HU219890B - Szintetikus eljárás szubsztituált karbodiimidek előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya új eljárás diszubsztituált karbodiimidekszintetikus előállítására. Az eljárás első lépése a foszgénezésszerves oldószeres közegben. Az első lépés után ammónia adagolásakövetkezik az intermedier elkülönítése nélkül. A diszubsztituáltkarbodiimidek intermedierek szerves szintézisekben. Különösen agyógyszeriparban hasz- nálatosak mint kapcsolóágensek apeptidszintézisekben. ŕ

Description

A találmány tárgya új, szintetikus eljárás diszubsztituált karbodiimidek előállítására N,N’-diszubsztituáltkarbamidokból. A diszubsztituált karbodiimidek, különösen azN,N’-diciklohexil-karbodiimid (DCC) felhasználhatók a szerves kémiában különösen intermedierek szintézisében, például a gyógyszerkémiában kötőreagensként, különösen a peptidszintézisben. A kötőfolyamat alatt a diszubsztituált karbodiimidek átalakulnak a megfelelő Ν,Ν’-diszubsztituált-karbamidokká. A találmány szerinti eljárás azért nagyon előnyös, mert lehetővé teszi, hogy egy mellékterméket nyersanyagként felhasználjunk.

Ismeretes, hogy diszubsztituált karbodiimideket elő lehet állítani egy halogénezőszer és egy N,N’-diszubsztituált-karbamid reakciójával szerves oldószeres közegben.

A Chemical Abstracts 95 (9): 80095j szerint Palomo és Mestres diszubsztituált karbodiimideket állítottak elő Ν,Ν’-diszubsztituált-karbamidok és (C₆H₅)₃PBr₂ reakciójával trietil-amin jelenlétében CH₂C1₂ közegben. A kitermelés 90%.

A Chemical Abstracts 105 (9): 78567w és a Chemical Abstracts 104 (9): 6849lg szerint Haruta, Suematsu és Nakaoka DCC-t kapott N,N’-diciklohexil-karbamid (DCU) és POC1₃ reakciójával piridin jelenlétében. A kitermelés 79-80%.

Ezeknek az eljárásoknak az a hátránya, hogy foszfortartalmú hulladék anyag és effluens marad utánuk. Ez nagyon költségessé tesz egy ipari eljárást, mert ezeket a hulladékokat és effluenseket kezelni (ártalmatlanítani) kell.

Ráadásul a kitermelés nem túl magas, (körülbelül 80-90%), és a nyers karbodiimidet az oldószer elpárologtatósa után desztillálással tisztítani kell.

Ismeretes, hogy klórozószerként foszgént lehet használni a karbamidhoz, hogy ne keletkezzen foszfortartalmú hulladék és effluens.

A JP 54076559 számú japán szabadalmi leírás ismerteti a DCC előállítását két lépésben, foszgénezéssel DCU-ból.

Az első lépésben a szerzők előállítják és a reakcióelegyből elkülönítik az N,N’-diciklohexil-klór-formamidinium-kloridot (DCFC) a DCU foszgénezésével dialkil-éteres közegben. Ezt a DCFC intermediert a második lépésben nátrium-hidroxid vizes oldatával kezelik diklór-metán jelenlétében, és így kapják meg a DCC-t. A DCC előállítása DCU-ból ilyen körülmények között 82% és 88% közötti kitermeléssel valósítható meg.

Ez a kétlépéses eljárás hosszú, drága és a kitermelése kevesebb, mint 90%. Az intermediert, vagyis a DCFC-t szűréssel és szárítással el kell különíteni, ez meglehetősen érzékeny hidrolízisre, és ezért nehezen kezelhető. Az eljáráshoz két reaktor és két különböző oldószer kell, és bár az effluensek és hulladék anyagok nem tartalmaznak foszfort, nagy mennyiségben keletkeznek.

A fenti eljárások ezért nem alkalmasak a termék - különösen nem ipari méretű - előállítására, és a szakterületen jártas szakemberek olyan eljárást kerestek, mely egyszerűen kivitelezhető, nem költséges, az előzőeknél jobb kitermelést biztosít, környezetbarát, amennyiben kevés effluens és hulladék keletkezik az eljárás során, és ebben nincsenek mérgező anyagok.

A találmány ilyen eljárásra vonatkozik, és így alkalmas a fenti problémák megoldására.

A találmány tárgya egy viszonylag olcsó eljárás diszubsztituált karbodiimidek előállítására, egylépéses reakcióban, foszgén és N,N’-diszubsztituált-karbamid reakciójával szerves oldószeres közegben.

Az eljárásra jellemző, hogy az N,N’-diszubsztituált-karbamid foszgénezése, vagyis az első lépés után az intermedier, nevezetesen a klór-formamidinium-klorid előzetes elkülönítése nélkül ammóniát adunk a reakcióelegyhez.

Ez az eljárás különösen előnyös ipari méretben egyszerűsége és olcsósága miatt. Az eljáráshoz csak egy reaktor, egy oldószer kell, és az ammónia olcsó. Az effluensek és a hulladékok alig mérgezőek, és mennyiségük is kevés.

Az eljárásnál váratlanul kiváló, 95%-os, néha még 98%-nál magasabb kitermelés érhető el, másrészről pedig nagyon tiszta, közel 99%-os szintetikus nyerstermék érhető el, melyet nem kell különleges módon tisztítani.

Erre az eredményre számos okból nem lehetett számítani.

Először is, mint a találmány szerinti összehasonlító példák mutatják, ez az eredmény nem érhető el, ha ammónia helyett piridint vagy egy tercier amint használunk, bár ezek éppen azok a nitrogénbázisok, amelyeket használtak a halogénezőszerekkel együtt, a technika fenti állása szerint.

Az eredmény tehát nemcsak az eljárás egyszerűségének (egyetlen reaktor, egyetlen oldószer, az intermedier elkülönítésének szükségtelensége), hanem mindezek és egy különleges bázis, az ammónia együttes hatásának a következménye.

Ez az eredmény meglepő volt azért is, mert a területen jártas szakemberek tudják, hogy az ammónia, a primer és szekunder aminok a megfelelő guanidinek keletkezése közben reagálnak a karbodiimidekkel. Erre vonatkoznak például a következő adatok: Mikolajczyk és Kielbasinski, Tetrahedron, 37. kötet, Recent developments in the carbodiimide chemistry (A karbodiimidkémia jelenlegi fejlődése), 245. oldal és J. MacholdtErdniss, Chemische Berichte, 91. kötet 1958, Eine einfache Darstellung aromatischer Guanidine (Aromás guanidinek egyszerű előállítása) 1992. oldal.

Ennek következtében egészen kézenfekvő, hogy a területen jártas szakember csak piridint vagy tercier aminokat használt nitrogénbázisként karbodiimidek előállításához karbamidból.

Ezen túlmenően ismeretes volt, hogy a primer aminok a klór-formamidinium-kloriddal reagálva guanidineket adnak. Erre vonatkoznak a következő adatok: Eilingsfel, Seefelder és Weidinger, Angew. Chem. 72, 1960, No. 22, Amidchloride und Carbamidchloride (Amid-kloridok és karbamid-kloridok), 845. oldal.

Ezért a területen jártas szakemberek erős szakmai előítéletnek voltak kitéve az irányban, hogy ne alkalmazzanak ammóniát klór-formamidinium-klorid átala2

HU 219 890 Β kításához a megfelelő karbodiimiddé. Ez annál inkább így volt amiatt is, mert az eddig ismert eljárások kitermelését jelentős mértékben javítani akarták.

Az „Applicant Company” nincs abban a helyzetben, hogy megmagyarázza akár visszamenőleg is a ta- 5 Iáit eredményeket.

A találmány szerinti eljárást szerves oldószeres közegben folytatjuk le. Az „oldószert” nem kell szűkén értelmezni. Úgy kell érteni, hogy egy szerves közeg, mely a reakció körülményei között inaktív, szerves „oldószereknek” tekinthető. A kiindulási karbamid természete és az „oldószer” természete szerint a karbamid szuszpenzióban és/vagy oldatban lehet a szerves oldószerben.

A találmány kivitelezéséhez a karbamid mindkét nitrogénjén lennie kell egy-egy hidrogénnek. Ez azt jelenti, hogy az Ν,Ν’-diszubsztituált definíciót szigorúan kell venni, és ki kell zárni az Ν,Ν’-tri- vagy -tetraszubsztituált származékokat.

A találmány szerinti N,N’-diszubsztituált-karbamidok előnyösen az (I) általános képletnek felelnek meg:

II COC1₂

R, -NH-C-NH-R₂(I) -co₂

A találmány szerint a kapott diszubsztituált karbodiimidet a reakcióelegyből el lehet különíteni, a területen jártas szakember által ismert bármely módon. 35

Az első változat szerint például le lehet szűrni a reakcióelegyet (a szűrőn összegyűlt anyag ammóniumklorid), az oldatból eltávolítható az oldószer előnyösen csökkentett nyomású bepárlással.

Úgy találtuk, hogy ezen változat szerint nagyon tisz- 40 ta szintetikus nyers karbodiimid állítható elő, mely nem igényel specifikus tisztítást, és nem kell hozzá vizet felhasználni.

A másik változat szerint elvégezhető a reakcióelegy vizes extrakciója, melynek célja a keletkezett ammó- 45 nium-klorid eltávolítása. Ezt követi az oldószer bepárlása csökkentett nyomáson. Ezzel az eljárással is tiszta nyersterméket lehet kapni, melyet nem kell speciális módon, például desztillációval tisztítani.

A találmány szerint az N,N’-diszubsztituált-karba- 50 mid foszgénezésének első lépése a klór-formamidinium-klorid előállítására a foszgén bevezetése a karbamidoldatba vagy szuszpenziójába. Ezt követi a foszgén elűzése a reakcióelegyből inért gáz, azaz nitrogén vagy argon bevezetésével, vagy vákuum segítségével. 55 Ha a karbamid rosszul oldódik az oldószerben, alkalmazhatjuk a telített oldatban a szuszpenziót.

Az eljárás előnyösen foszgén kis fölöslegében végezhető el, pontosabban a foszgén mólaránya a karbamidhoz képest 1,1 és 1,5 között előnyös. 60

O

II

R_t-NH-C-NH-R₂ (I) ahol R[ és R₂ lehet azonos vagy különböző, és jelenthet

- előnyösen fenilcsoportot, mely szubsztituálva is lehet, előnyösen halogénnel, vagy 1 -4 szénatomos alkillánccal,

- 1-8, előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilcsoportot, mely például halogénnel lehet szubsztituálva,

- előnyösen 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, mely halogénatommal vagy előnyösen 1-4 szénatomos alkillánccal lehet szubsztituálva.

Különösen előnyös karbamidszármazékok az N,N’diizopropil-karbamid, vagy az N,N’-diciklohexil-karbamid.

Ha a karbamid megfelel az (I) általános képletnek, a találmány szerinti eljárás módot ad a (II) általános képletű diszubsztituált karbodiimid előállítására, a következő reakciósorozat szerint, egy (III) általános képletű klór-formamidinium-klorid intermedieren keresztül:

H

I >R,-N=C-N-R₂, HC1

I (in)

Cl

-2NH₄C1 4, 2NH₃ R,-N=C=N-R₂ (II)

Bár minden szerves oldószerben kivitelezhető a reakció, különösen klórozott oldószerekben, mint a CHCI₃ vagy a CH₂C1₂ és a tetrahidrofurán (THF), előnyösen alkalmazható valamely éterszármazék, különösen egy dialkil-éter.

Az előnyös dialkil-éterek azok, melyeknek alkillánca 1-5 szénatomos, így például a dietil-éter, a diizopropil-éter, a diizobutil-éter, a metil-butil-éter, a metilizopropil-éter, és a metil-terc-butil-éter. A legutóbbi különösen előnyös.

Előnyös egyrészt, hogy a foszgén bevezetése több mint három órán keresztül tartson, másrészt, hogy a reakcióelegy hőmérséklete közelítőleg 15 °C és 25 °C között legyen.

Továbbá a gázmentesítési műveletben a reakcióelegy hőmérséklete forráspont -3 °C és forráspont -10 °C között van, minthogy a szerves oldószer forráspontja normálnyomáson Celsius-fokokban (101 325 Pa, azaz 760 Hgmm) nem haladhatja meg a 70 °C-ot.

A találmány szerint a fenti gázmentesítési lépést követően ammóniát, előnyösen gáz-halmazállapotú ammóniát vezetünk a reakcióelegybe, az intermedier előzetes kipreparálása nélkül, és anélkül, hogy a reakcióeleggyel bármilyen műveletet kellene elvégeznünk a hőmérséklet csökkentésétől eltekintve.

Az ammónia bevezetése alatt a reakcióelegy hőmérséklete előnyösen -5 °C és 10 °C, különösen előnyösen 0 °C és 8 °C között van.

HU 219 890 Β

A reakcióban kis ammóniafölösleget alkalmazunk a sztöchiometrikus arányhoz képest, ez azt jelenti, hogy az ammónia mólaránya az N,N’-diszubsztituált-karbamidhoz képest 2 és 3 között van.

A következő példák - melyekkel nem korlátozzuk az oltalmi kört - a jobb megértést és az eljárás előnyeinek bemutatását szolgálják.

1. példa

A DCC előállítása a találmány szerint, az ammónium-klorid kiszűrésével

740 g (11) metil-terc-butil-étert (MTBE) és 228,3 g diciklohexil-karbamidot töltünk szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 21-es köpenyes reaktorba, melynek mechanikus keverése, hőmérőcsonkja, gázbevezető csonkja és szilárd szén-dioxidos kondenzátora, és gázelvezetője van. Szuszpenzió keletkezik, melybe 131 g foszgént vezetünk be folyamatosan, élénk keverés mellett, míg a hőmérsékletet 15 °C és 20 °C között tartjuk. A foszgén bevezetése 3,5 órán keresztül tart.

A foszgén bevezetését követően a reakcióelegy hőmérsékletét 50 °C-ra emeljük, és az elegyet egy órán keresztül gázmentesítjük nitrogén átbuborékoltatásával.

A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 2 °C-ra csökkentjük.

Ezután 43 g ammóniagázt buborékoltatunk át a rendszeren, míg a hőmérsékletet 6 °C-on tartjuk.

Az ammónia bevezetése után a rendszert szobahőmérsékletre (körülbelül 20 °C) hagyjuk felmelegedni, majd a reakcióelegyet leszűrjük. A szűrési maradékot (lényegében a reakcióban keletkezett ammónium-kloridot) a szűrőn 3 χ 300 ml MTBE-vel mossuk, majd a leszűrt oldatokat egyesítjük.

Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk (közel 2000 Pa, 15 Hgmm), így 207 g halványszínű olajat kapunk, mely szobahőmérsékleten megszilárdul. A termék IR-spektruma megegyezik a DCC referenciaspektrumával. A termék gázkromatográfiával meghatározott tisztasága 98,5%. A kitermelés a kiindulási diciklohexil-karbamidra számítva 98,7%.

2. példa

DCC előállítása a találmány szerint, az ammóniumklorid vizes extrakciójával

Az ammónia bevezetésének befejezéséig az eljárás megegyezik az 1. példa szerintivel, azzal az eltéréssel, hogy 122 g foszgént vezetünk be 3,25 óra alatt és nem 131 g foszgént 3,5 óra alatt, és 45 g ammóniát adunk 43 g helyett.

Miután beadagoltuk az ammóniát, és a hőmérséklet szobahőmérsékletre emelkedett, 400 g vizet adunk az elegyhez, és egy órán keresztül kevertetjük.

A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes extrakciót még háromszor megismételjük 200-200 ml vízzel, 2020 percig.

Az utolsó vizes extrakció után a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson (körülbelül 2000 Pa) bepároljuk, így 200 g halványszínű olajat kapunk, mely szobahőmérsékleten megszilárdul. Az IR- Ή- és ¹³C-spektrum megegyezik a DCC referenciaspektrumaival. A kapott DCC gázkromatográfiával meghatározott tisztasága 99,5%,

A kiindulási diciklohexil-karbamidra számított kitermelés 95,3%.

A és B összehasonlító példák

Ez a két összehasonlító példa nem része a találmánynak. Csak azért újuk le azokat, hogy bemutassuk, az ammónia alkalmazása a klór-formamidinium-klorid karbodiimiddé alakításához nem kizárólagos, de szükséges ahhoz, hogy a talált technikai hatást és a hozzá fűződő eredményt (nagyon magas kitermelés) megkapjuk.

Az A és B példák esetében az eljárás megegyezik a

2. példa szerintivel, azzal az eltéréssel, hogy ammónia helyett 200 g piridint adunk cseppenként a rendszerhez az A, és 250 g trietil-amint a B példában.

A DCC-re kapott kitermelés a kiindulási diciklohexil-karbamidra számolva 66% az A, és 80% a B példában.

Az találtuk, hogy a kitermelés jelentősen rosszabb, mint a 2. példában, és akkora, vagy még kicsit rosszabb, mint a fenti, a technika állásának megfelelő eljárásokban, melyek szerint DCC-t állítunk elő diciklohexil-karbamidból.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás diszubsztituált karbodiimid szintetikus előállítására, első lépésként az N,N’-diszubsztituált-karbamid foszgénezésével szerves oldószerben, azzal jellemezve, hogy az első reakciólépés után ammóniát adunk a reakcióelegyhez az intermedier előzetes kipreparálása nélkül.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Ν,Ν’-diszubsztituált-karbamid a következő (I) általános képletnek felel meg:

   O

   II

   R,-NH-C-NH-R₂ (I) ahol Rj és R₂ azonos vagy különböző, és jelentése

   - adott esetben szubsztituált fenilcsoport,

   -adott esetben szubsztituált, 1-8 szénatomos alkilcsoport,

   - adott esetben szubsztituált 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Ν,Ν’-diszubsztituált-karbamid Ν,Ν’-diciklohexil-karbamid.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ammónia hozzáadása után a keletkezett karbodiimidet a reakcióelegy szűrésével vagy vizes extrakciójával, majd a szerves oldószer bepárlásával izoláljuk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az Ν,Ν’-diszubsztituált-karbamid foszgénezésének első művelete a foszgén bevezetése a karbamidoldatba vagy szuszpenziójába, ezt követi a reakcióelegy gázmentesítése inért gázzal vagy vákuummal.

   HU 219 890 Β
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer egy dialkil-éter.
7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a foszgén bevezetése hosszabb ideig tart, mint három óra, és ezalatt a reakcióelegy hőmérséklete 15 °C 5 és 25 °C között van.
8. 8. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gázmentesítés alatt a reakcióelegy hőmérséklete forráspont -3 °C és forráspont -10 °C között van, mivel a szerves oldószer forráspontja normálnyomáson nem haladja meg a 70 °C értéket.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ammónia bevezetése alatt a reakcióelegy hőmérséklete -5 °C és 10 °C között van.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a foszgén mólaránya 1,1 és 1,5 között, az ammónia mólaránya pedig 2 és 3 között van az N,N’diszubsztituált-karbamidra számítva.