AT351162B - Verfahren zum herstellung von alpha-amino- benzylpenicillin - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   a-Aminobenzylpenicillin   in hoher Ausbeute und grosser Reinheit.   s-Aminobenzylpenicillin   ist allgemein bekannt und zahlreiche Verfahren sind für seine Herstellung vor- geschlagen worden. Im allgemeinen umfassen diese Verfahren die Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid, Säurebromid,   Säureanhydrid und gemischten Anhydriden   eines Derivates der   a-Aminophenylessigsäure,   wobei die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe maskiert ist. 



   Diese bekannten Verfahren zur Herstellung von   o !-Aminobenzylpenicillin durch Acylierung   von   6-Amino-   penicillansäure führen zu der Herstellung von Gemischen, die zusätzlich zu dem angestrebten Penicillin nicht   umgesetzteAusgangsprodukte, hydrolysiertes Acylierungsmittel und   Produkte aus Nebenumsetzungen enthal- ten, die oft schwierig aus dem angestrebten Penicillin-Reaktionsprodukt abzutrennen sind. 



   In der letzten Zeit wurden verschiedene Wege in Vorschlag gebracht, diese unerwünschten Produkte ab- zutrennen, z. B. die Ausbildung von unlöslichen Arylsulfonsäuresalzen des   a-Aminobenzylpenicillins   wie in der US-PS Nr. 3, 180, 862 beschrieben, oder das mehr komplexe Isolationsverfahren nach der US- PS
Nr. 3,271, 389, in jedem Fall haben sich jedoch die bekannten Gewinnungsverfahren auf die Entfernung von Verunreinigungen nach der Ausbildung des angestrebten   o'-Aminobenzylpenicillins   konzentriert. Somit sind diese Verfahren durch komplexe Verfahrensweisengekennzeichnet, die letztlich zu einer Erhöhung der Kosten der Herstellung des angestrebten Penicillinproduktes führen. 



   Die Verwendung von substituiertem Phenylglyzin als Acylierungsmittel ist beispielsweise aus der DE-OS 2450661 bekannt. Substituierte Phenylglyzine sind an sich beständige Acylierungsmittel. Ihre Verwendung führt aber zu einer Verunreinigung des Endproduktes an Phenylglyzin. Nun muss aber der Phenylglyzingehalt im   a-Aminobenzylpenicillin   möglichst niedrig gehalten werden. Dadurch werden zusätzliche Reinigungsschritte des Endproduktes notwendig, die letztlich zu geringeren Ausbeuten des Verfahrens führen und das Verfahren unwirtschaftlich erscheinen lassen. 



   Es ist auch die Verwendung von   gemischten Säureanhydriden auf Phenylglyzinbasis   als Acylierungsmittel bekannt. Diese Acylierungsmittel sind äusserst unbeständig Verbindungen. Nach bisheriger Anschauung mussten diese äusserst unbeständigen Acylierungsmittel nach ihrer Bildung in situ sofort mit der   6-Amino-   penicillansäureumgesetzt werden. Dies wird z. B. in dem Standardwerk von Edwin H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins 1972, auf den Seiten 78 und 80 ausdrücklich angeführt. Gleiches ist auch der US- PS Nr. 3,576, 797, Beispiel 13, zu entnehmen. Nach dem Stand der Technik war also eine Reinigung dieser Acylierungsmittel vor der Umsetzung unmöglich, da   einAbbau   der empfindlichen gemischten Säureanhydride befürchtet wurde. 



   Die Erfindung hat dieses Vorurteil der Fachwelt überwunden. Erfindungsgemäss kühlt man das gemischte Anhydrid auf aussergewöhnlich tiefe Temperaturen, bei denen diese Acylierungsmittel soweit stabil sind, dass feste Verunreinigungen, beispielsweise durch Filtration, vor der Umsetzung mit 6-Aminopenicillansäure entfernt werden können. 



   Diese durch die Reinigung des Acylierungsmittels bedingte zeitliche Verzögerung führt nun zu keinen geringeren Ausbeuten des Endproduktes. Die Ausbeuten werden im Gegenteil erhöht, da Stoffe, die sonst nachteilig in die Acylierungsreaktion eingreifen, entfernt werden. 
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 glyzinbasis als Acylierungsmittel bei tiefen Temperaturen ist somit dadurch gekennzeichnet, dass das gemischte Säureanhydrid in Lösung auf mindestens -500C abgekühlt, von festen Verunreinigungen befreit und dann der Umsetzung zugeführt wird. 
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   Vergleiche mit den nach bekannten Verfahren erzielten Ausbeuten sind schwierig, da in den Veröffentlichungen, z. B. der DE-OS 2450661 und der DE-OS 2520647, die Verfahren nur im Labormassstab, also mit nur wenigen Gramm der verwendeten Substanzen, durchgeführt werden. Soweit solche Angaben überhaupt vergleichbar   sind - erfindungsgemäss   wird Ampicillintrihydrat als Endprodukt erhalten, was nicht bei allen bekannten Verfahren der Fall   ist-muss berücksichtigt   werden, dass erfahrungsgemäss die Ausbeuten im grosstechnischen Massstab rund etwa 15% unter den Laborergebnissen liegen.

   Bei Berücksichtigung dieser Erfahrungswerte ergibt sich, dass beim   erfindungsgemässen Verfahren die Ausbeuten   erheblich höher liegen, als bei vergleichbaren Verfahren, bei denen das als Acylierungsmittel verwendete Säureanhydrid nicht auf mindestens   - 500C   vor der Reinigung abgekühlt wurde, wie dies erfindungsgemäss vorgeschlagen wird. 



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird 6-Aminopenicillansäure, vorzugsweise inForm eines wasserlöslichen Salzes, beispielsweise   als Natrium-oder Triäthylaminsalz,   mit einem gemischten, von einer Carbonsäure   abgeleiteten Säureanhydrid als Acylierungsmittel   umgesetzt. 

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   Die erfindungsgemäss in Anwendung kommende 6-Aminopenicillansäure oder ein wasserlösliches Salz derselben kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z. B. nach dem in der US-PS Nr. 3, 499, 909 beschriebenen Verfahren. 



   Das Acylierungsmittel kann ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z. B. in den
US-PS Nr. 3,576, 797 und Nr. 3,071, 575 zu finden sind. Das als Acylierungsmittel verwendete gemischte An- hydrid kann z. B. durch Umsetzen eines N-geschützten aminosubstituierten Carbonsäuresalzes (wie von Dane et al., Angew. Chem., 1962,74, 873 beschrieben) mit einem Chlorcarbonsäureester,   z. B. Äthylchlor-   earbonat hergestellt werden. 



   Auf Grund der bekannten Unbeständigkeit gemischter Anhydride werden diese in einem wasserfreien, inerten und vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B.   p-Dioxan   oder Aceton gehalten und erfindungsgemäss vor der Reinigung und Umsetzung auf eine Temperatur von mindestens -500C abgekühlt. 



   Was immer auch für ein Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäss eingesetzten 6-Aminopenicillan- säure und des Acylierungsmittels in Anwendung kommt, so werden die Umsetzungsteilnehmer vor dem Zu- sammenbringen in Lösung getrennt gereinigt, um Verunreinigungen, wie nicht umgesetzte Ausgangsprodukte oder darin vorliegende Verunreinigungen, Reaktionsnebenprodukte u. dgl. zu entfernen, wobei das gemischte
Säureanhydrid vor der Reinigung erfindungsgemäss auf mindestens -500C abgekühlt wird. Es kann jedes her- kömmliche Verfahren für die Reinigung angewendet werden, obgleich die Filtration das beste und somit be- vorzugte Verfahren ist. 



   Nachdem die Umsetzungsteilnehmer zwecks Entfernen der Verunreinigungen gereinigt worden sind, werden dieselben nach bekannten Verfahrensweisen unter Erzielen des   o'-Aminobenzylpenicillins   vermischt. 



   Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung :   Beispiel : Es wird eine gemischteAnhydridlösungaus 96 kgN (2-Carbäthoxy-l-methylvinyl)-2-phenyl-    glycinäthoxyameisensäureanhydrid in 785 l Aceton auf eine Temperatur von   etwa-50 C   gekühlt und dann fil- triert, um die festen Materialien daraus zu entfernen. In einem getrennten Mischgefäss werden 60 kg 6-Ami- nopenicillansäure in   100 1   Wasser mit 39   l   Triäthylamin vermischt, während die Temperatur zwischen 5 bis   150C   und der pH-Wert zwischen 8,0 bis 8,7 gehalten wird.

   Das sich ergebende Triäthylammoniumsalz der
6-Aminopenicillansäure in Lösung wird filtriert, bei einer Temperatur von   etwa-20 C   gehalten und schnell der   gemischtenAnhydridlösung   zugesetzt, wobei das Vermischen etwa 1 h fortgesetzt wird, während eine Reaktortemperatur unter -420C aufrechterhalten wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser ver- dünnt, auf einen pH-Wert von 1, 5 mit Salzsäure gebracht und bei   0 C   1/2 h lang gerührt. Es wird sodann zweimal mit Methylenchlorid extrahiert, die Wasserphasen werden zurückgehalten und mit   Ammoniumhy-   droxyd umgesetzt zwecks Ausfällen eines Feststoffes, der gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und als   D- (-)-a-Aminobenzylpenicillin-Trihydrat   identifiziert wird. 



   Unter ähnlichen Bedingungen wurden zwei Reihen von Vergleichsversuchen durchgeführt. Bei diesen Vergleichsversuchen wurde jeweils das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Verfahren verglichen, welches unter gleichen Bedingungen durchgeführt wurde, mit der Ausnahme, dass nur das das acylierte Endprodukt enthaltende Umsetzungsgemisch in einer einzigen Filtrationsstufe nach erfolgter Umsetzung gereinigt wurde. Es erfolgte somit keine Abkühlung und Reinigung des Acylierungsmittels vor der Umsetzung. Die sonstigen Verfahrensbedingungen, wie Mengen der Umsetzungsteilnehmer, Temperaturen, Aufeinanderfolge der Verfahrensschritte usw., waren gleich. 



   Die Menge der durch die Filtration bei diesen Verfahren entfernten festen Verunreinigungen war annähernd gleich der Gesamtmenge der bei dem   erfindungsgemässen   Verfahren in zwei Filtrationsstufen entfernten Verunreinigungen. Die eine Reihe von Vergleichsversuchen bestand aus je 9, die andere aus je 10 Versu-   chen.   



   Bei allen Versuchen handelte es sich um Chargen aus der laufenden Produktion, wobei die Versuche mit nur einer einzigen Filtration des Endproduktes das früher durchgeführte industrielle Verfahren betreffen. In allen Versuchen wurde das Acylierungsmittel durch Mischungen von   178, 2   kg eines nach Dane et al. Angew. 



  Chem. 74,873 (1962) hergestellten Salzes mit 66 kg Äthylchlorformiat in 1570 1 Aceton hergestellt. 



   In einem getrennten Behälter wurden 120 kg 6-Aminopenicillansäure in   2001 Wasser   mit 57 kg Triäthylamin vermischt, wobei die Temperatur der Lösung bei 5 bis   10 C   und einem pH-Wert von 8,0 bis 8, 7 gehalten wurde. 



   Beide Lösungen werden etwa 1 h bei -420C gemischt, das Umsetzungsgemisch mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit HC1 auf etwa 1, 5 eingestellt und das Gemisch bei   OC   eine weitere 1/2 h gerührt. Es wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert und die wässerigen Phasen werden mit Ammoniumhydrid behandelt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt mit Wasser gewaschen und als   D- (-)-o'-Aminobenzylpenicillin-   trihydrat identifiziert. 



   Diese Vergleichsversuche ergaben bei der aus je 9 Versuchen bestehenden Reihe, dass die Ausbeute beim erfindungsgemässen Verfahren im Durchschnitt   um 9, 75%, bei der aus je 10 Versuchen bestehenden Reihe,   dass die Ausbeute um durchschnittlich 11, 5% höher war.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin der Formel EMI3.1 durch Umset zung von 6-Aminopenicillansäure oder der Lösung eines ihrer Salze mit einem gemischten Säureanhydrid aufPhenylglyzinbasis alsAcylierungsmittelbei tiefen Temperaturen, dadurch gekennzeichnet, dass das gemischte Säureanhydrid in Lösung auf mindestens -500C abgekühlt, von festen Verunreinigungen befreit und dann der Umsetzung zugeführt wird.