DE69527719T2

DE69527719T2 - Synthese penta-substituierter guanidine

Info

Publication number: DE69527719T2
Application number: DE69527719T
Authority: DE
Inventors: Dennis Ncghee; Walter Ruettimann; John Solodar
Original assignee: Solutia Inc
Current assignee: Solutia Inc
Priority date: 1994-09-12
Filing date: 1995-08-23
Publication date: 2003-04-03
Anticipated expiration: 2015-08-24
Also published as: CN1164854A; PT781272E; JPH10504827A; AU4651196A; EP0781272B1; US5696290A; EP0781272A1; DK0781272T3; ATE221873T1; ES2180652T3; DE69527719D1; WO1996008469A1

Description

Stand der Technik für die Erfindung

Die Erfindung betrifft eine neue Synthese sterisch behinderter penta-substituierter Guanidine durch ein Verfahren, in welchem ein Isocyanat zunächst mit einem disubstituierten Amin oder ein Harnstoff mit zwei Molen eines monosubstituierten Amins und anschließend mit einem disubstituierten Amin umgesetzt wird, um einen trisubstituierten Harnstoff zu bilden, wonach eine Behandlung mit einem Aktivierungsmittel erfolgt, bevor mit einem zweiten disubstituierten Amin in Gegenwart einer Base umgesetzt wird. Obwohl das erfindungsgemäße Verfahren einstufig durchgeführt werden kann, kann der trisubstituierte Harnstoff isoliert werden.
Penta-substituierte Guanidine sind wichtig für eine Verwendung als landwirtschaftliche Chemikalien und Arzneimittel oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Mitteln für solche Verwendungszwecke. Diese Mittel umfassen Urethane, Polyurethane und blockierte Isocyanate.
Das von Broderick und Broderick in Chem. Ber., 94, 2278 (1961) gezeigte Verfahren ist das am meisten verbreitete Verfahren zur Herstellung substituierter Guanidine durch Umsetzung tetrasubstituierter Harnstoffe mit einem monosubstituierten Amin in Gegenwart eines Phosphoroxidchlorids.
Weiterhin zeigten Barton et al. in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2085-2090 (1982), Mark in US-Patent Nr. 4 358 613 und Barton et al. in US-Patent Nr. 4 471 137 für sterisch stark behinderte Guanidine verschiedene Verfahren zur Herstellung penta- substituierter Guanidine. Jedoch, weisen diese insbesondere ein tetrasubstituiertes Harnstoffzwischenprodukt auf und erfordern Phosgen als Aktivierungsmittel.
Der Austausch von Aminen gegen Harnstoffe, um andere Harnstoffe herzustellen, ist bekannt. So wird in dem Buch von March Advanced Organic Chemistry (3. Auflage 1985), 376, eine Anzahl solcher Austauschvorgänge beschrieben, die zur Herstellung mono- und disubstituierter Harnstoffe angewendet werden. Dabei wird jedoch kein Harnstoffaustauschverfahren zur Herstellung trisubstituierter Harnstoffe genannt.
Beispiele aus von March zitierten Organic Syntheses sind folgende:
PhNH&sub2; + NH&sub2;CONH&sub2; → PhNHCONH&sub2; + PhNHCONHPh
MeNH&sub2; + NH&sub2;CONH&sub2; → MeNHCONH&sub2;
EtOPhNH&sub2; + NH&sub2;CONH&sub2; → EtOPhMHCONH&sub2;
Me&sub2;NH + MH&sub2;CONH&sub2; → Me&sub2;NHOONH&sub2;.
March (Seite 802) zitiert auch Chem. Soc. Rev., Band 4, 231-250 (1975) für die Synthese mono-, di- und trisubstituierter Harnstoffe durch herkömmliche Chemie, welche die Umsetzung von Isocyanat plus Aminen aufweist, Solche Umsetzungen können wie folgt angegeben werden:
RN=C=O + RR"R'NH → RNHC(O)NR'R".
In dem Kompendium Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, von Houben-Weyl, Bd. 8, 157 (1952 oder 1954) wird die Synthese trisubstituierter Harnstoffe beschrieben, jedoch nur über eine Umsetzung von Isocyanaten mit Dialkylaminen. Diese Bezugnahme diskutiert auch die Herstellung von Harnstoffen durch Harnstoffaustausch (Seite 151), wobei jedoch nur mono- und disubstituierte Harnstoffe beschrieben werden. Auf Seite 151 ist auch eine mechanistische Darstellung der Austauschreaktion gezeigt.
In einem Ergänzungsband zu Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Bd. E-4, 340 (1983) ist ein Verfahren zur Herstellung trisubstituierter Harnstoffe, über die Umsetzung von Carbamoylchloriden mit sekundären Aminen beschrieben, die wie folgt lautet:
RNHC(O)Cl + R'R"NH → RNHC(O)NR'R".
In demselben Ergänzungsband wird auf Seite 343 die Herstellung von Trialkylharnstoffen über einen Harnstoffaustausch wie folgt gezeigt:
Obwohl diese Umsetzung in Xylol bei Rückflusstemperatur eine 80-%ige Ausbeute liefert, ist sie insofern beschränkt, als der Ausgangsharnstoff die Cyclohexenylgruppe verliert, wobei ein Morpholino- Harnstoff gebildet wird, der zu einem Nebenprodukt führt, das Abfall ist. Dies verläuft wie folgt:
In Houben-Weyl, Bd. E-4, wird auch eine analoge Harnstoffsynthese durch eine Reaktion mitgeteilt, die zwei sehr labile Diazol-Gruppen, d. h. leicht entfernbare Diazol-Gruppen, enthält. Dadurch wird jedoch kein herkömmlicher trisubstituierter Harnstoff geliefert. Diese Umsetzung lautet wie folgt:

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung penta-substituierter Guanidine, insbesondere sterisch behinderter penta-substituierter Guanidine. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird die Herstellung aus billigen und leicht erhältlichen Ausgangsstoffen effizient, wirtschaftlich und mit hoher Ausbeute möglich.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung penta- substituierter Guanidine bereitgestellt, welches die Umsetzung eines trisubstituierten Harnstoffs mit einem disubstituierten Amin in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, einer Base und eines Aktivierungsmittels, das ein elektrophiles oder oxophiles Mittel ist, unter zeitlichen und Temperaturbedingungen umfasst, die genügen, die entsprechenden Guanidine zu bilden, wobei der trisubstituierte Harnstoff durch In-Berührung-Bringen äquimolarer Mengen eines substituierten Isocyanats und eines disubstituierten Amins, ebenfalls in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und unter zeitlichen und Temperaturbedingungen, die genügen, um die entsprechenden trisubstituierten Harnstoffe zu bilden, oder durch Behandlung eines Harnstoffs mit einem primärem Amin, um die entsprechenden trisubstituierten Amine zu bilden, hergestellt wird, und ein solches Verfahren insbesondere im Patentanspruch 1 definiert ist.
In einer Ausführungsform wird der trisubstituierte Harnstoff zurückgewonnen, bevor der trisubstituierte Harnstoff mit einem zweiten disubstituierten Amin in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, eines aprotischen organischen Lösungsmittels und einer Base umgesetzt wird.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Beispiele für die Isocyanate, die für das erfindungsgemäße Verfahren nützlich sind, umfassen Alkylisocyanat, Alkenylisocyanat, Cycloalkylisocyanat, Cycloalkenylisocyanat, Arylisocyanat, Aralkylisocyanat, Aralkenylisocyanat, Alkenarylisocyanat und Alkarylisocyanat, wobei die Alk-Teile eine Kohlenstoffkette mit ein bis zwanzig Kohlenstoffatomen wie Cyclohexylisocyanat, Octylisocyanat und Isopropylisocyanat bedeuten.
Beispiele für primäre Amine, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, umfassen Amine wie diejenigen, die einen Substituenten enthalten, der dem Substituenten der Guanidine entspricht, die im erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, d. h. dem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Alkenaryl- und Alkaryl-Rest, wobei jeder der. Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Alkenaryl- und Alkaryl-Reste ein bis zweiundzwanzig Kohlenstoffatome enthält, wie der Cyclohexyl-, Octyl-, Isopropyl- und Ethyl-Rest. Dies sind beispielsweise Cyclohexylamin, Octylamin, Anilin, Methylamin, Ethylamin, n-Propylamin, Isopropylarain, n-Butylamin, Isobutylamin, tert.-Butylamin, n-Pentylamin, Isopentylamin, n-Hexylamin, n-Octylamin und Benzylamin.
Beispiele für disubstituierten Amine sind analog solche Amine, die zwei Substituenten enthalten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander aus beispielsweise einem Substituenten ausgewählt werden, der den Substituenten der Guanidine entspricht, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines penta-substituierten Guanidins mit der Formel (I)
R&sub2;R&sub3;NÄCÄNR&sub4;R&sub5;
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; gegebenenfalls voneinander verschieden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus dem Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkenaryl- und Aralkenylrest besteht,
das die Behandlung einer Verbindung mit der Formel (II)
mit einer Verbindung mit der Formel (III)
R&sub4;R&sub5;NH III
in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Aktivierungsmittels (wie eines elektrophilen oder oxophilen Aktivierungsmittel, das im US-Patent 5 189 205 beschrieben ist) und alternativ 1) in Gegenwart einer solchen Base, dass der pH-Wert des Reaktionsgemischs etwa derselbe oder höher als der des Produkts mit der Formel I ist, oder II) mit anschließender Addition einer Base und wahlweise, worin die Verbindung der Formel II hergestellt wird durch ein Verfahren, das die
(1) Behandlung einer Verbindung mit der Formel (IV)
R&sub1;NCO IV
mit einer Verbindung mit der Formel (V)
R&sub2;R&sub3;NH V,
worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie weiter oben definiert sind, oder
(2) Behandlung einer Verbindung mit der Formel (VI)
NH&sub2;C(O)NH&sub2; VI
mit einer Verbindung mit der Formel (VII)
R&sub1;NH&sub2; VII
und danach mit einer Verbindung mit der Formel (V)
R&sub2;R&sub3;NH V
oder
(3) Behandlung mit einer Verbindung mit der Formel (VI)
NH&sub2;C(O)NH&sub2; VI
mit einer Verbindung mit der Formel (V)
R&sub2;R&sub3;NH V
und dann mit einer Verbindung mit der Formel (VII)
R&sub1;NH&sub2; VII,
um eine Verbindung mit der Formel II zu erhalten,
umfasst.
Davon kann die Herstellung der Verbindung mit der Formel IV auf eine Weise durchgeführt werden, die analog derjenigen ist, die von. Waldman et al. in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 957 (1934) mitgeteilt worden ist.
Geeignete Lösungsmittel, zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren sind aprotische organische. Lösungsmittel. Obwohl sowohl polare als auch unpolare aprotische organische Lösungsmittel sowie Gemische davon verwendet werden können, ist es wegen des verminderten Auftretens von Nebenreaktionen gegenwärtig bevorzugt, unpolare aprotische organische Lösungsmittel zu verwenden. Hierbei bedeutet "polares aprotisches organisches Lösungsmittel" ein aprotisches organisches Lösungsmittel mit einer bei 25ºC gemessenen Dielektrizitätskonstanten von mehr als etwa 10, wie in Reichardt, C., Solvents and Solvent Effects in Organic Chemiskry, Tabelle A-1, 2. Auflage, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim (1988) mitgeteilt. Für weitere Verfähren zur Ermittlung der Dielektrizitätskonstante, die größer als diejenige des Tetrahydrofurans ist, wird eins dieser Verfahren angewendet.
Beispiele für unpolare, aprotische organische Lösungsmittel, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können, umfassen Dichlormethan, Toluol, Tetrahydrofuran, o-Dichlorbenzol und Triethylamin und Gemische davon. Gegenwärtig bevorzugte unpolare aprotische organische Lösungsmittel umfassen Toluol, Chlorbenzol und Trichlormethan.
Beispiele für polare aprotische organische Lösungsmittel, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden können, umfassen Acetonitril, Sulfolan und Pyridin und Gemische davon. Gegenwärtig bevorzugte polare aprotische organische Lösungsmittel umfassen Acetonitril.
Obwohl nicht speziell erforderlich, ist es bevorzugt, dasselbe Lösungsmittel zur Durchführung von beiden Reaktionsstufen zu verwenden/ d. h. für die Herstellung der Verbindung mit der Formel II und anschließend die Behandlung der Verbindung mit der Formel II, um die Verbindung mit der Formel I zu erhalten, um zusätzliche Verfahrensausrüstungen zur Rückgewinnung zusätzlicher Lösungsmittel zu vermeiden.
Dabei ist die Menge des im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Lösungsmittels mindestens gleich der Menge, die für die Solubilisierung des Harnstoffs erforderlich ist.
In der Ausführungsform, welche die Herstellung des trisubstituierten Harnstoffs umfasst, kann die Menge eines substituierten Isocyanats, das mit disubstituiertem Amin umgesetzt wird, um den trisubstituierten Harnstoff zu bilden, als Verhältnis ausgedrückt werden. D. h., dass im weitesten Sinne das Verhältnis der Anzahl Mole des Isocyanats, das mit disubstituiertem Amin umgesetzt wird, 1 : 1 beträgt. Der trisubstituierte Harnstoff wird dann mit dem elektrophilen oder oxophilen Mittel mit einer Menge behandelt, die ausreicht, um den Harnstoff zu aktivieren. Dieser aktivierte Harnstoff wird anschließend mit einem weiteren disubstituierten Amin mit einer Menge umgesetzt, die als Verhältnis ausgedrückt 1 : 1 bis 1 : 20 beträgt, um optimal ein Mol penta-substituiertes Guanidin und ein Mol Wasser zu erhalten. Dabei führen die sauren Bedingungen der Umsetzung des aktivierten Harnstoffs mit dem Amin zur Bildung des Guanidinsalzes. Somit ist das Vorhandensein einer Base bei dieser Umsetzung oder die Zugabe einer Base am Ende der Umsetzung erforderlich, um das Salz zu neutralisieren oder das Guanidin bei einem pH-Wert von 12 bis 14 in der wässrigen Phase des Produkts freizusetzen. Geeignete Basen sind NaOH, KOH und LiOH. Die Neutralisation erfolgt in einer exothermen Reaktion, durch welche eine nichtprotonierte Form des penta-substituierten Guanidins freigesetzt wird, die aus der wässrigen Phase durch aufeinanderfolgende Waschvorgänge mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, extrahiert wird. Die das penta-substituierte Guanidin enthaltenden organischen Schichten werden für eine Reinigung durch übliche Mittel wie Vakuumdestillation, gesammelt. Die Gesamtausbeute liegt im Bereich von 90 Mol-% gewonnenes penta- substituiertes Guanidin.
Geeignete die Carbonyl-Gruppe aktivierende Mittel zur. Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren können Phosgen umfassen, umfassen jedoch vorzugsweise POX&sub3;, PX&sub3;, SO&sub2;X&sub2;, PSX&sub3;, SOX&sub2;, SO&sub3;, PX&sub5;, P&sub2;O&sub5;, NOy, NOX und Halogenide oder Oxidhalogenide von Metallen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Übergangsmetallen, Metallen der Gruppe IIIB, Metallen der Gruppe VIB, Metallen der Gruppe VB und Gemischen davon besteht, wobei X Chlor oder Brom, die Halogenide Chloride oder Bromide bedeuten und y 1 oder 2 bedeutet. Das hier benutzte Periodensystem der Elemente ist dasjenige der International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC).
Beispiele für geeignete die Carbonyl-Gruppe aktivierende Mittel umfassen POCl&sub3;, SO&sub2;Cl&sub2;, PCl&sub3;, PBr&sub3;, SOCl&sub2;, PCl&sub5;, NO, NO&sub2;, NOCl, AlCl&sub3;, VOCl&sub3;, AlBr&sub3;, TiBr&sub4;, BBr&sub3; und TiCl&sub4;.
Die gegenwärtig bevorzugten die Carbonyl-Gruppe aktivierenden Mittel sind POCl&sub3;, PCl&sub3; und SOCl&sub2; aufgrund der extrem hohen Ausbeuten, die mit diesen Verbindungen unter milden Reaktionsbedingungen erreichbar sind.
Bei der erfindungsgemäßen Aktivierung des trisubstituierten Harnstoffs vor dessen Umsetzung mit dem disubstituierten Amin kann die Menge des elektrophilen oder oxophilen Dehydratisierungsmittels bequemerweise als Verhältnis zur Anzahl Äquivalente des Amins im disubstituierten Amin der Umsetzung ausgedrückt werden.
Dabei beträgt im weitesten Sinne das Verhältnis der Anzahl Mole des elektrophilen oder oxophilen Dehydratisierungsmittels zur Anzahl Aminäquivalente im disubstituierten Amin 0,4 : 1 bis 2 : 1, vorzugsweise 0,9 : 1 bis 1,1 : 1, und am meisten, bevorzugt 1 : 1.
Die Umsetzung der Verbindung mit der Formel II mit der Verbindung mit der Formel III wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck (0 psig), vorzugsweise beginnend mit trockenen Reaktanden und Reaktionsbedingungen, durchgeführt.
Die Verbindung mit der Formel II wird vorzugsweise mit einem die Carbonyl-Gruppe aktivierenden Mittel, vorzugsweise POCl&sub3;, vorbehandelt, um eine aktivierte Verbindung mit der Formel II zu bilden. Das die Carbonyl- Gruppe aktivierende Mittel wird, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, zu einer Lösung der Verbindung der Formel II zugegeben. Diese Zugabe wird vorzugsweise auf eine Weise durchgeführt, bei welcher die exothermen Reaktionsbedingungen kontrolliert werden, d. h. die Zugabe wird langsam, vorzugsweise über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten, durchgeführt und kann bis 90 Minuten bei guter Durchmischung und Halten der Temperatur bei etwa 60ºC dauern. Durch eine solche überwachte Zugabe mit einer adäquaten Durchmischung und einer Temperaturkontrolle wird die Bildung von Feststoffen verhindert, welche die Ausbeute des Endprodukts senken. Vorzugsweise sollte das Reaktionsgemisch nach Zugabe des elektrophilen oder oxophilen Mittels gerühr und etwa 10 Minuten bis insgesamt 5 Stunden lang bei etwa 60ºC gehalten werden, um ein Absinken der Ausbeute zu vermeiden. Sollte es notwendig sein, dieses Gemisch länger als 5 Stunden zu halten, sollte die Reaktionsmasse gekühlt und auf unter 25ºC gehalten werden, um einen Abbau der aktivierten Verbindung mit der Formel II zu vermeiden.
Die aktivierte Verbindung mit der Formel II wird vorzugsweise sofort mit der Verbindung mit der Formel III wegen ihrer begrenzten Stabilität behandelt. Durch ihren Abbau würde die Ausbeute sinken. Die Temperatur des Reaktionsgemischs dieser Behandlungsstufe wird vorzugsweise auf 20 bis 30ºC gehalten. Wie bei der Vorbehandlung der Verbindung mit der Formel II wird die Zugabe der Verbindung mit der Formel III vorzugsweise einen Zeitraum lang durchgeführt, der für eine adäquate Durchmischung ausreicht, um die Verbindung mit der Formel II zu aktivieren. Dabei wird auch die Temperaturkontrolle wie weiter oben durchgeführt. So beträgt beispielsweise bei der Herstellung von Cyclohexyltetraethylguanidin ein optimaler Zeitraum für eine solche Aktivierung des Cylcohexyldiethylharnstoffs mindestens etwa 36 Minuten mit adäquater Durchmischung, um die Temperaturen dieser Umsetzung zu kontrollieren, die auch exotherm ist. Längere Zugabezeiten sind auch akzeptabel, um eine optimale Durchmischung und eine optimale Temperaturkontrolle für die beste Ausbeute zu erreichen.
Nach Zugabe der Verbindung mit der Formel III zur aktivierten Verbindung mit der Formel II wird Wasser auf einmal oder portionsweise diesem Reaktionsgemisch zugegeben, gleichzeitig wird die Temperatur dieser Stufe auf 20 bis 30ºC gehalten. Eine gute Durchmischung sorgt für die Berührung der wässrigen mit der organischen Phase einen Zeitraum lang, der genügt, damit das Produkt mit der Formel I in die wässrige Phase übergeht. Die Gewinnung der Verbindung mit der Formel I kann durch ein beliebiges bekanntes Mittel erfolgen. So kann beispielsweise nach Phasentrennung die wässrige Phase dreimal oder mehr mit frischem Toluol gewaschen werden, um nicht umgesetzte aktivierte Verbindung mit der Formel II und, falls vorhanden, andere organische Nebenprodukte zu entfernen. Vorzugsweise sollte jeder Waschvorgang eine Kontaktzeit haben, die ausreicht, um die unerwünschten Materialien zu entfernen. Das Waschen wird vorzugsweise unter starkem Rühren durchgeführt, um einen guten Massenübergang zwischen den beiden Phasen sicherzustellen. Es wird erwartet, dass die wässrige Phase am Ende einen pH-Wert von 6 bis 7 oder darunter hat.
Nach Phasentrennung wird eine Base, vorzugsweise NaOH, in den Reaktor gegeben, der die wässrige Phase aus der vorhergehenden Extraktion enthält, um die Bildung von Feststoffen, zu, verhindern. Sowohl die Zugabe von Wasser als auch von Natriumhydroxid wird vorzugsweise unter mäßigem Rühren durchgeführt. Das Natriumhydroxid kann als 25-%ige Lösung vorliegen und auf einmal oder allmählich zugegeben werden. Auch hier wieder ist die Zugabe von einer geringen Exothermie begleitet. Die Temperatur sollte im Bereich von 20 bis 30ºC gehalten werden. Die Gewinnung der Verbindung mit der Formel I kann durch ein beliebiges aus dem Stand der Technik bekanntes Mittel durchgeführt werden. So wird beispielsweise die Extraktion der Verbindung mit der Formel III mir einer organischen Phase mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, unter Rühren und mit einer Kontaktzeit wie zuvor durchgeführt. Auch die Reinigung wird auf übliche Weise, vorzugsweise durch Destillation unter einem geringen Vakuum (13,33 kPa, entspricht etwa 100 Torr), durchgeführt, das allmählich weiter gesenkt wird. Temperatur und Druck können eingestellt werden, um diese Vakuumdestillation in Abhängigkeit von den physikalischen Eigenschaften der Verbindung mit der Formel I wie Siedepunkt und Zersetzungstemperatur zu optimieren.
Die anfängliche Herstellung der Verbindung mit der Formel II im erfindungsgemäßen Verfahren wird durch die Zugabe einer Verbindung mit der Formel V zu einer Verbindung mit der Formel IV in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 20ºC über einen Zeitraum von, mindestens 10 Minuten lang, für beste Ergebnisse, vollendet. Eine gute Durchmischung und überwachte Zugabe der Verbindung mit der Formel V und das Vermeiden eines unerwünschten Temperaturanstiegs aufgrund des exothermen Charakters der Umsetzung sind bevorzugt. Jedoch kann nach Zugabe der Verbindung mit der Formel V die Temperatur 30 Minuten lang auf 60ºC ansteigen, um die Vollendung der Umsetzung sicherzustellen. Liegt diese Betriebstemperatur zur Vollendung der Umsetzung über der Temperatur der Verbindung mit der Formel II, muss in einem Rückflusskühler ausreichend gekühlt werden, um Verluste des erwünschten Produkts durch Dämpfe bei dieser Herstellung zu verhindern.
Alle Reaktionsstufen zum Erhalten des Produkts mit der Formel I können ohne Trennung durchgeführt werden. Alle Reaktionsstufen können in einem Reaktionsbehälter wie in einem diskontinuierlichen, oder halbkontinuierlichen Verfahren oder auch in einem kontinuierlichen Verfahren durchgeführt werden.
Äquivalente der allgemeinen Formeln, die für jede der Verbindungen mit den Formeln II, III, IV und V weiter oben angegeben sind, sind Verbindungen, die sonst entsprechend sind und dieselben allgemeinen Eigenschaften, besitzen, wobei eine oder mehrere der verschiedenen R-Gruppen einfache Abwandlungen der dort definierten Substituenten sind.
Weiterhin ist, wenn ein Substituent als Wasserstoff bezeichnet wird oder dieser sein kann, der genaue chemische Charakter eines Substituenten, der kein Wasserstoff ist, in dieser Position nicht kritisch, solange er das gesamte Syntheseverfahren nicht nachteilig beeinflusst.
Die bisher beschriebenen chemischen Umsetzungen sind generell in ihrem breitesten Anwendungsbereich für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben worden. Mitunter können diese Umsetzungen nicht wie beschrieben auf jede im Erfindungsumfang enthaltende Verbindung angewendet werden. Die Verbindungen, für welche dies zutrifft, sind leicht vom Fachmann zu erkennen. In solchen Fällen können entweder die Umsetzungen erfolgreich durch herkömmliche Abänderungen, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise durch geeigneten Schutz interferierender Gruppen, durch Übergang auf alternative herkömmliche Reagentien und durch routinemäßige Abänderung der Reaktionsbedingungen, erfolgreich durchgeführt werden, oder es sind hier offenbarte andere Umsetzungen bzw. sonst herkömmliche Umsetzungen auf die Herstellung der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar. Für alle Herstellungsverfahren sind alle Ausgangsstoffe bekannt oder leicht aus bekannten Ausgangsstoffen herstellbar. Ein Beispiel für bekannte Isocyanate und/oder ein Verfahren zur Herstellung solcher Isocyanate lässt sich im US-Patent Nr. 5 189 205 finden.
Die Erfindung wird anschließend anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei Teile und Prozente, sofern nichts anderes mitgeteilt, sich auf Mole beziehen.

Beispiele

Herstellung 1 - Cyclohexyldiethylharnstoff

Cyclohexylisocyanat (250 g, 2,0 mol) wurde 30 min lang zu einer Lösung von Diethylamin (160 g, 2,2 mol) in einem Hexangemisch (1200 ml) in einem Dreihalsrundkolben tropfenweise zugegeben. Nach 2stündiger Umsetzung und Rückfluss bei 70ºC wurde die heiße Lösung in ein Becherglas gegossen. Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht bildeten sich Kristalle. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und die Mutterlauge in einem Eiswasserbad abgekühlt, wobei mehr Harnstoff auskristallisierte. Nach Lufttrocknung wurden 386 g (98%) Cyclohexyldiethylharnstoff erhalten. ¹H NMR (CDC) δ 4,12-4,23 (b, 1H), 3,59-3,72 (m, 1H), 3,25 (q, 4H), 1,13 (t, 6H) ppm.

Herstellung 2 - Cyclohexyldiisopropylharnstoff

Cyclohexylisocyanat (126 g, 1,0 mol) wurde 30 min lang zu einer Lösung von Diisopropylamin (122 g, 1,2 mol) in einem Hexangemisch (1 500 ml) in einem Dreihalsrundkolben tropfenweise zugegeben. Nach 2stündiger Umsetzung unter Rückfluss bei 70ºC wurde die heiße Lösung in ein Becherglas gegossen. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und die Mutterlauge in einem Eiswasserbad abgekühlt, wonach mehr Harnstoff ausfiel. Nach Lufttrocknung wurden 226 g (100%) Cyclohexyldiisopropylharnstoff erhalten. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4,03-4,11 (b, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 1,12-2,0 (m, 10H), 1,22 (d, 12H) ppm.

Herstellung 3 - Cyclohexyldi-n-propylharnstoff

Cyclohexylisocyanat (125 g, 1,0 mol) wurde 30 min lang zu einer Lösung von Di-n-propylamin (116 g, 1,15 mol) in einem Hexangemisch (1 100 ml) in einem Dreihalsrundkolben tropfenweise zugegeben. Nach 2stündiger Umsetzung unter Rückfluss bei 70ºC wurde die heiße Lösung in ein Becherglas gegossen. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und die Mutterlauge in einem Eiswasserbad abgekühlt, wonach mehr Harnstoff ausfiel. Nach Lufttrocknung wurden 212 g (94%) Cyclohexyldipropylharnstoff erhalten. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 4,09 (d, 1H), 3,62, (m, 1H), 3,10 (t, 4H), 1,02-1,96 (m, 10H), 1,53 (q, 4H), 0,88 (t, 6H) ppm.

Beispiel 1 - Cyclohexyltetraethylguanidin

Phosphoroxidchlorid (144 ml, 237 g, 1,55 mol) wurde 1,5 Stunden lang zu einer Lösung von Cyclohexyldiethylharnstoff (297 g, 1,5 mol) in Toluol. (800 ml) tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diethylamin (330 ml, 234 g, 3,2 mol) wurde 2 Stunden lang tropfenweise zugegeben und anschließend 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (3 000 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Toluol (3 · 200 ml) extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, über Na&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde weiter unter Vakuum (0,04 bis 0,067 kPa, entspricht etwa 0,3 bis 0,5 Torr) destilliert und das Produkt, Cyclohexyltetraethylguanidin, bei 110 bis 112ºC (334 g, 88%) mit 99%iger Reinheit, die durch Gaschromatographie nachgewiesen wurde, gesammelt. ¹H NMR (CDCN) δ 3,13-3,23 (m, 1H), 3,07 (q, 4H), 2,97 (q, 4H), 1,13-1,77 (m, 10H), 1,0 (t, 6H), 0,98 (t, 6H) ppm.

Beispiel 2 - Cyclohexyldiethyldiisopropylguanidin

Phosphoroxidchlorid (78,2 g, 0,51 mol) wurde 1 Stunde lang zu einer Lösung von Cyctohexyldiethylharnstoff (99 g, 0,5 mol) in Toluol (250 ml) tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diisopropylamin (101 g, 1,0 mol) wurde 1 Stunde lang tropfenweise zugegeben und anschließend 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (300 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Toluol (3 · 100 ml) extrahiert, und die Toluol-Schichten wurden verworfen. Natriumhydroxid (120 g, 3 mol) wurde langsam zu der wässrigen Schicht in einem Eiswasserbad gegeben. Es bildeten sich zwei Schichten, und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (2 · 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, über Na&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde weiter unter einem Vakuum (0,04 bis 0,067 kPa, entspricht etwa 0,3 bis 0,5 Torr) destilliert und das Produkt, Cyclohexyldiethyldiisopropylguanidin, bei 137 bis 140ºC (95 g, 68%) mit 99%iger Reinheit, die durch Gaschromatographie nachgewiesen wurde, gesammelt. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,57 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,21 (q, 2H), 2,94 (q, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (q, 2H), 1,13-1,77 (m, 10H), 1,20 (d, 6H), 1,12 (d, 6H), 1,00 (t, 3H), 0,99 (t, 3H) ppm.

Beispiel 3 - Cyclohexyltetraisopropylguanidin

Phosphoroxidchlorid (96 ml, 1,03 mol) wurde 30 min lang zu einer Lösung von Cyclohexyldiisopropylharnstoff (226 g, 1,0 mol) in Toluol (800 ml) tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde 3,5 Stunden lang bei 50ºC und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Diisopropylamin (310 ml, 2,18 mol) wurde dem Reaktionsgemisch 2 Stunden lang tropfenweise zugegeben und anschließend 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (2 000 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Toluol (3 · 150 ml) extrahiert und die Toluol-Schicht verworfen. Natriumhydroxid (240 g, 6 mol) wurde langsam zu der wässrigen Schicht in einem Eiswasserbad gegeben. Es bildeten sich zwei Schichten, und, die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (2 · 150 ml) extrahiert. Die organische Schicht, und die Extrakte wurden vereinigt, über Na&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Der Rückstand wurde weiter unter Vakuum (0,04 bis 0,067 kPa, entspricht etwa 0,3 bis 0,5 Torr) destilliert und das Produkt, Cyclohexyltetraisopropylguanidin, bei 140 bis 143ºC (250 g, 80%) mit 99%iger Reinheit, wie durch Gaschromatographie nachgewiesen wurde, gesammelt. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,75-3,9 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,22-3,31 (m, 1H), 1,12-1,77 (m, 10H), 1,22 (d, 6H), 1,14 (d, 6H) ppm.

Beispiel 4 - Cyclohexyltetrapropylguanidin

Phosphoroxidchlorid (86 ml, 142 g, 0,92 mol) wurde 1 Stunde lang zu einer Lösung von Cyclohexyldipropylharnstoff (191 g, 0,845 mol) in Toluol (800 mol) tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dipropylamin (221 g, 300 ml, 2,19 mol) wurde 2 Stunden lang tropfenweise zugegeben und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Natriumhydroxidlösung (6 · 0,92 mol NaOH und 500 ml Wasser) wurde langsam zum Reaktionsgemisch in einem Eiswasserbad gegeben. Die wässrige, Schicht wurde mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Na&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und auf konzentriert. Der Rückstand wurde weiter unter Vakuum (0,04 bis 0,067 kPa, entspricht etwa 0,3 bis 0,5 Torr) destilliert und das Produkt, Cyclohexyltetrapropylguanidin, bei 150ºC (235 g, 90%) mit 99%iger Reinheit, die durch Gaschromatographie nachgewiesen wurde, gesammelt. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,10 (m, 1H), 3,02 (b, 4H), 2, 88 (t, 4H), 1,77-1,12 (m, 10H), 1,42 (q, 8H), 0,82 (t, 6H), 0,80 (t, 6H) ppm.

Beispiel 5 - Cyclohexyltetraethylguanidin

Cyclohexylisocyanat (13,4 Pfd., 48,6 mol) wurde in einen glasbeschichteten Reaktor mit einem Fassungsvermögen von 100 Gallonen gefüllt. Der Reaktor wurde unter Stickstoff gesetzt und mit Toluol (185,9 Pfd.) gefüllt. Die Reaktionsmasse wurde gerührt und auf 15 bis 20ºC abgekühlt. Diethylamin (7,9 Pfd., 49,1 mol) wurde in den Reaktor 15 Minuten lang unter Rühren gefüllt. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde während der Diethylamin-Zugabe auf unter 20ºC gehalten. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde danach auf 60ºC erhöht und 30 Minuten lang bei 60ºC gehalten.
Eine Lösung von Phosphoroxidchlorid (19,7 Pfd., 58,3 mol) in Toluol (92,9 Pfd.) wurde 40 Minuten lang unter Rühren in den Reaktor gefüllt. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde während der Zugabe der Phosphoroxidchloridlösung auf 55 bis 65ºC gehalten. Die Reaktionsmasse wurde 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe auf 55 bis 60ºC gehalten. Die Reaktionsmasse wurde anschließend auf 20ºC abgekühlt.
Diethylamin (43,4 Pfd., 269,2 mol) wurde 40 Minuten lang in den Reaktor gegeben. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde während der Zugabe auf unter 35ºC gehalten. Die Reaktionsmasse wurde nach Beendigung der Diethylamin- Zugabe 20 Minuten lang auf 25 bis 30ºC gehalten. Die. Reaktionsmasse wurde anschließend auf 20ºC abgekühlt.
Zur Reaktionsmasse wurde deionisiertes Wasser (232,5 Pfd.) 20 Minuten lang unter starkem Rühren zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde während der Wasserzugabe auf 15 bis 20ºC gehalten. Die Masse wurde 15 Minuten lang gerührt und anschließend 20 Minuten lang setzen gelassen. Die wässrige und die organische Phase wurden getrennt und aus dem Reaktor entnommen. Die organische Phase wurde zurück in den Reaktor gegeben und erneut mit weiterem deionisiertem Wasser (232,5 Pfd.) gewaschen. Dieser Waschzyklus wurde insgesamt drei Mal wiederholt.
Die vereinigten wässrigen Phasen aus der Waschstufe enthielten Cyclohexyltetraethylguanidin-Hydrochlorid. Diese wurden im Reaktor vereinigt und weitere 200 Pfd. deionisiertes Wasser zu der Masse gegeben. Zur Masse wurde unter Rühren eine 25%ige Natriumhydroxidlösung (123,5 Pfd.) gegeben. Die Temperatur auf unter 30ºC gehalten.
Zu der Masse wurde unter starkem Rühren Toluol (58,1 Pfd.) gegeben. Die Masse wurde 15 Minuten lang gerührt und anschließend 20 Minuten lang absetzen gelassen. Die wässrige und die organische Phase wurden getrennt und aus dem Reaktor entnommen. Die wässrige Phase wurde zurück in den Reaktor gegeben und die organische Phase für eine Destillation zurückbehalten. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 58,1 Pfd. Toluol gewaschen. Der Waschzyklus wurde insgesamt drei Mal wiederholt. Die organische Phase enthielt Cyclohexyltetraethylguanidin.
Die vereinigten organischen Phasen aus der Extraktionsstufe wurden in einer Hochvakuumdestillierapparatur vereinigt. Der Destillationsdruck wurde auf etwa 13,33 kPa (100 mm Hg) gesenkt und die Destilliertemperatur erhöht, bis ein Aufkochen erreicht wurde. Das Toluol wurde aus dem Destillierkolben abdestilliert. Anschließend wurde der Destillationsdruck auf unter 0,132 kPa (1 mm Hg) gesenkt und die Temperatur weiter erhöht, um das Cyclohexyltetraethylguanidin abzudestillieren. Das Material destillierte bei etwa 85ºC unter 0,067 kPa (0,5 mm Hg). Das Cyclohexyltetraethylguanidin-Destillat (25,4 Pfd., 45,5 mol) wurde gesammelt, wobei eine Ausbeute von 93% erhalten wurde.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines penta-substituierten Guanidins mit der Formel (I)

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; gegebenenfalls voneinander verschieden und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus dem Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl- Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkenaryl- und Aralkenylrest besteht,

das die Behandlung einer Verbindung mit der Formel (II),

mit einer Verbindung mit der Formel (III)

R&sub4;R&sub5;NH III

in einem Verhältnis von (II/III) von 1 : 1 bis 1 : 20

in einem aprotischen organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, das ein die Carbonylgruppe aktivierendes Mittel ist, um das Säureadditionssalz der Verbindung mit der Formel I zu erhalten, wahlweise in Gegenwart einer solchen. Base, dass der pH-Wert des Produktgemischs etwa derselbe oder höher als der des Produkts mit der Formel I ist, oder mit anschließender Addition einer Base an das freie Salz unter zeitlichen und Temperaturbedingungen der Umsetzung, die genügen, das entsprechende Guanidin zu bilden, umfasst, und ferner wahlweise,

worin die Verbindung mit der Formel II durch ein Verfahren hergestellt wird, das die

(1) Behandlung einer Verbindung mit der Formel (IV)

R&sub1;NCO IV

mit einer Verbindung mit der Formel (V)

R&sub2;R&sub3;NH V,

worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie weiter oben definiert sind, oder

(2) Behandlung einer Verbindung mit der Formel (VI)

NH&sub2;C(O)NH&sub2; VI

mit einer Verbindung mit der Formel (VII)

R&sub1;NH&sub2; VII

und danach mit einer Verbindung mit der Formel (V)

R&sub2;R&sub3;NH V

oder

(3) Behandlung einer Verbindung mit der Formel (VI)

NH&sub2;C(O)NH&sub2; VI

mit einer Verbindung mit der Formel (V)

R&sub2;R&sub3;NH V

und dann mit einer Verbindung mit der Formel (VII)

R&sub1;NH&sub2; VII,

um eine Verbindung mit der Formel II zu erhalten,

umfasst.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung mit der Formel II durch ein Verfahren hergestellt wird, das die

Behandlung einer Verbindung mit der Formel (IV)

R&sub1;NCO IV

mit einer Verbindung mit der Formel (V)

R&sub2;R&sub3;NH V,

worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie weiter oben definiert sind,

umfasst.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung mit der Formel II durch ein Verfahren hergestellt wird, das die

Behandlung einer Verbindung mit der Formel, (VI)

NH&sub2;C(O)NH&sub2; VI

mit einer Verbindung mit der Formel (VII)

R&sub1;NH&sub2; VII

und danach mit einer Verbindung mit der Formel (V)

R&sub2;R&sub3;NH V

oder

Behandlung einer Verbindung mit der Formel (VI)

NH&sub2;C(O)NH&sub2; VI

mit einer Verbindung mit der Formel (V)

R&sub2;R&sub3;NH V

und danach mit einer Verbindung mit der Formel (VII)

R&sub1;NH&sub2; VII

umfasst.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Carbonyl- Aktivierungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus POX&sub3;, PX&sub3;, SOX&sub2;, SO&sub2;X&sub2;, SO&sub3;, PX&sub5;, P&sub2;O&sub5;, NOy, NOX und Halogeniden oder Oxyhalogeniden von Metallen besteht, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Übergangsmetallen, Metallen der Gruppe IIIB, Gruppe IVB und Gruppe VB und Gemischen davon besteht, wobei X Chlor oder Brom bedeutet, Halogenide Chloride oder Bromide bedeuten und y 1 oder 2 ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das aprotische organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, o-Dichlorbenzol, Toluol und Pyridin besteht.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Base aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NaOH, KOH und LiOH besteht.

7. Verfahren nach Anspruch 4, worin das dehydratisierende Carbonyl-Aktivierungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus POCl&sub3;, SOCl&sub2;, SO&sub2;Cl&sub2;, SO&sub3;, PCl&sub3;, Trifluoressigsäureanhydrid, TiBr&sub4;, AlCl&sub3;, VOCl&sub3; und BBr&sub3; besteht.

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines penta- substituierten Guanidins, das

Cyclohexyltetraethylguanidin ist, welches die Behandlung von Cyclohexylisocyanat in Toluol mit einem vierfachen bis sechsfachen molaren Diethylamin- Überschuß und einem einfachen bis zweifachen molaren POCl&sub3;-Überschuß umfasst, um,

Cyclohexyltetraethylguanidin-Hydrochlorid zu bilden, das dann mit NaOH behandelt wird, um

Cyclohexyltetraethylguanidin zu erhalten.