DE2635986C3 - -Aminobenzylpenicillin - Google Patents

-Aminobenzylpenicillin

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DE2635986C3 DE19762635986 DE2635986A DE2635986C3 DE 2635986 C3 DE2635986 C3 DE 2635986C3 DE 19762635986 DE19762635986 DE 19762635986 DE 2635986 A DE2635986 A DE 2635986A DE 2635986 C3 DE2635986 C3 DE 2635986C3
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Alfred Rutherford N.J. Mazzacca (V.St.A.)
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Biocraft Laboratories Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain

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Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (vAminobenzylpenicillin durch Umsetzung einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder deren wasserlöslichen Salzes mit der Lösung eines gemiichten Säureanhydrids, das durch Umsetzen eines Chlorcarbonsäureesters mit N-(2-Carbäthoxy-l-methylvinyl)-2-phenylglycin hergestellt worden ist. in einem organischen Lösungsmittel
α-Aminobenzylpenicillin ist allgemein bekannt und zahlreiche Verfahren sind für dessen Herstellung vorgeschlagen worden. Im allgemeinen umfassen diese Verfahren die Reaktion von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid. Saurebromid, Säureanhydrid und gemischten Anhydriden eines Derivats der ivAminophenylessigsäure, wobei die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist.
Diese bekannten Verfahren zum Herstellen von Λ-Aminobenzylpenicillin durch Acylierung von 6 Aminopenicillansäure fuhren zu der Herstellung von Gemischen, die zusätzlich zu dem angestrebten Penicillin nicht umgesetzte Ausgangsprodukte, hydmlvsiertes Acylierungsmittel und Produkte aus Nebenumsetzungen enthalten, die oft schwierig aus dem angestrebten Penicillin-Reaktionsprodukt abzutrennen sind.
In der letzten Zeit wurden verschiedene Wege in Vorschlag gebracht, diese unerwünschten Nebenprodukte abzutrennen, wie z. B. die Ausbildung von unlöslichen Arylsulfonsäuresalzen des vAminoben/yl penicillins wie in der US-PS 31 80 862 beschrieben, oder das mehr komplexe Isolationsverfahren nach der US-PS 32 71 389. in jedem Fall haben sich jedoch die bekannten Gewinnungsverfahren auf die Entfernung von Verunrei nigungen nach der Ausbildung des angestrebten Λ-Aminoben/ylpenicillins konzentriert Somit sind diese Verfahren durch komplex»· Verfahrensweisen gekenn zeichnet, die letztlich /u einer Erhöhung drr Konten der Herstellung des angestrebten Penicillinproduktes füh ren
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren der eingangs angegebenen Art so /11 gestalten, daß unter F.r/ielen einer vergleichsweise hohen Ausbeute cm sehr hoher Reinheitsgrad des bei der Reaktion ausgebildeten ^-Aminobenzylpenicillins cr/ielt wird.
Die I rfindung beruht auf der Erkenntnis, daß das erfindungsgemäü in Anwendung kommende sehr empfindliche Acylierungsmiltcl unter geeigneten Uedingungen eine Stabilität besitzt, die dessen Reinigung ermöglicht.
Das !"fimluMRsgemäBe Verfahren ist nun dadurch
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gekennzeichnet, daß die Lösung des gemischten Säureanhydrids vor der Acylierung bei einer Temperatur von — 500C oder darunter filtriert wird.
Durch den erfindungsgemäßen Verfahrensschritt gelingt es, aus dem hergestellten Acylierungsmittel Fremdstoffe zu entfernen, so daß im wesentlichen die reinen Reaktionspartner zur Umsetzung kommen, was wiederum bedingt, daß aus dem Endprodukt nicht mehr in umständlicher Weise Verunreinigungen entfernt werden müssen.
Die bisherige Auffassung ging dahin, daß die Gruppe der erfindungsgemäß in Anwendung kommenden unbeständigen Acylierungsmittel in Form dieser gemischten Säureanhydride unmittelbar nach deren Ausbildung in situ mit der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt werden müssen, um Zersetzungen des gemischten Säureanhydrids mit den entsprechenden Folgen zu vermeiden (z. B. US-PS 35 76 797).
In überraschender Weise wurde nun gefunden, daß im Gegensatz zu bisheriger Auffassung der Fachwelt das gebildete gemischte Säureanhydrid bei Temperaturen von — 500C oder darunter einer Reinigungsstufe unterworfen werden kann, ohne daß es zu Zersetzungen und somit verschlechterter Ausbeute und Verunreinigung des herzustellenden Λ-Aminobenzylpenicillins durch Einschleppen von Abbau- bzw. Zersetzungsprodukten kommt
Die in Anwendung kommende b-Aminopenicillansäure oder ein wasserlösliches Salz derselben kann durch jede bekannte Verfahrensweise hergestellt werden, wie z. B. dem in der US-PS 34 99 909 offenbarten Verfahren.
Das Acylierungsmittel kann ebenfalls vermittels bekannter Verfahren hergest.-llt werden (wie von Dane et al, Angew. Chem, 1962.74,873 beschrieben).
Das Acylierungsmittel kann vermittels bekannter Verfahren hergestellt werden.
Nachdem die Umsetzungsteilnehmer getrennt einer Reinigungsoperation unterworfen werden, z. B. einer Filtration, werden dieselben nach bekannten Verfahrensweisen zum ivAminobenzylpenicillin umgesetzt.
Das folgende Beispie1 dient der weiteren Erläuterung der F.rfindung.
Beispiel
Es wird eine gemischte Anhydridlösung aus 96 kg N-(2-Carbäthoxy-l-methylvinyl)-2-phenylglycinäthoxyameisensäureanhydrid in 785 I Aceton filtriert, um die festen Matenalien daraus zu entfernen sowie bei einer Temperatur von —50" C gehalten. In einem getrennten Mischgefäß werden 60 kg 6 Aminopenicillansäure in 100 I Wasser mit J9 I Triethylamin vermischt, während die Temperatur /wischen 5 bis I5"C und der pH-Wert zwischen 8.0 bis 8.7 gehalten wird. Das sich ergebende Triathylammoniumsal/ der f> Aminopenicillansäure in Lösjng wird filtriert, bei einer Temperatur von etwa — 20"C gehalten und schnell der gemischten Anhydrid lösung /ugeset/t. wobei Jas Vermischen etwa I Stunde fortgesetzt wird, während eine Reaktortemperatur unter -42T aufrechterhalten wird. Das Reaktionsge husch wird mit Wasser verdünnt, auf einen pH-Wert von 1.5 mit Salzsäure gebracht und bei 0°C V2 Stunde lang gerührt. Es wird sodann zweimal mit Methylenchloric! extrahiert, die Wasserphasen werden zurückgehalten und mit Ammoniumhydroxid umgesetzt zwecks Ausfallen eines Feststoffes, der gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und als D-( — )-rx-Aminobenzylpcnicillin-Trihydrat identifiziert wird. Ausbeute: 82"/o; Reinheitsgrad: 100%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von «-Aminobenzylpenicillin durch Umsetzen einer Lösung von 6-Aminopenicillansäure oder deren wasserlöslichen Salzes mit der Lösung eines gemischten Säureanhydrids, das durch Umsetzen eines Chlorcarbonsäureesters mit N-(2-Carbäthoxy-1 -methylvinyl)-2-phenylglycin hergestellt worden ist, in einem organischen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung des gemischten Säureanhydrids vor der Acylierung bei einer Temperatur von — 50° C oder darunter filtriert
DE19762635986 1976-08-06 1976-08-06 -Aminobenzylpenicillin Expired DE2635986C3 (de)

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