DD263891A3 - Verbessertes verfahren zur herstellung von 2,4,6,8-tetrahydroxy-yrimido[5,4-d] pyrimidin und seinen salzen - Google Patents
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Abstract
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido&5,4-d!pyrimidin und seinen Salzen. 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido&5,4-d!pyrimidin bzw. dessen Salze werden kristallin in hoher Reinheit und Ausbeute, in gut abtrennbarer Form und in bezug auf den Umweltschutz mit besseren Bedingungen erhalten, indem man die Kondensationsreaktion zwischen Harnstoff und 5-Aminouracilcarbonsaeure-(4) in Gegenwart von Triethylbenzylammoniumchlorid durchfuehrt. Weiterhin kommt als inertes Loesungs- bzw. Verduennungsmittel Polyetheralkohol mit einem mittleren Molekulargewicht von 1 000 bis 4 000 zur Anwendung. Die dabei entstehende Zielverbindung, die ein wertvolles Zwischenprodukt der chemisch-pharmazeutischen Industrie darstellt, enthaelt kein Ausgangsprodukt mehr, ebenso nicht in der zurueckbleibenden Reaktionsloesung.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido[5,4-d)pyrimidin I und seinen Salzen. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von herz- bzw. kreislaufwirksamen Pharmaka.
Aus der DDPS 52139 ist ein technisch realisiertes Verfahren zur Herstellung von I bekannt. Dabei geht man von 5-Aminouracilcarbonsäure-(4) Il aus und kondensiert mit Harnstoff III in Gegonwart fines Polyalkohole zu I. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß die gewünschten Endprodukte in einer amorphen Form entstehen, die sich schwer absaugen und waschen lassen. Hinzu kommt, daß bei dieser Arbeitsweise die Ausgangsverbindung Il unvollständig umgesetzt und in der amorphen Ausfällung e ngeschlossen wird, sich daher nur schwer herauslösen läßt.
Aus der DD-PS 240017 ist ein modifiziertes Verfahren zur Herstellung von I bzw. dessen Salzen bekannt, bei dem die Endprodukte in einer kristallinen Form anfalle n. Das wird dadurch erreicht, daß man nach der Kondensationsreaktion in Gegenwart von Triethylenglykol dem Gemisch ein Tensid zusetzt und solange bei erhöhter Temperatur im wäßrigen Milieu rührt, bis die Umwandlung in das Kristallisat ijrfolgt. Auch hierbei wird nicht alles Ausgangsprodukt zu I umgesetzt. Der Nachteil, daß Il eingeschlossen wird, besteht /veiterhin.
Nichtumgeseiztes Ausgangsprodukt Il verble bt in der Mutterlauge und geht der Produktion verloren da bei einer Mutterlaugenaufarbeitung stets Gemische ve η I und Il entstehen, die nicht wieder verwendet werden können.
Dadurch tritt eine erhebliche Umweltbelastur g, insbesondere des Abwassers, ein.
Aus der DD-PS 117457 ist ein Verfahren bekannt, das die Umsetzung von Il und III ohne Lösungsmittel vornimmt.
Der Einsatz von wasserhaltiger 5-Aminouraci carbonsäure-(4) ersetzt hierbei das Lösungsmittel. Dieses Verfahren bringt nicht den gewünschten Erfolg, da die so herq !stellte Zielverbindung I in unbefriedigender Ausbeute und verminderter Qualität anfällt. Vor allem entstehen dabei de .3rboxylierte Il und Harnstoffzersetzungspiodukte.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht in der Auffindung eines Verfahrens zur Herstellung von I bzw. seiner Salze in hoher Ausbeute und Reinheit, gut abtrennbarer Form und in bezug auf den Umweltschutz mit verbesserten Bedingungen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, kristallines, von Einschlüssen freies 2,4,6,8-Tetrahydioxypyrirnido[5,4-d]-pyrimidin I bzw. dessen Salze in hoher Ausbaute und Reinheit, gut abtrennbarer Form und in bezug auf den Umweltschutz mit verbesserten Eiedingungen herzustellen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß man zur Lösung der Aufgabe 5-Aminouracilcarbonsäure-(4) Il mit Harnstoff III in Gegenwart von Triethylbenzylammoniumchlorid und einem Polyetheralkohol bei hohen Temperaturen umsetzt.
Als Polyetheralkohole werden solche eingr setzt, die aus Ethylen-oder Propytonglykol durch Umsetzung ven Ethy' ;n- bzw. Propylenoxid entstehen und ein mittleres Molekulargewicht von 1 000 bis 4000 aufweisen.
Erfindungsgemäß verfährt man dabei so, jaß man Il sowie III und das Triethylbenzylammoniumchlorid vorlegt und bei Temperaturen von FJ3C bis 100;C gut durchmischt, wobei das Verhältnis von Il zu III 1:1 bis 1:10, vorzugsweise aber 1:2,5 beträgt.
Der Einsatz von Triethylbenzylammoniumchlorid, bezogen auf II, beträgt 0,1 bis 10%, wobei 1 bis 2% vorteilhaft sind.
Der Einsatz des Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels kann in weiten Grenzen variieren und bezieht sich auf den zum Einsatz gelangenden Feststoffeinsatz. Hierbei sind Mengen von 1 bis 50% möglich, am geeignetsten sind Mengen von 1 bis 20%.
Eine TeMm inge von III, die Gesamtmenge II, der Rost des III sowie Triethylbenzylammoniumchlorid werden in den vorgeheizten Reaktionskessel gegeben und gut durchmischt, wobei ständig weiter erhitzt wird.
Bei einer Temperatur von 80°C bis 100°C gibt man Polyetheralkohol zu und heizt auf 150 0C bis 18O0C und rührt 3 bis 6 Stunden bei dieser Temperatur. Danach kühlt man auf 800C bis 100°C ab und versetzt mit Wasser, kocht auf und gibt bei der Herstellung der Salze das entsprechende Alkalihydroxid bei Temperaturen von SO0C bis 1000C zu. Es wird kurze Zeit nachgerührt und heiß abgetrennt.
Die freie Tetrahydroxyverbindung bzw. die Salze werden gut mit heißem Wasser nachgewaschen, abgesaugt und getrocknet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen I entstehen dabei in gut abtrennbarer Form, in hoher Qualität und Ausbeute bei verkürzter Reaktionszeit. Die dabei entstehenden Abwasser enthalten kein unumgesetztes Ausgangsprodukt Il mehr.
Die Erfindung soll nachstehend in Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Ausfiihrungsbeispiele '
250 kg 5-Aminouracilcarbonsäure-(4) werden mit 700 kg Harnstoff und 5 kg Triethylbenzylammoniumchlorid im vorgeheizten Reaktionskessel bei80°Cbis 1000C vermischt. Im Anschluß daran gibt man bei 950C bis 1000C 50kg Polyetheralkohol mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 2 000 zu und erhitzt das Gemisch auf 150°C bis 17O0C, wobei es 6 Stunden gerührt werden muß.
Während der Reaktion ist eine starke Ammoniakentwicklung festzustellen.
Nun läßt man das Reaktionsgemisch auf 1000C abkühlen und versetzt mit etwa 2000I Wasser, kocht die Suspension 1 Stunde bei 100cC und läßt danach etwa 400I Natronlauge schnell zulaufen.
Es wird 10 Minuten nachgerührt und heiß abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit etwa 4000I Wasser gewaschen, trockengesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 12O0C bis 140°C getrocknet.
Ausbeute: 304,5kg Dinatriumsalz des 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido[5,4-d]pyrimidins δ 87% der Theorie.
Gehaltsbestimmung: UV = 98%, Rest ancrg. Salze.
DC-Kontrolle: Keine 5-Aminouracilcarbonsäure-(4), 100% Dinatriumsate
Laufmittel: CHCI3; MeOH; EtOH; NH4OH.
Dit Ansatzmengen 5-Aminouracilcarbonsäure-(4), Harnstoff und Triethylbenzylammoniumchlorid entsprechen denen des
Bei einer Temperatur von 95°C bis 1000C gibt man 50 kg Polyetheralkohol mit einem mittleren Molekulargewicht von 2000 bis 4000 zu und arbeitet analog dem Beispiel 1.
Ausbeute: 308kg Dinatriumsalz Ä 88% der Theorie.
Gehaltsbestimmung: UV = 98%, Rost anorg. Salze.
DC-Kontrolle: Keine 5-Aminouracilcarbonsäurr-(4), 100% Dinatriumsalz.
Laufmittel: CHCI3; MeOH; EtOH; NH4OH.
250kg 5-Aminouracilcarbonsäure-(4) werden mit 700 kg Harnstoff, 5 kg Triethylbenzylammoniumchlorid und einem Gemisch aus 25ky Polyetheralkohol (MG 1000 b;s 2000) und 25kg Polyetheralkohol (MG 3000 bis 4000) im vorgeheizten Reaktionskessel bei 800C bis 100'C vermischt.
Nach einer Vermischungszeit von etwa 1 Stunde erhitzt man auf 15O0C bis 1700C und rührt 6 Stunden bei dieser Temperatur.
Während der Reaktion ist eine starke Ammoniakentwicklung festzusicüan.
Nach den 6 Stunden läßt man auf etwa 1000C abkühlen und versetzt mit 20001 Wasser, kocht die Suspension 1 Stunde bei 95CC bis 100'C und laßt danach 400I Natronlauge schnell zulaufen.
Es wird kurz nachgerührt und bei 95°C bis 100"C abgesaugt.
Der Filterkuchen wird mit etwa 4000I Wasser gewaschen, trockengesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 1200C bis 14O0C getrocknet.
Ausbeute: 311,5kg = 89% d. Th. an Dinatriumsalz.
Gehaltsbestimmung: UV = 98% Dinatriumsalz, Rest anorg. Salze.
DC-Kontrolle: Keine 5-Aminouracilcarbonsäure-(4), 100% Dinatriumsalz.
Laufmittei. CHCI3; MeOH; EtOH; ΝΗ,ΟΗ.
250kg 5-Aminouracilcarbonsäure-(4) werden mit 700kg Harnstoff, 250g Triethylbenzylammoniumchlorid und 50kg Polyetheraikohol mit einem mittleren Molekülargewicht von 3000 bis 4000 im vorgeheizten Reaktionskessel bei 80°C bis 100CC vermischt. Nach einer Vermischungszeit von etwa 1 Stunde erhitzt man auf 15O0C bis 170cC und rührt 6 Stunden bei dieser Temperatur. Während der Reaktion ist eine starke Ammoniakentwicklung festzustellen.
Danach läßt man auf etwa 10O0C abkühlen und versetzt mit 2000I Wasser, kocht die Suspension 1 Stunde und läßt dann 400I Natronlauge schnell zulaufen.
Es wird kurz nachgerührt und bei 950C bis 1000C abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit etwa 4000I Wasser gewaschen, trocken gesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 12O0C bis 1400C getrocknet.
Ausbeute«: 297,5% kg ώ 85% d. Th. an Dinatriumsalz.
Gohaltsbestimmung: UV = 98% Dinatriumsalz, Rest anorg. Salze.
DC-Kontrolle: Keino 5-Aminouracilcarbonsäure-(4), 100% Dinatriumsalz.
Laufmittel: CHCI3; MeOH; EtOH; NH4OH.
Es wird analog Beispiel 4 gearbeitet, jedoch werden 10kg Polyetheralkohol (MG 1000 bis 2000) und 1kg Triethylbenzylammoniumchlorid zugesetzt.
Ausbeute: 280kg £ 80% d. Th. an Dinatriumsalz.
Gehaltsbestimmung: UV = 96% Dinatriumsalz, Rest anorg. Salze.
DC-Kontrolle: Koine 5-Aminouracilcarbonsäure-(4), 100% Dinatriumsalz.
Laufmittel: CHCI3; MeOH; EtOH; NH4OH.
Claims (4)
1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,4,6,8-Tetrahydroxypyrimido[5,4-d]pyrimidin und seinen Salzen durch Umsetzung von 5-Aminouracilcarbonsäure-(4) mit Harnstoff bei höheren Temperaturen, gekennzeichnet dadurch, daß man dem Gemisch Triethylbenzylammoniumchlorid und einen Polyetheralkohol zusetzt, das Reaktionsgemisch 3 bis 6 Stunden bei 14O0C bis 19O0C rührt, anschließend bei 1000C mit Wasser versetzt und erwünschtenfalls bei Herstellung der Salze das entsprechende Alkalihydroxid zugibt, aufkocht und heiß absaugt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triethylbenzylammoniumchlorid, bezogen auf die zum Einsatz gelangende 5-Aminouracilcarbonsäure-(4), in Mengen von 0,1 bis 10%, vorteilhaft von 1 bis 2%, einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gelkennzeichnet dadurch, daß Polyetheralkohole mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 4000 eingesetzt werden, die durch Umsetzung von Ethylen- oder Propylenglykol mit Ethylen- bzw. Propylenoxid erhalten werden.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß Polyetheralkohole in Mengen, bezogen auf den Feststoffeinsatz, von 1 bis 50%, vorzugsweise von 1 bis 20%, eingesetzt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD29827586A DD263891A3 (de) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Verbessertes verfahren zur herstellung von 2,4,6,8-tetrahydroxy-yrimido[5,4-d] pyrimidin und seinen salzen |
Applications Claiming Priority (1)
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| DD29827586A DD263891A3 (de) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Verbessertes verfahren zur herstellung von 2,4,6,8-tetrahydroxy-yrimido[5,4-d] pyrimidin und seinen salzen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| DD263891A3 true DD263891A3 (de) | 1989-01-18 |
Family
ID=5585518
Family Applications (1)
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| DD29827586A DD263891A3 (de) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Verbessertes verfahren zur herstellung von 2,4,6,8-tetrahydroxy-yrimido[5,4-d] pyrimidin und seinen salzen |
Country Status (1)
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|---|---|
| DD (1) | DD263891A3 (de) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008127591A2 (en) * | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Schering Corporation | Pyrimidinedione derivatives and use thereof |
| US7723342B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-05-25 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US7750015B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-07-06 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US7763623B2 (en) | 2006-01-20 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocycles as nicotinic acid receptor agonists for the treatment of dyslipidemia |
-
1986
- 1986-12-23 DD DD29827586A patent/DD263891A3/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2008127591A3 (en) * | 2007-04-13 | 2009-07-23 | Schering Corp | Pyrimidinedione derivatives and use thereof |
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