DE2227743C3 - Verfahre« zur Herstellung von 8-Hydroxy-l,3-dioxolo eckige Klammer auf 4,5-g eckige Klammer zu chinolin-7carbonsäureäthylester - Google Patents

Verfahre« zur Herstellung von 8-Hydroxy-l,3-dioxolo eckige Klammer auf 4,5-g eckige Klammer zu chinolin-7carbonsäureäthylester

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DE2227743C3
DE2227743C3 DE19722227743 DE2227743A DE2227743C3 DE 2227743 C3 DE2227743 C3 DE 2227743C3 DE 19722227743 DE19722227743 DE 19722227743 DE 2227743 A DE2227743 A DE 2227743A DE 2227743 C3 DE2227743 C3 DE 2227743C3
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Description

COOC2H5
C-COOC2H5
ren zur Herstellung von N-aUcyHerten Derivaten, wie einem N-Ätövlderivat: der Formel:
to
dadurch gekennzeichnet, daß man Äthanol und Phosphorpentoxid bei einer Temperatur unterhalb von 1200C in Xylol umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit Diäthyl-(3,4-methylendioxyphenyl)-aminomethylenmalonat der Formel
is
zukommt, stellt ein wertvolles chemisches Zwischenprodukt dar. Sie läßt sich beispielsweise nach dem aus der USiA.-Patentschrift 3 287458 bekannten Verfah-
25
versetzt, das Reaktionsgemisch mindestens 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 138 bis 1400C erhitzt, das Reaktionsgemisch abkühlt, das abgekühlte Reaktionsgemisch mit einer Base behandelt und den gebildeten Niederschlag vom Reaktionsgemisch abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Äthanol, Phosphorpentoxid und Diäthyl - (3,4 - methylendioxyphenyl)- aminomethylenmalonat im ungefähren Molverhältnis von etwa 3,53:2,6:1 zur Umsetzung bringt.
45
50
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren, insbesondere ein neues und im Hinblick auf seine großtechnische Durchführbarkeit verbessertes Verfahren zur Herstellung von 8-Hydroxy-l,3-dioxolo[4,5-g]-chinolin-7-carbonsäureäthylestcr. Diese Verbindung, der die folgende Formel:
COOC2H5
COOH
C2H5
aikylieren und bydrolysieren. Das N-Ätbylderivat der angegebenen Formel ist ganz allgemein als Oxolinsäure bekannt und stellt ein wertvolles Therapeatikum zur Behandlung von beispielsweise durch Escherichia coli hervorgerufenen Infektionen des Urinal- bzw. Urogenitaltrakts dar.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich das Zwischenprodukt 8-Hydroxy-1.3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carbonsäurtäthylester großtechnisch herstellen läßt, wenn man Äthanol und Phosphorpentoxid bei einer Temperatur unterhalb von 1200C in Xylol umsetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit Diäthyl-(3,4-methylendioxyphcnyI)-aminomethylenmalonat der Formel
COOC2H5
versetzt, das Reaktionsgemisch mindestens 1 Stunde auf eine Temperatur von etwa 138 bis 140°C erhitzt, das Reaktionsgemisch abkühlt, das abgekühlte Reaktionsgemisch mit einer Base behandelt und den gebildeten Niederschlag vom Reaktionsgemisch abtrennt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Base, beispielsweise in ein Ammoniak-Eis-Gemisch oder in ein Gemisch aus wäßrigem Alkalimetallhydroxid und Eis, insbesondere in eine 50%ige Naüiumhydroxidlösung eingegossen. Das Abtrennen und die Rückgewinnung des hierbei gebildeten und aus dem gewünschten Produkt bestehenden Niederschlags erfolgen in üblicher bekannter Weise.
Der geschilderte Reaktionsverlauf läßt sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:
COOC2H5
C-COOC2H5
+ P2O5 + C2H5OH
Xylol
COOC2H5
Das bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung erhaltene Zwischenprodukt kann ohne weitere Reinigung zu Oxolinsäure N-ätbyliert und hydrolysiert werden.
Bei der Umsetzung von Äthanol und Phosphorpentoxid ist das Verhältnis der beiden Reaktionsteilnebmer nicht kritisch. Die beiden Reaktionsteilnebraer werden (in der Regel) miteinander im Molverhältnis von etwa 3,53:2,6 umgesetzt Die beiden Reaktionsteilnehmer brauchen nicht rein zu sein und können in to Form beliebiger Handelsprodukte der Reaktion zugeführt werden. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 100 bis 120"C. Dies läßt sich dadurch erreichen, daß man den Alkohol mit einer solchen Geschwindigkeit zugibt, daß die gewünschte Temperatur aufrechterhalten bleibt.
Das Diäthyl -(3,4 - methylendioxyphenyl) - aminomethylenmalon-dt wird gemäß den Lehren der USA.-Patentschrift 3 287 458 hergestellt und wird, bezogen aufdasÄthanoI-Phosphorpentoxid-Reaktionsgemisch. in einem Molverhältnis von 1 eingesetzt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung bietet im Vergleich zu üblichen bekannten Verfahren zahlreiche unerwartete Vorteile. Die deutlichsten Vorteile bestehen darin, daß man zur Ringschlußreaktion keine hohe Temperatur benötigt und daß die Ausbeute an dem gewünschten Produkt merklich erhöht ist. Gemäß Beispiel 2 der ■.'SA.-Patentschrift 3 287 458 beträgt die theoretische Ausbeute an 8-Hydroxy-l,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-ca.bonsäareäthyIester lediglieh etwa 80%. Folglich benötig' man keine kostspielige Ausrüstung und kann die Anwendung sehr hoher Temperaturen vermeiden. Diese Verbesserungen führen zu einer deutlichen Senkung der Herstellungskosten dieser Verbindung.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäß der Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
40
In einen 5 1 fassenden Kolben mit 640 ml Xylol wurden unter Rühren bei einer Temperatur von 25° C 369 g pulverisiertes Phosphorpentoxid eingetragen. Hierauf wurden zu dem Kolbeninhalt 216 ml eines handelsüblichen wasserfreien, denaturierten Alkohols mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 100 bis 1200C gehalten wurde. Nach der Zugabe des gesamten denaturierten Alkohols wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 7O0C abkühlen gelassen und mit 307,3 g Diäthyl-(3,4-methylendioxyphenyl)-aminomethylenmalonat versetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch so rasch wie möglich auf eine Temperatur von etwa 138" C erhitzt und 2 Stunden lang auf einer Temperatur von 138 ± 2°C gehalten. Daran anschließend wurde das Reaktionsgemisch direkt auf ein kaltes, gerührtes Gemisch aus 2 kg Eis und 20OmJ einer 50%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegossen. Sämtliche Kolbenrtickstände wurden mit Dimethylformamid ausgewaschen, worauf die erhaltene Waschflüssigkeit mit dem den Hauptanteil ausmachenden «väßrigen Gemisch vereinigt wurde. Das erhaltene wäßrige Gemisch wurde auf einen pH-Wert von etwa 6,8 eingestellt, worauf es zentrifugiert wurde. Nach dem Auswaschen (des erhaltenen Niederschlags) mit Wasser und denaturiertem Alkohol und Trocknen wurden 249 g (95,3% der theoretischen Ausbeute) 8-Hydroxy-1,3 - dioxolo [4,5 - g] chinolin - 7 -carbonsäureäthy !ester (Schmelzpunkt: 2800C unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 2
Ein Reaktionsgefäß wurde unter Rühren mit 64 ml Xylol und 36.9 g pulverisiertem Phosphorpentoxid beschickt, worauf das erhaltene Reaktionsgemisch mit 2',6 ml eines handelsüblichen wasserfreien, denaturierten Alkohols, d. h. eines Gemisches aus niedrigmolekularen Alkoholen, in einer solchen Menge versetzt wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 100 bis 1200C gehalten wurde. Nach vollständiger Zugabe des denaturierten Alkohols wurde das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 70 bis 75 C abkühlen gelassen und mit 30,7 g Diäthyl - (3,4 - methylendioxyphenyl) - aminomethylenmalonat versetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch so rasch wie möglich auf eine Temperatur von etwa 138 C erhitzt und 1 Stunde lang auf einer Temperatur von 138 ± 2~C gehalten. Daran anschließend wurde das Reaktionsgemisch direkt auf ein kaltes, gerührtes Gemisch aus 100 g Eis und 50 ml konzentriertem Ammoniumbydrö iid gegossen. Durch Zugabe von (weiterem) Eis wurde die Temperatur des Gemisches auf unter 40° C gehalten. Der pH-Wert des Gemisches betrug etwa 9,5.
Sämtliche Rückstände im Reaktionsgefäß wurden mit Dimethylformamid ausgewaschen, worauf die Waschflüssigkeit mit dem den Hauptbestandteil bildenden wäßrigen Gemisch vereinigt wurde. Das vereinigte Reaktionsgemisch wurde unter periodischem Rühren während 90 Minuten im Eisbad absetzen gelassen, worauf der Niederschlag abzentrifugiert oder -filtriert wurde. Hierbei wurden in 94,6%iger Ausbeute 24,7 g 8-Hydroxy-l,3-dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carbonsäureäthylester (Schmelzpunkt: 280" C unter Zersetzung) erhalten.
Der Vorteil der Verwendung von Ammoniumhydroxid an Stelle von Natriumhydroxid besteht darin, daß ein leichter filtrierbares Reaktionsprodukt erhalten wird. Dies stellt bei großtechnischer Herstellung des gewünschten Produkts einen merklichen Vorteil dar.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Verfahren zur Herstellung von e-Hydroxy-I^-dioxolorj^.S-gJchmolin-T-carbonsäureäthylester der Formel
    COOCjH5
    (D
DE19722227743 1971-07-20 1972-06-07 Verfahre« zur Herstellung von 8-Hydroxy-l,3-dioxolo eckige Klammer auf 4,5-g eckige Klammer zu chinolin-7carbonsäureäthylester Expired DE2227743C3 (de)

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