DE69604513T2

DE69604513T2 - Verfahren zur Herstellung substituierter Carbodiimide

Info

Publication number: DE69604513T2
Application number: DE69604513T
Authority: DE
Inventors: Patricia Hussenet; Philippe Le Goff; Gerard Sennyey
Original assignee: POUDRES ET EXPLOSIFS PARIS SOC
Current assignee: Isochem SAS
Priority date: 1995-01-24
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 2000-02-03
Anticipated expiration: 2016-01-19
Also published as: HU9503961D0; CA2167783A1; DE69604513D1; US5648537A; FR2729662A1; HU219890B; ATE185340T1; HUT73316A; ES2137630T3; GR3032090T3; DK0723955T3; EP0723955A1; EP0723955B1; FR2729662B1; JPH08259513A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung disubstituierter Carbodiimide aus N,N'-disubstituierten Harnstoffen. Disubstituierte Carbodiimide, insbesondere das N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), sind insbesondere nützlich als Zwischenprodukte bei organisch-chemischen Herstellungsverfahren, z. B. in der pharmazeutischen Chemie als Kupplungsmittel, insbesondere bei der Peptidsynthese. Im Laufe der Kupplungsschritte werden die disubstituierten Carbodiimide in die entsprechenden N,N'-disubstituierten Harnstoffe umgewandelt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist demnach besonders interessant, da es die Rückumwandlung eines Nebenprodukts in ein Ausgangsmaterial ermöglicht.
Es ist bekannt, disubstituierte Carbodiimide in einem organischen Lösungsmittel durch Umsetzung eines Halogenierungsmittels mit einem N,N'-disubstituierten Harnstoff herzustellen.
Nach Chemical Abstracts 95 (9): 80095j stellen PALOMO und MESTRES disubstituierte Carbodiimide durch Umsetzung von N,N'-disubstituierten Harnstoffen in CH&sub2;Cl&sub2; mit (C&sub6;H&sub5;)&sub3;PBr&sub2; in Gegenwart von Triethylamin her. Die Ausbeute beträgt 90%.
HARUTA, SUEMATSU und NAKAOKA stellen DCC nach Chemical Abstracts 105 (9): 78567w und Chemical Abstracts 104 (9): 68491 g durch Umsetzung von N,N'-Dicyclohexylharnstoff (DCU) mit POCl&sub3; in Gegenwart von Pyridin her. Die Ausbeute beträgt 79 bis 80%.
Diese Verfahren weisen den Nachteil auf, daß phosphorhaltige Abfälle und Abwässer anfallen, was für die industrielle Anwendung sehr nachteilig ist, da eine Behandlung dieser Abfälle und Abwässer erforderlich ist.
Außerdem fallen die Ausbeuten nicht sehr hoch aus (etwa 80 bis 90%), und das nach dem Verdampfen des Lösungsmittels als Rohprodukt erhaltene Carbodiimid muß destillativ gereinigt werden.
Zur Vermeidung der phosphorhaltigen Abfälle und Abwässer ist es bekannt, Phosgen als Chlorierungsmittel für den Harnstoff zu verwenden.
In dem japanischen Patent JP 54 076 559 wird die Herstellung von DCC in zwei Schritten durch Phosgenierung von DCU beschrieben.
In einem ersten Schritt erhalten und isolieren die Autoren das N,N'-Dicyclohexylchlorformamidiniumchlorid (DCFC) aus dem Reaktionsmedium, das durch die Phosgenierung von DCU in einem Dialkylether-Medium hergestellt wird. Dieses Zwischenprodukt DCFC wird anschließend in einem zweiten Schritt mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung in Gegenwart von Dichlormethan behandelt, wodurch das DCC erhalten werden kann. Die Gesamtausbeute an aus DCU hergestelltem DCC liegt bei 82 bis 88%.
Dieses in zwei Schritten durchgeführte Verfahren ist langwierig, teuer und ergibt eine Ausbeute unter 90%. Es erfordert die Isolierung des Zwischenprodukts DCFC durch Filtration und Trocknung, wobei diese Verbindung besonders empfindlich gegenüber der Hydrolyse ist und demnach nur schwer handhabbar ist. Es sind zwei Reaktoren und zwei verschiedene Lösungsmittel erforderlich, und selbst wenn die Abfälle und Abwässer keine phosphorhaltigen Nebenprodukte enthalten, so ist ihre Menge doch aufgrund dieser Fakten sehr groß.
Die oben angegebenen Verfahren sind demnach nicht zufriedenstellend, insbesondere im industriellen Maßstab, und der Fachmann sucht nach einem einfach durchführbaren und preiswerten Verfahren, das höhere Ausbeuten liefert als die Ausbeuten, die bislang möglich waren, und das ökologisch ist, d. h. bei dem nur geringe Mengen an Abfällen und Abwässern anfallen, die frei von toxischen Verbindungen sind.
Die vorliegende Erfindung schlägt ein derartiges Verfahren und demnach eine Lösung für die oben angegebenen Probleme vor.
Gegenstand der Erfindung ist ein einfaches und wenig kostspieliges Verfahren zur Herstellung eines disubstituierten Carbodiimids, das einen ersten Schritt umfaßt, in dem ein N,N'-disubstituierter Harnstoff in einem organischen Lösungsmittelmedium mit Phosgen umgesetzt wird.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß nach diesem ersten, aus der Phosgenierung des N,N'-disubstituierten Harnstoffs bestehenden Reaktionsschritt ohne vorherige Isolierung von Zwischenprodukten, insbesondere des im Laufe dieses ersten Schritts gebildeten Chlorformamidiniumchlorids, Ammoniak zu dem Reaktionsmedium gegeben wird.
Diese Verfahrensweise ist im industriellen Maßstab aufgrund ihrer Einfachheit und der geringen Kosten besonders interessant. Das Verfahren wird in einem einzigen Reaktor durchgeführt, erfordert nur ein einziges Lösungsmittel, und Ammoniak stellt ein preiswertes Reagens dar. Die Abwässer und Abfälle sind wenig oder nicht toxisch und fallen in geringer Menge an.
Mit diesem Verfahren können unerwarteterweise zum einen hervorragende Ausbeuten oberhalb 95%, teilweise sogar oberhalb 98%, erhalten werden, und zum anderen kann als Rohprodukt ein sehr reines Carbodiimid, dessen Reinheit etwa 99% be trägt, hergestellt werden, das keine spezielle Reinigung erfordert.
Dieses Ergebnis ist aus mehreren Gründen besonders überraschend.
Zunächst einmal wird, wie die in der vorliegenden Anmeldung angegebenen Vergleichsbeispiele zeigen, dieses Ergebnis nicht erreicht, wenn anstelle von Ammoniak Pyridin oder ein tertiäres Amin verwendet wird, bei denen es sich um die stickstoffhaltige Basen handelt, die wie in dem zuvor angegebenen Stand der Technik bislang in Kombination mit dem Chlorierungsmittel verwendet wurden. Dieses Ergebnis ergibt sich demnach nicht bloß aus der Vereinfachung des Verfahrens (ein einziger Reaktor, ein Lösungsmittel, keine Isolierung des Zwischenprodukts), sondern aus einer Synergie zwischen dieser Vereinfachung und der Wahl einer speziellen Base, nämlich von Ammoniak.
Im übrigen ist dieses Ergebnis um so überraschender, als es dem Fachmann bekannt war, daß Ammoniak, primäre Amine und sekundäre Amine mit Carbodiimiden unter Bildung der entsprechenden Guanidine reagieren. Es kann hierzu beispielsweise auf MIKOLAJCZYK und KIELBASINSKI, Tetrahedron, Bd. 37, "Recent developments in the carbodiimide chemistry", S. 245, sowie auf J. MACHOLDT-ERDNISS, Chemische Berichte, Bd. 91, 1958, "Eine einfache Darstellung aromatischer Guanidine", S. 1992, hingewiesen werden.
Dies ist im übrigen sehr sicher der Grund dafür, daß der Fachmann bis heute für die Herstellung von Carbodiimiden aus Harnstoffen nur Pyridin oder tertiäre Amine als stickstoffhaltige Basen verwendet hat.
Außerdem war ebenfalls bekannt, daß primäre Amine mit dem Chlorformamidiniumchlorid-Zwischenprodukt unter Bildung von Guanidinen reagieren. Es kann beispielsweise auf EILINGSFELD, SEEFELDER und WEIDINGER, Angewandte Chemie 72, 1960, Nr. 22, "Amidchloride und Carbamidchloride", S. 845, verwiesen werden.
Der Fachmann war daher aus all diesen Gründen sehr stark davon abgehalten, ganz allgemein Ammoniak für die Umwandlung von Chlorformamidiniumchloriden in die entsprechenden Carbodiimide zu verwenden. Er war um so mehr davon abgehalten, als sein Ziel insbesondere darin bestand, die bislang nach den bekannten Verfahren erhaltenen Ausbeuten deutlich zu verbessern.
Die Anmelderin ist auch im nachhinein nicht im Stande, eine Erklärung dafür abzugeben, warum die festgestellten Ergebnisse erhalten werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt. Der Ausdruck "Lösungsmittel" darf nicht in einem einschränkenden Sinn verstanden werden. Er ist so zu verstehen, daß ein unter den Verfahrensbedingungen nicht reaktives organisches Medium verwendet wird, das üblicherweise als organisches "Lösungsmittel" bezeichnet wird. Je nach der Art des zu Beginn eingesetzten Harnstoffs und des organischen "Lösungsmittels" kann der Harnstoff suspendiert und/oder gelöst in dem organischen Lösungsmittel vorliegen.
Für die Ausführung der vorliegenden Erfindung muß jedes Stickstoffatom des Harnstoffs ein Wasserstoffatom tragen, d. h. der den Harnstoff beschreibende Ausdruck "N, N'-disubstituiert" ist in einer einschränkenden Weise zu verstehen, nach der ausgeschlossen ist, daß der Harnstoff N,N'-tri- oder tetrasubstituiert ist.
Erfindungsgemäß weist der N,N'-disubstituierte Harnstoff vorzugsweise die folgende allgemeine Formel (I)
auf, worin R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden und vorzugsweise gleich sind, bedeuten:
- nicht substituiertes Phenyl oder Phenyl, das vorzugsweise mit einem Halogenatom oder einer Alkylkette, z. B. einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, substituiert ist,
- eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette, vorzugsweise C&sub1;-Cg-Alkylkette und noch besser C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, die nicht substituiert ist oder substituiert ist, z. B. mit einem Halogenatom,
- eine Cycloalkylkette, vorzugsweise C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylkette, die nicht substituiert ist oder mit einem Halogenatom oder einer Alkylkette, z. B. einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylkette, substituiert ist.
Als Beispiele für besonders bevorzugte Harnstoffe können N,N'-Diisopropylharnstoff und N,N'-Dicyclohexylharnstoff angegeben werden.
Wenn der Harnstoff die allgemeine Formel (I) aufweist, kann durch das erfindungsgemäße Verfahren ein disubstituiertes Carbodiimid der allgemeinen Formel (II) gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, wobei als Zwischenprodukt das Chlorformamidiniumchlorid der allgemeinen Formel (III) gebildet wird:
Das erzeugte disubstituierte Carbodiimid kann erfindungsgemäß auf jede dem Fachmann bekannte Weise aus dem Reaktionsmedium isoliert wer den.
Nach einer ersten Variante kann das Reaktionsmedium beispielsweise filtriert werden (der auf dem Filter zurückbleibende Rückstand besteht im wesentlichen aus Ammoniumchlorid), das Filtrat gesammelt werden, das Lösungsmittel anschließend vorzugsweise durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt werden.
Es wird festgestellt, daß durch diese Variante ein sehr reines Carbodiimid-Rohprodukt hergestellt werden kann, das keiner speziellen Reinigung unterzogen werden muß, und zwar nach einem Verfahren, das ohne jede Verwendung von Wasser durchgeführt wird.
Außerdem kann nach einer zweiten Variante eine wäßrige Extraktion des Reaktionsmediums mit dem wesentlichen Ziel durchgeführt werden, das gebildete Ammoniumchlorid zu extrahieren, worauf die Verdampfung des organischen Lösungsmittels beispielsweise unter vermindertem Druck folgt.
Auch bei dieser Variante wird ein sehr reines Carbodiimid- Rohprodukt erhalten, das keiner speziellen Reinigung, wie z. B. einer Destillation, unterzogen werden muß.
Erfindungsgemäß umfaßt der erste Schritt der Phosgenierung des N,N'-disubstituierten Harnstoffs, in dem das Chlorformamidiniumchlorid gebildet wird, einen ersten Verfahrensschritt, in dem Phosgen zu einer Suspension oder Lösung des Harnstoffs in dem organischen Lösungsmittel gegeben wird, worauf ein zweiter Verfahrensschritt folgt, in den das Reaktionsmedium mit einem Inertgas, beispielsweise Stickstoff oder Argon, oder unter vermindertem Druck entgast wird. Wenn der Harnstoff in dem Lösungsmittel nur schlecht löslich ist, kann er in suspendierter Form in der gesättigten Lösung verwendet werden.
Es wird vorzugsweise in Gegenwart eines leichten Überschusses an Phosgen gearbeitet, genauer gesagt liegt das Molverhältnis Phosgen zu Harnstoff bei 1,1 bis 1,5.
Obwohl für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein beliebiges organisches Lösungsmittel geeignet sein kann, insbesondere ein chloriertes Lösungsmittel, wie z. B. CHCl&sub3; oder CH&sub2;Cl&sub2;, oder Tetrahydrofuran (THF), wird vorzugsweise ein Etherderivat, insbesondere ein Dialkylether, verwendet.
Als Beispiele für bevorzugte Dialkylether können die Dialkylether angegeben werden, deren Alkylketten 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z. B. Diethylether, Diisopropylether, Diisobutylether, Methylbutylether, Methylisopropylether und tert.-Butylmethylether. Dieser letzte Ether ist besonders bevorzugt.
Die Zugabe des Phosgens dauert vorzugsweise mehr als 3 h, und die Temperatur des Reaktionsmediums liegt vorzugsweise bei etwa 15 bis etwa 25ºC.
Im übrigen liegt die Temperatur des Reaktionsmediums während der Entgasung vorzugsweise im Bereich von Sdp. -3ºC bis Sdp. -10ºC, wobei Sdp. die Siedetemperatur des organischen Lösungsmittels, angegeben in ºC bei normalem Atmosphärendruck, ist (101325 Pa entsprechend 760 mmHg), ohne daß die Temperatur jedoch 70ºC übersteigt.
Erfindungsgemäß wird nach der oben beschriebenen Entgasung der Ammoniak vorzugsweise in gasförmigem Zustand zu dem Reaktionsmedium gegeben, ohne daß zuvor das Zwischenprodukt isoliert wird und ohne daß, abgesehen von einer gegebenenfalls zur Senkung der Temperatur durchgeführten thermischen Behandlung, irgendeine sonstige Behandlung des Reaktionsmediums durchgeführt wird.
Während der Zugabe des Ammoniaks liegt die Temperatur des Reaktionsmediums vorzugsweise bei -5 bis 10ºC und noch besser bei 0 bis 8ºC.
Es wird vorzugsweise ein geringer Überschuß an Ammoniak, bezogen auf das stöchiometrische Verhältnis, verwendet, d. h. das Molverhältnis von Ammoniak zu N,N'-disubstituiertem Harnstoff liegt bei 2 bis 3.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung und die mit ihr verbundenen Vorteile.

Beispiel 1

Erfindungsgemäße Herstellung von DCC, wobei das Ammoniumchlorid durch Filtration entfernt wird
In einen doppelwandigen 2-l-Reaktor, der mit einem mechanischen Rührer, einem Temperaturmeßfühler, einem Gaseinleitungsrohr und einer Trockeneiskühlung, über der ein System angeordnet ist, durch das Gas entweichen kann, werden bei Umgebungstemperatur und unter Stickstoffspülung 740 g (1 l) tert.-Butylmethylether (MTB) und 228,3 g DCU gegeben. Man er hält eine Suspension, zu der kontinuierlich unter kräftigem Rühren 131 g Phosgen zugegeben werden, wobei die Temperatur des Reaktionsmediums während der Zugabe bei 15 bis 20ºC gehalten wird. Die Zugabe des Phosgens dauert 3,5 h.
Nach der Zugabe des Phosgens wird die Temperatur des Reaktionsmediums auf 50ºC erhöht, wonach das Reaktionsmedium 1 h mit hindurchströmendem Stickstoff entgast wird.
Anschließend wird die Temperatur des Reaktionsmediums auf 2ºC gesenkt.
Dann werden durch Einleiten 43 g gasförmiger Ammoniak zu dem Medium gegeben, wobei die Temperatur des Mediums unter 6ºC gehalten wird.
Nach Zugabe des Ammoniaks und nachdem man die Temperatur des Mediums bis auf Umgebungstemperatur hat steigen lassen (etwa 20ºC) wird das Medium zur Gewinnung des Filtrats filtriert. Der Filtrationsrückstand (im wesentlichen im Laufe der Umsetzung gebildetes Ammoniumchlorid) auf dem Filter wird mit dreimal 300 ml MTB gewaschen, anschließend werden die Filtrate vereinigt.
Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (15 mmHG entsprechend 2000 Pa) verdampft, wodurch 207 g eines schwach gefärbten Öls erhalten werden, das bei Umgebungstemperatur erstarrt. Das IR-Spektrum dieses Produkts entspricht dem Referenzspektrum von DCC. Die Reinheit, die gasphasenchromatographisch bestimmt wird, beträgt 98,5%. Die Ausbeute, bezogen auf das zu Beginn eingesetzte DCU, beträgt 98,7%.

Beispiel 2

Erfindungsgemäße Herstellung von DCC, wobei das Ammoniumchlorid durch wäßrige Extraktion entfernt wird.
Bei diesem Beispiel 2 wird bis zum Ende der Zugabe des Ammoniaks genauso wie in Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, daß 122 g Phosgen während 3,25 h anstelle von 131 g Phosgen während 3,5 h zugegeben werden, und daß 45 g Ammoniak anstelle von 43 g Ammoniak zugegeben werden.
Nach der Zugabe des Ammoniaks und nachdem man die Temperatur des Mediums bis auf Umgebungstemperatur hat steigen lassen, werden 400 g Wasser zugegeben, wonach 1 h gerührt wird.
Nach dem Dekantieren wird die organische Phase gewonnen, anschließend wird diese wäßrige Extraktion des gebildeten Ammoniumchlorids dreimal mit jeweils 200 g Wasser und während einer Dauer von 20 min wiederholt.
Nach dem letzten Dekantieren wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, wodurch das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (etwa 2000 Pa) verdampft wird, wonach 200 g eines schwach gefärbten Öls gewonnen werden, das bei Umgebungstemperatur erstarrt. Das IR-Spektrum, das ¹H- und das ¹³C-NMR-Spektrum entsprechen den Referenzspektren von DCC. Die Reinheit des erhaltenen DCCs, die gasphasenchromatographisch ermittelt wird, beträgt 99,5%.
Die Ausbeute, bezogen auf das zu Beginn eingesetzte DCU, liegt bei 95,3%.

Vergleichsbeispiele A und B

Diese beiden Vergleichsbeispiele gehören nicht zum erfindungsgemäßen Gegenstand. Sie wurden ausschließlich mit dem Ziel durchgeführt zu zeigen, daß die Wahl von Ammoniak als Base für die Umwandlung des Chlorformamidiniumchlorids in das Carbodiimid nicht beliebig ist, sondern erforderlich ist, um den festgestellten technischen Effekt und die sich hieraus ergebenden Ergebnisse (sehr hohe Ausbeuten) zu erzielen.
Bei diesen Beispielen A und B wurde in exakt gleicher Weise wie für Beispiel 2 beschrieben verfahren abgesehen davon, daß anstelle von Ammoniak in Beispiel A 200 g Pyridin, die tropfenweise zugegeben wurden, und in Beispiel B 250 g Triethylamin, die tropfenweise zugegeben wurden, verwendet wurden.
Die Ausbeute an hergestelltem DCC, bezogen auf das zu Beginn eingesetzte DCU, beträgt für Beispiel A 66% und für Beispiel B 80%.
Es wird demnach festgestellt, daß die Ausbeuten deutlich geringer ausfallen als bei Beispiel 2 und daß sie etwa so groß sind wie oder sogar ein wenig geringer ausfallen als die Ausbeuten, die mit den zuvor angegebenen Verfahren zur Herstellung von DCC aus DCU des Stands der Technik erzielt werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines disubstituierten Carbodiimids, das einen ersten Schritt umfaßt, in dem ein N,N'-disubstituierter Harnstoff in einem organischen Lösungsmittelmedium mit Phosgen umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß nach diesem ersten Reaktionsschritt und ohne vorherige Isolierung eines Zwischenprodukts Ammoniak zu dem Reaktionsmedium gegeben wird.

2. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der N,N'-disubstituierte Harnstoff die allgemeine Formel (I)

aufweist, in der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sind, bedeuten:

- eine Phenylgruppe, die substituiert oder nicht substituiert ist,

- eine C&sub1;-C&sub8;-Alkylgruppe, die substituiert oder nicht substituiert ist,

- eine C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkylgruppe, die substituiert oder nicht substituiert ist.

3. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem N,N'-disubstituierten Harnstoff um N,N'-Dicyclohexylharnstoff handelt.

4. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Zugabe des Ammoniaks das gebildete Carbodiimid durch Filtration oder wäßrige Extraktion des Reaktionsmediums isoliert wird, worauf eine Verdampfung des organischen Lösungsmittels folgt.

5. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der erste Verfahrensschritt, in dem der N,N'-disubstituierte Harnstoff mit Phosgen umgesetzt wird, einen ersten Arbeitsgang, in dem Phosgen zu einer Suspension oder eine Lösung des Harnstoffs in dem organischen Lösungsmittel gegeben wird, und einen darauf folgenden zweiten Arbeitsgang, in dem das Reaktionsmedium mit einem Inertgas oder unter vermindertem Druck entgast wird, umfaßt.

6. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel aus einem Dialkylether besteht.

7. Herstellungsverfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zugabe des Phosgens länger als 3 h dauert und daß die Temperatur des Reaktionsmediums während der Zugabe des Phosgens im Bereich von 15 bis 25ºC liegt.

8. Herstellungsverfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur des Reaktionsmediums während des Arbeitsgangs, in dem die Entgasung durchgeführt wird, im Bereich von Sdp. -3ºC bis Sdp. - 10ºC, wobei Sdp. der in ºC angegebene Siedepunkt des organischen Lösungsmittels bei Normaldruck ist, liegt, ohne jedoch 70ºC zu übersteigen.

9. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur des Reaktionsmediums während der Zugabe des Ammoniaks im Bereich von -5 bis 10ºC liegt.

10. Herstellungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis Phosgen zu N,N'-disubstituiertem Harnstoff im Bereich von 1,1 bis 1,5 und das Molverhältnis von Ammoniak zu N,N'-disubstituiertem Harnstoff im Bereich von 2 bis 3 liegt.