2-cicloexila, -CH2-cicloeptila, -CH2-(2-ciclopentenila, -CH2CH2CECH,-CH2CH2CH2CECH, -CH2-fenila, -CH2-(2-fluorofenila), -CH2-(3-fluorofenila), e-CHBrCH3;
R2 é H; ou
R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de ciclopentenila ou cicloexenila;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH2-ciclopropila, -CH2-C(0)-0-CH3) -ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH3l -CH2CH3) -CH2-CH2CH3) -CH2CH=CH2> e -CH2-0-CH3;
R5 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH2-ciclopropila, - CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-R8, -CH2-C(=N-0-CH3)-fenila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, e -CH2CH=CH2;
cada R7 é independentemente H ou fenila,em que a referida fenila de R7 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y;
R8 é selecionado do grupo consistindo em fenila não-súbstituída,fenila substituída com um ou mais grupos Y, -OH, e piperidila; e
cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F,-CF3)-OCH3,-CN, e-OH.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I), Qé:
<formula>formula see original document page 21</formula>
R1 é selecionado do grupo consistindo em -(Ci-C6)alquila, -(d-C6)alquenila, -(Ci-C6)alquinila, -(CrC6)alquileno-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, -(C3-C7)cicloalquila, -(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, -(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, -(d-CeJalquileno-ÍC^CioJheteroarila, -(Ci-C6)alquileno-(C3-C7) ci-cloalquila, -(Ci-C6)alquileno-(C3-C7)cicloalquenila, -(CrC6)alquila substituídacom um ou mais grupos hidroxila, -(CH2)n-N(R7)2, e -(Ci-Ce)haloalquila
em que a referida -(C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(CrCeJalquileno-íCs-C^cicloalquila é não-substituídaou substituída com um ou mais grupos X, a porção de (Ce-C^arila da referi-da -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a porção de (C2-Ci0)heteroarila da referida -(d-C6)alquileno-(C2-Cio)heteroarila é não-substituída ou substituída com um oumais grupos Z;
R2 é H; ou
R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de cicloalquenila de 5 ou 6membros;
R4 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -O-R10,-C(0)-0-(CrC6)alquila, -S(0)m-R9, -N(R7)2l -0-N=C(R12)2, -N(R7)-NH-C(0)-0-(CrC6)alquila, e -C(0)-(CrC6)alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em -O-R10, halogênio, e
-N(R7)2;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C6-C10)arila não-substituída, e (C6-Cio)arila substituída com um ou mais grupos Y;
R9 é selecionado do grupo consistindo em (Ci-C6)alquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, e -(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila,
em que a porção de (C6-Ci0)arila da referida -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila de R9 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
R10 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, -(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, -(CrC6)alquenileno-(C6-Ci0)arila, -(CrC6) al-quileno-(C2-Ci0)heteroarila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, e -(CrC6) al-quileno-(C3-C6)cicloalquila,
em que a porção de (C6-Cio)arila da referida -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila ou -(CrC6)alquenileno-(C6-C-io)arila de R10 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y, e a porção de (C2-Ci0)heteroarila dareferida -(CrC6)alquileno-(C2-Cio)heteroarila de R10 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Z;
cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Br, Cl, (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, -0-(Ci-C6)alquila, -0-(CrC6)haloalquila, -CN, -N02, -OH, -S(02)-(CrC6)alquila, -S(O2)-(C6-Ci0)arila, -S(02)-NH2, -S(02)-NH-(CrC6)alquila, -S(O2)-NH-(C6-C10)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2, -S(O2)-N((C6-Ci0)aril)2, -SíO^-NÍCd-CeJalquiOÍÍCe-C^Jarila), e(C6-C10)arila; e
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (CrC6)alquila, (Ci-C6)haloalquila, F, Br, e Cl, -0-(CrC6)alquila, -CN, -OH, (C6-Cio)arila, e N-óxido.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I),
<formula>formula see original document page 23</formula>
R1 é selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)2, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2-OH, -CH(CH3)-OH,-CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH2CH2CH=CH2,-CH2CH2CH2CH=CH2, ciclobutila, -CH2CH2CH2-0-CH3) -CH2CH2CF3,-CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CI, -CH2-(2-tiofenila),-CH2CH2CH2-(2-tiofenila), -CH2-ciclopropila, -CH2CH2-ciclopropila,-CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2-ciclopentila,-CH2CH2-ciclopentila, -CH2-cicloexila, -CH2-(4-metilcicloexila), -CH2CH2-cicloexila, -CH2-cicloeptila, -CH2-(2-ciclopentenila, -ÇH2CH2C=CH,-CH2CH2CH2ChCH, -CH2-fenila, -CH2-(2-fluorofenila), -CH2-(3-fluorofenila),-CHBrCH3 e-CH2CF3;
R2éH;ouR1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de ciclopentenila ou cicloexe-nila
R4 é selecionado do grupo consistindo em Cl, -O-R10, -C(0)-0-CH3, -S(0)2-CH3, -S(0)-CH3) -S(0)-CH2CH3, -S(0)-CH(CH3)2, -S(0)-C(CH3)3,-S(0)-CH2-ciclopropila, -S-CH2-CH=CH2, -S(0)-CH2-fenila, -S(0)-CH(CH3)-fenila, -N(R7)2, -0-N=C(CH3)2, -NH-NH-C(0)-0-CH3, e -C(0)-CH3,
em que a porção de fenila da referida -S(0)-CH2-fenila, ou -S(O)-CH(CH3)-fenila de R4 é não-substituída ou substituída com um ou mais gru-posY;
R6 é selecionado do grupo consistindo em -O-R10, -N(R7)2, e Cl;
cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, fenila não-substituída, fenila substituída com um ou mais grupos Y, eciclobutila;
R10 é selecionado do grupo consistindo em H, CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-C=C-CH3l -CH2-CH=CH2, -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila,-CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila, -CH(CH2CH2CH3)-fenila,-CH(CH2CH=CH2)-fenila, -CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, -CH2-pirimidinila,em que a porção de fenila da referida -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila,
-CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH2CH=CH2)-fenila, ou -CH(CH2CH2CH3)-fenila deR10 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y, e a porçãode piridila, tiazolila, ou pirimidinila da referida -CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, ou -CH2-pirimidinila de R10 é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Z;
cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Cl, Br, -CH3, -CF3) -0-CH3, -0-CF3, -CN, -OH, e fenila; e
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem -CH3, F, Br, e Cl, -0-CH3) -CN, -OH, fenila, e N-óxido.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I), Q é:<formula>formula see original document page 25</formula>
R1 é -(Ci-C6)alquila;
R2 é H;
R3 é H ou -(C2-C6)alquenila; e
R6 é -OH ou -0-(Ci-C6)alquileno-(Ci-C6)cicloalquila.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I),
<formula>formula see original document page 25</formula>
R1 é -(CrC6)alquila ou -(CrC6)haloalquila;
R2 é H;
R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CrC6)alquileno(CrC6)cicloalquila, -(CrCeJalquileno-CÍOJ-O-ÍCrCeJalquila, -(d-CeJcicloalquila, (d-Ceíalquila, (C2-C6)alquenila, e -(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila; e
R4 é -0-N=C((Ci-C6)alquil)2.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula (I),Qé:
<formula>formula see original document page 26</formula>
L é selecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Ra e Rb são cada independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, (CrC6)alquila, (C6-C10)arila, e (C2-Cio)heteroarila,em que a referida (C6-Ci0)arila de Ra e Rb é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y, e a referida (C2-Ci0)heteroarila de Ra e Rb é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Z;
Rc é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, e -C(0)-(Ci-C6)alquila,em que a porção de (C6-Ci0)arila da referida -(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arilade Rc é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;
Rd é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, e -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila,
em que a porção de (C6-C-io)arila da referida -(d-C6)alquileno-(C6-Cio)arila de Rd é não-substituída ou substituída com um ou mais gruposY;
R1 é (d-C6)alquila ou -(CrC6)haloalquila;
R2 é H;
R3 é H;
R4 é -O-R10;
R5 é H ou -(Ci-C6)alquileno-(C3-C6)cicloalquila;R6 é -O-R10;
R10 é H, (Ci-C6)alquila, ou -(Ci-C6)alquileno-(C6-C10)arila; ecada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Br, Cl, (CrC6)alquila, (Ci-C6)haloalquila, -0-(CrC6)alquila, -0-(CrC6)haloalquila, -CN, -N02) -OH, -S(02)-(Ci-C6)alquila, -S(O2)-(C6-Ci0)arila,-S(02)-NH2, -S(02)-NH-(CrC6)alquila, -S(O2)-NH-(C6-Ci0)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2, -S(O2)-N((C6-C10)aril)2) -S(O2)-N((CrC6)alquil)((C6-C10)arila), e(C6-Ci0)arila; e
cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (Ci-C6)alquila, (CrC6)haloalquila, F, Br, e Cl, -0-(CrC6)alquila, -CN,-OH, (C6-Ci0)arila, e N-óxido.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R1 é-CH3,-CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CF3,-CH2-OH, -CH(CH3)OH, -CH2-N(R7)2l -CH2-NH(3-metoxifenila),-CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2,-CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CHCH3,-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) -CH2CH2CH2CH=CH2, ciclobutila, -CH2CH2CH2-O-CH3, -CH2CF3, -CHBrCH3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3,-CH2CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CI, -CH2-(2-tiofenila), -CH2CH2CH2-(2-tiofenila), -CH2-ciclopropila, -CH2CH2-ciclopropila, -CH2CH2CH2-ciclopropila,-CH2CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2-ciclopentila, -CH2CH2-ciclopentila, -CH2-cicloexila, -CH2-(4-metilcicloexila), -CH2CH2-cicloexila, -CH2-cicloeptila, -CH2-(2-ciclopentenila, -CH2CH2CeCH, -CH2CH2CH2CeCH, -CH2-fenila, -CH2-(2-fluorofenila), -CH2-(3-fluorofenila), ou -CHBrCH3.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R2 é H.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R2 é Br.
Em outra modalidade, R1 e R2 juntamente com os átomos decarbono do anel aos quais eles aparecem ligados na Fórmula (I), formam umanel de ciclopentenila ou cicloexenila.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R3 é H, -CH2-ciclopropila,-CH2-C(0)-0-CH3, -ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH3, -CH2CH3, -CH2-CH2CH3, -CH2CH=CH2, ou -CH2-0-CH3.
Em outra modalidade da Fórmula (I), R4 é Cl, -OH, -0-CH3,-0-CH2-ciclopropila, -CH2-CeC-CH3, -0-CH2-fenila, -0-CH(CH3)-fenila,-0-CH(CH2CH3)-fenila, -0-CH(CH2CH2CH3)-fenila, -0-CH(CH(CH3)2)-fenila,-0-CH(CH2CH=CH2)-fenila, -0-CH2-piridila, -0-CH2-tiazolila, -0-CH(CH3)-tiazolila, -0-CH2-pirimidinila, -C(0)-0-CH3, -S(02) -CH3, -S(0)-CH3, -S(O)-CH2CH3) -S(0)-CH(CH3)2, -S(0)-C(CH3)3, -S(0)-CH2-ciclopropila, -S(0)-CH2-fenila, -S(0)-CH(CH3)-fenila, -S(0)-N(R11)2, -S(02)-N(R11)2> -S-CH2-CH=CH2,-N(H)ciclobutila, -N(H)fenila, -NH-NH-C(0)-0-CH3, -0-CH2-CH=CH2, -O-N=C(CH3)2, ou -C(0)-CH3, em que as porções de fenila de quaisquer destesgrupos podem ser não-substituídas ou substituídas com um ou mais gruposY como definido aqui, as porções de ciclobutila de quaisquer destes grupospodem ser não-substituídas ou substituídas com um ou mais grupos X comodefinido aqui, e as porções de piridila, tiazolila, ou pirimidinila de quaisquerdestes grupos podem ser não-substituídas ou substituídas com um ou maisgrupos Z como definido aqui.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), R5 é H, -CH3,-CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2-C(0)-fenila, -CH2-C(0)-OH, -CH2-C(=N-0-CH3)-fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2-C(0)-piperidila, -CH2-ciclopropila, -CH2-C(0)-0-CH3) ou -CH2-CH=CH3, em que a fenila da referida-CH2-C(0)-fenila de R5 é não-substituída ou substituída com um ou maisgrupos Y como definido aqui, a referida ciclopropila, a ciclopropila da referida-CH2-ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou a piperidila da referida -CH2-C(0)-piperidila de R5 são não-substituídas ou substituídas com um ou maisgrupos X como definido aqui.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), R6 é -OH, Cl,-0-CH3, -0-CH2-ciclopropila, -0-CH2-CH=CH3, -0-CH2-fenila, -0-CH(CH3)-fenila, -0-CH(CH2CH3)-fenila, -0-CH(CH2CH2CH3)-fenila, -0-CH(CH(CH3)2)-fenila, -0-CH(CH2CH=CH2)-fenila, -0-CH2-piridila, -0-CH2-tiazolila, -0-CH2-pirimidinila, e -N(H)ciclobutila, -N(H)fenila, -NH-NH-C(0)-0-CH3, em que afenila da referida -0-CH2-fenila, -0-CH(CH3)-fenila, -0-CH(CH2CH3)-fenila, -0-CH(CH2CH2CH3)-fenila, -0-CH(CH(CH3)2)-fenila, ou -0-CH(CH2CH=CH2)-fenila de R6 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y comodefinido aqui, e a piridila, tiazolila , ou pirimidinila da referida -0-CH2-piridila,-0-CH2-tiazolila, ou -0-CH2-pirimidinila de R6 é não-substituída ou substituí-da com um ou mais grupos Z como definido aqui.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), cada R7 éindependentemente H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, fenila não-substituída,fenila substituída com um ou mais grupos Y, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila, -C(0)-CH3, e -C(0)-fenila. Alternativamente, dois gruposR7, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um anelde azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinonila,triazolila, ou pirrolila.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), R8 é -CH3,fenila não-substituída, fenila substituída com um ou mais grupos Y, piperidi-la, e -OH.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), R9 é -CH3, -CH2CH3> -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2-ciclopropila, -CH2-CH=CH2 (alila), -CH2-fenila, e -CH(CH3)-fenila.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), R10 é H,-CH2C=CCH3, -CH2-ciclopropila, -CH2CH=CH2, -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila,-CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila, -CH2-piridila, -CH2-tiazolila,-CH(CH3)-tiazolila, -CH2-pirimidila, -CH(CH2CH=CH2)-fenila,-CH(CH2CH2CH3)-fenila, em que a porção de fenila de -CH2-fenila,-CH(CH3)-fenila, -CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila,-CH(CH2CH=CH2)-fenila, e -CH(CH2CH2CH3)-fenila de R10 são não-substituídas ou substituídas com um ou mais grupos Y, e a porção de piridi-la, tiazolila, e pirimidila da referida -CH2-piridila, -CH2-tiazolila, -CH(CH3)-tiazolila,-CH2-pirimidila são não-substituídas ou substituídas com um ou mais grupos Z.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), R11 é H, -CH3,ou fenila, em que a referida fenila é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y. Alternativamente, dois grupos R11, juntamente com o á-tomo de N ao qual eles são ligados, formam um anel de azetidinila, pirrolidi-nila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolidinonila, triazolila, ou pirrolila.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), R12 é H, -CH3,-CH2CH3, ou piridila não-substituída ou piridila substituída com um ou maisgrupos Z.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), Ra é H ou-CH3.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), Rb é H ou-CH3.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), Ra e Rb sãoambos -CH3.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), Rc é H ou-CH3.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), Rd é H, -CH3,ou -CH2-fenila, em que a porção de fenila da referida -CH2-fenila de Rd énão-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y como definido aqui.
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), cada X é in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em -CH3) -CF3) F, Br, eCl, -0-CH3, -0-CF3, -CN, -OH, fenila, e N-óxido;
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), cada Y é in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br, -CH3,-CF3, -O-CH3, -0-CF3) -CN, -OH, e fenila; e
Em outra modalidade do composto de Fórmula (I), cada Z é in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CF3, F, Br, eCl, -0-CH3, -0-CF3, -CN, -OH, fenila, e N-óxido.
Em ainda outra modalidade, os compostos da presente invençãosão selecionados dos seguintes:
<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
ou sais, solvatos, esteres, ou tautômeros farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em todas as modalidades da presente invenção, quando L for(f), e R2, R3 e R5 forem cada H, então R1 não seja -CH3. Alguém versano natécnica reconhecerá que a presente invenção não inclui o seguinte composto, ou formas tautoméricas deste:
<formula>formula see original document page 35</formula>
A porção L de Fórmula (I) da presente invenção pode ter qual-quer orientação quimicamente estável. Isto é, quando L for (f), os compostosde Fórmula (I) da presente invenção possam incluir os seguintes:
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou sais, solvatos, esteres, ou tautômeros destes. Quando L for (g), os com-postos de Fórmula (I) da presente invenção possam incluir os seguintes:
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou sais, solvatos, esteres, ou tautômeros destes. Quando L for (h), os com-postos de Fórmula (I) da presente invenção possam incluir os seguintes:
<formula>formula see original document page 35</formula>
ou sais, solvatos, esteres, ou tautômeros destes. Quando L for (i), os com-postos de Fórmula (I) da presente invenção possam incluir os seguintes:<formula>formula see original document page 36</formula>
ou sais, solvatos, ésteres, ou tautômeros destes.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser purificados para umgrau adequado para uso como uma substância farmaceuticamente ativa. Istoé, os compostos de Fórmula (I) podem ter uma pureza de 95% em peso oumais (excluindo adjuvantes tais como portador farmaceuticamente aceitá-veis, solventes etc, que são usados na Formulação do composto de Fórmu-la (I) em uma forma convencional, tal como uma pílula, cápsula, solução IVetc. adequada para administração em um paciente). A pureza pode ser 97%em peso ou mais, ou, 99% em peso ou mais. Um composto purificado deFórmula (I) inclui um isômero simples tendo uma pureza,-Como descrito aci-ma, de 95% em peso ou mais, 97% em peso ou mais, ou 99% em peso oumais, como descrito acima.
Alternativamente, o composto purificado de Fórmula (I) pode in-cluir uma mistura de isomeros, cada tendo uma estrutura de acordo com aFórmula (I), onde a quantidade de impureza (isto é, compostos ou outroscontaminantes, exclusivos de adjuvantes como descrito acima) é 5% em pe-so ou menos, 3% em peso ou menos, ou 1% em peso ou menos. Por exem-plo, o composto purificado de Fórmula (I) pode ser uma mistura isomérica decompostos de Estrutura (I), onde a relação das quantidades dos dois isôme-ros é aproximadamente 1:1, e a quantidade combinada dos dois isomeros é95% em peso ou mais, 97% em peso ou mais, ou 99% em peso ou mais.
Compostos de Fórmula (I), e sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo,como uma amida ou éter de imino). Todas as tais formas tautoméricas sãocontempladas aqui como parte da presente invenção. Por exemplo, os com-postos da presente invenção incluem formas tautoméricas como mostradoabaixo:<formula>formula see original document page 37</formula>Tais formas tautoméricas são consideradas equivalentes.
Como empregado acima, e em toda esta descrição, os seguintestermos, a menos que de outra maneira indicado, devem ser entendidos teros seguintes significados:
"Bn" significa benzila.
"BnBr" significa brometo de benzila.
"BnOH" significa álcool de benzila.
"DCM" significa diclorometano (CH2CI2).
"DIAD" significa azodicarboxilato de diisopropila.
"DIEA" significa N,N-diisopropiletilamina.
"DMF" significa dimetilformamida.
"Et" significa etila.
"Et02" significa éter de dietila.
"EtOAc" significa etilacetato.
"HATU" significa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilamônio.
"HOAc" significa ácido acético.
"IBMX" significa 3-isobutil-1-metilxantina.
"m-CPBA" significa ácido m-cloroperoxibenzóico.
"Me" significa metila.
"MeOH" significa metanol.
"NBS" significa N-bromosucinimida.
"NEt3" significa trietilamina.
"í-Bu" significa butila terciária.
"f-BuOK" significa butóxido terciário de potássio.
"TFA" significa ácido trifluoroacético.
"THF" significa tetraidrofurano.
"TLC" significa cromatografia de camada fina.
"PMBOH" significa álcool de 4-metoxibenzila."TLC preparativa" significa cromatografia de camada fina prepa-rativa.
"Paciente" inclui igualmente humano e animais."Mamífero" significa humanos e outros animais mamíferos.
"Alquila" significa um grupo hidrocarboneto alifático que pode serlinear ou ramificado e compreendendo cerca de 1 a cerca de 20 átomos decarbono na cadeia. Grupos alquila preferidos contêm cerca de 1 a cerca de12 átomos de carbono na cadeia. Grupos alquila mais preferidos contêmcerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significaque um ou mais grupos alquila inferior tais como metila, etila ou propila, sãoligados a uma cadeia de alquila linear. "Alquila inferior" significa um grupotendo cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia que pode serlinear ou ramificado. "Alquila" pode ser não-substituída ou opcionalmentesubstituída por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou dife-rentes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupoconsistindo em halo, alquila, arila, cicloalquila, ciano, hidróxi, alcóxi, alquiltio,amino, -NH(alquila), -NH(cicloalquila), -N(alquil)2, carbóxi e -C(0)0-alquila.
Exemplos não limitantes de grupos alquila adequados incluem metila, etila,n-propila, isopropila e t-butila.
"Alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ouramificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbonona cadeia. Grupos alquenila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomosde carbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 6 áto-mos de carbono ná cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos al-quila inferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia dealquenila linear. "Alquenila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomosde carbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. "Alquenila"pode ser não-substituída ou opcionalmente substituída por um ou mais subs-tituintes que podem ser os mesmos ou diferentes, cada substituinte sendoindependentemente selecionado do grupo consistindo em halo, alquila, arila,cicloalquila, ciano, alcóxi e -S(alquila). Exemplos não limitantes de gruposalquenila adequados incluem etenila, propenila, n-butenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, octenila e decenila.
"Alquileno" significa um grupo difuncional obtido por remoção deum átomo de hidrogênio de um grupo alquila que é definido acima. Exem-pios não limitantes de alquileno incluem metileno, etileno e propileno.
"Alquenileno" significa um grupo difuncional obtido por remoçãode um hidrogênio de um grupo alquenila que é definido acima. Exemplosnão limitantes de alquenileno incluem -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, e -CH=CHCH2-.
"Alquileno-arila" (ou aril-alquileno-) significa um grupo no qual aarila e alquileno são como previamente descrito. A ligação à porção origem éatravés do alquileno. A porção de alquileno pode ser ligada a uma ou maisporções de arila. Alquileno-arilas podem compreender um grupo alquilenoinferior. Exemplos não limitantes de grupos alquileno-arila adequados inclu-em benzila, 2-fenetila, 2,2-difeniletileno e naftalenilmetila.
"Alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifático contendopelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ra-mificado e compreendendo cerca de 2 a cerca de 15 átomos de carbono nacadeia. Grupos alquinila preferidos têm cerca de 2 a cerca de 12 átomos decarbono na cadeia; e mais preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 átomosde carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilainferior tais como metila, etila ou propila, são ligados a uma cadeia de alqui-nila linear. "Alquinila inferior" significa cerca de 2 a cerca de 6 átomos decarbono na cadeia que podem ser lineares ou ramificados. Exemplos nãolimitantes de grupos alquinila adequados incluem etinila, propinila, 2-butinilae 3-metilbutinila. "Alquinila" pode ser não-substituída ou opcionalmente subs-tituída por um ou mais substituintes que podem ser os mesmos ou diferen-tes, cada substituinte sendo independentemente selecionado do grupo con-sistindo em alquila, arila e cicloalquila.
"Arila" significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclicoaromático compreendendo cerca de 6 a cerca de 14 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. O grupo arilapode ser opcionalmente substituído com um ou mais "substituintes de siste-ma de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidosaqui. Exemplos não limitantes de grupos arila adequados incluem fenila enaftila.
"Heteroarila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi-cíclico aromático compreendendo cerca de 5 a cerca de 14 átomos de anel,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, no qual um oumais dos átomos de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplonitrogênio, oxigênio ou súlfur, sozinho ou em combinação. Heteroarilas pre-feridas contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. A "heteroarila" podeser opcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema deanel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. Oprefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz de heteroarila significa que pelomenos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou súlfur respectivamente, estápresente como um átomo de anel. Um átomo de nitrogênio de uma heteroa-rila pode ser opcionalmente oxidizado ao N-óxido correspondente. "Heteroa-rila" pode também incluir uma heteroarila como definido acima fundida a umaarila como definido acima. Exemplos não limitantes de heteroarilas adequa-das incluem piridila, pirazinila, furanila, tienila, pirimidinila, piridona (incluindopiridonas substituídas por N), isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, tiazolila, pira-zolila, furazanila, pirrolila, pirazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, pirazinila, pi-ridazinila, quinoxalinila, ftalazinila, oxindolila, imidazo[t,2-a]piridinila, imida-zo[2,1-b]tiazolila, benzofurazanila, indolila, azaindolila, benzimidazolila, ben-zotienila, quinolinila, imidazolila, tienopiridila, quinazolinila, tienopirimidila,pirrolopiridila, imidazopiridila, isoquinolinila, benzoazaindolila, 1,2,4-triazinila,benzotiazolila e os semelhantes. O termo "heteroarila" também refere-se àsporções de heteroarila parcialmente saturadas tais como, por exemplo, te-traidroisoquinolila, tetraidroquinolila e os semelhantes.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- no qual aarila e alquila são como previamente descritas. Aralquilas preferidas com-preendem um grupo alquila inferior. Exemplos não limitantes de grupos aral-quila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação àporção origem é através da alquila.
"Alquilarila" significa um grupo alquil-aril- em que a alquila e arilasão como previamente descrito. Alquilarilas preferidas compreendem umgrupo alquila inferior. Exemplo não limitante de um grupo alquilarila adequa-do é tolila. A ligação à porção origem é através da arila.
"Cicloalquila" significa um sistema de anel mono- ou multicícliconão aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono,preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono. Anéis de ci-cloalquila preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A ci-cloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintesde sistema de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são comodefinidos acima. Exemplos não limitantes de cicloalquilas monocíclicas ade-quadas incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e os seme-lhantes. Exemplos não limitantes de cicloalquilas multicíclicas adequadasincluem 1-decalinila, norbornila, adamantila e os semelhantes.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção de cicloalquila como de-finido acima ligada por meio de uma porção de alquila (definida acima) a umnúcleo origem. Exemplos não limitantes de cicloalquilalquilas adequadasincluem cicloexilmetila, adamantilmetila e os semelhantes.
"Cicloalquenila" significa um sistema de anel mono ou multicícli-co não aromático compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomos de car-bono, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de carbono que con-tém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Anéis de cicloalquenilapreferidos contêm cerca de 5 a cerca de 7 átomos de anel. A cicloalquenilapode ser opcionalmente substituída com um ou mais "substituintes de siste-ma de anel" que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidosacima. Exemplos não limitantes de cicloalquenilas monocíclicas adequadasincluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloepta-1,3-dienila, e os semelhantes.Exemplo não limitante de uma cicloalquenila multicíclica adequada é norbor-nilenila.
"Cicloalquenilalquila" significa uma porção de cicloalquenila co-mo definido acima ligada por meio de uma porção de alquila (definida acima)a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de cicloalquenilalquilas ade-quadas incluem ciclopentenilmetila, cicloexenilmetila e os semelhantes.
"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo. Os preferidossão flúor, cloro e bromo.
"Substituinte de sistema de anel" significa um substituinte ligadoa um sistema de anel aromatico ou não aromatico que, por exemplo, substi-tui um hidrogênio disponível no sistema de anel. Substituintes de sistema deanel podem ser os mesmos ou diferentes, cada sendo independentementeselecionado do grupo consistindo em alquila, alquenila, alquinila, arila, hete-roarila, aralquila, alquilarila, heteroaralquila, heteroarilalquenila, heteroarilal-quinila, alquilheteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, acila,aroíla, halo, nitro, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxi-carbonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquiltio, ariltio, he-teroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquila, heterociclila, -C(=N-CN)-NH2) -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquila), Y^N-, Y^N-alquil-, Y^NCÍO)-,YiY2NS02- e -SO2NY1Y2, em que Y-\ e Y2 podem ser os mesmos ou diferen-tes e são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-gênio, alquila, arila, cicloalquila, e aralquila. "Substituinte de sistema de anel"pode também significar uma porção única que simultaneamente substituidois hidrogênios disponíveis em dois átomos de carbono adjacentes (um Hem cada carbono) em um sistema de anel. Exemplos de tal porção são meti-lenodióxi, etilenodióxi, -C(CH3)2- e os semelhantes que formam porções taiscomo, por exemplo:
"Heteroarilalquila" significa uma porção de heteroarila como defi-nido acima ligada por meio de uma porção de alquila (definida acima) a umnúcleo origem. Exemplos não limitantes de heteroarilas adequadas incluem2-piridinilmetila, quinolinilmetila e os semelhantes.
"Heterociclila" significa um sistema de anel monocíclico ou multi-cíclico saturado não aromatico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10átomos de anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel,em que um ou mais dos átomos no sistema de anel são um elemento dife-rente de carbono, por exemplo nitrogênio, oxigênio ou súlfur, sozinhos ou emcombinação. Não existe nenhum átomo de oxigênio e/ou súlfur adjacentepresente no sistema de anel. Heterociclilas preferidas contêm cerca de 5 acerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza, oxa ou tia antes do nome raiz deheterociclila significa que pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ousúlfur respectivamente está presente como um átomo de anel. Qualquer -NHem um anel de heterociclila pode existir protegido tal como, por exemplo,como um grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) e os semelhantes; tais proteçõessão também consideradas parte desta invenção. A heterociclila pode seropcionalmente substituída por um ou mais "substituintes de sistema de anel"que podem ser os mesmos ou diferentes, e são como definidos aqui. O áto-mo de nitrogênio ou súlfur da heterociclila pode ser opcionalmente oxidizadopara o N-óxido, S-óxido ou S,S-dióxido correspondente. Exemplos não limi-tantes de anéis de heterociclila monocíclicos adequados incluem piperidila,pirrolidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,4-dioxanila,tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, lactam, lactona, e os semelhantes. "Hete-rociclila" pode também significar uma porção única (por exemplo, carbonila)que simultaneamente substitui dois hidrogênios disponíveis no mesmo áto-mo de carbono em um sistema de anel. Exemplo de tal porção é pirrolidona:
<formula>formula see original document page 44</formula>
"Heterociclilalquila" significa uma porção de heterociclila comodefinida acima ligada por meio de uma porção de alquila (definida acima) aum núcleo origem. Exemplos não limitantes de heterociclilalquilas adequa-das incluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e os semelhantes.
"Heterociclenila" significa um sistema de anel monocíclico oumulticíclico não aromatico compreendendo cerca de 3 a cerca de 10 átomosde anel, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 átomos de anel, em queum ou mais dos átomos no sistema de anel é um elemento diferente de car-bono, por exemplo átomo de nitrogênio, oxigênio ou súlfur, sozinhos ou emcombinação, e que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbonoou ligação dupla carbono-nitrogênio. Não existe nenhum átomo de oxigênioe/ou súlfur adjacente presente no sistema de anel. Anéis de heterociclenilaoxa ou tia antes do nome raiz de heterociclenila significa que pelo menos umátomo de nitrogênio, oxigênio ou súlfur respectivamente está presente comoum átomo de anel. A heterociclenila pode ser opcionalmente substituída porum ou mais substituintes do sistema de anel, em que o "substituinte de sis-tema de anel" é como definido acima. O átomo de nitrogênio ou súlfur daheterociclenila pode ser opcionalmente oxidizado para o N-óxido, S-óxido ouS,S-dióxido correspondente. Exemplos não limitantes de grupos heterocicle-nila adequados incluem 1,2,3,4- tetraidropiridinila, 1,2-diidropiridinila, 1,4-diidropiridinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 1,4,5,6-tetraidropirimidinila, 2-pirro-linila, 3-pirrolinila, 2-imidazolinila, 2-pirazolinila, diidroimidazolila, diidrooxazo-lila, diidrooxadiazolila, diidrotiazolila, 3,4-diidro-2H-piranila, diidrofuranila, flu-orodiidrofuranila, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenila, diidrotiofenila, diidrotiopiranila,e os semelhantes. "Heterociclenila" pode também significar uma porção úni-ca (por exemplo, carbonila) que simultaneamente substitui dois hidrogeniosdisponíveis no mesmo átomo de carbono em um sistema de anel. Exemplode tal porção é pirrolidinona:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Heterociclenilalquila" significa uma porção de heterociclenilacomo definida acima ligada por meio de uma porção de alquila (definida a-cima) a um núcleo origem.
"Cicloalquileno" significa um grupo difuncional obtido por remo-ção de um átomo de hidrogênio de um grupo cicloalquila que é definido aci-preferidos contêm cerca de 5 a cerca de 6 átomos de anel. O prefixo aza,ma. Exemplos não limitantes de cicloalquileno incluem
<formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula>
Deve-se observar que no hetero-átomo contendo sistemas deanel desta invenção, não existe nenhum grupo hidroxila em átomos de car-bono adjacentes a um N, O ou S, bem como não existe nenhum grupo N ouS em carbono adjacente a outro heteroátomo. Desse modo, por exemplo, noanel:
<formula>formula see original document page 46</formula>
não existe nenhum -OH ligado diretamente aos carbonos marcados 2 e 5.
Deve-se observar também que formas tautoméricas tais como,por exemplo, as porções:
<formula>formula see original document page 46</formula>
são consideradas equivalentes em certas modalidades destainvenção.
"Alquinilalquila" significa um grupo alquinil-alquil- em que a al-quinila e alquila são como previamente descritas. Alquinilalquilas podemconter uma alquinila inferior e um grupo alquila inferior. A ligação à porçãoorigem é através da alquila. Exemplos não limitantes de grupos alquinilalqui-la adequados incluem propargilmetila.
"Heteroaralquila" significa um grupo heteroaril-alquil- em que asheteroarila e alquila são como previamente descritas, heteroaralquilas prefe-ridas contêm um grupo alquila inferior. Exemplos não limitantes de gruposaralquila adequados incluem piridilmetila, e quinolin-3-ilmetila. A ligação àporção origem é através da alquila.
"Hidroxialquila" significa um grupo HO-alquil- em que a alquila écomo previamente definida. Hidroxialquilas preferidas contêm alquila inferior.Exemplos não limitantes de grupos hidroxialquila adequados incluem hidro-ximetila e 2-hidroxietila."Acila" significa um grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- ou cicloalquil-C(O)- em que os vários grupos são como previamente descritos. A ligação àporção origem é através da carbonila. Acilas preferidas contêm uma alquilainferior. Exemplos não limitantes de grupos acila adequados incluem formila,acetila e propanoíla.
"Aroíla" significa um grupo aril-C(O)- em que o grupo arila é co-mo previamente descrito. A ligação à porção origem é através da carbonila.Exemplos não limitantes de grupos adequados incluem benzoíla e 1- naftoíla.
"Alcóxi" significa um grupo alquil-O- em que o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi ade-quados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e n-butóxi. A ligação àporção origem é através de oxigênio de éter.
"Arilóxi" significa um grupo aril-O- em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não limitantes de grupos arilóxi adequadosincluem fenóxi e naftóxi. A ligação à porção origem é através de oxigênio deéter.
"Aralquilóxi" significa um grupo aralquil-O- em que o grupo aral-quila é como previamente descrito. Exemplos não limitantes de grupos aral-quilóxi adequados incluem benziloxi e 1- ou 2-naftalenometóxi. A ligação àporção origem é através de oxigênio de éter.
"Alquiltio" significa um grupo alquil-S- em que o grupo alquila écomo previamente descrito. Exemplos não limitantes de grupos alquiltio a-dequados incluem metiltio e etiltio. A ligação à porção origem é através desúlfur.
"Ariltio" significa um grupo aril-S- em que o grupo arila é comopreviamente descrito. Exemplos não limitantes de grupos ariltio adequadosincluem feniltio e naftiltio. A ligação à porção origem é através de súlfur.
"Aralquiltio" significa um grupo aralquil-S- em que o grupo aral-quila é como previamente descrito. Exemplo não limitante de um grupo aral-quiltio adequado é benziltio. A ligação à porção origem é através de súlfur.
"Alcoxicarbonila" significa um grupo alquil-O-CO-. Exemplos nãolimitantes de grupos alcoxicarbonila adequados incluem metoxicarbonila eetoxicarbonila. A ligação à porção origem é através da carbonila.
"Ariloxicarbonila" significa um grupo aril-O-C(O)-. Exemplos nãolimitantes de grupos ariloxicarbonila adequados incluem fenoxicarbonila enaftoxicarbonila. A ligação à porção origem é através da carbonila.
"Aralcoxicarbonila" significa um grupo aralquil-O-C(O)-. Exemplonão limitante de um grupo aralcoxicarbonila adequado é benziloxicarbonila.A ligação à porção origem é através da carbonila.
"Alquilsulfonila" significa um grupo alquil-S(02)-. Grupos preferi-dos são aqueles em que o grupo alquila é alquila inferior. A ligação à porçãoorigem é através da sulfonila.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(02)-. A ligação à porçãoorigem é através da sulfonila.
O termo "substituído" significa que um ou mais hidrogênios noátomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contan-to que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existen-tes não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável.Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente setais combinações resultem em compostos estáveis. Por "composto estável"ou "estrutura estável" entende-se um composto que é suficientemente fortepara sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura dereação, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
O termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcio-nal com os grupos, radicais ou porções especificados.
O termo "purificado", "em forma purificada" ou "em forma isoladae purificada" para um composto refere-se ao estado físico do referido com-posto após ser isolado de um processo sintético (por exemplo de uma mistu-ra de reação), ou fonte natural ou combinação destes. Desse modo, o termo"purificado", "em forma purificada" ou "em forma isolada e purificada" paraum composto refere-se ao estado físico do referido composto após ser obti-do de um processo de purificação ou processos descritos aqui ou bem co-nhecidos por técnicos versados (por exemplo, cromatografia, recristalizaçãoe os semelhantes), em pureza suficiente para ser caracterizável por técnicasanalíticas padrão descritas aqui ou bem conhecidas por técnicos versados.
Deve-se também observar que qualquer carbono bem como he-teroátomo com valências insatisfeitas no texto, esquemas, exemplos e tabe-las anexas é admitido ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio pa-ra satisfazer as valências.
Quando um grupo funcional em um composto é denominado"protegido", isto significa que o grupo está em forma modificada para evitarreações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto ésubmetido a uma reação. Grupos de proteção adequados serão reconheci-dos por aqueles com experiência ordinária na técnica bem como por refe-rência aos livros didáticos padrão tais como, por exemplo, T. W. Greene eoutro, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, Nova Iorque.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R2etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I,sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cadaoutra ocorrência.
Como empregado aqui, o termo "composição" é pretendido a-branger um produto compreendendo os ingredientes especificados nasquantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta-mente ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nasquantidades especificadas.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos da invenção são tam-bém contemplados aqui. Uma descrição de pró-fármacos é fornecida em T.Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 daA.CS. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association e Per-gamon Press. O termo "pró-fármaco" significa um composto (por exemplo,um precursor de fármaco) que é transformado in vivo para produzir um com-posto de Fórmula (I) ou um sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente acei-tável do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos(por exemplo, por processos metabólicos ou químicos), tais como, por e-xemplo, através de hidrólise no sangue. Uma descrição do uso de pró-fármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Deli-very Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Car-riers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Asso-ciation e Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) ou um sal, hidratoou solvato farmaceuticamente aceitável do composto conter um grupo fun-cional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um ésterformado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido com umgrupo tal como, por exemplo, (Ci-C8)alquila, (C2-Ci2)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos decarbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono,N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(Ci-C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como B-dimetilaminoetila), carbamoil-(CrC2)alquila, N,N-di(Ci-C2)alquilcarbamoil-(CrC2)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfoli-no(C2-C3)alquila, e os semelhantes.
Similarmente, se um composto de Fórmula (I) conter um grupofuncional de álcool, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição doátomo de hidrogênio do grupo álcool com um grupo tal como, por exemplo,(Ci-C6)alcanoiloximetila, 1-((CrC6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1-((Ci-C6) alca-noilóxi)etila, (CrC6)alcoxicarboniloximetila, N-(CrC6) alcoxicarbonilamino-metila, sucinoíla, (Ci-C6)alcanoíla, □-amino(Ci-C4)alcanila, arilacila e oc-aminoacila, ou a-aminoacil-D-aminoacila, onde cada grupo D-aminoacila éindependentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural,P(0)(OH)2, -P(0)(0(Ci-C6)alquil)2 ou glicosila (o radical resultando da remo-ção de um grupo hidroxila da forma hemiacetal de um carboidrato), e os se-melhantes.
Se um composto de Fórmula (I) incorporar um grupo funcionalde amina, um pró-fármaco pode ser formado pela substituição de um átomode hidrogênio no grupo amina com um grupo tal como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR'-carbonila onde R e R' são cada independen-temente (CrCio)alquila, (C3-C7)cicloalquila, benzila, ou R-carbonila é uma a-aminoacila natural ou cc-aminoacila natural, -C(OH)C(0)OY1 em que Y1 é H,(d-C6)alquila ou benzila, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (C1-C4)alquila e Y3 é (CrC6)alquila, carbóxi(CrC6)alquila, amino(CrC4)alquila ou mono-N- ou di-N,N-(Ci-C6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mono-N-ou di-N.N-íd-CeJalquilaminomorfolino, piperidin-1 -ila ou pirrolidin-1-ila, e ossemelhantes.
Um ou mais compostos da invenção podem existir em formasnão solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente a-ceitáveis tais como água, etanol, e os semelhantes, e pretende-se que a in-venção abranja igualmente formas solvatadas e não solvatadas. "Solvato"significa uma associação física de um composto desta invenção com uma oumais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variantesde ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos e-xemplos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma oumais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólidocristalino. "Solvato" abrange igualmente solvatos isoláveis e de fase de solu-ção. Exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos,metanolatos, e os semelhantes. "Hidrato" é um solvato em que a moléculade solvente é H20.
Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente serconvertidos em um solvato. Preparação de solvatos é geralmente conhecida.Desse modo, por exemplo, M. Cairá e outro, J. Pharmaceutical Sei., 93(3),601-611 (2004) descreve uma preparação dos solvatos do fluconazol anti-fúngico em acetato de etila bem como de água. Preparações similares desolvatos, hemisolvato, hidratos e os semelhantes são descritas por E. C. vanTonder e outro, AAPS PharmSciTech., 5(1], artigo 12 (2004); e A. L. Bin-gham e outro, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo não limitantetípico envolve dissolução do composto inventivo em quantidades desejadasdo solvente desejado (orgânico ou água ou misturas destes) em uma tempe-ratura maior do que a temperatura ambiente, e resfriamento da solução emuma taxa suficiente para formar cristais que são em seguida isolados pormétodos padrão. Técnicas analíticas tais como, por exemplo espectroscopiaI. R., mostraram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um sol-vato (ou hidrato).
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz"pretende descrever uma quantidade de composto ou uma composição dapresente invenção eficaz na inibição das doenças mencionadas acima edesse modo produzir o efeito terapêutico, de melhora, inibitório ou preventivodesejado.
Os compostos de Fórmula I podem formar sais que também sãoincluídos no escopo desta invenção. Referência a um composto de Fórmula Ianexo entende-se incluir referência aos sais destes, a menos que de outramaneira indicado. O termo "sais", como empregado aqui, denota sais acídi-cos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais bási-cos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quandoum composto de Fórmula I contém igualmente uma porção básica, tal como,porém não limitada a uma piridina ou imidazol, e uma porção acídica, talcomo, porém não limitada a um ácido carboxílico, zwitterions ("sais inter-nos") podem ser formados e são incluídos no termo "sais" como empregadoaqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxicos, fisiologicamenteaceitáveis) são preferidos, embora outros sais sejam também úteis. Sais doscompostos da Fórmula I podem ser formados, por exemplo, por reação deum composto de Fórmula I com uma quantidade de ácido ou base, tal comouma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipi-ta-se ou em um meio aquoso seguida por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba-tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos,canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloretos, hidrobrometos, hi-droiodetos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos,nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos, tarta-ratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecidos como tosilatos,) eos semelhantes. Adicionalmente, ácidos que são geralmente consideradosadequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostosfarmacêuticos básicos são descritos, por exemplo, por P. Stahl e outro, Ca-mille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection eUse. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e outro, Journal of PharmaceuticalSciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson e outro, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, Nova Iorque; e em The Orange Book (Food & DrugAdministration, Washington, D.C. em seu website). Essas descrições sãoincorporadas aqui por referência a eles.
Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metalde álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalinos ter-rosos tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (porexemplo, aminas orgânicas) tais como dicicloexilaminas, aminas de t-butila,e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e os semelhantes. Gruposcontendo nitrogênio básicos podem ser quarternizados com agentes taiscomo haletos de alquila inferior (por exemplo cloretos, brometos e iodetos demetila, etila, e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila,dietila, e dibutila), haletos de cadeia longa (por exemplo cloretos, brometos eiodetos de decila, laurila, e estearila), haletos de aralquila (por exemplo bro-metos de benzila e fenetila), e outros.
Todos os tais sais de ácido e sais de base pretende-se que se-jam sais farmaceuticamente aceitáveis inclusos no escopo da invenção etodos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas li-vres dos compostos correspondentes para propósitos da invenção.
Ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostosincluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos poresterificação dos grupos hidróxi, em que a porção de não carbonila da por-ção de ácido carboxílico do grupamento éster é selecionada de alquila decadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo,benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenilaopcionalmente substituída com, por exemplo, halogênio, Ci-4alquila, ou C-i.4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfo-nila (por exemplo, metanosulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exemplo,L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di-ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser também esterificados por, porexemplo, um C1.20 álcool ou derivado reativo deste, ou por um 2,3-di(C6-24)acil glicerol.
Compostos de Fórmula I, e sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos destes, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo,como um éter de imino ou amida). Todas as tais formas tautoméricas sãocontempladas aqui como parte da presente invenção.
Os compostos de Fórmula (I) podem conter centros assimétricosou quirais, e, portanto, existir em formas estereoisoméricas diferentes. Pre-tende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula(I) bem como misturas destas, incluindo misturas racêmicas, formem parteda presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos osisômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fór-mula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formaseis e trans, bem como misturas, são abrangidas no escopo da invenção.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias-tereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por mé-todos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por e-xemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiomeros podemser separados por conversão da mistura enantiomérica em uma mistura di-astereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado(por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido deMosher), separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, hidroli-zação) dos diastereômeros individuais nos enantiomeros puros correspon-dentes. Também, alguns dos compostos de Fórmula (I) podem ser atropisô-meros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como partedesta invenção. Enantiomeros podem também ser separados por uso decoluna de HPLC quiral.
É também possível que os compostos de Fórmula (I) possamexistir em formas tautoméricas diferentes, e todas as tais formas são abran-gidas no escopo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas deceto-enol e imina-enamina dos compostos são inclusas na invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isomeros geométricos,isomeros óticos e os semelhantes) dos presentes compostos (incluindo a-queles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos bem comoos sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podemexistir devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindoformas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonosassimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméri-cas, são contemplados no escopo desta invenção, quando são isomerosposicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, seum composto de Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundi-do, ambas as formas eis e trans, bem como misturas, são abrangidas no es-copo da invenção. Também, por exemplo, todas as formas de ceto-enol eimina-enamina dos compostos são inclusas na invenção.).
Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem,por exemplo, ser substancialmente livres de outros isomeros, ou podem sermisturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou ou-tros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invençãopodem ter a configuração S ou R como definido pelas Recomendações deIUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e ossemelhantes, é pretendido aplicar-se igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isome-ros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos inventivos.
A presente invenção também abrange compostos isotopicamen-te rotulados da presente invenção que são idênticos àqueles relacionadosaqui, porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por umátomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massaatômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exem-pios de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invençãoincluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor ecloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, res-pectivamente.
Certos compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I) (porexemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribui-ção de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos tritiados (isto é, 3H) ecarbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade depreparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos maispesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens tera-pêuticas resultando de maior estabilidade metabólica (por exemplo, requisi-tos de meia-vida in vivo aumentada ou dosagem reduzida) e portanto podeser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotula-dos de Fórmula (I) podem geralmente ser preparados seguindo procedimen-tos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo,substituindo um reagente isotopicamente rotulado apropriado por um rea-gente não isotopicamente rotulado.
Formas polimórficas dos compostos de Fórmula I, e dos sais,solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos de Fórmula I, pretende-seque sejam incluídas na presente invenção.
O termo "composição farmacêutica" é também pretendido a-branger igualmente a composição de volume e unidades de dosagem indivi-dual que compreendem mais do que um (por exemplo, dois) agente farma-ceuticamente ativo tal como, por exemplo, um composto da presente inven-ção e um agente adicional selecionado das listas dos agentes adicionaisdescritos aqui, juntamente com quaisquer excipientes farmaceuticamenteinativos. A composição de volume e cada unidade de dosagem individualpode conter quantidades fixas dos anteriormente referidos "mais do que umagente farmaceuticamente ativo". A composição de volume é material quenão foi ainda formado em unidades de dosagem individual. Uma unidade dedosagem ilustrativa é uma unidade de dosagem oral tal como comprimidos,pílulas e os semelhantes. Similarmente, o método de tratamento aqui descri-to de um paciente por administração de uma composição farmacêutica dapresente invenção é também pretendido abranger uma administração dacomposição de volume e unidades de dosagem individual anteriormente re-feridas.
Os compostos de Fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres far-maceuticamente aceitáveis destes de acordo com a invenção têm proprie-dades farmacológicas; em particular, os compostos de Fórmula (I) podemser agonistas de receptor de ácido nicotínico.
Os compostos de Fórmula (I) da presente invenção, ou sais, sol-vatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis destes são úteis no trata-mento de doenças ou condições incluindo dislipidemia e síndrome metabóii-ca.
Os compostos de Fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres far-maceuticamente aceitáveis destes, podem ser administrados em qualquerforma adequada, por exemplo, sozinhos, ou em combinação com um porta-dor, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável em uma composiçãofarmacêutica, de acordo com prática farmacêutica padrão. Os compostos deFórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis des-tes, podem ser administrados oralmente ou parenteralmente, incluindo roti-nas intravenosas, intramusculares, intraperitoneais, subcutâneas, retais, outópicas de administração, ou se desse modo selecionado, por uma combina-ção de um ou mais dos métodos mostrados acima.
Composições farmacêuticas compreendendo pelo menos umcomposto de Fórmula (I), ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceuti-camente aceitável deste podem ser em uma forma adequada para adminis-tração oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, cápsulas, lozangos,suspensões aquosas ou oleosas, grânulos ou pós dispersíveis, emulsões,xaropes, ou elixires. Composições orais podem ser preparadas por qualquermétodo farmacêutico convencional, e podem também conter agentes ado-cantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração, e agentes conservan-tes.
A quantidade de composto de Fórmula (I), ou um sal, solvato,éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, administrada a umpaciente pode ser determinada por um médico com base na idade, peso, eresposta do paciente, bem como na severidade da condição tratada. Porexemplo, a quantidade de composto de Fórmula I, ou um sal, solvato, éster,ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, administrada ao pacientepode variar de cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal por dia a cerca de 60mg/kg/d, preferivelmente cerca de 0,5 mg/kg/d a cerca de 40 mg/kg/d.
Os compostos de Fórmula (I), ou sais, solvatos, ou ésteres far-maceuticamente aceitáveis destes, podem também ser administrados emcombinação com outros agentes terapêuticos. Por exemplo um ou maiscompostos de Fórmula (I) ou sais, solvatos, ou ésteres farmaceuticamenteaceitáveis destes, podem ser administrados com um ou mais ingredientesativos adicionais selecionados do grupo consistindo em compostos de azeti-dinona substituída por hidróxi, compostos de (3-lactam substituído, compos-tos inibidores de HMG CoA redutase, inibidores de HMG CoA sintetase, ini-bidores de síntese de esqualeno, inibidores de esqualeno epoxidase, inibido-res da biossíntese de esterol, derivados de ácido nicotínico, sequestrantesde ácido biliar, sequestrantes de colesterol inorgânico, inibidores de AcilCo-A:Colesterol O-aciltransferase, inibidores da proteína de transferência deéster de colesterila, óleos de peixe contendo ácidos graxos de Ômega 3,fibras solúveis em água naturais, estanóis de planta e/ou ésteres de ácidograxo de estanóis de planta, anti-oxidantes, agonistas de PPAR a, agonistasde PPAR y, moduladores de receptor FXR, agonistas de receptor LXR, inibi-dores da síntese de lipoproteína, inibidores de renina angiotensina, inibido-res de proteína de transporte de triglicerídeo microssomal, inibidores da re-absorção de ácido biliar, agonistas de PPAR õ, inibidores da síntese de tri-glicerídeo, inibidores de esqualeno epoxidase, ativadores ou indutores dereceptor de lipoproteína de baixa densidade, inibidores de agregação pla-quetária, 5 inibidores de LO ou FLAP, agonistas parciais de PPAR õ, agonis-tas de receptor de niacina ou niacina, inibidores de transportador 5HT, inibi-dores de transportador NE, antagonistas/ agonistas inversos de CB-i, anta-gonistas de grelina, antagonistas/ agonistas inversos de H3, antagonistas deMCH1R, agonistas/antagonistas de MCH2R, antagonistas de NPY1, antago-nistas de NPY5, agonistas de NPY2, agonistas de NPY4, antagonistas demGluR5, leptinas, agonistas/moduladores de leptina, derivados de leptina,antagonistas de opióide, antagonistas de receptor de orexina, agonistas deBRS3, agonistas de CCK-A, CNTF, derivados de CNTF, agonis-tas/moduladores de CNTF, agonistas de 5HT2c, agonistas de Mc4r, inibido-res de recaptação de monoamina, inibidores de recaptação de serotonina,agonistas de GLP-1, fentermina, topiramato, composto de fitofarme 57, anti-corpos de grelina, agonistas de Mc3r, inibidores de ACC, agonistas de (33,inibidores de DGAT1, inibidores de DGAT2 inibidores de, FAS, inibidores dePDE, agonistas (3 de hormônio de tireóide, ativadores de UCP-1, ativadoresde UCP-2, ativadores de UCP-3, acil-estrogênios, agonistas/antagonistas deglicocorticóide, inibidores de 11(3 HSD-1, inibidores de SCD-1, inibidores delipase, inibidores de transportador de ácido graxo, inibidores de transporta-dor de dicarboxilato, inibidores de transportador de glicose, inibidores detransportador de fosfato, agentes anti-diabéticos, agentes anti-hipertensivos,agentes anti-dislipidêmicos, antagonistas de receptor DP, inibidores de pro-teína de transferência de triglicerídeo microssonal/ secreção de apolipoprote-ína-B (apo-B/MTP), agonistas simpatomiméticos, agonistas de dopamina,análogos de receptor de hormônio de estimulação de melanócito, antagonis-tas de hormônio de concentração de melanina, leptons, antagonistas de re-ceptor de galanina, agonistas de bombesina, antagonistas de neuropeptídeoY, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona, análogos de desidroepi-androsterona, antagonistas de proteína de ligação de urocortina, agonistasde receptor de peptídeo-1 similar à glucagon, proteínas relacionadas comaguti humano (AGRP), agonistas de receptor U de neuromedina, agentesanoréticos noradrenérgicos, supressores de apetite, antagonistas de lipasesensível a hormônio, análogos de receptor MSH, inibidores de a-glicosidase,inibidores de transporte de colesterol reverso apo A1 milano, inibidores deproteína de ligação de ácido graxo (FABP), e inibidores de proteína transpor-tadora de ácido graxo (FATP).
Exemplos não limitantes de compostos de azetidinona substituí-da por hidróxi e compostos p-lactam substituído úteis em combinação comos agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente invenção são aque-les descritos nas Patentes dos Estados Unidos N9 5.767.115, 5.624.920,5.668.990, 5.656.624 e 5.688.787, 5.756.470, Pedido de Patente dos Esta-dos Unidos Ns 2002/0137690 e 2002/0137689 e Pedido de Patente PCT N9WO 2002/066464, cada dos quais é incorporado aqui por referência em suatotalidade. Um composto de azetidinona preferido é ezetimiba (por exemplo,ZETIA® que é disponível de Schering-Plough Corporation).
Exemplos não limitantes de compostos inibidores de HMG CoAredutase úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nico-tínico da presente invenção são lovastatina (por exemplo MEVACOR® que édisponível de Merck & Co.), sinvastatina (por exemplo ZOCOR® que é dis-ponível de Merck & Co.), pravastatina (por exemplo PRAVACHOL® que édisponível de Bristol Meyers Squibb), atorvastatina, fluvastatina, cerivastati-na, CI-981, rivastatina (7-(4-fluorofenil)-2,6-diisopropil-5-metoximetilpiridin-3-il)-3,5-diidróxi-6-heptanoato de sódio), cálcio de rosuvastatina (CRESTOR®de AstraZeneca Pharmaceuticals), pitavastatina (tal como NK-104 de NegmaKowa do Japão).
Um exemplo não limitante de um inibidor de HMG CoA sintetaseútil em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da pre-sente invenção é, por exemplo, L-659,699 (ácido (E,E)-11-[3'R-(hidróxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienóico).
Um exemplo não limitante de um inibidor de síntese de esquale-no útil em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção é, por exemplo, esqualestatina 1.
Um exemplo não limitante de um iniidor de esqualeno epoxidaseútil em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da pre-sente invenção é, por exemplo, NB-598 (hidrocloreto de (E)-N-etil-N-(6,6-dimetil^-hepten^-iniO-S-IÍS.S^bitiofen-S-iOmetóxObenzeno-metanamina).
Um exemplo não limitante de um inibidor de biossíntese de este-rol útil em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção é, por exemplo, DMP-565.Exemplos não limitantes de derivados de ácido nicotínico (porexemplo, compostos compreendendo uma estrutura de piridina-3-carboxilatoou uma estrutura de pirazina-2-carboxilato, incluindo formas de ácido, sais,ésteres, zwitterions e tautômeros) úteis em combinação com os agonistas dereceptor de ácido nicotínico da presente invenção são niceritrol, nicofurano-se e acipimox (4-óxido de ácido pirazina-2-carboxílico de 5-metila).
Exemplos não limitantes de sequestrantes de ácido biliar úteisem combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presen-te invenção são colestiramina (um copolímero de estireno-divinilbenzenocontendo grupos catiônicos de amônio quaternário capazes de ligar-se aosácidos biliares, tal como colestiramina QUESTRAN® ou QUESTRAN LIGHT®que é disponível de Bristol-Myers Squibb), colestipol (um copolímero de die-tilenotriamina e 1-cloro-2,3-epoxipropano, tal como comprimidos de COLES-TID® que são disponíveis de Pharmacia), hidrocloreto de colesevelam (taiscomo comprimidos de WelChol® (hidrocloreto de poli(alilamina) reticuladocom epicloroidrina e alquilado com 1-bromodecano e brometo de (6-bromoexil)-trimetilamônio) que são disponíveis de Sankyo), derivados solú-veis em água tais como 3,3-ioeno, N-(cicloalquil)alquilaminas e poliglusam,poliestirenos quaternizados insolúveis, saponinas e misturas destes.
Exemplos não limitantes de sequestrantes de colesterol inorgâ-nico útil em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção são salicilato de bismuto mais argila montmorilonita, anti-ácidos de hidróxido de alumínio e carbonato de cálcio.
Exemplos não limitantes de inibidores de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferase ("ACAT") úteis em combinação com os agonistas de receptorde ácido nicotínico da presente invenção são avasimibe (ácido [[2,4,6-tris(1-metiletil)fenil]acetil]sulfâmico, ésterde 2,6-bis(1-metiletil)fenila, anteriormenteconhecido como CI-1011), HL-004, lecimibide (DuP-128) e CL-277082 (A/-(2,4-difluorofenil)-A/-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-/V-heptiluréia), e os com-postos descritos em P. Chang e outro, "Current, New and Future Treatmentsin Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Druqs 2000 Jul; 60(1); 55-93, que éincorporado por referência aqui.Exemplos não limitantes de inibidores de proteína de transferên-cia de éster de colesterila ("CETP") úteis em combinação com os agonistasde receptor de ácido nicotínico da presente invenção são aqueles descritosem Pedido de Patente PCT N9 WO 00/38721, Patente dos Estados UnidosNg 6.147.090, 6.958.346, 6.924.313, 6.906.082, 6.861.561, 6.803.388,6.794.396, 6.787.570, 6.753.346, 6.723.752, 6.723.753, 6.710.089,6.699.898, 6.696.472, 6.696.435, 6.683.113, 5.519.001, 5.512.548,6.410.022, 6.426.365, 6.448.295, 6.387.929, 6.683.099, 6.677.382,6.677.380, 6.677.379, 6.677.375, 6.677.353, 6.677.341, 6.605.624,6.586.433, 6.451.830, 6.451.823, 6.462.092, 6.458.849, 6.458.803,6.455.519, 6.583.183, 6.562.976, 6.555.113, 6.544.974, 6.521.607,6.489.366, 6.482.862, 6.479.552, 6.476.075, 6.476.057, e 6.897.317, cadadas quais é incorporada aqui por referência; compostos descritos em YanXia e outro, "Substituted 1,3,5-Triazines As Cholesteral Ester Transfer Prote-in Inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, N9 7, 1996,pp. 919-922, aqui incorporado por referência; produtos naturais descritos emS. Coval e outro, "Wiedendiol-A and-B, Cholesteryl Ester Transfer ProteinInhibitors From The Marine Sponge Xestosponga Wiedenmayeri", Bioorganic& Medicinal Chemistry Letter, vol. 5, N9 6, pp. 605-610, 1995, aqui incorpo-rado por referência; os compostos descritos em Barrett e outro J. Am. Chem.Soe, 188, 7863-63 (1996), aqui incorporado por referência; os compostosdescritos em Kuo e outro J. Am. Chem. Soe, 117, 10629-34 (1995), aquiincorporado por referência; os compostos descritos em Pietzonka e outroBioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1951-54 (1996), aqui incorporado por referên-cia; os compostos descritos em Lee e outro J. Antibiotics, 49, 693-96 (1996),aqui incorporado por referência; os compostos descritos por Busch e outroLipids, 25, 216-220, (1990), aqui incorporado por referência; os compostosdescritos em Morton e Zilversmit J. Lipid Res., 35, 836-47 (1982), aqui incor-porado por referência; os compostos described em Connolly e outro Bio-chem. Biophys. Res. Comm., 223, 42-47 (1996), aqui incorporado por refe-rência; os compostos descritos em Bisgaier e outro Lipids, 29, 811-8 (1994),aqui incorporado por referência; os compostos descritos em EP 818448, aquiincorporado por referência; os compostos descritos em JP 10287662, aquiincorporado por referência; os compostos descritos em Pedidos PCT WO98/35937, WO 9914174, WO 9839299, e WO 9914215, cada dos quais éaqui incorporado por referência; os compostos de pedidos EP, EP 796846,EP 801060, 818448, e 818197, cada dos quais é aqui incorporado por refe-rência; probucol ou derivados destes, tais como AGI-1067 e outros derivadosdescritos em Patentes dos Estados Unidos N9 6,121,319 e 6,147,250, aquiincorporadas por referência; ativadores de receptor de lipoproteína de baixadensidade (LDL) tais como HOE-402, um derivado de imidazolidinil-pirimidina que diretamente estimula a atividade de receptor de LDL, descritoem M. Huettinger e outro, "Hypolipidemic activity of HOE-402 is Mediated byStimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb. 1993;13:1005-12, aqui incorporado por referência; 4-carboxiamino-2-substituído-1,2,3,4-tetraidroquinolinas, por exemplo, torcetrapib, descritas em WO00/017164, WO 00/017166, WO 00/140190, WO 00/213797, e WO2005/033082 (cada dos quais é aqui incorporado por referência). Torcetrapibpode ser combinado com inibidores de HMG-CoA redutase tais como ator-vastatina (WO 00/213797, WO 2004/056358, WO 2004/056359, eWO2005/011634).
Um exemplo não limitante de um óleo de peixe contendo ácidosgraxos de Ômega 3 útil em combinação com os agonistas de receptor deácido nicotínico da presente invenção é 3-PUFA.
Exemplos não limitantes de fibras solúveis em água naturais ú-teis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção são psílio, guar, aveia e pectina.
Um exemplo não limitante de um estanol de planta e/ou éster deácido graxo de estanóis de planta útil em combinação com os agonistas dereceptor de ácido nicotínico da presente invenção é o éster de sitostanol u-sado em margarina BENECOL®.
Um exemplo não limitante de um anti-oxidante útil em combina-ção com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente invençãoinclui probucol.Exemplos não limitantes de agonistas de PPAR a úteis em com-binação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem beclofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fe-nofibrato, e gemfibrozila.
Exemplos não limitantes de inibidores da síntese de lipoproteínaúteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção incluem niacina ou ácido nicotínico.
Exemplos não limitantes de inibidores de transporte de 5HT (se-rotonina) úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nico-tínico da presente invenção incluem paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, flu-voxamina, sertralina, e imipramina.
Exemplos não limitantes de inibidores de transporte de NE (no-repinefrina) úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácidonicotínico da presente invenção incluem GW 320659, despiramina, talsu-pram, e nomifensina.
Exemplos não limitantes de antagonistas/ agonistas inversos deCBi úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínicoda presente invenção incluem rimonabant, SR-147778 (Sanofi Aventis), e oscompostos descritos em US 5.532.237, US 4.973.587, US 5.013.837, US5.081.122, US 5.112.820, US 5.292.736, US 5.624.941, US 6.028.084, WO96/33159, WO 98/33765, WO 98/43636, WO 98/43635, WO 01/09120, WO98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 02/076949, e EP-658546 (cadadas referências precedentes é aqui incorporada por referência).
Exemplos não limitantes de antagonistas de grelina úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem aqueles descritos em WO 01/87335 e WO 02/08250 (cadadas referências precedentes é aqui incorporada por referência). Antagonis-tas de grelina são também conhecidos como antagonistas de GHS (receptorde secretagogo de hormônio de crescimento). As combinações farmacêuti-cas e métodos da presente invenção portanto compreendem o uso de anta-gonistas de GHS no lugar de antagonistas de grelina (em combinação comos agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente invenção).
Exemplos não limitantes de antagonistas/ agonistas inversos deH3 úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção incluem tioperamida, N-(4-pentenil)carbamato de 3-(1H-imidazol-4-il)propila, clobenpropit, iodofenpropit, imoproxifan, e GT2394 (Gli-atech), aqueles descritos em WO 02/15905 (aqui incorporado por referên-cia); 0-[3-(1H-imidazol-4-il)propanol]carbamatos descritos em Kiec-Kononowicz, K. e outro, Pharmazie, 55:349-55 (2000) (aqui incorporado porreferência), antagonistas de receptor de histamina H3 contendo piperidinadescritos em Lazewska, D. e outro, Pharmazie, 56:927-32 (2001) (aqui in-corporado por referência), derivados de benzofenona e compostos relacio-nados descritos em Sasse, A. e outro, Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52(2001) (aqui incorporado por referência), N-fenilcarbamatos substituídosdescritos em Reidemeister, S. e outro, Pharmazie, 55:83-6 (2000) (aqui in-corporado por referência), e derivados de proxifan descritos em Sasse, A. eoutro, J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000) (cada das referências precedentesé aqui incorporada por referência).
Exemplos não limitantes de antagonistas de MCH1R (receptorde hormônio 1 de concentração de melanina) e agonistas/antagonistas deMCH2R (receptor de hormônio 2 de concentração de melanina) úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem aqueles descritos em WO 01/82925, WO 01/87834, WO02/06245, WO 02/04433, WO 02/51809, e JP 13226269 (cada das referên-cias precedentes é aqui incorporada por referência), e T-226296 (Takeda).
Exemplos não limitantes de antagonistas de NPY1 úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem aqueles descritos em US 6.001.836, WO 96/14307, WO01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, e WO01/89528 (cada das referências precedentes é aqui incorporada por referên-cia); e BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, e Gl-264879A.
Exemplos não limitantes de antagonistas de NPY5 úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem aqueles descritos em US 6.140.354, US 6.191.160, US6.258.837, US 6.313.298, US 6.337.332, US 6.329.395, US 6.340.683, US6.326.375, US 6.335.345, EP-01010691, EP-01044970, WO 97/19682, WO97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/85714, WO01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO02/22592, WO 0248152, WO 02/49648, WO 01/14376, WO 04/110375, WO05/000217 e Norman e outro, J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000) (cada dasreferências precedentes é aqui incorporada por referência); e 152,804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X; FR226928, FR240662, FR252384; 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A e JCF-104.
Exemplos não limitantes de agonistas de NPY2 úteis em combi-nação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem PYY3-36 como descrito em Batterham, e outro, Nature.418:650-654 (2003), NPY3-36, e outros agonistas de Y2 tais como N acetila[Leu(28,31)] NPY 24-36 (White-Smith e Potter, Neuropeptides 33:526-33(1999)), TASP-V (Malis e outro, Br. J. Pharmacol. 126:989-96 (1999)), ciclo-(28/32)-Ac-[Lis28-Glu32]-(25-36)-pNPY (Cabrele e Beck-Sickinger J-Pept-Sci. 6:97-122 (2000)) (cada das referências precedentes é aqui incorporadapor referência).
Exemplos não limitantes de agonistas de NPY4 úteis em combi-nação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem peptídeo pancreatico (PP) como descrito em Batterham e outro,J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003), e outros agonistas de Y4tais como 1229U91 (Raposinho e outro, Neuroendocrinology. 71:2-7(2000)(ambas as referências são aqui incorporadas por referência).
Exemplos não limitantes de antagonistas de mGluR5 (receptorsubtipo 5 de glutamato metabotrópico) de úteis em combinação com os ago-nistas de receptor de ácido nicotínico da presente invenção incluem 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP) e (3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)etinil]piridina)(MTEP) e aqueles compostos descritos em Anderson J. e outro, J, Eur JPharmacol. Jul. 18, 2003;473(1):35-40; Cosford N. e outro, Bioorg MedChem Lett. Feb. 10, 2003;13(3):351-4; e Anderson J. e outro, J PharmacolExp Ther. Dezembro de 2002:303(3):1044-51 (cada das referências prece-dentes é aqui incorporada por referência).
Exemplos não limitantes de leptinas, derivados de leptina, e a-gonistas/moduladores de leptina úteis em combinação com os agonistas dereceptor de ácido nicotínico da presente invenção incluem leptina humanarecombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) e leptina humana de metionilarecombinante (Amgen). Derivados de leptina (por exemplo, formas truncadasde leptina) úteis na presente invenção incluem aqueles descritos em US5.552.524, US 5.552.523, US 5.552.522, US 5.521.283, WO 96/23513, WO96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO96/23519, e WO 96/23520 (cada das referências precedentes é aqui incor-porada por referência).
Exemplos não limitantes de antagonistas de opióides úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem nalmefeno (Revex™), 3-metoxinaltrexona, naloxona, e nal-trexona, bem como antagonistas de opióide de descritos em WO 00/21509(aqui incorporado por referência).
Exemplos não limitantes de antagonistas de receptor de orexinaúteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção incluem SB-334867-A, bem como aqueles descritos emWO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, e WO 02/51838 (cada das refe-rências precedentes é aqui incorporada por referência).
Exemplos não limitantes de CNTF (fatores neurotróficos ciliaresespecíficos) úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácidonicotínico da presente invenção incluem GI-181771 (Glaxo-SmithKline);SR146131 (Sanofi Aventis); butabindide; PD170,292, PD 149164 (Pfizer).
Exemplos não limitantes de derivados de CNTF e agonis-tas/moduladores de CNTF úteis em combinação com os agonistas de recep-tor de ácido nicotínico da presente invenção incluem axokine (Regeneron) eaqueles descritos em WO 94/09134, WO 98/22128, e WO 99/43813 (cadados quais é aqui incorporado por referência).
Exemplos não limitantes de agonistas de 5HT2c úteis em com-binação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem BVT933, DPCA37215, WAY161503, e R-1065, bem como aque-les descritos em US 3.914.250, WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169,WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456, e WO 02/40457(cada dos quais é aqui incorporado por referência).
Exemplos não limitantes de agonistas de Mc4r úteis em combi-nação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem CHIR86036 (Chiron); ME-10142, e ME-10145 (Melacure), bemcomo aqueles descritos em WO 01/991752, WO 01/74844, WO 02/12166,WO 02/11715, e WO 02/12178 (cada dos quais é aqui incorporado por refe-rência).
Exemplos não limitantes de inibidores de recaptação de mono-amina úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotíni-co da presente invenção incluem sibutramina (Meridia™/Reductil™), bemcomo aqueles descritos em WO 01/27068, WO 01/62341, US 4.746.680, US4.806.570, US 5.436.272, e US 2002/0006964 (cada dos quais é aqui incor-porado por referência).
Exemplos não limitantes de inibidores de recaptação de seroto-nina úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínicoda presente invenção incluem dexfenfluramina, fluoxetina, e aqueles descri-tos em US 6.365.633, WO 01/27060, e WO 01/162341 (cada dos quais éaqui incorporado por referência).
Exemplos não limitantes de agonistas de GLP-1 úteis em combi-nação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem exendin-3 e exendin-4.
Um exemplo não limitante de um acil-estrogênio útil em combi-nação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção inclui oleoil-estrona.Exemplos não limitantes de inibidores de 11(3 HSD-1 úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem aqueles descritos em WO 03/065983 e WO 03/104207(ambos dos quais são aqui incorporados por referência).
Um exemplo não limitante de um inibidor de lipase útil em com-binação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção inclui orlistat.
Agentes anti-diabéticos úteis em combinação com os agonistasde receptor de ácido nicotínico da presente invenção incluem sulfoniluréias,meglitinidas, inibidores de a-amilase, inibidores de a-glicosídeo hidrolase,agonistas de PPAR-v, agonistas de PPARa/Y, biguanidas, inibidores de PTP-1B, inibidores de DP-IV, secretagogos de insulina, inibidores de oxidação deácido graxo, antagonistas de A2, inibidores de c-jun amino terminal cinase,insulina, mimeticos de insulina, inibidores de glicogênio fosforilase, agonistasde receptor VPAC2, ativadores de glicocinase, e ligandos de PPAR de nãotiazolidinadiona. Exemplos não limitantes de sulfoniluréias úteis em combi-nação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem acetoexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizi-da, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tola-zamida, e tolbutamida.
Exemplos não limitantes de meglitinidas úteis em combinaçãocom os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente invenção in-cluem repaglinida e nateglinida.
Exemplos não limitantes de inibidores de a-amilase úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem tendamistat, trestatina, e AI-3688.
Exemplos não limitantes de inibidores de a-glicosídeo hidrolaseúteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção incluem acarbose, adipose, camiglibose, emiglitato, migli-tol, voglibose, pradimicin-Q, salbostatina, CDK-711, MDL-25,637, MDL-73,945, e MOR 14.
Exemplos não limitantes de agonistas de PPAR-v úteis em com-binação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazo-na (MCC-555), pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, tesaglitazar, netogli-tazona, GW-409544, GW-501516, CLX-0921, 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, LY-300512, LY-519818, R483 (Roche), e T131 (Tularik).
Exemplos não limitantes de agonistas de PPARo/y úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, e SB 219994.
Exemplos não limitantes de biguanidas úteis em combinaçãocom os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente invenção in-cluem buformina, metformina, e fenformina.
Exemplos não limitantes de inibidores de PTP-1B (inibidores detirosina fosfatase 1B de proteína) úteis em combinação com os agonistas dereceptor de ácido nicotínico da presente invenção incluem A-401,674, KR61639, OC-060062, OC-83839, OC-297962, MC52445, e MC52453.
Exemplos não limitantes de inibidores de DP-IV (inibidores dedipeptidila peptidase IVi) úteis em combinação com os agonistas de receptorde ácido nicotínico da presente invenção incluem tiazolidida de isoleucina,NVP-DPP728, P32/98, LAF 237, TSL 225, pirrolidida de valina, TMC-2A/2B/2C, inibidores de CD-26, e SDZ 274-444.
Exemplos não limitantes de secretagogos de insulina úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem linoglirida e A-4166.
Exemplos não limitantes de inibidores de oxidação de ácido gra-xo úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção incluem clomoxir e etomoxir.
Exemplos não limitantes de antagonistas A2 úteis em combina-ção com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente invençãoincluem midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, earoxan, e fluparoxan.
Exemplos não limitantes de miméticos de insulina úteis em com-binação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem biota, LP-100, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insuli-na glargina, suspensão de insulina zinco (lenta e ultralenta), insulina Lis-Pro,GLP-1 (73-7) (insulintropina), e GLP-1 (7-36)-NH2).
Exemplos não limitantes de inibidores de glicogênio fosforilaseúteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção incluem CP-368,296, CP-316,819, e BAYR3401.
Exemplos não limitantes de ligandos PPAR de não tiazolidinadi-ona úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínicoda presente invenção incluem JT-501 e farglitazar (GW-2570/GI-262579).
Agentes anti-hipertensivos úteis em combinação com os agonis-tas de receptor de ácido nicotínico da presente invenção incluem diuréticos,bloqueadores 3-adrenérgicos, bloqueadores a-adrenérgicos, inibidores dealdosterona, bloqueadores de alfa 1, bloqueadores de canal de cálcio, inibi-dores de enzima de conversão de angiotensina, inibidores de endopeptidaseneutros, antagonistas de receptor de angiotensina II, antagonistas de endo-telina, vasodilatadores, agonistas de alfa 2a, e bloqueadores a/B adrenérgicos.
Exemplos não limitantes de diuréticos úteis em combinação comos agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente invenção incluemclortalidona, clortiazida, diclorofenamida, hidroflumetiazida, indapamida, hi-droclorotiazida, bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, torsemida, amilo-rida, triamtereno, espironolactona, e epirenona.
Exemplos não limitantes de bloqueadores 8-adrenérgicos úteisem combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presen-te invenção incluem acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol,bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol, metaprolol,nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, tertatolol, tilisolol,e timolol.
Exemplos não limitantes de bloqueadores de alfa 1 úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem terazosin, urapidila, prazosin, bunazosin, trimazosin, doxa-zosin, naftopidila, indoramin, WHIP 164, e XEN010,Exemplos não limitantes de bloqueadores de canal de cálcio úteis em com-binação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina,bepridila, cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina, gallopami-Ia, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina,nilvadipina, nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina, everapamil.
Exemplos não limitantes de inibidores de enzima de conversãode angiotensina úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácidonicotínico da presente invenção incluem alacepril, benazepril, ceronapril,captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, imidapril, losinopril, movel-topril, moexipril, quinapril, quinaprilat, ramipril, perindopril, peridropril, quani-pril, espirapril, temocapril, trandolapril, e zofenopril.
Exemplos não limitantes de inibidores de endopeptidase neutrosúteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico dapresente invenção incluem omapatrilat, cadoxatril, ecadotril, fosidotril, sam-patrilat, AVE7688, e ER4030,
Exemplos não limitantes de antagonistas de receptor de angio-tensina II úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nico-tínico da presente invenção incluem candesartan, eprosartan, irbesartan,losartan, pratosartan, tasosartan, telisartan, valsartan, EXP-3137, FI6828K,RNH6270, losartan monopotássico, e losartan potássico - hidroclorotiazida.
Exemplos não limitantes de antagonistas de endotelina úteis emcombinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem tezosentan, A308165, e YM62899.
Exemplos não limitantes de vasodilatadores úteis em combina-ção com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente invençãoincluem hidralazina (apresolina), clonidina (catapres), minoxidil (loniten), eálcool nicotinil (roniacol).
Exemplos não limitantes de agonistas de alfa 2a úteis em com-binação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção incluem lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina, e guanobenz.Exemplos não limitantes de bloqueadores a/p adrenérgicos úteisem combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presen-te invenção incluem nipradilol, arotinolol, e amosulalol.
Antagonistas de receptor DP de úteis em combinação com osagonistas de receptor de ácido nicotínico da presente invenção incluem a-queles descritos em US 2004/0229844 (aqui incorporado por referência).
Exemplos não limitantes de agentes adicionais que podem sercombinados com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem aspirina, Niaspan, Norvsac® (amlodipina), agentesNSAIDS (por exemplo, Celecoxib (Celebrex®), Diclofenaco (Cataflam®, Vol-taren®, Arthrotec®,) Diflunisal (Dolobid®), Etodolac (Lodine®), Fenoprofeno(Nalfon®), Flurbirofeno (Ansaid®), Ibuprofeno (Motrin®, ADVIL®, NUPRIN®,Tab-Profen®, Vicoprofen®, Combunox®), Indornetacina (Indocin®, Indo-Lemmon®, Indornethagan®), Cetoprofeno (Oruvail®), Cetorolac (Toradol®),ácido mefenâmico (Ponstel®, comercialmente disponível de First HorizonPharmaceutical), ácido flufenâmico ([ácido N-(3-trifluorometilfenil) antraníli-co]), Meloxicam (Mobic®), Naburnetona (Relafen®), Naproxeno (Naprosyn®,ALEVE®, Anaprox®, Naprelan®, Naprapac®), Oxaprozina (Daypro®), Piroxi-cam (Feldene®), Sulindac (Clinoril®) e Tolmetin (Tolectin®)), agentes anti-hipertensivos (Prazosin®, Propranolol, nadolol, timolol, metoprolol, pindolol,labetalol, guanetidina, reserpina, clonidina, metildopa, guanabenz, captopril,enalapril, lisinopril, losartan, verapamil, diltiazem, nifedipina, hidroclorotiazi-da, clorotalidona, furosemida, triantereno, hidralazina, minoxidil), antagonis-tas de receptor PGE2 (por exemplo, EP2 e EP4).
Exemplos não limitantes de agentes adicionais que podem sercombinados com os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presenteinvenção incluem homocisteinase, modulador de GPCR órfão, terapia gené-tica com base em HRE, terapia genética, agonistas de PPARa/y dual, FGF-1recombinante, VRI-1, CRx-150, terapia com base em VEGF-114, CT-500,regadenosan, CK-1827452, inibidores de tirosina cinase JAK2, células rege-nerativas derivadas de adipose, agentes de contraste MRI com base emdendrímero STARBURST, TBC-11299, HEMOxigenação, heparina, GO-EPO, IDN-6734, ISIS-301012, terapia genética HIF-alfa, antagonistas de a-drenoceptor a2b, KI-0002, moduladores de adenosina, Ki-23095, PR-5 (Me-lacure), L-364373, inibidores de histona desacetilase, inibidores de adenilatociclase (Por exemplo, HI-30435 de Millennium), MITO-0139 (de MitoKor),NV-04 (de Novogen), M-118 (Momenta), elemento de resposta à hipóxia, Pl-99 (de progen), NEXVAS (de Resverlogix), CS-207 ) de Shenzhen Chipscre-en Biosciences), terapia genética regulada por estrogênio, SLV-327 (de Sol-vaY), TNX-832 (de Sunol Molecular Corp), SLx-2101 (de Surface Logix), a-nexina humana recombinante (de SurroMed), inibidores de Chimase (porexemplo, de Toa Eiyo), VM-202 (de ViroMed), moduladores de fígado x re-ceptor (por exemplo, de Exelixis/Bristol Myers Squibb), Hebercinasa (de Y.M. Biosciences), combinação atorvastatina-amlodipina, AGN-195795 (Aller-gan), agonistas de angiotensina (1-7) (por exemplo, de Arena), ToprolXU hidroclorotiazida (de AstraZeneca), Teczem (Aventis), estimuladores desGC, bloqueadores de canal de cálcio, CYT-006-AngQb (CytosBiotechno-logy), inibidores de renina (por exemplo, de Roche/Speedel), Coxagen (degeneRx+ Inc), MC-4262 (de Medicure), VNP-489 (de Novartis), felodipina (dePierre Fabre SA), 2-metoxiestradiol (de PR Pharmaceuticals), antagonistasde adre no receptor a1 (por exemplo, de Recordati SpA), combinação lercani-dipina-enalapril (de Recordati SpA), doadores 9 de NO, por exemplo, de Re-nopharm), CR-3834 (de Rottapharm Gr), iloprost (de Schering AG), SPP-1100 (de The Speedel Group),, angiotensinogênio, MC-4232 (de Medicure),inibidor de ACE (de Servier), LCP-Feno/Stat. (de LifeCicle Pharma), combi-nação APA-01/estatina (de Phosphagenics Ltd), KH-01502 (de Kos), KS-01019 (de Kos), combinação niacina-lovastatina (de Kos/Merck KGaA),combinação MK-0524/ niacina de liberação prolongada/ sinvastatina (deMerck), combinação MK-0524/ liberação prolongada (de Merck), Pro-NAD(de Niadyne Inc), beraprost, erbumina de perindopril, barnidipina, irbesartan,valsartan, combinação valsartan-HCTZ, meclinertant, TAK-536, SR-121463,combinação de irbesatran + HCTZ, darusentan, PMD-2850, CR-2991, SLV-306, combinação de fumarato de bisoprolol + HCTZ, NV-04, FG-3019, TRC-4149, AVE-7688, PV-903, diltiazem, QC-BT16, cardioterapia (de Cytopia),treprostinil sódico, combinação de enalapril + diltiazem, combinação de me-silato de eprosartan + HCTZ, inibidor de renina (de Vitae), inibidores de LG-105 (de Lexicon), inibidores de LG-844 (de Lexicon), inibidores de PDE derealce de NO, hialuronidase, hidrocloreto de propranolol, BIO-236, RWJ-351647, metoprolol, YM-222546, bLN-5, combinação de olmesartan + azel-nidipina (de Sanyo), combinação de moxonidina + HCTZ, NS-304, BIO-123,antagonistas de aldosterona, clonidina, BIO-003 e CR-3834.
Além disso, os agonistas de receptor de ácido nicotínico da presente inven-ção podem também ser usados em combinação com dois ou mais agentesterapêuticos. Um exemplo não limitante de dois ou mais agentes terapêuti-cos úteis em combinação com os agonistas de receptor de ácido nicotínicoda presente invenção é uma combinação de um composto da presente in-venção com VYTORIN® (uma combinação de sinvastatina e ezetimiba).
A invenção descrita aqui é exemplificada pelas seguintes preparações e e-xemplos que não devem ser construídos para limitar o escopo da descrição.Trilhas mecanísticas alternativas e estruturas análogas serão evidentes paraaqueles versados na técnica.
Onde dados de RMN são apresentados, espectros de 1H foramobtidos em Varian VXR-200 (200 MHz, 1H), Varian Gemini-300 (300 MHz)ou XL-400 (400 MHz) e são reportados como ppm a jusante de Me4Si comnúmero de prótons, multiplicidades, e constantes de acoplamento em Hertzindicados parenteticamente. Onde dados de LC/MS são apresentados, aanálise foi realizada empregando-se um espectrômetro de massa AppliedBiosystems API-100 e coluna Shimadzu SCL-10A LC: Altech platinum C18,3 mícrons, 33 mm x 7 mm ID; fluxo de gradiente: 0 min - 10% de CH3CN, 5min - 95% de CH3CN, 7 min - 95% de CH3CN, 7,5 min - 10% de CH3CN, 9min - interrupção. O tempo de retenção e íon de origem observada são men-cionados.
Os seguintes solventes e reagentes podem ser referidos por su-as abreviações entre parênteses:
Cromatografia de camada fina: TLCdiclorometano: CH2CI2acetato de etila: AcOEt ou EtOAcmetanol: MeOHtrifluoroacetato: TFAtrietilamina: Et3N ou TEAbutoxicarbonila: n-Boc ou Boc
espectroscopia de ressonância magnética nuclear: RMNespectrometria de massa de cromatografia líquida: LCMSespectrometria de massa de resolução elevada: HRMSmililitros: ml_milimoles: mmol
microlitros: uJgramas: gmiligramas: mgtemperatura ambiente ou rt (ambiente): cerca de 25-C.
N-bromossucinimida: NBSN-clorossucinimida: NCS
EXEMPLOS
Experimentais
EXEMPLO PREPARATIVO 1
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 76</formula>
Propionilacetato de metila (12,5 g, 96,1 mmol, 1,23 eq.) e ácidobarbitúrico (10 g, 78,1 mmol, 1 eq.) foram misturados juntos e sem solvente,a mistura foi aquecida para 195°C em ar durante 2 horas, em cujo tempotodos os líquidos evaporaram. O sólido foi lavado com água destilada emebulição duas vezes. O sólido restante foi recristalizado com 2-metoxietanol/água para fornecer 4 g de Exemplo 1 como um sólido amarelo(20% de produção).1H RMN (CD3OD): Ô 1,20 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 3,00 (q, 2 H, J =7,3 Hz), 5,80 (s, 1 H)
13C RMN (CD3OD): õ 12,6, 27,4, 92,0, 104,2, 149,5, 158,4,161,8,162,1,164,1
Massa para C9H9N2O4 (MH)+: 209. Encontrado: 209.
EXEMPLO PREPARATIVO 2
Exemplo 2
Exemplo 2 foi preparado por um método análogo ao métodousado para preparar o Exemplo 1, exceto que acetonilacetato de metila foiusado no lugar de propionilacetato de metila.
1H RMN (CD3OD): õ 2,41 (s, 3 H) 5,75 (s, 1 H)
Massa para C8H7N2O4 (MH)+: 195. Encontrado: 195.
EXEMPLO PREPARATIVO 3
Exemplo 3
Exemplo 3 foi preparado por um método análogo ao métodousado para preparar o Exemplo 1, exceto que butanoilacetato de metila foiusado no lugar de propionilacetato de metila.
1H RMN (CD3OD): õ 0,96 (t, 3 H, J = 7,6 Hz), 1,57 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H),5,75 (s, 1 H)
Massa para C10HHN2O4 (MH)+: 223. Encontrado: 223.
EXEMPLO PREPARATIVO 4
Exemplo 4
Exemplo 4 foi preparado por um método análogo ao métodousado para preparar o Exemplo 1, exceto que isobutilacetato de etila foi u-sado no lugar de propionilacetato de metila, e o Exemplo 4 foi purificado porHPLC (5% de acetonitrilo em água para 95% de acetonitrilo em 10 minutos).1H RMN (CD3OD): õ 1,14 (d, 6 H, J = 6,8 Hz), 4,03 (m, 1 H), 5,86 (s, 1 H)Massa para CioHnN204 (MH)+: 223. Encontrado: 223.
EXEMPLO PREPARATIVO 5
<formula>formula see original document page 78</formula>
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 78</formula>
Exemplo 1 Exemplo 5
Exemplo 1 (5 g, 24,04 mmols, 1 eq), POCI3 (36,86g, 240 mmols,10 eq.) e piridina (0,95g, 12 mmols, 0,5 eq) foram misturados e aquecidospara 115°C durante 8 horas. Após resfriamento para a temperatura ambien-te, o solvente foi removido e o resíduo acastanhado foi purificado empregan-do-se cromatografia flash com 20% de EtOAc/hexano como o solvente deeluição. O produto desejado (4 g) foi obtido em 68% de produção.1H RMN (CD3OD): õ 1,29 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 3,12 (m, 2 H), 6,39 (s, 1 H)Massa para C9H7CI2N2O2 (MH)+: 245. Encontrado: 245.
EXEMPLO PREPARATIVO 6
<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 78</formula>
Exemplo 5 Exemplo 6
Composto 1 {0,15 g, 0,61 mmol, 1 eq.) e anilina (0,06 g, 0,64 mmol, 1,05eq) foram misturados em 3 mL de THF anidroso e agitados durante 12 ho-ras. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por TLC preparativacom 25% de EtOAc/hexano como o solvente de eluição para fornecer o pro-duto desejado como a primeira fração (7 mg, 4% de produção).
1H RMN (CD3OD): 8 1,27 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 3,05 (m, 2 H), 6,11(s, 1 H), 7,11 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,34 (m, 2 H), 7,48 (br s, 1 H), 7,60 (d, 2 H,J = 8,0 Hz)Massa para Ci5H13CIN302 (MH)+: 302. Encontrado: 302.
EXEMPLO PREPARATIVO 7
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplos Exemplo?
Exemplo 7 foi preparado empregando-se o método usado para preparar oExemplo 6, exceto que Exemplo 7 foi obtido como a segunda fração porTLC preparativa (8 mg, 4% de produção).
1H RMN (CD3OD): õ 1,43 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 2,96 (m, 2 H), 6,22(s, 1 H), 7,37 - 7,48 (m, 5H)
Massa para C^H^CINsOa (MH)+: 302. Encontrado: 302.
EXEMPLO PREPARATIVO 8
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 79</formula>
Exemplo 8
Exemplo 8 foi preparado empregando-se um método análogoao método usado para preparar o Exemplo 1, exceto que 1,3-aceto-nadicarboxilato de dietila foi usado no lugar de propionilacetato de metila.
1H RMN (CD3OD): Ô 1,20 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 3,88 (s, 2 H), 4,10(q, 2 H, J = 7,3 Hz), 5,81 (s, 1 H)
13C RMN (CD3OD): Ô 13,4, 39,6, 61,2, 92,2, 108,1, 149,7, 153,1,157,8, 161,7, 162,0, 170,3
Massa para HRMS para CnHnlVfeOe (MH)+: calculado 267.0617,encontrado 267.0623.EXEMPLO PREPARATIVO 9
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma mistura de ácido 3,3,3,-trifluoropropiônico (16 g, 125mmols), cloreto de tionila (29,75 g, 250 mmols), e DMF (0,5 ml_), foi aqueci-da para 70°C durante 4 horas. A mistura de reação foi destilada sob pressãoreduzida para fornecer cloreto de 3,3,3,-trifluoropropionila (11,5 g, 72%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 80</formula>
Em uma solução de ácido de Meldrum (2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano; 9 g, 62 mmols) e piridina (9,8 g, 68 mmols) em CH2CI2 anidroso (10mL), que se resfriou para 0°C, foi adicionado cloreto de 3,3,3,-trifluo-ropropionila (10 g, 68 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada sobN2 em 0°C durante 1 hora em seguida em temperatura ambiente durante 2horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzi-da. A pasta resultante foi misturada com MeOH (20 mL), e aquecida para80°C durante 5 horas. O solvente foi removido e a mistura resultante foi des-tilada sob pressão reduzida para fornecer o Composto 9a (6,2 g, 54%).
<formula>formula see original document page 80</formula>
Exemplo 9
Uma mistura de Composto 9a (2,2 g, 12 mmols) e ácido barbitú-rico foi aquecida para 180°C durante 1 hora para fornecer um sólido preto.Após resfriamento para a temperatura ambiente, o sólido preto foi dissolvidoem água quente (70 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato deetila (4 x 50 mL). A solução orgânica foi secada (Na2S04) e concentrada sob<formula>formula see original document page 81</formula>
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 81</formula>
pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa elu-indo com ácido fórmico (0,1%)/acetonitrilo para fornecer o Exemplo 9 (0,17g, 5%). Eletrovaporização MS [M+1]+263.
EXEMPLO PREPARATIVO 10
<formula>formula see original document page 81</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma mistura de 4,6-diidróxi-2-mercapto-pirimidina (20,0 g, 138,7mmols) e propionilacetato de metila (21,8 ml_, 173,4 mmols) foi aquecida a165°C até o éster ser completamente reagido. A mistura de reação foi resfri-ada e despejada em água (75 ml_) e em seguida filtrada através de um funilsinterizado. O resíduo sólido foi lavado com água (2 x 20 ml_) e secado sobvácuo para produzir o Composto 10a (11,6 g, 37%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 81</formula>
Composto 10a Composto 10b
Mel (2,23 mL, 35,72 mmols) foi adicionado a uma suspensão doComposto 10a (4,0 g, 17,86 mmols) em DMF (40 mL) em temperatura am-biente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação foi em seguida despejada em água (250 mL) efiltrada através de um funil sinterizado. O resíduo sólido foi lavado com água(2 x 50 mL) e secado sob vácuo para fornecer o Composto 10b (4,1 g, 96%).
Etapa C:
Compound 10b Example 10
<formula>formula see original document page 81</formula>
m-CPBA (3,1 g, 70%, 12,6 mmols) foi adicionado a uma suspensão do Com-posto 10b (2,0 g, 8,4 mmols) em CH2CI2 (150 mL) em temperatura ambien-te. O solvente foi removido da suspensão após 3 horas e o produto cru foipurificado empregando-se cromatografia de coluna flash de sílica gel, eluin-do primeiro com hexano/EtOAc (v/v = 1/1) em seguida CH2CI2/MeOH (v/v =2/1) para fornecer o Exemplo 10 (2,0 g, 94%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 255,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 11
Example 11
<formula>formula see original document page 82</formula>
Example 10
Example 11
Exemplo 10 (0,35 g, 1,37 mmol) em MeOH (40 mL) foi aquecido em refluxodurante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solventefoi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado empregan-do-se cromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com CH2CI2/MeOH(v/v = 50/1) para fornecer o Exemplo 11 (0,23 g, 76%). EletrovaporizaçãoMS [M+1]+ 223,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 12
<formula>formula see original document page 82</formula>
Example 12
Etapa A:
<formula>formula see original document page 82</formula>
BnOH (2,46 mL, 23,76 mmols) foi adicionado a uma solução doExemplo 10 (0,404 g, 1,58 mmol) e NEt3 (0,22 mL, 1,58 mmol) em CH3CN(12,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a85°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, HOAc(0,09 mL, 1,58 mmol) foi adicionado e o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O produto cru foi purificado empregando-se cromatografia de colu-na flash de sílica gel eluindo com CH2CI2/MeOH (v/v = 50/1) para fornecer oExemplo 12 (0,20 g, 42%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 299,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 13
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 83</formula>
Brometo de metila de ciclopropila (1,30 ml_, 13,4 mmols) foi adi-cionado a uma suspensão do Composto 10a (0,5 g, 2,24 mmols) em DMF(5,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 85°Cdurante dois dias. A mistura de reação foi resfriada e despejada em água (75mL) e em seguida filtrada através de um funil sinterizado. O resíduo sólidofoi lavado com água (2 x 20 mL) e secado sob vácuo para fornecer o Com-posto 13a (0,55 g, 88%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 83</formula>
Compound 13a Example 13
m-CPBA (0,33 g, 70%, 1,35 mmol) foi adicionado a uma suspensão doComposto 13a (0,25 g, 0,9 mmol) em CH2CI2 (30 mL) em temperatura am-biente. O solvente foi removido após 3 horas, e o produto cru foi purificadoempregando-se cromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com E-tOAc/CH2CI2/MeOH (v/v = 4/1/2) para fornecer o Exemplo 13 (0,15 g, 57%).Eletrovaporização MS [M+1]+ 295,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 14
<formula>formula see original document page 83</formula>
Example 14
Etapa A:
<formula>formula see original document page 83</formula>
ExamPle 1° Example 14Uma mistura do Exemplo 10 (0,205 g, 0,804 mmol) eNH2NHC02Me (0,145 g, 1,608 mmol) em MeCN (4,0 ml_) foi aquecida emrefluxo durante 3 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, osolvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi lavado comágua (3 x 25 mL) com filtração. O sólido foi secado sob vácuo para fornecero Exemplo 14 (0,2 g, 89%). Eletrovaporização MS [M+1]+281,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 15
Etapa A:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Brometo de alila (1,74 mL, 20,1 mmols) foi adicionado a umasuspensão do Composto 10a (1,5 g, 6,7 mmols) em DMF (15,0 mL) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 45°C durante a noi-te. A mistura de reação foi resfriada e despejada em água (200 mL) e emseguida filtrada através de um funil sinterizado. O resíduo sólido foi lavadocom água (2 x 40 mL) e secado sob vácuo para fornecer o Exemplo 15(1,55 g, 92%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 265,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 16
Etapa A:
Example 1° Example 16
Carbinol de ciclopropila (0,79 mL, 9,8 mmols) foi adicionado auma solução do Exemplo 10 (0,050 g, 0,196 mmol) em CH3CN (0,8 mL) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85°C durante anoite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado empregando-se cro-matografia de coluna flash de sílica gel eluindo com hexano/EtOAc (v/v =1/1) para fornecer o Exemplo 16 (0,027 g, 52%). Eletrovaporização MS[M+1]+ 263,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 17
<formula>formula see original document page 85</formula>
Example 17
Etapa A:
Example 10 Compound 17a
Uma mistura do Exemplo 10 (0,10 g, 0,392 mmol) e f-BuSH(0,66 mL, 5,88 mmols) em 1,4-dioxano (2,0 mL) foi aquecida em refluxo du-rante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado empregando-secromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com hexano/EtOAc (v/v =1/1) para fornecer o Composto 17a (0,045 g, 41%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Compound 17a
Example 17
m-CPBA (0,049 g, 70%, 0,20 mmol) foi adicionado a uma sus-pensão do Composto 17a (0,040 g, 0,143 mmol) em CH2CI2 (2,5 mL) emtemperatura ambiente. O solvente foi removido após 3 horas e o produto crufoi purificado empregando-se cromatografia de coluna flash de sílica gel elu-indo primeiro com hexano/EtOAc (v/v = 1/1) em seguida com CH2CI2/MeOH(v/v = 5/1) para fornecer o Exemplo 17 (0,030 g, 71%). EletrovaporizaçãoMS [M+1]+ 297,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 18
<formula>formula see original document page 85</formula>
Example 18Etapa A:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Etl (2,1 g, 13,4 mmols) foi adicionado a uma suspensão doComposto 10a (1,5 g, 6,7 mmols) em DMF (20 mL). Após agitação em tem-peratura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi despejada emágua (50 mL) e filtrada através de um funil de Buchner. O resíduo sólido foilavado com água (2 x 50 mL) e secado sob vácuo para fornecer o Compos-to 18a (1,3 g, 76%).
Etapa B
<formula>formula see original document page 86</formula>
m-CPBA (74 mg, 70%, 3 mmols) foi adicionado a uma suspen-são do Composto 18a (0,5g, 2 mmols) em CH2CI2 (50 mL) em temperaturaambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, o sol-vente foi removido, e o produto cru foi purificado empregando-se cromato-grafia de coluna flash de sílica gel eluindo com AcOH/MeOH/CH2CI2 (v/v/v =0,1/4,9/95) para fornecer o Exemplo 18 (0,4 g, 74%). Eletrovaporização MS[M+1]+269.
EXEMPLO PREPARATIVO 19
<formula>formula see original document page 86</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 86</formula>
Brometo de benzila (1,54 g, 9 mmols) foi adicionado a uma sus-pensão do Composto 10a (1g, 4,5 mmols) em DMF (20 mL). Após agitaçãoem temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi despejadaem água (50 mL) e filtrada através de um funil de Buchner. O resíduo sólidofoi lavado com água (2 x 50 ml_) e secado sob vácuo para fornecer o Com-posto 19a (1,3 g, 92%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 87</formula>
m-CPBA (72 mg, 70%, 3 mmols) foi adicionado a uma suspen-são do Composto 19a (0,5g, 2 mmols) em CH2CI2 (50 ml_) em temperaturaambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, o sol-vente foi removido, e o produto cru foi purificado empregando-se cromato-grafia de coluna flash de sílica gel eluindo com AcOH/MeOH/CH2CI2 (v/v/v =0,1/2,9/97) para fornecer o Exemplo 19 (0,5 g, 76%). Eletrovaporização MS[M+1]+331.
EXEMPLO PREPARATIVO 20
Etapa A:
<formula>formula see original document page 87</formula>
(l-Bromoetil)benzeno (3,4 g, 18 mmols) foi adicionado a umasuspensão do Composto 10a (1 g, 4,5 mmols) em DMF (20,0 ml_) em tem-peratura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70°C durante um dia. Amistura de reação foi resfriada e despejada em água (50 ml_) e em seguidafiltrada através de um funil de Buchner. O resíduo sólido foi lavado com água(2 x 20 ml_) e secado sob vácuo para o Composto 20a (1,3 g, 87%). Eletro-vaporização MS [M+1]+ 329.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 87</formula>m-CPBA (0,3 g, 70%, 1,2 mmol) foi adicionado a uma suspensãodo Composto 20a (0,33 g, 1 mmol) em CH2CI2 (30 ml_) em temperatura am-biente. O solvente foi removido após 3 horas e o produto cru foi purificadoempregando-se cromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com 5%de EtOH em EtOAc/hexanos (v/v =1:1) para fornecer o Exemplo 20 (0,1 g,50%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 345.
EXEMPLO PREPARATIVO 21
Etapa A
<formula>formula see original document page 88</formula>
2-lodopropano (1,53 g, 9 mmols) foi adicionado a uma suspen-são do Composto 10a (1 g, 4,5 mmols) em DMF (20 ml_). A mistura de rea-ção foi agitada a 80°C durante um dia. A mistura de reação foi resfriada edespejada em água (50 ml_) e em seguida filtrada através de um funil de Bu-chner. O resíduo sólido foi lavado com água (2 x 20 ml_) e secado sob vácuopara fornecer o Composto 21a (1,05 g, 88%).
Etapa B
<formula>formula see original document page 88</formula>
m-CPBA (0,74 g, 70%, 3 mmols) foi adicionado a uma suspen-são do Composto 21a (0,53 g, 2 mmols) em CH2CI2 (30 ml_) em temperatu-ra ambiente. O solvente foi removido após 3 horas, o produto cru foi purifica-do empregando-se a cromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com0,1% de AcOH em MeOH/CH2CI2 (v/v = 2:98) para fornecer o Exemplo 21(0,45 g, 80%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 283.EXEMPLOS PREPARATIVOS 22 e 23
Etapa A:
<formula>formula see original document page 89</formula>
K2CO3 (36,7 mg, 0,266 mmol) foi adicionado a uma mistura doExemplo 11 (29,6 mg, 0,133 mmol) e Etl (0,064 ml_, 0,8 mmol) em DMF (1,0ml_) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante a noite antes deela ser diluída pela adição de EtOAc (50 ml_) e água (10 ml_). A fase orgâni-ca foi lavada com água (3x15 ml_), salmoura (15 ml_), e secada sobre Mg-S04. Após filtração e concentração, o produto cru foi purificado empregando-se TLC preparativa com hexano/CH2Cl2/EtOAc (v/v/v = 7/3/1) como eluentepara fornecer os Exemplo 22 (7,0 mg, 21%) e Exemplo 23 (20 mg, 60%).
Eletrovaporização MS [M+1]+ 251,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 24
<formula>formula see original document page 89</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 89</formula>
Example 10 Compound 24a
Exemplo 10 (0,216 g, 0,847 mmol) em álcool de alila (3,0 mL)foi aquecido em refluxo durante a noite. Após resfriamento para a temperatu-ra ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto crufoi purificado empregando-se cromatografia de coluna flash de sílica gel elu-indo com EtOAc/MeOH (v/v = 5/1) para fornecer o Composto 24a (0,1 g,48%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 89</formula>NBS (36 mg, 0,202 mmol) foi adicionado a uma solução do Composto 24a(0,040 g, 0,161 mmol) em CH2CI2 (2,0 mL) em temperatura ambiente. O sol-vente foi removido durante 1 hora e o produto cru foi purificado empregando-se cromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com hexano/EA (v/v =1/1) para fornecer o Exemplo 24 (0,025 g, 48%). Eletrovaporização MS[M+1]+327,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 25
Etapa A:
<formula>formula see original document page 90</formula>
Exemplo 1 (0,5 g, 2,4 mmols) foi apreendido em CH3CN (10mL). Trietilamina (0,33 mL, 2,4 mmols) foi adicionada à suspensão seguidapor brometo de metila de ciclopropila (0,26 mL, 2,64 mmols) e Nal (0,36 g,2,4 mmols). A mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante a noite.Após resfriamento para a temperatura ambiente, o solvente foi evaporadoem vácuo. O produto cru foi purificado por cristalização de EtOAc/hexanospara fornecer o Exemplo 25 (0,25 g, 40%).
EXEMPLO PREPARATIVO 26
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa A:
Exemplo 1 (0,1 g, 0,48 mmol) foi apreendido em CH3CN (3,0mL). Trietilamina (0,067 mL, 0,48 mmol) foi adicionada à suspensão seguidapor bromoacetato de metila (0,046 ml_, 0,48 mmol). A mistura de reação foideixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi re-movido sob pressão reduzida e a mistura cru foi purificada por cromatografiade coluna eluindo com EtOAc/hexanos (2/3: v/v) para produzir o Exemplo 26 (0,06 g, 45%).
EXEMPLO PREPARATIVO 27
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa A:
Example 27
<formula>formula see original document page 91</formula>
Exemplo 1 (1,0 g, 4,8 mmols) foi apreendido em CH3CN (20ml_). Trietilamina (0,67 ml_, 4,8 mmols) foi adicionada à suspensão seguidapor éter de metila de bromometila (0,44 mL, 4,8 mmols). A mistura de reaçãofoi deixada agitar em temperatura ambiente durante 10 min após o que elafoi concentrada. A mistura cru foi purificada por cromatografia de coluna elu-indo com EtOAc/hexanos (2/3: v/v) para produzir o Composto 27a (0,6 g, 50%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 91</formula>
Hidreto de sódio (0,058 g, 1,46 mmol) foi adicionado a uma mis-tura do Composto 27a (0,335 g, 1,33 mmol) em 8 mL de DMF a 0°C segui-do por brometo de metila de ciclopropila (0,142 mL, 1,46 mmol). A suspen-são foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite antes de serdiluída com EtOAc (10 mL) e saciada pela adição de água (5 mL). A faseaquosa foi extraída com EtOAc (2x5 mL). As camadas orgânicas foramcombinadas, secadas sobre MgS04, e concentradas para fornecer o produtocru. A mistura cru foi purificada por cromatografia de coluna eluindo com E-tOAc/hexanos (2/3: v/v) para produzir o Composto 27b (0,175 g, 43%).
Etapa C:
<formula>formula see original document page 92</formula>
Tribrometo de boro (2,85 ml_, 2,85 mmol, 1,0 M de solução emDCM) foi adicionado a uma solução do Composto 27b (0,175 g, 0,57 mmol)em CH2CI2 (8,0 ml_) a -78°C. A reação foi deixada agitar durante 2 h antesde ser saciada com água (5,0 ml_). A mistura de reação foi extraída com E-tOAc (2x5 ml_). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobreMgS04> e concentradas para fornecer o produto cru. A mistura cru foi purifi-cada por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/hexanos (2/3: v/v) paraproduzir o Exemplo 27 (0,1 g, 67%).
EXEMPLO PREPARATIVO 28
<formula>formula see original document page 92</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 92</formula>
Hidreto de sódio (0,016 g, 0,396 mmol) foi adicionado a umamistura do Composto 27a (0,100 g, 0,396 mmol) em 2 ml_ de DMF a 0°Cseguido por bromoacetato de metila (0,041 mL, 0,44 mmol). A suspensão foideixada agitar em temperatura ambiente durante a noite antes de ser diluídacom EtOAc (5 mL) e saciada pela adição de água (5 mL). A fase aquosa foiextraída com EtOAc (2x5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas,secadas sobre MgS04, e concentradas para fornecer o produto cru. A mistu-ra cru foi purificada por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/hexanos(2/3: v/v) para produzir o Composto 28a (0,07 g, 54%).
Etapa B:<formula>formula see original document page 93</formula>
Tribrometo de boro (1,1 mL, 1,1 mmol, 1,0 M de solução emDCM) foi adicionado a uma solução do Composto 28a (0,07 g, 0,22 mmol)em CH2CI2 (3,0 mL) a -78°C. A reação foi deixada agitar durante 2 horas an-tes de ser saciada com água (5,0 mL). A mistura de reação foi extraída comEtOAc (2x5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobreMgS04, e concentradas para fornecer o produto cru. A mistura cru foi purifi-cada por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/hexanos (2/3: v/v) paraproduzir o Exemplo 28 (0,02 g, 33%).
EXEMPLO PREPARATIVO 29
Etapa A:
<formula>formula see original document page 93</formula>
Hidreto de sódio (0,080 g, 1,98 mmol) foi adicionado a uma mis-tura do Composto 27a (0,500 g, 1,98 mmol) em 8 mL de DMF a 0°C segui-do por 2-bromoacetofenona (0,434 g, 1,98 mmol). A suspensão foi deixadaagitar em temperatura ambiente durante a noite antes de ser diluída comEtOAc (5 mL) e saciada pela adição de água (5 mL). A fase aquosa foi extra-ída com EtOAc (2x5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, seca-das sobre MgS04, e concentradas para fornecer o produto cru. A mistura crufoi purificada por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/hexanos (2/3:v/v) para produzir o Composto 29a (0,37 g, 50%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 93</formula>Tribrometo de boro (4,7 ml_, 4,7 mmols, 1,0 M de solução emDCM) foi adicionado a uma solução do Composto 29a (0,350 g, 0,95 mmol)em CH2CI2 (10,0 mL) a -78°C. A reação foi deixada agitar durante 2 horasantes de ser saciada com água (5,0 mL). A mistura de reação foi extraídacom EtOAc (2x15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadassobre MgS04, e concentradas para fornecer o produto cru. A mistura cru foipurificada por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/hexanos (2/3: v/v)para produzir o Exemplo 29 (0,175 g, 56%).
EXEMPLOS PREPARATIVOS 30 e 31
<formula>formula see original document page 94</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 94</formula>
A uma solução de ch2ci2 de ciclopentilamina foi adicionado iso-cianato de trimetilsilila. A mistura de reação foi agitada durante a noite. Aesta foram adicionados 200 ml de CH3OH, e a mistura foi agitada durantemais 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e foi titulada empregando-se éter de dietila para fornecer um precipitado não totalmente branco. O pre-cipitado foi filtrado através de um funil de Buchner para fornecer o Compos-to 30a de uréia de ciclopentila como um composto sólido cristalino branco(13,0 g, 86%). A este Composto 30a de uréia (5,0 g, 38,7 mmols) em ácidoacético (11 mL), foi adicionado ácido malônico (4,0g, 38,7 mmols) seguidopor anidrido acético (18 mL) e a reação foi agitada a 70°C durante 12 horas.A mistura de reação foi concentrada, resfriada em um banho de gelo e titula-da empregando-se 4/1 de Et02/EtOAc. Um sólido cristalino amarelo pálidoprecipitou-se. O precipitado foi filtrado e lavado 2-3 vezes empregando-seéter de dietila resfriado para obter um sólido amarelo pálido, Composto 30b(2,5 g, 33%).Etapa B:
<formula>formula see original document page 95</formula>
Composto 30b (0,75 g, 1,0 equiv., 3,82 mmols) foi condensado com acetatopropional de metila (0,48mL, 3,82 mmols) na presença de ácido sulfâmico eaquecido para 140°C durante 6 horas, formando um sólido marrom escuro. Amistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, secada empre-gando-se Na2S04 e concentrada para fornecer uma mistura cru. Purificaçãopor TLC preparativa de uma mistura cru em 95/5 de CH2CI2/CH3OH produziuigualmente os isômeros e N3. Exemplo 30 LCMS: (M+1) 277,1 e Exem-plo 31 LCMS: (M+1). 277,1.
Um procedimento de duas etapas similar foi usado para sinteti-zar os Exemplos 32-43.
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
EXEMPLO PREPARATIVO 44
<formula>formula see original document page 96</formula>
Ao Exemplo 1 (0,456 g, 2,2 mmols) em MeOH:H20 (1:1) foi adi-cionado brometo de alila seguido por LiOH, e a mistura de reação foi aque-cida para 82°C durante 8 horas. O progresso da reação foi monitorado porTLC que indicou presença de algum material de partida. A mistura de reaçãofoi em seguida aquecida durante mais 6 horas. Um precipitado vermelho ala-ranjado foi produzido, que foi filtrado da solução empregando-se éter de die-tila. O filtrado foi purificado empregando-se TLC preparativa 95/5 deCH2CI2/CH3OH para fornecer o Exemplo 44 LCMS: (M+1) 249,0.
Os seguintes Exemplos 45-47, 51, 61-64, 66-67, 69-79 forampreparados por um procedimento similar àquele usado para a preparação doExemplo 12, empregando-se o Exemplo 10 e o álcool correspondente a-propriado.
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>EXEMPLO PREPARATIVO 48
<formula>formula see original document page 98</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 98</formula>
DIAD (0,488 mL, 2,52 mmols) foi adicionado em gotas a umasolução do Composto 10b (0,5 g, 2,10 mmols), BnOH (0,261 mL, 2,52mmols) e PPh3 (0,661 g, 2,52 mmols) em THF (6,0 mL) em temperatura am-biente. A mistura de reação resultante foi agitada durante 5 horas antes deela ser preparada por cromatografia de coluna flash de sílica gel empregan-do-se um método de carga de amostra sólida, eluindo com hexano/EtOAc(v/v = 5/1) para fornecer o Composto 48a (0,25 g, 36%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 98</formula>
m-CPBA (0,384 g, 1,55 mmol, 60-70%) foi adicionado em tempe-ratura ambiente a uma solução do Composto 48a (0,17 g, 0,518 mmol) emCH2CI2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante 5 horas antes de elaser saciada com adição de Me2S (76 uL, 1,55 mmol). A mistura foi em se-guida diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHC03. A fase orgânicafoi lavada com água, salmoura, e secada (Na2S04). O solvente foi removidosob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por cromatografia decoluna flash de sílica gel eluindo com hexano/CH2CI2/EtOAc (v/v/v = 7/3/2)para fornecer o Composto 48b (0,15 g, 80%).
Etapa C:
<formula>formula see original document page 98</formula>
NaCN (14,0 mg, 0,286 mmol) foi adicionado a uma solução doComposto 48b (85,8 mg, 0,238 mmol) em DMF (1,5 ml_) em temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante2 horas antes de ela ser preparada por diluição com EtOAc e água. A faseorgânica foi lavada com água (2x), salmoura, e secada (MgS04). O solventefoi removido sob pressão reduzida, e o produto cru foi purificado por croma-tografia de coluna flash de sílica gel, eluindo com hexano/CH2CI2/EtOAc(v/v/v = 5/1/1) para fornecer o Composto 48c (37 mg, 50%).
Etapa D:
<formula>formula see original document page 99</formula>
Uma solução do Composto 48c (10 mg, 0,0326 mmol) em 4,0 Mde HCI em dioxano (0,7 mL) e MeOH (0,7 mL) em um tubo selado foi aque-cida a 70°C durante 7 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura am-biente e o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produ-to cru. O produto cru foi purificado com cromatografia de sílica gel de cama-da fina preparativa eluindo com hexano/CH2CI2/MeOH (v/v/v = 6/4/1) parafornecer o Exemplo 48 (5 mg, 61%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 251,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 49
Etapa A:
<formula>formula see original document page 99</formula>
(R)-Fenetanol (0,24 mL, 2,0 mmols) foi adicionado em gotas auma suspensão de NaH (87,4 mg, 2,0 mmol, 55% em óleo mineral) em THF(3,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas atéa solução ficar clara. O alcóxido desse modo formado foi em seguida adicio-nado em gotas a uma solução do Composto 10 (0,27 g, 1,0 mmol) em DMF(3,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante2 horas antes de ela ser saciada pela adição de HOAc (0,11 mL, 2,0 mmols).A mistura de reação foi apreendida em EtOAc/CH2CI2 (8/2), lavada com HCIdiluído (0,1 M), água e salmoura, em seguida secada (MgS04). O solventefoi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado empregando-se cromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com hexa-no/CH2CI2/EtOAc (v/v/v = 7/3/2) para fornecer o Composto 49 (0,25 g,80%). Eletrovaporizaçao MS [M+1]+313,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 50
<formula>formula see original document page 100</formula>
Exemplo 50 foi preparado por um procedimento similar àqueleusado para preparar o Exemplo 29, empregando-se o Composto 27a e obrometo correspondente apropriado. Eletrovaporizaçao MS [M+1]+ 345,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 52
<formula>formula see original document page 100</formula>
Exemplo 52 foi preparado por um procedimento similar àqueleusado para preparar o Exemplo 49, empregando-se o Exemplo 10 e (S)-fenetanol. Eletrovaporizaçao MS [M+1]+ 313,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 53
<formula>formula see original document page 100</formula>
Exemplo 53 preparado por um procedimento similar àquele u-sado na Etapa A da preparação do Exemplo 29, empregando-se o Com-posto 27a e o brometo correspondente apropriado. Eletrovaporizaçao MS[M+1]+ 439,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 54
<formula>formula see original document page 100</formula>Etapa A:
<formula>formula see original document page 101</formula>
Exemplo 29 (0,05 g, 0,153 mmol) foi apreendido em etanol (3,0mL). Hidrocloreto de metoxilamina (0,051 g, 0,61 mmol) foi adicionado à mis-tura seguido por acetato de sódio (0,038 g, 0,46 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada a 60°C durante a noite. Após ser resfriado para a temperaturaambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida, diluído com CH2CI2(5 mL) e água (5 mL). O produto foi extraído de CH2CI2 (2x5 mL), secadosobre MgS04, concentrado. O produto cru foi dissolvido em CH2CI2 mínimo,diluído com hexanos e filtrado para fornecer o Exemplo 54. Eletrovaporiza-ção MS [M+1]+356,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 55
<formula>formula see original document page 101</formula>
Diazodicarboxilato de di-t-butila (2,32 g, 10,08 mmols) foi adicio-nado a uma solução do Composto 10b (2,0 g, 8,4 mmols), 4-álcool de me-toxibenzila (1,39 g, 10,08 mmols) e PPh3 (2,64 g, 10,08 mmols) em THF(20,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agi-tada durante 4 horas antes de ela ser preparada por cromatografia de colunaflashde sílica gel direta empregando-se um método de carga de amostrasólida, eluindo com hexano/ChfeCfe/EtOAc (v/v/v = 9/1/1) para fornecer oComposto 55a (1,6 g, 53%).
<formula>formula see original document page 101</formula>/77-CPBA (0,47 g, 1,92 mmol, 60-70%) foi adicionado em temperatura ambi-ente a uma solução do Composto 55a (0,287 g, 0,80 mmol) em CH2CI2 (8ml_). A mistura de reação foi agitada durante 5 horas antes de ela ser sacia-da pela adição de Me2S (124 uL, 1,92 mmol). A mistura foi em seguida diluí-da com EtOAc e lavada com solução de NaHC03. A fase orgânica foi lavadacom água, salmoura, e secada (Na2S04). O solvente foi removido sob pres-são reduzida, o produto cru foi purificado com cromatografia de coluna flashde sílica gel eluindo com hexano/CH2CI2/EtOAc (v/v/v = 7/3/2) para fornecero Exemplo 55 (0,15 g, 80%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 391,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 56
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 102</formula>
Ciclobutilamina (0,14 g, 2 mmols) foi adicionada a uma suspen-são do Exemplo 10 (0,25 g, 1 mmol) em CH3CN (15 mL). A mistura de rea-ção foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foiremovido e o produto cru foi purificado empregando-se cromatografia de co-luna flash de sílica gel eluindo com 10% de NH4OH em MeOH/CH2CI2 (v/v =3:97) para fornecer o Exemplo 56 (0,045 g, 17%). Eletrovaporização MS[M+1]+262,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 57
<formula>formula see original document page 102</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma mistura do Composto 27a (2 g, 7,9 mmols) em DMF (100ml_), bromoacetato de t-butila (1,7 g, 8,7 mmols), e amina de etila de diiso-propila (1,1 g, 8,7 mmols) foi agitada a 40°C durante 4 horas, em seguida emtemperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi misturadacom água (200 ml_), e em seguida extraída com acetato de etila (100 ml_ x3). A solução orgânica foi secada (Na2S04) e concentrada. O produto cru foipurificado empregando-se cromatografia de coluna flash de sílica gel eluindocom MeOH/CH2CI2 (v/v = 2:98) para fornecer o Composto 57a (1,8 g, 62%).
Eletrovaporização MS [M+1 ]+ 367,2.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 103</formula>
Uma mistura do Composto 57a (0,95g, 2,6 mmols) em CH2CI2(5 ml_) e ácido trifluoroacético (1,5g, 13 mmols) foi agitada em temperaturaambiente durante 4 horas. Remoção do solvente e excesso de ácido trifluo-roacético forneceu o Exemplo 57 (0,8g, 100%). Eletrovaporização MS[M+1]+311,2.
EXEMPLO PREPARATIVO 58
<formula>formula see original document page 103</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 103</formula>
A uma mistura de ácido mono-ciclobutilbarbitúrico (300 mg, 1,6mmol) e éster de etila de ácido 2-metil-3-oxo-pentanóico (1,041g, 6,59mmols) foi adicionado ácido sulfâmico (77 mg, 0,8 mmol). A mistura foi a-quecida a 140-145°C durante 48h. O resíduo foi carregado em placas desílica gel preparativas e eluído com 5% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer oExemplo 58 (42 mg, 9%). LCMS: M+1: 277,1.EXEMPLO PREPARATIVO 59
<formula>formula see original document page 104</formula>
EXEMPLO 59 foi preparado empregando-se um procedimentode duas etapas similar àquele usado para a preparação do Exemplo 29,empregando-se o Composto 27a e o brometo correspondente apropriado.Eletrovaporização MS [M+1]+252,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 60
<formula>formula see original document page 104</formula>
Hidreto de sódio (0,035 g, 0,869 mmol) foi adicionado a umamistura do Composto 27a (0,200 g, 0,79 mmol) em 3 ml_ de DMF a 0°C se-guido por brometo de 2-metoxifenacila (0,2 g, 0,87 mmol). A suspensão foideixada agitar em temperatura ambiente durante a noite antes de ser diluídacom EtOAc (10 mL) e saciada pela adição de água (5 mL). A fase aquosa foiextraída com EtOAc (2x5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas,secadas sobre MgS04, e concentradas para fornecer o produto cru. A mistu-ra cru foi purificada por cromatografia de coluna eluindo com EtOAc/hexanos(2/3: v/v) para produzir o Composto 60a.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 104</formula>
Tribrometo de boro (1,3 mL, 1,31 mmol, 1,0 M de solução emDCM) foi adicionado a uma solução do Composto 60a (0,105 g, 0,262mmol) em CH2CI2 (5,0 mL) a -78°C. A mistura de reação foi deixada agitardurante 2 horas antes de ser saciada com água (5,0 mL). A mistura de rea-ção foi extraída com EtOAc (2x5 mL). As camadas orgânicas foram combi-nadas, secadas sobre MgSC>4, e concentradas para fornecer o produto cru.
A mistura cru foi purificada por cromatografia de coluna eluindo com EtO- Ac/hexanos (2/3: v/v) para produzir o Composto 60, Eletrovaporização MS[M+1]+343,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 65
<formula>formula see original document page 105</formula>
Etapa A:
<formula>formula see original document page 105</formula>
K2C03 (64,7 mg, 0,47 mmol) foi adicionado a uma mistura doExemplo 12 (70 mg, 0,235 mmol) e brometo de metila de ciclopropila (0,068mL, 0,705 mmol) em DMF (2,0 mL) em temperatura ambiente. A mistura dereação foi agitada durante a noite antes de ela ser diluída pela adição deEtOAc (50 mL) e água (10 mL). A fase orgânica foi lavada com água (3x15mL), salmoura (15 mL), e secada sobre MgS04. Após filtração e concentra-ção, o produto cru foi purificado empregando-se TLC preparativa com hexa-no/CH2CI2/EtOAc (v/v/v = 7/3/1) como eluente para fornecer o Composto65a (26 mg, 31%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 105</formula>
Composto 65a (26 mg, 0,074 mmol) em EtOH (5,0 mL) foi tra-tado em temperatura ambiente com Pd/C (7,8 mg, 10% em peso) e foi hidro-genado com um balão de H2 durante 30 minutos. A mistura de reação foifiltrada através de uma almofada curta de Celita e o resíduo foi lavado comEtOH (15 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto crufoi purificado empregando-se TLC preparativa com hexano/CH2CI2/MeOH(v/v/v = 3/7/1) como eluente para fornecer o Exemplo 65 (6 mg, 30%). Ele-trovaporização MS [M+1 ]+ 263,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 68
<formula>formula see original document page 106</formula>
Example 68
<formula>formula see original document page 106</formula>
A mistura de Exemplo 57 (0,1g, 0,32 mmol) em CH2CI2 (5 ml_),piperidina (0,027 g, 0,32 mmol), HATU (0,24g, 0,64 mmol), e trietilamina(0,098 g, 0,96 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas.
A mistura de reação foi misturada com água (20 ml_), e em seguida extraídacom CH2CI2 (10 mL x 2). A solução orgânica foi secada (Na2SÜ4) e concen-trada. O produto cru foi purificado empregando-se cromatografia de colunaflash de sílica gel eluindo com EtOAc/hexanos (v/v = 1:1) para fornecer oComposto 68a (0,065 g, 54%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 378,2.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 106</formula>
1M de solução de BBr3 em CH2CI2 (0,75 mL, 0,75 mmol) foi adi-cionado a uma solução do Composto 68a (0,056 g, 0,15 mmol) a -78°C.Após a mistura de reação ser agitada a -78°C durante 2 horas, água (5 mL)foi adicionada. A solução orgânica foi secada (Na2SÜ4) e concentrada. Oproduto cru foi purificado empregando-se cromatografia de coluna flash desílica gel eluindo com 10% de NH4OH em MeOH/CH2CI2 (v/v = 3:97) parafornecer o Exemplo 68 (0,01 g, 20%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 334,2.
EXEMPLO PREPARATIVO 80
<formula>formula see original document page 106</formula>Etapa A:
<formula>formula see original document page 107</formula>
Composto 27a (0,1 g, 0,33 mmol) foi apreendido em CH2CI2 emtemperatura ambiente. NBS foi em seguida adicionado e a reação foi agitadadurante 4 horas. Após nenhum progresso em uma reação ser observado,uma mistura de NBS (0,061 g, 0,34 mmol) em Clorofórmio (4 ml_) foi adicio-nada. A mistura de reação foi aquecida durante 12 horas a 70°C. Igualmentea TLC (30/70 de EtOAc/ Hexano) e espectrograma de massa indicaram quea reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com CH2CI2 e lavada com H20. A fase orgânica foi seca-da com Na2SÜ4 e o solvente foi removido para fornecer o produto cru. Purifi-cação por cromatografia de sílica gel preparativa em EtOAc/Hexano (v/v =30/70) produziu o Composto 80a (0,075 g, 60%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 107</formula>
Composto 80a (0,070g, 0,18 mmol) foi apreendido em CH2CI2 ea mistura foi resfriada para -78°C. 1M de BBr3 (0,909 ml_, 0,9 mmol) foi adi-cionado. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas. Na conclusão dareação, a mistura foi diluída com CH2CI2, lavada com H20, secada comNa2S04, e em seguida o solvente foi removido para fornecer produto cru. Oproduto cru foi purificado por cromatografia de sílica gel preparativa empre-gando-se 30/70 de EtOAc/ Hexano, para fornecer o Exemplo 80. Eletrova-porização MS [M+1]+ 341,2.
EXEMPLO PREPARATIVO 81
<formula>formula see original document page 107</formula>Etapa A:
<formula>formula see original document page 108</formula>
Example 81
A uma mistura de Exemplo 5 (84 mg, 0,34 mmol) e oxima deacetona (27,5 mg, 0,37 mmol) foi adicionado DIEA (0,09 ml, 0,52 mmol) e amistura foi agitada durante 3 dias. A mistura foi concentrada e foi submetidaa cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer o Exemplo 81 (30 mg, 31%). LCMS: M+1: 282,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 92
<formula>formula see original document page 108</formula>
Brometo de magnésio de isopropenila (0,95 ml_, 0,475 mmol, 0,5M em THF) foi adicionado em gotas a uma solução do Exemplo 55 (0,133 g,0,341 mmol) em THF (4,0 ml_) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 2horas antes de ela ser saciada com HCI (0,2 M). A mistura foi apreendida emEtOAc e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobreMgS04, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi pu-rificado com cromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com hexa-no/CH2CI2/EtOAc (v/v/v = 4/1/1) para fornecer o Composto 92a (59 mg,20 49%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 108</formula>
NalÜ4 (70,1 mg, 0,328 mmol) foi adicionado a uma solução deComposto 92a (46,2 mg, 0,131 mmol) e Os04 (22,2 uL, 4% em peso emágua) em THF (5,0 ml_) e água (5,0 ml_) em temperatura ambiente. A-mistu-ra de reação foi agitada durante a noite antes de ela ser saciada pela adiçãode Me2S (20 uL, 0,328 mmol). A mistura foi diluída com EtOAc e lavada comHCI (0,5 M), água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgS04, osolvente foi removido sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado porcromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com hexa-no/CH2CI2/EtOAc (v/v/v = 2/1/1) para fornecer o Composto 92b (39 mg,84%).
Etapa C:
<formula>formula see original document page 109</formula>
Nitrato de amônio cérico (70,9 mg, 0,129 mmol) foi adicionado auma solução de Composto 92b (20,8 mg, 0,059 mmol) em MeCN (3,0 ml_) eágua (0,3 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitadadurante 2 horas antes de ela ser diluída com EtOAc. A fase orgânica foi la-vada com HCI (0,5 M), água, salmoura e secada sobre MgS04, o solvente foiremovido sob pressão reduzida e o produto cru foi purificado empregando-seTLC preparativa com hexano/Cr-feCfe/MeOH (v/v/v = 2/8/1) como eluente pa-ra fornecer o Exemplo 92 (8 mg, 58%). Eletrovaporização MS [M+1]+ 235,1.
Exemplos 82-91 foram preparados por procedimentos similares àquelesusados para a preparação do Exemplo 49, empregando-se o Exemplo 10 eo álcool correspondente apropriado.
<table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table>
EXEMPLO PREPARATIVO 92
<formula>formula see original document page 110</formula>
Exemplo 2 (0,71 g, 3,66 mmol, 1 eq) e Se02 (0,46 g, 1,1 eq)foram misturados juntos em 1,4-dioxano (10,5 ml_) e THF (1,5 ml_) e a mistu-ra foi aquecida para 90°C em ar durante 24 horas. 5% do produto cru resul-tante foram purificados diretamente carregando-os sobre uma coluna deHPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado, Exemplo 92, (7,4mg) como um sólido branco.
1H RMN (CD3OD): ô 4,80 (s, 2 H), 6,20 (s, 1 H)Massa de C8H7N2O5 (MH)+: 211. Encontrado: 211.
EXEMPLO PREPARATIVO 93
Etapa A:
<formula>formula see original document page 110</formula>
Composto 93a foi preparado por um procedimento similar àque-le usado para preparar o álcool, Exemplo 92, exceto que o álcool foi deixadooxidizar também para o aldeído correspondente. Após purificação diversasvezes empregando-se HPLC de fase reversa, Composto 93a (90 mg) foiobtido.
Massa de C8H5N205 (MH)+: 209. Encontrado: 209.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 111</formula>
Example 93
Composto 93b (90 mg, 0,43 mmol, 1 eq) foi misturado com 3-metoxianilina (109 mg, 2 equiv.) e triacetoxiboroidreto de sódio (185 mg, 2equiv.) em 2 ml_ de THF. Após agitação durante a noite, a mistura de reaçãofoi saciada com metanol. TLC preparativa forneceu 15,3 mg do produto de-sejado, Exemplo 93.
1H RMN (CD3OD): ô 3,60 (s, 3 H), 4,60 (s, 2 H), 5,75 (s, 1 H),6,20 (m, 3 H), 6,95 (m, 1 H).
Massa de Ci5H14N305 (MH)+: 316. Encontrado: 316.EXEMPLO PREPARATIVO 94
<formula>formula see original document page 111</formula>
Exemplo 94 foi preparado por um procedimento similar àqueleusado para preparar o Exemplo 92, exceto que o Exemplo 1 foi oxidizadono lugar do Exemplo 2.
1H RMN (CD3OD): 5 1,38 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 5,50 (q, 1 H, J =6,8 Hz), 6,20 (s, 1 H).
Massa de C9H9N205 (MH)+: 225. Encontrado: 225.EXEMPLO PREPARATIVO 95
<formula>formula see original document page 112</formula>
2-butin-1-ol (140 mg, 2 mmol, 2 equiv.) em 4 ml_ de THF foi tra-tado com 1,6 M de n-BuLi (1,2 ml_, 2 equiv.) a 0°C durante 5 minutos parafornecer uma solução de alcóxido. Exemplo 10 (0,25 g, 1 mmol, 1 equiv.) foiem seguida adicionado à solução de alcóxido. Após agitação durante 1,5hora, 0,12 g de ácido acético (2 equiv.) foi adicionado à solução. O solventefoi removido e a extração com éter de dietila e água forneceu um sólidobranco. O sólido foi lavado com éter de dietila resfriado e secado sob vácuo.80 mg do produto desejado, Exemplo 95, foram obtidos.
1H RMN (CDCI3): ô 1,20 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 1,83 (s, 3 H), 3,00(q, 2 H, J = 6,98 Hz), 5,00 (s, 2 H), 6,00 (s, 1 H).Massa de C^H^I^CU (MH)+: 261. Encontrado: 261.
EXEMPLO PREPARATIVO 96
<formula>formula see original document page 112</formula>
Ácido barbitúrico (1,0 g, 7,81 mmol) foi apreendido em excessode acetona. Trietilamina (2 mL) foi adicionada, e a mistura de reação foi re-fluxada durante a noite após o que ela foi resfriada e filtrada. O sólido cru foipurificado por TLC preparativa (8:1:1/EtOAc:DCM:MeOH) para produzir oproduto desejado, Exemplo 96. Eletrovaporização MS [M+1 ]+ para o Exem-plo 96 é 209,0.EXEMPLOS PREPARATIVOS 97 e 98
<formula>formula see original document page 113</formula>
Exemplos 97 e 98 foram preparados por métodos análogos aométodo usado para preparar o Exemplo 1, exceto que éster de metila deácido 2-oxo-cicloexanocarboxílico e éster de metila de ácido 2-oxo-ciclopentanocarboxílico, respectivamente, foram usados no lugar de metil-propionilacetato.
Eletrovaporização MS [M+1]+ para 96 e 97 são 235,1.
EXEMPLO PREPARATIVO 99
<formula>formula see original document page 113</formula>
Composto 99a comercialmente disponível (Aldrich) (75 g, 383mmol) foi agitado com Na2C03 aquoso resfriado (15%, 450 mL) durante 2horas. Extração com EtOAc e secagem sobre Na2C03 forneceu o Composto99b como um óleo incolor, que foi imediatamente tratado com NH4CI (19,5 g,364 mmols) em 200 mL de EtOH seco a 50°C durante 60 h. A mistura deproduto cru foi resfriada e o solvente foi removido. O sólido amarelo claroresultante foi tratado com K2C03 resfriado (30%, 300 mL de H20) durante 0,5h. Extração com EtOAc forneceu o Composto 99c como um sólido amareloclaro (37,92 g). Este sólido foi reagido com propionilacetato de metila (38,0g, 292 mmols), 2 mL de piridina, em 400 mL de EtOH seco a 100°C durante24 horas. Após resfriamento e filtração, o sólido foi lavado com EtOH e 18 gdo Composto 99d como um sólido branco foram obtidos (22% de produçãodo Composto 99a).
1H RMN (CDCI3): S 1,20 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1,40 (t, 3 H, J = 7,1Hz), 2,90 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 4,30 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 5,75 (s, 1 H).Massa de C10H15N2O3 (MH)+: 211. Encontrado: 211.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Composto 99d (3,0 g, 14,28 mmols) foi tratado com BnBr(2,44 g, 1 eq) e K2C03(3,94 g, 2 eq) em 100 ml_ de acetona a 70°C durante17 h. O solvente foi removido e purificação cromatográfica (5% de EtOAc emhexano) forneceu 2,53 g de Composto 99e puro em 58% de produção.
Composto 99e (0,3 g, 1 mmol) foi tratado com Et3N (0,22 g, 2,2eq), COCI2 (1,9 M em tolueno, 0,53 ml_, 1 equiv) em 5 ml_ de DCM a -78°Cdurante 45 minutos. A mistura de reação foi aquecida para a temperaturaambiente em 1 hora. NH3 (0,5 M em 1,4-dioxano, 2 mL, 1 eq) foi adicionadoe a mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi em seguidaremovido, 3 mL de THF anidroso foram adicionados juntamente com t-BuOK(1 M em THF, 1 mL, 1 equiv), e a mistura foi agitada durante a noite. O sol-vente foi removido, hexano e uma quantidade pequena de MeOH foram adi-cionados e o sólido branco resultante foi coletado. O sólido foi também lava-do com éter de dietila anidroso para fornecer 3,8 mg do Exemplo 99 comoum sólido branco.
1H RMN (CDCI3): 8 1,20 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 3,10 (q, 2 H, J = 7,3Hz), 5,40 (s, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 7,20 - 7,40 (m, 4 H), 8,30 (m, 2 H).Massa de Ci6H16N303 (MH)+: 298. Encontrado: 298.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Example 100
Exemplo 100 foi preparado seguindo procedimentos similaresàqueles usados para preparar o Exemplo 99, exceto que iodeto de metila foiusado no lugar de BnBr, e ciclopropilmetilamina foi usado no lugar de amônia.1H RMN (CDCI3): ô 0,40 (m, 4 H), 1,18 - 1,25 (m, 4 H), 3,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,82 (d, 2 H, J = 7,4 Hz), 3,90 (s, 3 H), 6,38 (s, 1 H), 8,10 (brs, 1 H).
Massa de C14Hi8N303 (MH)+: 276. Encontrado: 276.
EXEMPLO PREPARATIVO 101
<formula>formula see original document page 115</formula>
Composto 101a intermediário foi preparado empregando-seprocedimentos similares àqueles usados para preparar o Exemplo 99, exce-to que ciclobutilamina foi usado no lugar de amônia.
1H RMN (CDCI3): 8 1,20 (t, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,60 - 1,80 (m, 2 H),2,10 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 3,10 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 5,30 (m, 1 H) 5,40 (s, 2H), 6,40 (s, 1 H), 7,20 - 7,40 (m, 5 H) 8,20 (br s, 1 H).
Massa de C20H22N3O3 (MH)+: 352. Encontrado: 352.
Composto 101a (70 mg) foi tratado com 3% de Pd/C (50 mg),10 mL de MeOH sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de hidrogênio)durante a noite. Após filtração, purificação por HPLC preparativa forneceuI, 2 mg do Exemplo 101.
1H RMN (CDCI3): 5 1,20 (t, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,60 - 1,80 (m, 2 H),2,10 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 3,20 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 5,30 (m, 1 H) 6,40 (s, 1H), 8,00 (brs, 1 H).
Massa de C14H17N3O3 (MH)+: 276. Encontrado: 276.
EXEMPLO PREPARATIVO 102
<formula>formula see original document page 115</formula><formula>formula see original document page 116</formula>
Example 102
Em um frasco de base redonda de 25 mL equipado com umabarra de agitação magnética e um balão de nitrogênio foi colocado 1,0 g deácido barbitúrico (7,8 mmols) e 1,52 mL de éster de metila de ácido 3-oxoeptanóico (9,6 mmol, 1,23 equiv.). 8 mL de ácido acético foram adiciona-dos a uma mistura de reação e foram refluxados durante 16 h após o que areação foi resfriada para a temperatura ambiente. O excesso de ácido acéti-co foi concentrado e secado em vácuo para fornecer o produto cru, Exemplo102, juntamente com materiais de partida não reagidos. O produto cru foiagitado com 20 mL de água em ebulição durante alguns minutos e filtrado. Oprecipitado foi lavado com água em ebulição (2x10 mL) e secado para pro-duzir 0,65 g (35% de produção) do Exemplo 102.
1H RMN (DMSO): ô 0,9 (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 1,32 - 1,40 (m, 2 H),1,45 - 1,51 (m, 2 H), 2,84 - 2,87 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 5,82 (s, 1 H), 11,34 (s, 1H) 12,72 (br s, 1 H).
Massa de C11H12N2O4 (MH)+: 236,22. Encontrado: 237,1.
EXEMPLOS 103-135
<formula>formula see original document page 116</formula><formula>formula see original document page 117</formula>
Exemplos 103-135 foram preparados empregando-se procedi-mentos similares àqueles usados para preparar o Exemplo 102, exceto queum ceto-éster apropriadamente substituído foi usado no lugar de éster demetila de ácido 3-oxoeptanóico.
Os exemplos 200, 210, 241, 242, 245, 246, 252-260, 274-278,280, 281, 282, 284, 285, 291 foram preparados por um procedimento similaràquele usado para a preparação dos Exemplos 30 e 31.
Os exemplos 201, 202, 204-209, 211-218, 224-240, 243, 244,247-251, 261-273, 279, 283, 286-290, 293, 294-297 foram preparados porum procedimento similar àquele usado para a preparação do exemplo 102,empregando-se ácido barbitúrico e o ceto-éster correspondente.
A preparação de material de partida de ceto-ésteres onde apro-priado é mostrada abaixo.
A preparação de material de partida de ceto-éster para exemplo247 é como segue.
Exemplo preparativo 247a
<formula>formula see original document page 117</formula><formula>formula see original document page 118</formula>
Ácido 4-metilhexanóico (3,0 g, 23,08 mmols) foi colocado em 40ml_ de THF. 1,1'-Carbonildiimidazol (4,49 g, 27,69 mmols) foi adicionado e areação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora após o que Mg-Cl2 (2,2 g, 23,08 mmols) e malonato de potássio de etila (5,89 g, 34,62mmols) foi adicionado. A reação foi deixada continuar em temperatura ambi-ente durante a noite. A mistura de reação cru foi filtrada através de uma al-mofada curta de sílica gel e eluída com EtOAc/hexanos (1:3) para produzir ocomposto 247a.
Exemplo preparativo 223a
<formula>formula see original document page 118</formula>
O material de partida para a preparação do exemplo 223 é comosegue.
<formula>formula see original document page 118</formula>
Etapa 1: Uma solução de fosfonato de trietila (44,8 g, 200mmols) em THF (30 ml) a 0 °C foi tratada com uma solução a 1M (200 ml)de bis(trimetilsililamida) de sódio em THF. A mistura resultante foi agitadaem temperatura ambiente durante 0,5 hora, e em seguida resfriada para 0°C. Uma solução de cetal de mono etileno de 1,4-cicloexanodiona (15,6 g,200 mmols) em THF (50 ml) foi adicionada em gotas, e a solução resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reaçãofoi em seguida resfriada para 0 °C, tratada com ácido cítrico aquoso resfria-do, e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato foi lavado com NaHC03aquoso saturado, salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado, e o filtrado foiconcentrado. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel, eluindo com umgradiente de CH2CI2/EtOAc para fornecer 223b (21 g, 91%).<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa 2: O composto 223b (20 g) foi dissolvido em EtOH (150ml) e tratado com 10% de Pd/C sob 1 atm de hidrogênio durante 3 dias. Amistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para 223c (20,3 g, 100%).
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa 3: O composto 223c (7g) foi dissolvido em ácido fórmico(50 ml) e aquecido a 70 °C durante 1 hora. A solução foi concentrada e oresíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com NaHC03 aquoso saturado,salmoura, secado sobre Na2S04 e concentrado. O resíduo foi cromatografa-do sobre sílica gel para fornecer 223d (5g).
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa 4: O composto 223d (4,6 g) foi dissolvido em CH2CI2 (10ml) e tratado com trifluoreto de dietilaminosúlfur (DAST, 5 ml) em temperatu-ra ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi despejada em ge-lo/água (30 ml) e extraída com CH2CI2. O extrato foi lavado com NaHC03aquoso saturado, salmoura, secado sobre Na2S04 e concentrado para forne-cer 223e como óleo marrom (3,2 g, 62%).
<formula>formula see original document page 119</formula>
Etapa 5: O composto 223e (3,2 g, 15,5 mmols) foi dissolvido emMeOH (5 ml) e tratado com LiOH (559 mg, 23,3 mmols) durante a noite. Amistura de reação foi acidificada por 3 N de HCI para pH 4 e extraída comCH2CI2. O extrato foi secado sobre Na2S04 e concentrado para fornecer 223fcomo óleo marrom (3 g, 100%).<formula>formula see original document page 120</formula>
Etapa 6: O composto 223f (900 mg, 5,0 mmols) foi dissolvido emTHF (15 ml), adicionado com CDI (972 mg, 6,0 mmols) e agitado durante 45minutos. Em seguida sal de potássio de malonato de metila (1,02 g, 6,0mmols) e MgCI2 (570 mg, 6,0 mmols) foram adicionados na solução acima.
A mistura resultante foi agitada durante a noite e filtrada através de uma al-mofada curta de sílica gel e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado ecromatografado sobre sílica gel para fornecer 223a como óleo incolor (400mg, 34%).
Os materiais de partida para as estruturas 262, 263 foram prepa-rados de uma maneira similar a 218a.
Exemplo preparativo 262a
<formula>formula see original document page 120</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 218a.
Exemplo preparativo 263a
<formula>formula see original document page 120</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 218a.
Exemplo preparativo 266a
<formula>formula see original document page 120</formula>Hidreto de sódio (1,42 g, 35,56 mmols) foi colocado em THF (20mL) em um frasco de base redonda equipado com uma barra de agitação ebalão de nitrogênio. Ele foi resfriado para 0 °C e acetoacetato de metila (3,84mL, 35,56 mmols) dissolvido em 10 mL de THF foi adicionado em gotas. Amistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min após o que n-BuLi (2,5M de solução em hexanos, 14,2 mL, 35,56 mmols) foi adicionado em gotas.A reação foi deixada continuar durante 30 min a 0 °C e em seguida resfriadapara - 25 °C. Bromometilciclobutano (4,82 g, 32,32 mmols) dissolvido em 20mL de THF foi adicionado em gotas e a reação foi agitada a - 25 °C durante4 horas, seguida por temperatura ambiente durante a noite. Ela foi saciadacom a adição de NH4CI saturado, extraída com EtOAc (2 x 30 mL), secadasobre MgS04, concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por biota-ge (5% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto 266a.
Exemplo preparativo 267a
<formula>formula see original document page 121</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 218a.
Exemplo preparativo 268a
<formula>formula see original document page 121</formula>
Ácido trifluoroacético (7,84 mL, 105,48 mmols) e diiodometano(8,5 mL, 105,48 mmols) em 50 mL de DCM foram resfriados para 0 °C. Die-tilzinco (1,0 M de solução em hexanos, 105,5 mL, 105,48 mmols) foi adicio-nado em gotas. A reação foi deixada agitar a 0 °C durante 20 minutos, apóso que éster de metila de ácido 5-Metil-5-hexenóico (5,0 g, 35,16 mmols) em20 mL de DCM foi adicionado em gotas. A reação foi deixada agitar em tem-peratura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição deNH4CI saturado, extraída com DCM (2 x 30 mL), secada sobre MgS04, con-centrada em vácuo para produzir o composto 268b que foi levado para apróxima etapa sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 122</formula>
Ester 268b (5,0 g, 32 mmols) foi colocado em MeOH (50 mL) eNaOH (3,2 g, 80 mmols) foi adicionado a ele. A reação foi deixada agitar emtemperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com água (50 mL)e acidificada com HCI concentrado. Ela foi extraída com Et20 ( 2 x 30 mL),lavada com salmoura, secada sobre MgS04, e concentrada em vácuo. Oproduto cru 268c foi usado como tal sem qualquer outra purificação.
<formula>formula see original document page 122</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 262a.
<formula>formula see original document page 122</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 266a.
<formula>formula see original document page 122</formula>
5,5-Dimetil-diidro-furan-2-ona (5,0 g, 43,8 mmols), ortoformatode trimetila (11,5 mL, 105,12 mmols), e ácido sulfúrico (0,43 g, 4,38 mmols)foram colocados em MeOH (50 mL). A mistura de reação foi aquecida para50 °C durante a noite. Após resfriamento, o solvente foi removido em vácuo,saciado com NaHC03 saturado e extraído com EtOAc (2 x 30 mL). A cama-da orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgS04 e concentradaem vácuo para produzir o composto 279b que foi usado sem qualquer outrapurificação.
<formula>formula see original document page 123</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 268c.
<formula>formula see original document page 123</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 262a.
Exemplo preparativo 288a
<formula>formula see original document page 123</formula>
Diisopropilamida de Lítio (2,0 M de solução em THF/heptano/benzeno de etila, 43,4 ml_, 86,82 mmols) foi colocado em THF (30 ml_) e res-friado para - 78 °C. Isobutironitrilo (6 g, 86,82 mmols) em THF (10 mL) foiadicionado em gotas e a reação foi agitada a - 78 °C durante 1 h e 0 °C du-rante 2 horas. Éter de 4-bromobutila de benzila (21,1 g, 86,82 mmols) emTHF (10 mL) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi deixada a-quecer para a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciadapela adição de NH4CI saturado e extraída com Et20. A camada orgânica foilavada com salmoura, secada sobre MgS04 e concentrada em vácuo. Ocomposto cru obtido foi purificado por biotage (5% de EtOAc/hexanos) paraproduzir o composto 288b.
<formula>formula see original document page 123</formula>
Composto 288b foi apreendido em CH2CI2 (25 mL) em um frascode base redonda de 100 mL equipado com uma barra de agitação e balãode nitrogênio e resfriado para - 78 °C. Tricloreto de boro (1,0 M de soluçãoem hexanos, 43,2 mL, 43,2 mmols) foi adicionado em gotas e a reação foideixada gradualmente aquecer para 0 °C. Após 1 hora, a reação foi saciadapela adição de NaHC03 saturado, extraída com CH2CI2. A camada orgânicafoi lavada com salmoura, secada sobre MgSO^ e concentrada em vácuopara produzir o composto cru que foi purificado por filtração através de umaalmofada curta de sílica gel eluindo com 50% de EtOAc/hexanos para pro-duzir o composto 288c.
<formula>formula see original document page 124</formula>
Composto 288c (3,0 g, 21,2 mmols) foi colocado em acetona (20mL) e resfriado para 0 °C. Reagente Jones foi adicionado em gotas até nãohaver nenhuma mudança na cor para verde na adição do reagente. O ex-cesso de reagente foi saciado pela adição de /-PrOH, e água (20 mL) extraí-da com Et2Ü. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobreMgS04, e concentrada em vácuo para produzir o composto 288d que foi u-sado sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 124</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 262a.
Exemplo preparativo 293a
<formula>formula see original document page 124</formula>
Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M de solução em THF, 108,9mL, 108,9 mmols) foi apreendido em 100 mL de THF em um frasco de baseredonda de 500 mL equipado com uma barra de agitação e balão de nitro-gênio. A solução foi resfriada para 0 °C e cloreto de (metoxima-til)trifenilfosfônio (37,3 g, 108,9 mmols) foi adicionado em porções e a solu-ção vermelho escuro foi agitada a 0 °C durante 45 minutos. Cetona de dici-clopropila (10 g, 90,78 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada em gotas e areação foi agitada a 0 °C durante 3 horas após o que a mistura de reação foidespejada em hexano. A mistura foi filtrada através de sílica gel eluindo comhexano. A remoção do solvente forneceu o éter de enol cru.
O éter de enol cru foi apreendido em THF (100 ml_) e 10% deHCI (100 mL) foram adicionados. A reação foi refluxada durante a noite. Noresfriamento, diluída com água e extraída com Et20 (2 x 50 ml_), lavada comsalmoura, secada sobre MgS04, concentrada em vácuo. A mistura cru 293bfoi usada como tal sem outra purificação.
<formula>formula see original document page 125</formula>
Hidreto de sódio (6,44 g, 161 mmols) foi colocado em THF (30ml_) em um frasco de base redonda de 250 ml_ equipado com uma barra deagitação magnética e balão de nitrogênio. A mistura foi resfriada para 0 °C.Trietilfosfonoacetato (36,1 g, 161 mmols) em 20 ml_ de THF foi adicionadoem gotas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 horaapós o que ela foi resfriada novamente para 0 °C e o composto 293b (10 g,80,5 mmols) em 20 ml_ de THF foi adicionado em gotas e a reação foi deixa-da agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciadapela adição de água e foi extraída com Et20. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre MgS04, e concentrada em vácuo. O cru foi pu-rificado por biotage (2% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto 293c.
<formula>formula see original document page 125</formula>
Composto 293c foi apreendido em 100 ml_ de EtOH em um fras-co de base redonda de 200 ml_. À solução foi adicionado Pd/C (10% em pe-so, 7,0 g, 5,7 mmols) e a mistura foi hidrogeinada empregando-se um balãode hidrogênio sob temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi fil-trada através de celita e eluída com EtOH que na remoção do solvente for-neceu o composto cru 293d.<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 268c.
<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 262a.
Exemplo preparativo 294a
<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 288a.
Exemplo preparativo 295a
<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparado da mesma maneira como no exemplo 262a.
Exemplo preparativo 292a
<formula>formula see original document page 126</formula>
O material de partida para a preparação do exemplo 292 é comosegue.
<formula>formula see original document page 126</formula>
Na solução de iodobenzeno (10,2 g, 50 mmols) em DMSO ani-droso (150 ml_) e ésterde metila de ácido 3-oxoenântico (15,8 g, 100 mmols)foi adicionado iodeto de cobre(l) (1,9 g, 10 mmols), L-prolina (2,3g, 20mmols), e carbonato de césio (65,2g, 200 mmols). Após agitada sob N2 a 40°C durante 18 horas, a mistura de reação foi dissolvida em acetato de etila(250 mL), lavada com água (4 x 150 ml). A solução orgânica foi secada comsulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O produto cru resul-tante foi purificado empregando-se cromatografia de coluna flash de sílicagel eluindo com acetato de etila/hexanos (v/v = 5/95) para fornecer o com-posto 292a (4,5 g, 38%).
Exemplo preparativo 297a
<formula>formula see original document page 127</formula>
O material de partida para a preparação do exemplo 297 é comosegue.
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de etanol de 2-ciclopentila (11,4 g, 100 mmols),CH2CI2 anidroso (80 mL), e trietilamina (12 g, 120 mmols), que se resfrioupara 0 °C, foi adicionado por meio de seringa MsCI (13,7 g, 120 mmols). A-pós agitação sob N2 a 0 °C durante 1 hora em seguida em temperatura am-biente durante 18 horas, a mistura de reação foi lavada com água (2 x 100mL), secada com sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida parafornecer um óleo claro (19g, 100%). O óleo foi dissolvido em CH2CI2 anidro-so (250 mL) e misturado com NaI (20 g, 200 mmols). Após agitação em tem-peratura ambiente durante 18 horas, a mistura de reação foi filtrada do sóli-do. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para forneceruma pasta marrom. A pasta foi dissolvida em éter de dietila (300 mL), lavadacom água (2 x 150 mL), secada com sulfato de sódio, concentrada sob pres-são reduzida para fornecer o composto 297b (20g, 89%).
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de acetoacetato de metila (5,8 g, 50 mmols) eTHF anidroso (100 mL), que se resfriou para 0 °C, foi adicionado NaH ( 60%,2,4 g, 60 mmols). Após agitação sob N2 a 0 °C durante 0,5 hora, n-BuLi (2,5M em hexanos, 20 ml_) foi adicionado por meio de seringa. Após agitação a0 °C durante 0,5 hora, as misturas de reação foram resfriadas para -25 °C, ocomposto 297b foi adicionado por meio de seringa. A mistura de reação foiagitada a 0 °C durante 0,5 hora, em seguida temperatura ambiente durante18 horas. A mistura de reação foi saciada com cloreto de amônio saturado(200 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml_), lavada com água (2 x100 mL). A solução orgânica foi secada com sulfato de sódio, e concentradasob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom, que se purificou em-pregando-se cromatografia de coluna flash de sílica gel eluindo com acetatode etila/hexanos (v/v = 7/93) para fornecer o composto 297a (3,2 g, 32%).
Exemplo preparativo 214
Composto 214a (10 g, 48,04 mmols) foi colocado em DMF (50mL) em um frasco de base redonda equipado com uma barra de agitaçãomagnética. AModosucinimida (22 g, 97,79 mmols) foi adicionada em porçõese a mistura de reação foi aquecida para 50°C durante a noite. Após resfria-mento para a temperatura ambiente, H20 (100 mL) foi adicionada. O produtofoi filtrado, lavado com água seguida por éter para fornecer uma mistura empó branca (> 95% de produção). O produto 214b foi usado como tal para apróxima etapa sem qualquer outra purificação.
<formula>formula see original document page 128</formula>
Composto 214b (0,1 g, 0,3 mmol) foi colocado em C6H6 (1 mL)em um frasco de base redonda de 10 mL. Pd(OAc)2 (0,004 g, 0,018 mmol),PPh3 (0,014 g, 0,054 mmol), e Na2CQ3 (0,5 mL, 2M de solução) foram adi-cionados e a mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambientedurante 30 minutos. Ácido transa -hexen-1-ilborônico (0,042 g, 0,33 mmol)em EtOH (0,5 ml_) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada refluxar(80 °C) durante a noite. Após resfriamento, a mistura foi diluída com H20 (2mL), extraída com EtOAc (2x10 ml_), secada sobre MgS04, concentrada esecada para produzir o composto cru 214. Purificação por TLC preparativa(10% MeOH/DCM) para produzir o composto 214.
Exemplo preparativo 219
<formula>formula see original document page 129</formula>
Composto 214b (0,1 g, 0,3 mmol) foi colocado em DMF (3,0 ml_)em um frasco de base redonda de 10 ml_. PdCI2(PPh3)2 (0,011 g, 0,015mmol), fenilacetileno (0,061 g, 0,6 mmol), Cul (0,006 g, 0,03 mmol), e trieti-lamina (0,091 g, 0,9 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluí-da com EtOAc (5 ml_), neutralizada com 1N de HCI, e extraída com EtOAc (2x 10 ml_), secada sobre MgS04, concentrada e secada para produzir o cru219. O produto cru foi colocado em éter e filtrado para produzir o compostopuro 219.
Exemplo preparativo 220
<formula>formula see original document page 129</formula>
Ácido barbitúrico 220a (1,0 g, 7,81 mmols) e ceto-éster 220b(1,45 g, 9,4 mmols) foi colocado em ácido acético glacial (8 ml_) e a misturade reação foi aquecida até o refluxo durante a noite. Após resfriamento paraa temperatura ambiente, o ácido acético foi removido em vácuo e águaquente foi adicionada para remover o excesso de ácido barbitúrico. O proce-dimento foi repetido algumas vezes até nenhum material de partida restar.Ele foi seguido por lavagem com éter. O produto 220c foi secado e não ne-cessitou de nenhuma outra purificação.
<formula>formula see original document page 130</formula>
Composto 220c (0,1 g, 0,431 mmol) foi colocado em DMF (1 ml_)em um frasco de base redonda de 10 ml_. lodobenzeno (0,053 g, 0,258mmol), PdCI2(PPh3)2 (0,003 g, 0,0043 mmol), Cul (0,002 g, 0,0086 mmol), eEt2NH (0,157 g, 2,15 mmols) foram adicionados e a mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída comEtOAc (2 ml_), neutralizada com 1N de HGI e extraída com EtOAc (2 x 10ml_). Ela foi secada sobre MgS04, concentrada em vácuo. O produto cru foipurificado por TLC preparativa (20% de MeOH/DCM) para produzir o com-posto 220.
Exemplo preparativo 216
<formula>formula see original document page 130</formula>
Ácido barbitúrico (1,0 g, 7,81 mmols) e /3-cetoadipato de dietila216a (2,03 g, 9,4 mmols) foi colocado em ácido acético glacial (8 ml_) e amistura de reação foi aquecida até o refluxo durante a noite. Após resfria-mento para a temperatura ambiente, o ácido acético foi removido em vácuoe água quente foi adicionada para remover o excesso de ácido barbitúrico. Oprocedimento foi repetido algumas vezes até nenhum material de partidarestar. Ele foi seguido por lavagem com éter. O produto 216 foi secado e nãonecessitou de nenhuma outra purificação.
O material de partida para a preparação do exemplo 203 é comosegue.
Exemplo preparativo 203
<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa 1:
<formula>formula see original document page 131</formula>
A uma solução de etilfenilacetato (8,2g, 0,05 mol) em THF a-78°C foi adicionado LHMDS (1M em THF, 100 ml, 0,10 mol) e agitado du-rante 20 minutos. Anidrido propiônico (6,5 ml, 0,05 mol) foi adicionado rapi-damente. A mistura foi deixada aquecer para 0 °C e agitada durante 30 mi-nutos. Ela foi saciada com NH4CI (aquoso) e extraída com EtOAc. Prepara-ção usual forneceu o material cru que foi cromatografado sobre stlica gelpara obter o produto.
Etapa 2:
<formula>formula see original document page 131</formula>
Composto 203 foi obtido por procedimento de condensaçãonormal com ácido ciclobutilbarbitúrico.
Exemplo preparativo 209
<formula>formula see original document page 131</formula>
Etapa A:<formula>formula see original document page 132/formula>
Material de partida 209a (9,9 g, 75 mmols) foi dissolvido em THF(100 mL) e água (25 ml_). LiOH (3,4 g, 80,9 mmols), a mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. 1 N de HCI (100 mL) foiadicionado e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados,lavados com salmoura, secados (MgS04) para fornecer o composto 209b(8,8 g, 93%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 132/formula>
Composto 209c (1,9 g, 16,1 mmols) foi dissolvido em THF (50mL), CDI (12,3 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 1 hora. MgCI2 (1,5 g, 16,1 mmols) e KOCO-CH2C02Me (3,8 g, 24,2 mmols) foram adicionados, a mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. EtOAc (100 mL), água (50mL) foram adicionados. A camada aquosa foi separada e extraída com EtO-Ac. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foramcombinados, lavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados e concen-trados. O resíduo foi separado por cromatografia de sílica gel, com colunaBiotage 40S+, eluído com EtOAc: hexanos, 1:10, para fornecer 2,1 g (74%)de líquido amarelo como Composto 209d.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 132/formula>
Composto 209c (1,13 g, 6,49 mmols) e ácido barbitúrico (0,5 g,3,90 mmols) foram misturados com HOAc (2 mL) em um tubo selado, e a-quecidos em um banho de óleo a 125°C durante a noite. A mistura foi resfri-ada para a temperatura ambiente, HOAc foi removido e o resíduo foi apre-endido em MeOH, e filtrado. O volume do líquido mãe foi reduzido até o sóli-do começar a surgir, o sólido bege foi coletado- para fornecer o Composto209 (153 mg, 10%). Eletrovaporização MS [M+1]: 253,1.
Composto 208 foi preparado em um modelo similar como noComposto 209, do Composto 208a comercialmente disponível.
<formula>formula see original document page 133</formula>
Exemplo preparativo 270
Etapa A:
<formula>formula see original document page 133</formula>
Lactona de partida (10 g, 116 mmols) foi misturada com alilbro-meto (30 ml_, 346 mmols), tolueno (75 ml_), e KOH (19,5 g, 348 mmols). Amistura foi aquecida para 110°C durante a noite. A mistura foi resfriada paraa temperatura ambiente; água (100 ml_) foi adicionada. A camada aquosa foiextraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados comsalmoura, secados (MgS04), filtrados e concentrados para fornecer um lí-quido amarelo como o Composto 270a desejado (11,8 g, 55,2%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 133</formula>
Composto 270a (3,0 g, 16,3 mmols) foi dissolvido em EtOH (20mL), 10% de Pd/C (300 mg) foram adicionados. A suspensão foi agitada sobH2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celita, e o filtrado foi con-centrado para fornecer um líquido amarelo como o Composto 270b deseja-do (2,5 g, 81%).
<formula>formula see original document page 133</formula>
Composto 270b (3,0 g, 16,3 mmols) foi dissolvido em THF (20mL) - H20 (7 mL), LiOH (1,66 g, 39,5 mmols) foi adicionado. A mistura resul-tante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. 1 N de HCI (75ml_) foi adicionado, e extraído com Et20. Os extratos orgânicos foram com-binados, secados (MgSCX») filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvidoem THF (50 ml_), CDI (12,3 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foiagitada em temperatura ambiente durante 1 hora. MgCI2 (1,3 g, 13,6 mmols)e KOCOCH2C02Me (2,9 g, 18,5 mmols) foram adicionados, a mistura resul-tante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. EtOAc (100 ml_),água (50 ml_) foram adicionados. A camada aquosa foi separada e extraídacom EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgâni-cos foram combinados, lavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados econcentrados. O resíduo foi separado por cromatografia de sílica gel, comcoluna Biotage 40S+, eluído com EtOAc: hexanos, 1:10, para fornecer 1,5 g(46%) de líquido amarelo como Composto 270d.
Etapa D:
<formula>formula see original document page 134/formula>
Composto 270d (448 mg, 2,22 mmols) e ácido barbitúrico (340mg, 2,65 mmols) foram misturados com HOAc (2 ml_) em um tubo selado, eaquecidos em um banho de óleo a 125 °C durante a noite. A mistura foi res-friada para a temperatura ambiente, HOAc foi removido e o resíduo foi apre-endido em MeOH, e filtrado. O líquido mãe foi concentrado e separado porTLC preparativa, eluído com 1:10:10, HOAc:DCM:EtOAc, para fornecer oComposto 270 desejado (72 mg, 11,4%) como um sólido branco. Eletrova-porização MS [M+1]: 281,2.
Exemplo preparativo 271
Etapa A:
<formula>formula see original document page 134/formula>
Álcool de partida (5,2 g, 28,0 mmols) foi dissolvido em DCM (100mL), trietilamina (6 ml_, 42,7 mmols) e MsCI (2,6 mL, 33,6 mmols) foram adi-cionados. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com 1 N de HCI (50 ml_ x2). As camadas aquosas foram combinadas, extraídas com EtOAc. As ca-madas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Mg-S04), filtradas, e concentradas para fornecer o Composto 271a (7,26 g,100%).
Etapa B:
<formula>formula see original document page 135</formula>
Ciclopentanol (3,8 ml_, 42 mmols) foi dissolvido em THF (50 ml_)sob nitrogênio. NaH (0,85 g, 95% de dispersão de óleo, 33,7 mmols) foi adi-cionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1 hora. Uma solução de mesilato 271a (7,26 g, 28 mmols) em DMF (30ml_) foi adicionada por meio de seringa. A mistura resultante foi aquecida a85 °C durante a noite. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, ediluída com EtOAc, e lavada com água (50 ml_ x 3). As camadas aquosasforam combinadas e extraídas com EtOAc. Os extratos orgânicos foramcombinados, lavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados e concen-trados em vácuo. O resíduo foi purificado sobre coluna de sílica gel, eluídocom EtOAc-hexanos (1:10) para fornecer 4,95 g (71%) do Composto 271bcomo um líquido âmbar.
Etapa B:
<formula>formula see original document page 135</formula>
Composto 271b (4,95 g, 20 mmols) foi dissolvido em EtOH (100mL), 10% de Pd/C (0,55 g) foram adicionados e agitados sob 1 atm de balãode hidrogênio durante a noite. Filtrados através de Celita, o filtrado foi con-centrado em vácuo. O resíduo foi purificado sobre coluna de sílica gel, eluídocom EtOAc-hexanos (1:3) para fornecer 3,1 g (98%) do Composto 271ccomo um líquido incolor.
Etapa C:
<formula>formula see original document page 135</formula>CrÜ3 foi misturado com 4,7 mL de H2S04 concentrado. A mistura foi diluídacom água para 36 mL. Composto 271c foi dissolvido em acetona (30 mL), ereagente Jones foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora, diluída com água e extraída com DCM. Os extratos orgâ-nicos foram combinados, lavados com salmoura, secados (MgSO/o, filtradose concentrados para fornecer 1,99 g (71%).
Etapa D:
<formula>formula see original document page 136/formula>
Composto 271 d (2,40 g, 14,0 mmols) dissolvido em THF (50mL), CDI (2,48 g, 15,3 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitadaem temperatura ambiente durante 1 hora. MgCI2 (1,5 g, 15,3 mmols) e KO-COCH2C02Me (3,3 g, 20,9 mmols) foram adicionados, a mistura resultantefoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. EtOAc (100 mL), água(50 mL) foram adicionados. A camada aquosa foi separada e extraída comEtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicosforam combinados, lavados com salmoura, secados (MgS04), filtrados econcentrados. O resíduo foi filtrado através de uma almofada de sílica gel,eluído com EtOAc: hexanos, 1:3, para fornecer 2,2 g (69%) de líquido ama-relo como Composto 270e.
Etapa D:
<formula>formula see original document page 136/formula>
Composto 271 e (448 mg, 2,22 mmols) e ácido barbitúrico (340mg, 2,65 mmols) foram misturados com HOAc (2 mL) em um tubo selado, eaquecidos em um banho de óleo a 125°C durante a noite. A mistura foi res-friada para a temperatura ambiente, HOAc foi removido e o resíduo foi apre-endido em MeOH, e filtrado. O líquido mãe foi concentrado e separado porTLC preparativa, eluído com 1:10:10, HOAc:DCM:EtOAc, para fornecer oComposto 271 desejado (55 mg, 4%) como um sólido branco. Eletrovapori-zação MS [M+1]: 307,2.
Composto 273, Composto 287 e Composto 290 são prepara-dos em um modelo similar como Composto 271 dos álcoois correspondentes.
Exemplo preparativo 205
<formula>formula see original document page 137</formula>
Composto 205a (50 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DMF (2ml_) e H20 (2 ml_), Pd(dppf)2CI2 e K2CO3 foram adicionados. A mistura resul-tante foi aquecida a 85 °C sob nitrogênio durante 5 horas. A mistura foi res-friada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celita. O filtrado foiconcentrado. O resíduo foi dissolvido em MeOH, e DCM foi adicionado até aprecipitação persistir. O sólido foi coletado como o Composto 205 desejado(21 mg, 40%). Eletrovaporização MS [M+1]: 481,5.
Composto 207 foi preparado em um modelo similar comoComposto 205, empregando-se o ácido borônico correspondente.
Diversos compostos da invenção são mostrados na Tabela abai-xo bem como nas Tabelas apresentadas posteriormente nesta especifica-ção. Os dados de LCMS são também mostrados onde disponíveis. Os dadosde atividade (EC50) são também mostrados, onde avaliados e disponíveis, esão designados A, B ou C, onde A = 0,001 nM a 100 nM; B é >100 e <1000
nMeCé>1000nM.
Composto # ESTRUTURA NA EC50 Eletrovaporiza-
MOLECULAR camp nM ção
<formula>formula see original document page 137</formula><formula>formula see original document page 138</formula><formula>formula see original document page 139</formula><formula>formula see original document page 140</formula><formula>formula see original document page 141/formula><formula>formula see original document page 142</formula><formula>formula see original document page 143</formula><formula>formula see original document page 144</formula><formula>formula see original document page 145/formula><formula>formula see original document page 146</formula>to similar àquele usado para a preparação do Exemplo 49, empregando-seExemplo 10, e o álcool correspondente apropriado.
Compostos 691 e 698 foram preparados por um procedimentosimilar ao Exemplo 49, empregando-se sulfóxido e oxiaminocarbamato a-propriado que foram preparados empregando-se o Exemplo 10.
<table>table see original document page 147</column></row><table><formula>formula see original document page 148</formula><formula>formula see original document page 149</formula><formula>formula see original document page 150</formula><table>table see original document page 151</column></row><table><formula>formula see original document page 152</formula><formula>formula see original document page 153</formula><table>table see original document page 154</column></row><table><formula>formula see original document page 155</formula><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><formula>formula see original document page 158</formula><table>table see original document page 159</column></row><table><formula>formula see original document page 160</formula><table>table see original document page 161</column></row><table><formula>formula see original document page 162</formula><table>table see original document page 163</column></row><table><formula>formula see original document page 164</formula><table>table see original document page 165</column></row><table><formula>formula see original document page 166</formula><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><formula>formula see original document page 169</formula><table>table see original document page 170</column></row><table><formula>formula see original document page 171</formula><table>table see original document page 172</column></row><table>
Os experimentos para os compostos 699-710 são descritos a-baixo:
Exemplo preparativo 699
<formula>formula see original document page 172</formula>
Composto 699a (0,925 g, 3,53 mmols) foi colocado em DMF (10ml_) em um frasco de base redonda equipado com uma barra de agitaçãomagnética. /V-lodosucinimida (1,59 g, 7,05 mmols) foi adicionada em por-ções e a mistura de reação foi aquecida para 50°C durante a noite. Apósresfriamento para a temperatura ambiente, H20 (25 ml_) foi adicionada. Oproduto foi filtrado, lavado com água seguida por éter para fornecer umamistura em pó branca (> 95% de produção). O produto 699b foi usado comotal para a próxima etapa sem qualquer outra purificação.
Composto 699b (0,1 g, 0,258 mmol) foi colocado em 5 ml_ deDME/H20 (4:1) em um frasco de base redonda de 10 ml_. PdCI2(PPh3)2(0,018 g, 0,0258 mmol), Na2C03 (0,082 g, 0,774 mmol), e ácido fenilborônico(0,057 g, 0,464 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi deixadarefluxar (80 °C) durante 6 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentra-da e purificada por cromatografia flash (CH2CI2 para 5% de MeOH/CH2CI2)para produzir o composto 699.
<formula>formula see original document page 173</formula>
Composto 700 foi preparado da mesma maneira como no exemplo 699.
<formula>formula see original document page 173</formula>
Composto 701 foi preparado da mesma maneira como no exemplo 699.
<formula>formula see original document page 173</formula>
Composto 702 foi preparado da mesma maneira como no exemplo 699.
<formula>formula see original document page 173</formula>
Composto 703 foi preparado da mesma maneira como no exempio 699.
<formula>formula see original document page 173</formula>
Composto 704 foi preparado da mesma maneira como no exemplo 699.<formula>formula see original document page 174</formula>
Composto 705b foi preparado da mesma maneira como no e-xemplo 699b.
<formula>formula see original document page 174</formula>
Composto 705 foi preparado da mesma maneira do composto
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto 706 foi preparado da mesma maneira do composto
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto 707 foi preparado da mesma maneira do composto
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto 708 foi preparado da mesma maneira do composto
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto 709 foi preparado da mesma maneira do composto<formula>formula see original document page 175</formula>
O composto 710 foi preparado da mesma maneira do composto 699
<table>table see original document page 175</column></row><table><table>table see original document page 176</column></row><table>incubadas de 45 minutos a durante a noite. Antes da leitura, 10 \iL de tam-pão de leitura foram adicionados a cada cavidade, e a placa foi lida em umimageador de placa Sector 6000. O sinal foi convertido em concentração decAMP empregando-se uma curva padrão traçada sobre cada placa. Valoresde EC5ode Composto foram determinados de gradientes de concentração decompostos de teste.
Compostos de Fórmula (I) da presente invenção, e sais, solva-tos, ou ésteres destes, têm valores de EC5o de cAMP de menos do que cer-ca de 10,000 nM, preferivelmente cerca de 1000 nM ou menos, mais preferi-velmente cerca de 500 nM ou menos, ainda mais preferivelmente cerca de100 nM ou menos.
Exemplos 1, 5, 10, 29, 39, 71, 101-116, e 118-135 têm valoresde EC5o de cAMP de 100 nM ou menos.
A atividade de uma lista não limitante de compostos inventivosilustrativos como avaliada pelo ensaio acima descrito é mostrada na seguin-te Tabela:
Tabela de Atividade
<table>table see original document page 177</column></row><table><table>table see original document page 178</column></row><table><table>table see original document page 179</column></row><table><table>table see original document page 180</column></row><table>
A atividade de diversos outros compostos da presente invençãoé mostrada anteriormente nesta especificação como A, B ou C. Será apreci-ado por aqueles versados na técnica que os compostos inventivos aqui des-critos exibam excelente atividade agonista de receptor de ácido nicotínico.Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita em conjunto com asmodalidades específicas mencionadas acima, muitas alternativas, modifica-ções e outras variações destas serão evidentes para aqueles versados natécnica. Todas as tais alternativas, modificações e variações são pretendidasincluírem-se no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (54)

1. Composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 181</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste,em que:Q é selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 181</formula>(f) , (g) , (h) ,e (i) ;R1 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,alquinila, haloalquila, alquila substituída com um ou mais grupos hidroxila,cicloalquila, -C(0)-alquila, -alquileno-C(0)-0-alquila, -O-R10, -alquileno-O-al-quila, arila, -alquileno-arila, heteroarila, -alquileno-heteroarila, halogênio,-(CH2)n-N(R7)2, -alquileno-cicloalquila, e -alquileno-cicloalquenila,em que a referida cicloalquila ou a porção de cicloalquila da refe-rida -alquileno-cicloalquila de R1 é não-substituída ou substituída com um oumais grupos X, a referida arila ou a porção de arila da referida -alquileno-arila de R1 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y, e areferida heteroarila ou a porção de heteroarila da referida -alquileno-heteroarila de R1 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;R2 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, alquila,haloalquila, alquila substituída com um ou mais -OH, -C(0)-alquila, -C(0)-0-alquila, -C(0)-OH, -O-R10, -alquileno-O-alquila, arila não-substituída, arilasubstituída com um ou mais grupos Y, heteroarila não-substituída, heteroari-la substituída com um ou mais grupos Y, e halogênio; ouR1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de cicloalquenila de 5 ou 6membros ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 heteroá-tomos;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquilasubstituída com um ou mais grupos hidroxila, -alquileno-O-alquila, cicloalqui-Ia, -alquileno-cicloalquila, -alquileno-C(0)-0-alquila, -alquileno-0-C(0)-alqui-la, alquenila, arila, e heteroarila,em que a referida cicloalquila ou a porção de cicloalquila da refe-rida -alquileno-cicloalquila de R3 é não-substituída ou substituída com um oumais grupos X, a referida arila de R3 é não-substituída ou substituída comum ou mais grupos Y, e a referida heteroarila de R3 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y;R4 é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, alquila, -O-R10, -C(0)-0-alquila, -S(0)m-R9, -N(R7)2, -N(R7)-NH-C(0)-alquila, -N(R7)-NH-C(0)-0-alquila, -0-N=C(R12)2, -N(R7)-N=C(R12)2, -C(0)-alquila, heteroci-clila não-substituída, heterociclila substituída com um ou mais grupos X, -O-N(R7)-C(0)-0-alquila, -C(0)-N(R7)2, -CN, -N3, e -0-C(0)-alquila;R5 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, -alquileno-C(0)-R8, -alquileno-C(0)-N(R11)2l-alquileno-C(=N-0-alquil)-arilar cicloalquila,-alquileno-cicloalquila, -alquileno-C(0)-0-alquila, -alquileno-0-C(0)-alquila, -alquileno-C(0)-heterociclila, e alquenila,em que a referida cicloalquila ou a porção de cicloalquila da refe-rida -alquileno-cicloalquila de R5 é não-substituída ou substituída com um oumais grupos X, e a porção de arila da referida -alquileno-C(=N-0-alquii)-arilade R5 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;R6 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquenila,alquila substituída com um ou mais grupos hidroxila, -alquileno-O-alquila, -O-R10, halogênio, arila, heteroarila, e -N(R7)2,em que a referida arila de R6 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y, e a referida heteroarila de R6é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Z;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, alquila, cicloalquila, arila, -C(0)-alquila, e -C(0)-arila,em que a referida cicloalquila de R7 é não-substituída ou substi-tuída com um ou mais grupos X, e a porção de arila da referida -C(0)-arilaou a referida arila de R7 é não-substituída ou substituída com um ou maisgrupos Y; oudois grupos R7, juntamente com o átomo de N ao qual eles sãoligados formam uma heterociclila;R8 é selecionado do grupo consistindo em arila, -OH, e heteroci-clila,em que a referida heterociclila de R8 é não-substituída ou substi-tuída com um ou mais grupos X, e a referida arila de R8 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y;R9 é selecionado do grupo consistindo em alquila, -alquileno-cicloalquila, alquenila, -N(R11)2, e -alquileno-arila,em que a porção de cicloalquila da referida -alquileno-cicloalquila de R9 é não-substituída ou substituída com um ou mais gruposX, e a porção de arila da referida -alquileno-arila de R9 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y, ecom a condição de que quando R9 for -N(R11)2, m seja 1 ou 2;R10 é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, -alquileno-arila, -alquenileno-arila, -alquileno-heteroarila, alquenila, -C(0)-alquila, alqui-nila, e -alquileno-cicloalquila,em que a porção de cicloalquila da referida -alquileno-cicloalquila de R10 é não-substituída ou substituída com um ou mais gruposX, a porção de arila da referida -alquileno-arila ou -alquenileno-arila de R10 énão-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y, e a porção de he-teroarila da referida -alquileno-heteroarila de R10 é não-substituída ou substi-tuída com um ou mais grupos Z;cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em H, alquila, e arila,em que a referida arila de R11 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y; oudois grupos R11, juntamente com o átomo de N ao qual eles sãoligados, formam uma heterociclila;cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em alquila, arila, e heteroarila,em que a referida arila de R12 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y e a referida heteroarila de R12 é não-substituídaou substituída com um ou mais grupos Z;Ra e Rb são cada independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, alquila, arila, e heteroarila,em que a referida arila de Ra e Rb é não-substituída ou substituí-da com um ou mais grupos Y, e a referida heteroarila de Ra e Rb é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Z;Rc é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, alquileno-arila, e -C(0)-alquila,em que a porção de arila da referida alquileno-arila de Rc é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;Rd é selecionado do grupo consistindo em H, alquila, e alquileno-arila,em que a porção de arila da referida alquileno-arila de Rd é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;cada X é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, haloalquila, -O-alquila, -O-haloalquila, e -OH;cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, alquila, haloalquila, -O-alquila, -O-haloalquila, -CN, -N02, -OH,-S(02)-alquila, -S(02)-arila, -S(02)-NH2, -S(02)-NH-alquila, -S(02)-NH-arila,-S(02)-N(alquil)2, -S(02)-N(aril)2, -S(02)-N(alquil)(arila), e arila;cada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem alquila, haloalquila, halogênio, -O-alquila, -O-haloalquila, -CN, -OH, arila,e N-óxido;néO, 1,2, ou3;m é 0, 1, ou 2; ecom a condição de que quando L for (f), e R2, R3 e R5 forem ca-da H, então R1 não seja -CH3,
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em -(Ci-Ce)alquila, -(CVC6)alquenila, -(Ci-C6)alquinila, -(CrC6)haloalquila, -(d-C6)alquila substituídacom um grupo hidroxila, -(C3-C7)cicloalquila, -(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6) al-quila, -(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, -(Ci-C6)alquileno-(C2-Ci0)heteroarila, -(C1-C6)alquileno-C(0)-0-(C1-C6)alquila, -(CH2)n-N(R7)2, -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila, e -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquenilaem que a referida -(C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila é não-substituídaou substituída com um ou mais grupos X, a porção de (C6-Cio)arila da referi-da -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a porção de (C2-Ci0)heteroarila da referida -(CrC6) al-quileno-(C2-Cio)heteroarila é não-substituída ou substituída com um ou maisgrupos Z;R2 é H, halogênio, arila não-substituída, arila substituída com umou mais grupos Y, heteroarila não-substituída, ou heteroarila substituída comum ou mais grupos Y;R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de cicloalquenila de 5 ou 6membros;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, (Ci-C6)alquila, -(C3-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila, -(Ci-C6)alquileno-C(0)-0-alquila, e (CrC6)alquenila,em que a referida (C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7) ci-cloalquila da referida -(C3-C6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila de R3 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos X;R4 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -O-R10, -C(0)-0-(CrC6)alquila, -S(0)m-R9, -N(R7)2l -0-N=C(R12)2) -N(R7)-NH-C(0)-0-(CrC6)alquila e -C(0)-(CrC6)alquila;R5 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CrC6)alquila, -(Ci-C6)alquileno-C(0)-R8, -(Ci-C6)alquileno-C(=N-0-(CrC6)alquil)-(C6-Cio)arila, (C3-C7)cicloalquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila, -(d-C6) alqui-leno-C(0)-0-(CrC6)alquila, e (C2-C6)alquenilaem que a referida (C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7) ci-cloalquila da referida -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila de R5 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos X, e a porção de (C6-Ci0)arila da referida -(Ci-C6)alquileno-C(=N-0-(C1-C6)alquil)-(C6-C1o)arila deR5 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;R6 é selecionado do grupo consistindo em -OR10, halogênio, e-N(R7)2;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, (CrC6)alquila, (C3-C7)cicloalquila, e (C6-Ci0)arila,em que a referida (C3-C7)cicloalquila de R7 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos X, e a referida (C6-Cio)arila de R7 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;R8 é selecionado do grupo consistindo em não-substituída (C6-Ci0)arila, (C6-Ci0)arila substituída com um ou mais grupos Y, -OH, (C2-Ci0)heterociclila não-substituída, e (C2-C-i0)heterociclila substituída com um oumais grupos X;R9 é selecionado do grupo consistindo em (C-i-C6)alquila, -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, e -(Ci-C6)alquileno-(C6-C10) arila,em que a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(CrC6) alqui-leno-(C3-C7)cicloalquila de R9 é não-substituída ou substituída com um oumais grupos X, e a porção de (C6-C-io)arila da referida -(d-C6)alquileno-(C6-C10)arila de R9 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;R10 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, -(C2-C6)alquenileno-(C6-Ci0)arila, -(Ci-C6) al-quileno-(C2-Cio)heteroarila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, e -(CrC6) al-quileno-(C3-C7)cicloalquila,em que a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(CrC6) alqui-leno-(C3-C7)cicloalquila de R10 é não-substituída ou substituída com um oumais grupos X, a porção de (C6-Ci0)arila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila ou -(C2-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila de R10 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y, e a porção de (C2-C10)heteroarila dareferida -(CrC6)alquileno-(C2-Cio)heteroarila de R10 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Z;cada R12 é independentemente uma (CrC6)alquila;Ra e Rb são cada independentemente uma (CrC6)alquila;Rc é H;Rd é selecionado do grupo consistindo em H, (Ci-C6)alquila, e-(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila,em que a porção de (C6-Cio)arila da referida -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila de Rd é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;cada X é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Cl, Br, (CrC6)alquila, (Ci-C6)haloalquila, -0-(CrC6)alquila, -0-(CrC6)haloalquila, e -OH;cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Br, Cl, (Ci-C6)alquila, (Ci-C6)haloalquila, -0-(CrC6)alquila, -0-(Ci-C6)haloalquila, -CN, -N02, -OH, -S(02)-(Ci-C6)alquila, -S(O2)-(C6-C10)arila, -S(02)-NH2, -S(02)-NH-(Ci-C6)alquila, -S(O2)-NH-(C6-C10)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2) -S(O2)-N((C6-C10)aril)2, -S^-NííCi-CeJalquiOííCe-C^Jarila), e(C6-Ci0)arila; ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, F, Br, e Cl, -0-(CrC6)alquila, -CN,-OH, (C6-Ci0)arila, e N-óxido.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal, solva-to, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2l -CH2CH2CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)2, -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CHCH3,-CH2CH2CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH=CH2, -CH2-OH, -CH(CH3)-OH,ciclobutila, -CH2-C(0)-0-CH2CH3l -CH2CH2CH2-0-CH3, -CH2CF3, -CHBrCH3,-CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CI,-CH2-(2-tiofenila), -CH2CH2CH2-(2-tiofenila), -CH2-ciclopropila, -CH2CH2-ci-clopropila, -CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2CH2CH2CH2-ciclopropila), -CH2-ci-clobutila, -CH2CH2-ciclobutila, -CH2CH2CH2-ciclobutila, -CH2CH2CH2CH2-ci-clobutila, -CH2-ciclopentila, -CH2CH2-ciclopentila), -CH2CH2CH2-ciclopentila,-CH2CH2CH2CH2-ciclopentila, -CH2-cicloexila, -CH2-(4-metilcicloexila),-CH2CH2-cicloexila, -CH2-cicloeptila, -CH2-(2-ciclopentenila, -CH2CH2CeCH,-CH2CH2CH2ChCH, -CH2-fenila, -CH2-(2-fluorofenila), -CH2-(3-fluorofenila), e-CH2-NH(3-metoxifenila);R2 é selecionado do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, arila não-substituída, arila substituída com um ou mais grupos Y, heteroarila não-substituída, ou heteroarila substituída com um ou mais grupos Y; ouR1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de ciclopentenila ou cicloexe-nila;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH2-ciclopropila,-CH2-C(0)-0-CH3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentila, -CH3,-CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, e -CH2-O-CH3;R4 é selecionado do grupo consistindo em Cl, -O-R10, -C(0)-0- CH3, -S(0)2-CH3, -S(0)-CH3, -S(0)-CH2CH3, -S(0)-CH(CH3)2l -S(0)-C(CH3)3,-S(0)-CH2-ciclopropila, -S(0)-CH2-fenila, -S(0)-CH(CH3)-fenila, -S-CH2-CH=CH2, -N(R7)2, -0-N=C(CH3)2> -NH-NH-C(0)-0-CH3, e -C(0)-CH3,em que a porção de fenila da referida -S(0)-CH2-fenila ou -S(O)-CH(CH3)-fenila de R4 é não-substituída ou substituída com um ou mais gru-pos Y;R5 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH2-C(0)-fenila, -CH2-C(0)-OH, -CH2-C(=N-0-CH3)-fenila,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH2-C(0)-piperidila, -CH2-ciclopropila,-CH2-C(0)-0-CH3, e -CH2-CH=CH3)em que a porção de fenila da referida -CH2-C(0)-fenila é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;R6 é selecionado do grupo consistindo em -O-R10, Cl, e -N(R7)2;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, ci-clobutila, fenila não-substituída, e fenila substituída com um ou mais gruposY;R10 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-CH=CH3( -CH2C=C-CH3, -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila,-CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH2CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila,-CH(CH2CH=CH2)-fenila, -CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, e -CH2-pirimidinila,em que a porção de fenila da referida -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila, -CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH2CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila,ou -CH(CH2CH=CH2)-fenila de R10 é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a porção de piridila, tiazolila, ou pirimidinila da referidaporção de -CH2-piridila, -CH2-tiazolila, ou -CH2-pirimidinila de R10 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Z;Ra e Rb são cada -CH3;Rc é H;Rd é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, e -CH2-fenila,em que a porção de fenila da referida -CH2-fenila de Rd é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -0-CH3) -0-CF3, -CN, -OH, e fenila; ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem -CH3, -CF3, F, Br, e Cl, -0-CH3, -CN, -OH, fenila, e N-óxido.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:Qé:<formula>formula see original document page 190</formula>R1 é selecionado do grupo consistindo em -(CrC6)alquila, -(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (C6-Ci0)arila não-substituída, e (C6-Cio)arilasubstituída com um ou mais substituintes Y;R2 é H ou halogênio;R4 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -O-R10,-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, -S(0)m-R9, -N(R7)2, -0-N=C(R12)2) -N(R7)-NH-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, e -C(0)-(CrC6)alquila;R5 é H ou (Ci-C6)alquila;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, (C-i-C6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C6-Ci0)arila não-substituída, e (C6-Cio)arila substituída com um ou mais grupos Y;R9 é selecionado do grupo consistindo em (Ci-C6)alquila, -(d-C6)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, e -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila,em que a (C6-Ci0)arila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arilade R9 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;R10 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila,-(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila, -(Ci-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila, -(CrC6)alquileno-(C2-Cio)heteroarila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, e -(Ci-C6)alquileno-(C3-C6)cicloalquila,em que a arila da referida -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila ou -(d-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila de R10 é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a (C2-C-i0)heteroarila da referida -(CrC6)alquileno-(C2-C-io)heteroarila de R10 é não-substituída ou substituída com um ou mais gru-pos Z;cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistin-do em (CrC6)alquila, (C6-C10)arila, e (C2-Cio)heteroarila,em que a referida (C6-Ci0)arila é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupo Y, e a referida (C2-Cio)heteroarila é não-substituídaou substituída com um ou mais grupo Z;cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, -0-(Ci-C6)haloalquila, -O-(CrC6)alquila, -CN, -N02) -OH, -S(02)-(CrC6)alquila, -S(O2)-(C6-Ci0)arila, -S(02)-NH2) -S(02)-NH-(Ci-C6)alquila, -S(O2)-NH-(C6-C10)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2, -S(O2)-N((C6-Ci0)aril)2l -SíO^-NKCrCeJalquilXíCe-CioJarila), e(C6-Ci0)arila; ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (Ci-C6)alquila, (CrC6)haloalquila, halogênio, -O-alquila, -0-(CrC6) halo-alquila, -CN, -OH, (C6-Ci0)arila, e, e N-óxido.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal, solva-to, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:R1 é -CH2CH3, butila, pentila ou -CH2CH2CH2-ciclopropila;R2 é H, Br, arila não-substituída, arila substituída com um oumais grupos Y, heteroarila não-substituída, ou heteroarila substituída comum ou mais grupos Y;R4 é selecionado do grupo consistindo em Cl, -O-R10, -C(0)-0-CH3, -S(0)-CH3, -S(0)-CH2CH3, -S(0)-CH(CH3)2, -S(0)-C(CH3)3, -S(0)-CH2-ciclopropila, -S-CH2-CH=CH2, -S(0)-CH2-fenila, -S(0)-CH(CH3)-fenila,-N(R7)2, -0-N=C(CH3)2, -NH-NH-C(0)-0-CH3, e -C(0)-CH3)em que a porção de fenila da referida -S(0)-CH2-fenila, ou -S(O)-CH(CH3)-fenila de R4 é não-substituída ou substituída com um ou mais gru-pos Y;R5 é H ou -CH2CH3;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H e ciclobutila;R10 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH3, -CH2-ciclo-propila, -CH2-CH=CH2, -CH2C=C-CH3, -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila,-CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila, -CH(CH2CH2CH3)-fenila,-CH(CH2CH=CH2)-fenila, -CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, -CH2-pirimidinila,em que a porção de fenila da referida -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila, -CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila, -CH(CH2CH=CH2)-fenila,ou -CH(CH2CH2CH3)-fenila de R10 é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a porção de piridila, tiazolila, ou pirimidinila da referida-CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, ou -CH2-pirimidinila de R10 é não-substituídaou substituída com um ou mais grupos Z;cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Cl, Br, -CH3l -CF3, -0-CH3, -0-CF3, e fenila; ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem -CH3, fenila, e N-óxido.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:Qé: <formula>formula see original document page 192</formula> R1 é selecionado do grupo consistindo em -(Ci-C6)alquila, -(d-C6)alquenila, -(Ci-C6)alquinila, -(CrC6)alquileno-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, -(C3- C7)cicloalquila, -(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, -(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila, -(Ci-C6)alquileno-(C2-Ci0)heteroarila, -(CrC6)alquileno-(C3-C7) ci-cloalquila, -(Ci-C6)alquileno-(C3-C7)cicloalquenila, (CrC6)alquila substituídacom um ou mais grupos hidroxila, -(CH2)n-N(R7)2, e -(CrC6)haloalquilaem que a referida -(C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila é não-substituídaou substituída com um ou mais grupos X, a porção de (C6-Cio)arila da referi-da -(Ci-C6)alquileno-(C6-Ci0)arila é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a porção de (C2-Ci0)heteroarila da referida -(CrC6) al-quileno-(C2-Cio)heteroarila é não-substituída ou substituída com um ou maisgrupos Z;R2 é H;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, -(Ci-C6)alquileno-(C3-C6)cicloalquila, -(CrC6)alquileno-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, e -(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila;R5 é selecionado do grupo consistindo em H, -(Ci-C6)alquila,(C2-C6)alquenila, -(Ci-C6)alquileno-C(0)-R8, -(Ci-C6)alquileno-C(=N-0-(CrC6)alquil)-(C6-Cio)arila, (C3-C6)cicloalquila, -(Ci-C6)alquileno-(C3-C6) cicloal-quila, e -(CrC6)alquileno-C(0)-0-(Ci-C6)alquila;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H e arila,em que a referida arila de R7 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y;R8 é selecionado do grupo consistindo em (C6-Cio)arila não-substituída, (C6-Ci0)arila substituída com um ou mais grupos Y, -OH, (C2-Cio)heterociclila não-substituída e (C2-C10)heterociclila substituída com umou mais grupos X;cada X é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, (Ci-C6)alquila, (CrCeJhaloalquila, -0-(C-i-C6)alquila, -0-(CrC6)haloalquila, e -OH;cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem halogênio, (Ci-C6)alquila, (CrC6)haloalquila, -0-(Ci-C6)haloalquila, -O-(CrC6)alquila, -CN, -N02, -OH, -S(02)-(CrC6)alquila, -S(O2)-(C6-Ci0)arila, -S(02)-NH2, -S(02)-NH-(CrC6)alquila, -S(O2)-NH-(C6-C10)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2, -S(O2)-N((C6-C10)aril)2, -S(02)-N((CrC6)alquil)((C6-Cio)arila), e(C6-Ci0)arila; ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, F, Br, e Cl, -0-(CrC6)alquila, -CN,-OH, (C6-Ci0)arila, e N-óxido.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um sal, solvato, és-ter, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)2, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CH=CH2)-CH2CH2CH=CHCH3, -ChfeCHkCh^ChfeCh^CHfe, -CH2CH2CH2CH=CH2,-CH2OH, -CH(CH3)OH, -CH2N(R7)2, ciclobutila, -CH2eH2CH2-0-CH3,-CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CI,-CH2-(2-tiofenila), -CH2CH2CH2-(2-tiofenila), -CH2-ciclopropila, -CH2CH2-ci-clopropila, -CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2-ci-clopentila, -CH2CH2-ciclopentila, -CH2-cicloexila, -CH2-(4-metilcicloexila),-CH2CH2-cicloexila, -CH2-cicloeptila, -CH2-(2-ciclopentenila, -CH2CH2C=CH,-CH2CH2CH2C=CH, -CH2-fenila, -CH2-(2-fluorofenila), -CH2-(3-fluorofenila), e-CHBrCH3;R2éH;ouR1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de ciclopentenila ou cicloexe-nila;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH2-ciclopropila, -CH2-C(0)-0-CH3> -ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, -CH3, -CH2CH3, -CH2-CH2CH3, -CH2CH=CH2, e -CH2-0-CH3;R5 é selecionado do grupo consistindo em H, -CH2-ciclopropila,-CH2-C(0)-0-CH3, -CH2-C(0)-R8, -CH2-C(=N-0-CH3)-fenila, ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, e -CH2CH=CH2;Cada R7 é independentemente H ou fenila,em que a referida fenila de R7 é não-substituída ou substituídacom um ou mais grupos Y;R8 é selecionado do grupo consistindo em fenila não-substituída,fenila substituída com um ou mais grupos Y, -OH, e piperidila; ecada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, -CF3, -OCH3, -CN, e -OH.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:Qé: <formula>formula see original document page 195</formula> R1 é selecionado do grupo consistindo em -(Ci-C6)alquila, -(d-C6)alquenila, -(CrC6)alquinila, -(CrC6)alquileno-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, -(C3-C7) cicloalquila, -(Ci-C6)alquileno-0-(CrC6)alquila, -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, -(Ci-C6)alquileno-(C2-Cio)heteroarila, -(Ci-C6)alquileno-(C3-C7) cicloal-quila, -(CrC6)alquileno-(C3-C7)cicloalquenila, -(CrC6)alquila substituída comum ou mais grupos hidroxila, -(CH2)n-N(R7)2, e -(CrC6)haloalquilaem que a referida -(C3-C7)cicloalquila ou a porção de (C3-C7)cicloalquila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C3-C7)cicloalquila é não-substituídaou substituída com um ou mais grupos X, a porção de (C6-C-io)arila da referi-da -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Y, e a porção de (C2-Cio)heteroarila da referida -(d-C6)alquileno-(C2-C10)heteroarila é não-substituída ou substituída com um oumais grupos Z;R2 é H; ouR1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de cicloalquenila de 5 ou 6membros;R4 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, -O-R10, -C(0)-0-(CrC6)alquila, -S(0)m-R9, -N(R7)2, .-0-N=C(R12)2, -N(R7)-NH-C(0)-0-(CrC6)alquila, e -C(0)-(CrC6)alquila;R6 é selecionado do grupo consistindo em -O-R10, halogênio, e-N(R7)2;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindoem H, (CrC6)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C6-Ci0)arila não-substituída, e (C6-Ci0)arila substituída com um ou mais grupos Y;R9 é selecionado do grupo consistindo em (CrC6)alquila, -(CrC6) alquileno-(C3-C6)cicloalquila, (C2-C6)alquenila, e -(Ci-C6)alquileno-(C6-C10) arila,em que a porção de (C6-Ci0)arila da referida -(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila de R9 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y;R10 é selecionado do grupo consistindo em H, (CrC6)alquila,-(Ci-C6)alquileno-(C6-C10)arila, -(CrC6)alquenileno-(C6-Cio)arila, -(Ci-C6)al-quileno-(C2-Cio)heteroarila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, e -(CrC6) al-quileno-(C3-C6)cicloalquilaem que a porção de arila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C6-C-i0)arila ou -(Ci-C6)alquenileno-(C6-Cio)arila de R10 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y, e a porção de (C2-C-io)heteroarila dareferida -(d-CeJalquileno-^-C-K^heteroarila de R10 é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Z;cada R12 é independentemente (CrC6)alquila;cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Br, Cl, (Ci-C6)alquila, (d-CeJhaloalquila, -0-(CrC6)alquila, -0-(CrC6)haloalquila, -CN, -N02, -OH, -S(02)-(CrC6)alquila, -S(O2)-(C6-Ci0)arila, -S(02)-NH2, -S(02)-NH-(Ci-C6)alquila, -S(O2)-NH-(C6-C10)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2, -S(02)-N((C6-Cio)aril)2, -S(02)-N((Ci-C6)alquil)((C6-Cio)arila)> e(C6-Cio)arila; ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (CrC6)alquila, (CrC6)haloalquila, F, Br, e Cl, -0-(CrC6)alquila, -CN,-OH, (C6-Ci0)arila, e N-óxido.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal, solva-to, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3,-CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3,-CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH(CH3)2,-CH(CH3)2, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2-OH, -CH(CH3)-OH,-CH2CH2CH=CH2i -CH2CH2CH=CHGH3, -CH2CH2CH2CH2CH=CH2,-CH2CH2CH2CH=CH2, ciclobutila, -CH2CH2CH2-O-CH3, -CH2CH2CF3,-CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CI, -CH2-(2-tiofenila),-CH2CH2CH2-(2-tiofenila), -CH2-ciclopropila, -CH2CH2-ciclopropila,-CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2CH2CH2CH2-ciclopropila, -CH2-ciclopentila,-CH2CH2-ciclopentila, -CH2-cicloexila, -CH2-(4-metilcicloexila), -CH2CH2-ci-cloexila, -CH2-cicloeptila, -CH2-(2-ciclopentenila, -CH2CH2C=CH,-CH2CH2CH2C=CH, -CH2-fenila, -CH2-(2-fluorofenila), -CH2-(3-fluorofenila),-CHBrCH3 e -CH2CF3;R2éH;ouR1 e R2 juntamente com os átomos de carbono do anel aosquais eles aparecem ligados, formam um anel de ciclopentenila ou cicloexe-nilaR4 é selecionado do grupo consistindo em Cl, -O-R10, -C(0)-0-CH3, -S(0)2-CH3, -S(0)-CH3, -S(0)-CH2CH3, -S(0)-CH(CH3)2, -S(0)-C(CH3)3,-S(0)-CH2-ciclopropila. -S-CH2-CH=CH2, -S(0)-CH2-fenila, -S(0)-CH(CH3)-fenila, -N(R7)2, -0-N=C(CH3)2, -NH-NH-C(0)-0-CH3, e -C(0)-CH3,em que a porção de fenila da referida -S(0)-CH2-fenila, ou -S(O)-CH(CH3)-fenila de R4 é não-substituída ou substituída com um ou mais gru-pos Y;R6 é selecionado do grupo consistindo em -O-R10, -N(R7)2, e Cl;cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, fenilanão-substituída, fenila substituída com um ou mais grupos Y, e ciclobutila;R10 é selecionado do grupo consistindo em H, CH3, -CH2-ciclopropila, -CH2-CeC-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila,-CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH(CH3)2)-fenila, -CH(CH2CH2CH3)-fenila,-CH(CH2CH=CH2)-fenila, -CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, -CH2-pirimidinila,em que a porção de fenila da referida -CH2-fenila, -CH(CH3)-fenila, -CH(CH2CH3)-fenila, -CH(CH2CH=CH2)-fenila, ou -CH(CH2CH2CH3)-fenila, de R10 é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Y, e aporção de piridila, tiazolila, ou pirimidinila da referida -CH2-piridila, -CH(CH3)-tiazolila, ou -CH2-pirimidinila de R10 é não-substituída ou substituída com umou mais grupos Z;cada Y é independentemente selecionado do grupo consistindoem F, Cl, Br, -CH3, -CF3, -0-CH3, -0-CF3, -CN, -OH, e fenila; ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem -CH3, F, Br, e Cl, -0-CH3, -CN, -OH, fenila, e N-óxido.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste, em que:<formula>formula see original document page 198</formula>R1 é -(Ci-C6)alquila;R2 é H;R3 é H ou -(C2-C6)alquenila; eR6 é -OH ou -0-(Ci-C6)alquileno-(Ci-C6)cicloalquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste, em que:Qé:<formula>formula see original document page 199</formula> Lé: <formula>formula see original document page 199</formula> R1 é -(CrC6)alquila ou -(CrC6)haloalquila;R2é H;R3 é selecionado do grupo consistindo em H, -(CrC6)alquileno-(CrC6)cicloalquila, -(CrC6)alquileno-C(0)-0-(Ci-C6)alquila, -(CrC6) cicloal-quila, (Ci-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, e -(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6) alquila;
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, sol-vato, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, em que:Qé: <formula>formula see original document page 199</formula> L é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 199</formula> Ra e Rb são cada independentemente selecionado do grupoconsistindo em H, (CrC6)alquila, (C6-C-io)arila, e (C2-Cio)heteroarila,eem que a referida (C6-C10)arila de Ra e Rb é não-substituída ousubstituída com um ou mais grupos Y, e a referida (C2-Ci0)heteroarila de Rae Rb é não-substituída ou substituída com um ou mais grupos Z;Rc é selecionado do grupo consistindo em H, (Ci-C6)alquila,-(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, e -C(0)-(Ci-C6)alquila,em que a porção de (C6-Ci0)arila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C6-C10)arila de Rc é não-substituída ou substituída com um ou mais gruposY;Rd é selecionado do grupo consistindo em H, (Ci-C6)alquila, e-(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila,em que a porção de (C6-C10)arila da referida -(Ci-C6)alquileno-(C6-Cio)arila de Rd é não-substituída ou substituída com um ou mais gruposY;R1 é (CrC6)alquila ou -(C-i-C6)haloalquila;R2 é H;R3 é H;R4é-0-R10;R5 é H ou -(CrCeJalquileno-cicloalquila;R6 é -O-R10;R10 é H, (Gi-C6)alquila, ou -(CrC6)alquileno-(C6-Ci0)arila; ecada Y é independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Br, Cl,(CrC6)alquila, (d-C6)haloalquila, -0-(CrC6)alquila, -0-(CrC6)haloalquila,-CN, -N02, -OH, -S(02)-(CrC6)alquila, -S(02)-(C6-Cio)arila, -S(02)-NH2,-SíO^-NH-íd-CeJalquila, -S(02)-NH-(C6-Cio)arila, -S(02)-N((CrC6)alquil)2,-S(O2)-N((C6-C10)aril)2, -S(02)-N((Ci-C6)alquil)((C6-Cio)arila), e (C6-Ci0)arila;ecada Z é independentemente selecionado do grupo consistindoem (CrC6) alquila, (Ci-C6)haloalquila, F, Br, e Cl, -0-(CrC6)alquila, -CN,-OH, (C6-Ci0) arila, e N-óxido.
13. Composto, ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceu-ticamente aceitável deste, selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 201</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
14. Composto, ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceu-ticamente aceitável deste, selecionado do grupo consistindo em:e
15. Composto, ou um sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceu-ticamente aceitável deste, selecionado do grupo consistindo em:
16. Composto purificado de acordo com a reivindicação 1, ou umsal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
17. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 207</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
18. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 207</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
19. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 207</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
20. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 207</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
21. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 207</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
22. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
23. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 208</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
24. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 208</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
25. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 208</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
26. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 208</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
27. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 208</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
28. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 208</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
29. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 209</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
30. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
31. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 209</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
32. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 209</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
33. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 209</formula>ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
34. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
35. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 210</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
36. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 210</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
37. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 210</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
38. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 210</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
39. Composto tendo a seguinte fórmula estrutural: <formula>formula see original document page 210</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
40. Composto tendo a seguinte formula estrutural: <formula>formula see original document page 210</formula> ou um sal, solvato, éster, ou tautomero farmaceuticamente aceitável deste.
41. Composição compreendendo:pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solva-to, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste; epelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.
42. Composição compreendendo:pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 13, ouum sal, solvato, éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste; epelo menos um portador farmaceuticamente aceitável.
43. Composição de acordo com a reivindicação 41, tambémcompreendendo pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado dogrupo consistindo em compostos de azetidinona substituída por hidróxi,compostos de p-lactam substituído, Compostos inibidores de HMG CoA re-dutase, Inibidores de HMG CoA sintetase, inibidores de síntese de esquale-no, inibidores de esqualeno epoxidase, inibidores da biossíntese de esterol,derivados de ácido nicotínico, sequestrantes de ácido biliar, aspirina, agen-tes NSAID, Vytorin®, ezetimiba, sequestrantes de colesterol inorgânico, inibi-dores de AcilCoA:Colesterol O-aciltransferase, inibidores da proteína detransferência de éster de colesterila, óleos de peixe contendo ácido graxosÔmega 3, fibras solúveis em água naturais, estanóis de planta e/ou ésteresde ácido graxo de estanóis de planta, anti-oxidantes, agonistas de PPAR a,agonistas de PPAR y, moduladores de receptor FXR, agonistas de receptorLXR, inibidores da síntese de lipoproteína, inibidores de renina angiotensina,inibidores de transporte de triglicerídeo microssomal, inibidores da reabsor-ção de ácido biliar, agonistas de PPAR õ, inibidores da síntese de triglicerí-deo, inibidores de esqualeno epoxidase, ativadores ou indutores de receptorde lipoproteína de baixa densidade, inibidores de agregação plaquetária,inibidores de 5-LO ou FLAP, agonistas parciais de PPAR õ, niacina ou ago-nistas de receptor de niacina, inibidores de transportador 5HT, inibidores detransportador NE, antagonistas/ agonistas inversos de CB-i, antagonistas degrelina, antagonistas/ agonistas inversos de H3, antagonistas de MCH1R,agonistas/antagonistas de MCH2R, antagonistas de NPY1, antagonistas deNPY5, agonistas de NPY2, agonistas de NPY4, antagonistas de mGluR5,leptinas, agonistas/modulatores de leptina, derivados de leptina, antagonis-tas de opióide, antagonistas de receptor de orexina, agonistas de BRS3, a-gonistas de CCK-A, CNTF, derivados de CNTF, agonistas/moduladores deCNTF, agonistas de 5HT2c, agonistas de Mc4r, inibidores de recaptação demonoamina, inibidores de recaptação de serotonina, agonistas de GLP-1,fentermina, topiramato, composto de fitofarme 57, anticorpos de grelina, a-gonistas de Mc3r, inibidores de ACC, agonistas de P3, inibidores de DGAT1,inibidores de DGAT2, inibidores de FAS, inibidores de PDE, agonistas (3 dehormônio da tireóide, ativadores de UCP-1, ativadores de UCP-2, ativadoresde UCP-3, acil-estrogênios, agonistas/antagonistas de glicocorticóide, inibi-dores de 11(3 HSD-1, inibidores de SCD-1, inibidores de lipase, inibidores detransportador de ácido graxo, inibidores de transportador de dicarboxilato,inibidores de transportador de glicose, inibidores de transportador de fosfato,agentes antidiabéticos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-dislipi-dêmicos, antagonistas de receptor de DP, inibidores de proteína de transfe-rência de triglicerídeo microssonal/ secreção de apolipoproteína-B (apo-B/MTP), agonistas simpatomiméticos, agonistas de dopamina, análogos dereceptor de hormônio de estimulação de melanócito, antagonistas de hor-mônio de concentração de melanina, leptons, antagonistas de receptor degalanina, agonistas de bombesina, antagonistas de neuropeptídeo-Y, agen-tes tiromiméticos, desidroepiandrosterona, análogos de desidroepiandroste-rona, antagonistas de proteína de ligação de urocortina, agonistas de recep-tor de peptídeo-1 similar à glucagons, proteínas relacionadas com aguti hu-mano (AGRP), agonistas de receptor de neuromedina U, agentes anoréticosnoradrenérgicos, supressores de apetite, antagonistas de lipase sensível ahormônio, análogos de receptor MSH, inibidores de a-glicosidase, inibidoresde transporte de colesterol reverso apo A1 milano, inibidores de proteína deligação de ácido graxo (FABP), e inibidores de proteína transportadora deácido graxo (FATP).
44. Composição de acordo com a reivindicação 43, em que oreferido pelo menos um agente terapêutico adicional é um inibidor de HMGCoA sintetase selecionado do grupo consistindo em lovastatina, sinvastatina,pravastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rivastatina, cálcio derosuvastatina, e pitavastatina.
45. Composição de acordo com a reivindicação 44, em que oreferido inibidor de HMG CoA sintetase é sinvastatina.
46. Composição de acordo com a reivindicação 43, em que oreferido pelo menos um agente terapêutico adicional é um inibidor de proteí-na de transferência de éster de colesterila.
47. Composição de acordo com a reivindicação 46, em que oreferido inibidor de proteína de transferência de éster de colesterila é torce-trapib.
48. Composição de acordo com a reivindicação 43, em que oreferido pelo menos um agente terapêutico adicional é Vytorin®, ezetimiba,aspirina, ibuprofeno ou acetaminofeno ou combinação destes.
49. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato,éster, ou tautômero farmaceuticamente aceitável deste, para tratamento deuma doença, distúrbio, ou condição em um paciente em necessidade deste,em que a referida doença, distúrbio, ou condição é selecionada do grupoconsistindo em síndrome metabólica, dislipidemia, doenças cardiovascula-res, distúrbios do sistema nervoso central e periférico, doenças hematológi-cas, câncer, inflamação, doenças respiratórias, doenças gastroenterológicas,diabetes, e doença de fígado gorduroso não alcóolica.
50. Uso de acordo com a reivindicação 49, em que a referidadoença, distúrbio, ou condição é dislipidemia.
51. Uso de acordo com a reivindicação 49, também compreen-dendo administrar pelo menos um agente terapêutico adicional selecionadodo grupo consistindo em compostos de azetidinona substituída por hidróxi,compostos de p-lactam substituído, compostos inibidores de HMG CoA redu-tase, inibidores de HMG CoA sintetase, inibidores de síntese de esqualeno,inibidores de esqualeno epoxidase, inibidores da biossíntese de esterol, de-rivados de ácido nicotínico, sequestrantes de ácido biliar, sequestrantes decolesterol inorgânico, aspirina, agente NSAID, ezetimiba, Vytorin®, inibidoresde AcilCoA:Colesterol O-aciltransferase, inibidores da proteína de transfe-rência de éster de colesterila, óleos de peixe contendo ácidos graxos Ômega-3, fibras solúveis em água naturais, estanóis de planta e/ou ésteres de ácidograxo de estanóis de planta, Omacor®, anti-oxidantes, agonistas de PPAR a,agonistas de PPAR y-, moduladores de receptor FXR, agonistas de receptorLXR, inibidores da síntese de lipoproteína, inibidores de renina angiotensina,inibidores de proteína de transporte de triglicerídeo microssomal, inibidoresda reabsorção de ácido biliar, agonistas de PPAR õ, inibidores da síntese detriglicerídeo, inibidores de esqualeno epoxidase, ativadores ou indutores dereceptor de lipoproteína de baixa densidade, inibidores de agregação pla-quetária, inibidores de 5-LO ou FLAP, agonistas parciais de PPAR õ, niacinaou agonistas de receptor de niacina, inibidores de transportador de 5HT, ini-bidores de transportador de NE, antagonistas/ agonistas inversos de CBi,antagonistas de grelina, antagonistas/ agonistas inversos de H3, antagonis-tas de MCH1R, agonistas/ antagonistas de MCH2R, antagonistas de NPY1,antagonistas de NPY5, agonistas de NPY2, agonistas de NPY4, antagonis-tas de mGluR5, leptinas, agonistas/moduladores de leptina, derivados deleptina, antagonistas de opióide, antagonistas de receptor de orexina, ago-nistas de BRS3, agonistas de CCK-A, CNTF, derivados de CNTF, agonistas/moduladores de CNTF, agonistas de 5HT2c, agonistas de Mc4r, inibidoresde recaptação de monoamina, inibidores de recaptação de serotonina, ago-nistas de GLP-1, fentermina, topiramato, composto de fitofarme 57, anticor-pos de grelina, agonistas de Mc3r, inibidores de ACC, agonistas (33, inibido-res de DGAT1, inibidores de DGAT2, inibidores de FAS, inibidores de PDE,agonistas p de hormônio da tireóide, ativadores de UCP-1, ativadores deUCP-2, ativadores de UCP-3, acil-estrogênios, agonistas/ antagonistas deglicocorticóide, inibidores de 11 (3 HSD-1, inibidores de SCD-1, inibidores delipase, inibidores de transportador de ácido graxo, inibidores de transporta-dor de dicarboxilato, inibidores de transportador de glicose, inibidores detransportador de fosfato, agentes antidiabéticos, agentes anti-hipertensivos,agentes anti-dislipidêmicos, antagonistas de receptor DP, inibidores de pro-teína de transferência de triglicerídeo microssonal/secreção de apolipoprote-ína-B (apo-B/MTP), agonistas simpatomiméticos, agonistas de dopamina,análogos de receptor de hormônio de estimulação de melanócito, antagonis-tas de hormônio de concentração de melanina, leptons, antagonistas de re-ceptor de galanina, agonistas de bombesina, antagonistas de neuropeptí-deo-Y, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona, análogos de desidro-epiandrosterona, antagonistas de proteína de ligação de urocortina, agonis-tas de receptor de peptídeo-1 similar à glucagon, proteínas relacionadascom aguti humano (AGRP), agonistas de receptor de neuromedina U, agen-tes anoréticos noradrenérgicos, supressores de apetite, antagonistas de li-pase sensível a hormônio, análogos de receptor MSH, inibidores de cc-glicosidase, inibidores de transporte de colesterol reverso apo A1 milano,inibidores de proteína de ligação de ácido graxo (FABP), e inibidores de pro-teína transportadora de ácido graxo (FATP).
52. Uso de acordo com a reivindicação 51, em que o referidopelo menos um ingrediente ativo adicional é um inibidor de HMG CoA sinte-tase selecionado do grupo consistindo em lovastatina, sinvastatina, pravas-tatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rivastatina, cálcio de rosuvas-tatina, e pitavastatina.
53. Uso de acordo com a reivindicação 52, em que o referidoinibidor de HMG CoA sintetase é sinvastatina.
54. Uso de acordo com a reivindicação 49 ou 51, em que a refe-rida administração é oral, intravenosa, subcutânea ou combinação destas.
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