AT372939B - Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid - Google Patents

Description

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    (-)-p-Hydroxyphenyl-glycylchlorid-Hydrochlorid   der Formel 
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die   (D)-Form   einer Verbindung der Formel 
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 zuerst mit einem Säurechlorid und anschliessend mit gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man die Verbindung der Formel (II) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, 
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 Trifluoressigsäure oder Methansulfonsäure, in katalytischer bis äquimolarer Menge zunächst mit einem Säurechlorid wie Thionylchlorid, versetzt. Das aus diesem Reaktionsgemisch erhaltene Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung mit einem acyclischen bzw. cyclischen Äther, nicht jedoch mit Dioxan versetzt und in diese Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Aus dem Reaktiongemisch wird das Endprodukt in solvatfreier und gut kristallisierter Form isoliert und kann gegebenenfalls gereinigt werden. 



   Die Verbindung der Formel (II) ist neu und kann erhalten werden, indem man ein Salz der   (D)- (-)-Form   der Verbindung der Formel 
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 mit einer Verbindung der Formel 
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 (Y bedeutet einen beliebigen Aminosäurerest)
Dieses Verfahren wird in der DE-OS 2527235 beschrieben und wird unter Ausschluss von
Wasser durchgeführt, wobei der Phosgenüberschuss aus der Reaktionsmischung nach der Bildung des Leuck'schen Anhydrids F entfernt und ein grosser Überschuss von gasförmigem Chlorwasserstoff verwendet wird.

   Dieses bekannte Verfahren besitzt einige Nachteile : 1. wird das hochtoxische
Phosgen verwendet, 2. muss man den Phosgenüberschuss nach der Bildung des   Luck'schel   Anhydrids entfernen, da dieses in Gegenwart von Phosgen instabil ist und 3. ist es notwendig, relativ strenge Verfahrensbedingungen anzuwenden, wobei sowohl Ausbeute wie auch Reinheit des End- produktes leiden. 



   Ein anderes Verfahren wird beispielsweise in der GB-PS Nr.   1, 241, 844   beschrieben, wobei das freie Glycin mit Phosphorpentachlorid und anschliessend mit gasförmigem Chlorwasserstoff zur Reaktion gebracht wird. Wie in der oben erwähnten DE-OS 2527235 bereits ausgeführt, werden bei diesem Verfahren Produkte mit einer derart geringen Qualität erhalten, dass das Verfahren für die Herstellung von Penicillin und Cephalosporin in grösserem Ausmass nicht geeignet erscheint. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren vermeidet diese Nachteile. Im besonderen vermeidet das
Verfahren den Einsatz des hochtoxischen Phosgens, so dass auch die Entfernung dieses Materials aus der Reaktionsmischung wegfällt. In der DE-OS 2364192 wird darauf hingewiesen, dass die
Verwendung von Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid bei solchen Verfahren, insbesondere bei hydroxysubstituierten Phenylglycinen ungenügende Resultate ergibt. Es ist daher überraschend, dass die Verwendung von Thionylchlorid in der 1. Stufe und gasförmigem Chlorwasserstoff in der 2. Stufe Endprodukte in guter Ausbeute und hoher Reinheit ergibt.

   Weiters wurde festgestellt, dass Phosgen und Thionylchlorid im literaturbekannten und erfindungsgemässen Verfahren nicht austauschbar sind,   d. h.   das literaturbekannte Verfahren funktioniert nicht mit   Thioylchlorid   und das erfindungsgemässe Verfahren nicht mit Phosgen. Das erfindungsgemässe Verfahren verläuft über einen unterschiedlichen Reaktionsmechanismus, dessen genaue Natur zwar noch nicht im
Detail untersucht worden ist. Bisher verfügbare Ergebnisse zeigen jedoch, dass nicht das gleiche
Leuck'sche Anhydrid wie im Phosgenverfahren gebildet wird. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern sollen, ohne sie jedoch zu beschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   Beispiel 1   : D- (-)-4-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid : 12, 5   g N-Isopropoxycarbonyl- - 4-hydroxyphenylglycin werden in 125 ml Methylenchlorid mit 8 g Trichloressigsäure und 8 ml
Thionylchlorid bei   400 umgesetzt,   wozu etwa 3 h notwendig sind. Danach wird mit Eiswasser abgekühlt, 100 ml Diisopropyläther zugesetzt und 1 1/2 h HCl-Gas eingeleitet. Rühren über Nacht bei Raumtemperatur liefert ein gut kristallisiertes, solvatfreies Produkt. 



     Ausbeute : 8, 9   g,   d. i. :   80%   d. TH.   



   Beispiel 2   : D- (-)-4-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid :   Ein wie in Beispiel 1 beschrieben mit Thionylchlorid umgesetztes   N-Isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin   wird mit 100 ml Di-n-Butyläther versetzt und durch Einleiten von   HCl-Gas   die Umsetzung zum Säurechlorid-hydrochlorid bewerkstelligt. 



     Ausbeute : 9, 0   g,   d. i. :   81%   d. Th.   



   Beispiel 3   : D- (-)-4-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid :   Man verfährt analog wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch anstatt 100 ml Diisopropyläther 75 ml Anisol, 50 ml Tetrahydrofuran oder 75 ml Diäthyläther. 



   Ausbeute : a) Anisol : 5, 3 g, d. i. : 47%   d. Th.   b)   Tetrahydrofuran : 8, 0   g, d. i. : 72%   d. Th.   c)   Diäthyläther : 9, 2   g, d. i. : 83%   d. Th.   



   Beispiel 4   : D- (-) -4-Hydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid :   38 g. p-Toluolsulfonsäure, 125 ml Methylenchlorid und 15 ml Thionylchlorid werden ein- bis 1 1/2 h unter Rückfluss erhitzt. 



  Danach setzt man 50 g   N-Isopropyloxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin   und 30 ml Thionylchlorid zu und erhitzt zwei Stunden zu gelindem Sieden. Nach Zusatz von 200 ml trockenem Butylacetat wird unter Kühlung HCl-Gas eingeleitet, anschliessend 1 h bei 50 gerührt und das   HCl-Einleiten   wiederholt (30 min). Nach weiteren 30 min Rühren bei   150 wird   nach Zugabe von 400 bis 500 ml trockenem Methylenchlorid 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt und hernach das Reaktions- 

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 produkt auf einer Glasfrittennutsche unter   Feuchtigkeitsausschluss   abgesaugt. Nach Nachwaschen mit Methylenchlorid wird das Produkt bei Raumtemperatur im Vakuumexsikkator getrocknet. 



   Ausbeute : 36, 8 g,   d. i. :   85%   d. Th.   



   Das als Ausgangsprodukt benötigte   N-Isopropoxycarbonyl-4-hydroxyphenylglycin   kann folgendermassen erhalten werden :
A) 40 g   D- (-)-4-Hydroxyphenylglycin   werden in 320 ml Wasser suspendiert und mit einer
Lösung von 9,6 g NaOH in 80 ml Wasser bei Raumtemperatur versetzt. Es resultiert eine klare Lösung mit einem pH-Wert von 9,7. Nun werden gleichzeitig zwei Lösun- gen-9, 9 g NaOH in 80 ml Wasser und 29,2 ml Chlorameisensäureisopropylester in 
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Acylierungsprodukt 3 mal mit insgesamt 250 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten
Extrakte werden getrocknet und der Essigester weitgehendst abgedampft. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf, löst durch Erhitzen und dampft nochmals ein, um Essig- esterreste möglichst zu entfernen.

   Danach werden 150 ml Chloroform zugesetzt, nochmals aufgeheizt und die Kristallisation durch Zugabe von 60 ml Hexan vervollständigt. 



   Die Substanz zeigt nach dem Trocknen einen Fp von 163 bis 1640. 



  B) Der Reaktionsansatz wird, wie unter A) beschrieben, bis zum Abdampfen des Acetons gleichartig geführt. Die vom Aceton befreite Lösung wird filtriert, mit 40 ml konzen- triertem Ammoniak oder der entsprechenden Menge Natronlauge versetzt und 1 bis 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird unter Kühlung und Rühren lang- sam tropfenweise mit Salzsäure (1 : 1) auf PH 1, 5 bis 2 angesäuert und beim Auftreten einer Trübung angeimpft. Das Rühren wird fortgesetzt, bis die Kristallisation sich ver- vollständigt hat. Die Identifizierung der Verbindung wird durch Titration und
IR-Spektroskopie durchgeführt. 



  C) 500 g   D- (-)-4-Hydroxyphenylglycin   werden in 4 1 Wasser suspendiert, die Suspension auf 2 bis   50   abgekühlt und langsam eine Lösung von 360 g NaOH in 1   l   Wasser zuge- tropft. Die Temperatur soll   50 nicht   übersteigen. Dann werden sofort 900 ml Chlorameisen- säureisopropylester so zugefügt, dass die obengenannte Temperatur aufrecht erhalten bleibt. Nun wird 1 h bei Eiswasserkühlung weitergerührt, dann erfolgt Zugabe von 780 ml 10 N NaOH. Nach einer Verweilzeit von 30 min bei   20  wird   filtriert und das Filtrat mit Schwefelsäure bis zur Trübung angesäuert. Nach 5 bis 10 min Kristalli- sationszeit wird unter Rühren weiter Schwefelsäure zugesetzt, bis ein PH von 2,0 erreicht ist.

   Zur Vervollständigung der Kristallisation wird 15 bis 30 min bei Eiswasser- kühlung weitergerührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank zuerst bei 50 , dann bei 80 bis   900 getrocknet.   Die auf diese Weise erhaltene Titel- verbindung ist dünnschichtchromatographisch rein, zeigt einen Fp von 162 bis   164    
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Claims (1)

1. EMI3.3 EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 zuerst mit einem Säurechlorid und anschliessend mit gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt.