WO1999065861A1 - Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien - Google Patents

Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien Download PDF

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WO1999065861A1
WO1999065861A1 PCT/EP1999/004253 EP9904253W WO9965861A1 WO 1999065861 A1 WO1999065861 A1 WO 1999065861A1 EP 9904253 W EP9904253 W EP 9904253W WO 9965861 A1 WO9965861 A1 WO 9965861A1
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atoms
carbon atoms
iii
radical
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PCT/EP1999/004253
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Herwig Buchholz
Urs Welz-Biermann
Armin De Meijere
Vladimir Chaplinski
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Merck Patent Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a method for disubstituting carboxamides with a Grignard reagent in the presence of organotitanium compounds.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the general formula (I)
  • 5 can be and together form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms, which optionally contains, in addition to nitrogen, at least one further heteroatom selected from the group -S-, -O- and -NR 6 -,
  • R 8 and R 9 have the given meanings or R 8 and R 9 are connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally in addition to a nitrogen atom
  • R 4 and R 5 have at most one hydrogen atom in the ⁇ position.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another A or Ar
  • A is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 10 C-
  • Atoms straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 10 C atoms, or straight-chain or branched 25 alkynyl radical with 2-10 C atoms or substituted or unsubstituted cycloalkyl radical with 3-8 C atoms, mono- or polyunsaturated cycloalkyl radical with 3-8 Carbon atoms and
  • Ar is a substituted or unsubstituted aryl radical with 6-20 C
  • Atoms mean, characterized in that a compound of the general formula (II)
  • R has the meaning given for formula (I), and X Cl, Br, I and
  • n is an integer from 1 to 3
  • Organotitanates in which R is isopropyl are preferably used.
  • Methyl, phenyl, cyclopropyl or p-fluorophenyltriisopropyl titanates are very preferably used.
  • carboxamides of the general formula (II) can be reacted with good yields in the process described here, in which R 1 , R 2 and R 3 can independently assume the following meanings:
  • Methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl with 2 to 10 C atoms, such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl or branched or unbranched alkynyl with 2 to 10 C.
  • Atoms such as ethynyl, propynyl or
  • Aralkenyl or aralkynyl where in each case the aryl, alkenyl and alkynyl group can assume the given meanings, such as in phenylethynyl.
  • Form ring with 3-8 C atoms which contains nitrogen, as well as other heteroatoms, such as -S-, -O- or -NR 6 -. are particularly preferred here
  • R and R or R and R form a cyclic ring which contains an oxygen atom as a further heteroatom.
  • R 4 and R 5 preferably represent an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, i-propyl, i- or tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and their suitable isomers, or cycloalkyl with 3-8 C atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl with 2 to 10 carbon atoms, such as allyl, isopropenyl, propenyl or branched or unbranched al
  • aryl radicals with 6 to 20 C atoms optionally unsubstituted or mono- or polysubstituted, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, monosubstituted or polysubstituted by substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH and OA, where A can have the meanings given above, can be single, multiple or fully halogenated, preferably fluorinated, or
  • aralkyl radicals with 7 to 20 carbon atoms such as benzyl
  • substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH and OA, where A is the can have meanings given above, can be single, multiple or fully halogenated, preferably fluorinated
  • Alkynyl group can take the given meanings, e.g. in phenylethynyl.
  • the radical Z in the general formula (III) preferably represents a MgX radical with X for Cl or Br or the Z radical for lithium.
  • Grignard compounds such as: methyl magnesium bromide, i-propyl magnesium bromide, i- or tert-butyl magnesium bromide, cyclopropyl magnesium bromide, cyclohexyl magnesium chloride, allyl magnesium bromide, cyclopentyl magnesium bromide, cyclopentyl magnesium are particularly preferred Phenylmagnesium chloride, p-fluorophenylmagnesium bromide used for the implementation.
  • the organotitanate preferably organotitanium triisopropylate
  • Suitable solvents are e.g. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers.
  • Solvents selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to the person skilled in the art. Drying can be done using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, potassium hydroxide or other methods.
  • a preferred embodiment of the process according to the invention is that the organotitanium triisopropylate used in an amount of 0.7 to 1.3, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on one mole of the amide used as starting material, is initially introduced in the form of a solution , which is set to a temperature of 10 to 30 ° C, preferably to 15-25 ° C, particularly preferably to a temperature of about 20 ° C. Under an inert gas atmosphere (nitrogen or argon), the starting material is slowly added dropwise either as such in liquid form or dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether with stirring.
  • a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether with stirring.
  • the reaction mixture is stirred for a short time, ie for a few minutes, at a constant temperature.
  • To the reaction mixture thus obtained is then slowly added as much nucleophilic reagent of the general formula (III), in particular Grignard reagent, that a substitution of the geminal carbonyl-C atom by two identical or different substituents, ie a symmetrical or asymmetrical substitution of the geminal carbonyl-C -Atoms can be done.
  • the nucleophilic reagent according to the invention prepared according to methods well known to those skilled in the art, should be added so slowly that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50.degree.
  • the nucleophilic reagent ie the Grignard reagent or the lithium compound
  • the nucleophilic reagent used preferably Grignard reagent
  • the nucleophilic reagent used is added in an amount of 0.7 to 1.3 moles per mole of reactant reactant.
  • the Grignard reagent is preferably added in an amount of 0.9 to 1.1 mol based on 1 mol of educt and in the same amount as the organotitanate.
  • the reaction mixture is stirred at constant temperature for some time until the reaction is complete.
  • reaction mixture can be worked up in a manner known to the person skilled in the art.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions such.
  • hydrochloric acid solutions such.
  • a suitable amount of saturated ammonium chloride solution and water can be added and stirring is continued intensively for several hours (1-3 hours).
  • the resulting precipitate is separated off and washed with a little ether, preferably diethyl ether.
  • the filtrate is made basic (pH> 10) by adding a suitable alkali, such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • a suitable alkali such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • the phases that form are then separated and the aqueous phase is extracted several times (e.g. three times with 30 ml each in the above special case) with diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed with (e.g. 15 ml) saturated sodium chloride solution and can be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.
  • the products can be purified in various ways by methods known to those skilled in the art, e.g. in the following way:
  • the organic phase is extracted several times with a 0.5 M acid solution, preferably an aqueous hydrochloric acid solution.
  • the extract obtained is adjusted to pH> 10 using lyes, preferably 2 M sodium hydroxide solution, and extracted at least once, preferably several times, with diethyl ether.
  • the organic phases obtained which contain the reaction product can optionally be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and freed from the organic solvent under vacuum.
  • the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds.
  • the corresponding lithium compounds can be prepared by the methods generally known to the person skilled in the art and can be reacted according to the invention in the same manner as described above. 5
  • the compounds of general formula (I) prepared according to the invention can, for. B. as intermediates for the production of sulfur- or selenium-containing amines for the chiral catalysis of diethylzinc syntheses (literature: Werth, Thomas; Tetrahedron Lett. 36; 1995, 7849-7852, Werth, Thomas et all. Helv. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966) can be used. 0

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Abstract

Die vorliegende Erfingung betrifft ein Verfahren zur Disubstitution von Carbonsäureamiden am geminalen Carbonyl-C-Atom mittels einem Grignard-Reagenz in Gegenwart eines Organotitanats.

Description

Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Organotitanaten und Grignard-Reagenzien
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Disubstitution von Carbonsäureamiden mit einem Grignard-Reagenz in Gegenwart von Organotitanverbindungen.
Aus den Stand der Technik, insbesondere der Veröffentlichung in Monatsheften Chem. 93, Seiten 469 bis 475 (1962) ist bereits bekannt, daß bei der Umsetzung von Carbonsäureamiden, wie Formamid, mit zwei unterschiedlichen Grignard-Reagenzien unsymmetrisch, alkylierte Amine erhalten werden. Die Ausbeute dieser Produkte ist so gering, bis höchstens 15 %, daß diese Reaktionsprodukte höchstens als Nebenprodukte bezeichnet werden können.
Aus dem Stand der Technik , insbesondere aus Collect. Czech. Chem.
Commun. 1939, 11 , 506 bzw. 1959, 24, 110 ist weiterhin bekannt, daß bei der symmetrischen Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit einem Grignard-Reagenz Amine erhalten werden können, deren Ausbeuten aber nicht zufriedenstellend sind.
Es stellte sich daher die Aufgabe, symmetrisch und unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen durch Umsetzung von Carbonsäureamiden mit Grignard-Reagenzien mit einer deutlich verbesserten Ausbeute herzustellen.
Durch Bereitstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt es symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen mit deutlich verbesserten Ausbeuten herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Rl R3 woπn
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und c R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden
5 sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
1 ° R4 und R5 gleich oder verschieden A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7,
-NR8R9 , worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom
*5 noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der
Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
mit der Maßgabe, daß R4 und R5 in der ß-Position maximal ein Wasserstoffatom aufweisen.
20
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-
Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter 25 Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C-
30
Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0001
worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Form (III)
Z-R4 (IM)
worin
R4 die für Formel (I
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br, oder I
bedeuten
Erfindungsgemäß wird das Verfahren in Gegenwart von einem Organotitanat der allgemeinen Formel (IV) durchgeführt:
R5TiX3-n(OR)n (IV)
worin
R die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und X Cl, Br, I und
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
n ein ganze Zahl von 1 bis 3
bedeuten.
Vorzugsweise werden solche Organotitanate eingesetzt, in denen R Isopropyl bedeutet. Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyltriisopropyltitanate eingesetzt.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II) und ein Organotitanat, unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und
Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III) zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
Versuche haben gezeigt, daß mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), welches ein Grignard-Reagenz sein kann und als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von Organotitanaten in einfacher Weise zu symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Erfindungsgemäß können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden in denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende
Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder
Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen könne, wie z.B. in Phenylethinyl.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R1 und R2 oder R1 und R3 gemeinsam einen cyclischen
Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie -S-, -O- oder -NR6- enthält. Besonders bevorzugt sind hier
Verbindungen, in denen durch R1 und R2 oder R1 und R3 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids
1 2 1 3 einschließt oder in denen R und R oder R und R einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z.B.
Figure imgf000008_0001
oder
N -^ ' O
als Edukte eingesetzt werden.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithium-organische Verbindung der allgemeinen Formeln (IM) in Kombination mit
Organotitanaten der allgemeinen Formel (IV) verwendet werden, in denen die Reste,
R4 und R5 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, i-Propyl, i- oder tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl
oder für Arylreste mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe NO2, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
für Aralkylreste mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann
für Aralkenyl- bzw. Aralkinylreste, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und
Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z.B. in Phenylethinyl.
Weiterhin können die Reste R4 und R5 in der allgemeinen Formel (IM) und (IV) für , -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander die oben gegebenen Bedeutungen annehmen oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthalten kann;
Der Rest Z in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z für Lithium.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Grignardverbindungen wie: Methylmagnesiumbromid, i-Propylmagnesiumbromid, i- oder tert- Butylmagnesiumbromid, Cyclopropylmagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumchlorid, p-Fluorophenylmagnesiumbromid für die Umsetzung eingesetzt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids gemäß der allgemeinen Reaktionsgleichung (Gl. 1) erfolgt:
* P D< R 1 R:
» M2 D. 3 + ^g R5Ti(0jPr)3 ' K
W R /-
R' W
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Organotitanat, vorzugsweise Organotitantriisopropylat als Lösung in einem geeigneten, vorgetrockneten Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, Kaliumhydroxid oder durch andere Methoden erfolgen.
Eine bevorzugte Durchführungsform der erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das verwendete Organotitantriisopropylat in einer Menge von 0,7 bis 1 ,3, vorzugsweise 0,9 bis 1 ,1 , Äquivalenten bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Lösung vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 bis 30 °C, vorzugsweise auf 15 - 25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III), insbesondere Grignard-Reagenz, langsam zugegeben, daß eine Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms durch zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten, d. h. also eine symmetrische oder unsymmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe der erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenz, sollte so langsam erfolgen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenz, d. h. des Grignard-Reagenz oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise Grignard-Reagenz, in einer Menge von 0,7 bis 1 ,3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignard-Reagenz in einer Menge von 0,9 bis 1 ,1 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt und in gleicher Menge wie das Organotitanat hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignard-Reagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Gemäß der erfindungsgemäßen Synthese gelingt es so symmetrisch und unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit guten, bzw. zufriedenstellenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Lösung von 5,5 mmol Organotitantriisopropylat in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend eine Lösung von 5,5 mmol eines Grignard-Reagenzes so langsam zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch die entsprechende Zeit nachgerührt.
Nach der erfindungsgemäßen Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. einer 1 molaren, etherischen Salzsäurelösung, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewissäure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung, vorzugsweise Natriumhydroxidlösung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z.B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und können über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z.B. in folgender Weise:
1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt).
2. Die organische Phase wird mehrere Male mit einer 0,5 M Säurelösungen, vorzugsweise einer wässrigen Salzsäurelösung, extrahiert. Das gewonnene Extrakt wird mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise 2 M Natronlauge, auf pH>10 eingestellt und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit Diethylether extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.
3. Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignard-Reagenzien ebenfalls durch° die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach den dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, erfindungsgemäß umgesetzt werden. 5 Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schwefel- oder Selen-enthaltenden Aminen für die chirale Katalyse von Diethylzink Synthesen (Literatur: Werth, Thomas; Tetrahedron Lett. 36; 1995, 7849 - 7852, Werth, Thomas et all. Helv. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966) verwendet werden. 0
Zur Veranschaulichung und zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Beispiele gegeben. Diese sind jedoch aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese Beispiele zu reduzieren. 5
Beispiele
Organotitantriisopropylat induzierte symmetrische und unsymmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit einem Grignard-Reagenz
Nach der Gleichung 1 wiedergegebenen Reaktion wurden folgende 0 Reaktionen durchgeführt:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Fortsetzung Tabelle 1
Figure imgf000015_0001
Tabelle 1 : R5Ti(OiPr)3-induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R4MgX

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000016_0001
worin 1 2 3
R , R und R unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
R4 und R5 gleich oder verschieden, für A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, - OR7, -NR8R9 , worin R8 und R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält; mit der Maßgabe, daß die Reste R4 und R5 in der ß-Position maximal ein Wasserstoffatome aufweisen.
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C- Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis
10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C-
Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000017_0001
worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) oben gegebenen Bedeutungen haben,
in einem geeigneten Lösungsmittel
mit einem Reagenz der allgemeinen Formel (III)
Z-R4 (III)
worin
R4 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br, oder I
bedeuten
und mit einem Organotitanat der allgemeinen Formel (IV) R5TiX3-n(OR)n (IV)
worin
R5 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und
X Cl, Br, I und
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-
Atomen
n ein ganze Zahl von 1 bis 3
bedeuten,
umgesetzt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II) und ein Organotitanat der allgemeinen Formel (IV) bei 10-30°C unter Inertagsatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen
Formel (III), zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet
3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt a) bei einer Temperatur von 15 bis 25 °C durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt a) bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß als nukleophile Reagenzien Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel (IM) verwendet werden, worin R4 die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben kann.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als nukleophiies Reagenz der allgemeinen Formel (III) verwendet wird, in dem R4 Methyl, Cyclopropyl, Phenyl oder p-Fluorophenyl bedeutet.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Organotitanat der allgemeinen Formel (IV) verwendet wird, in dem R5 Methyl, Cyclopropyl, Phenyl oder p-Fluorophenyl bedeutet.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n-Hexyl, Phenyl, oder Benzyl bedeuten.
9. Verfahren nach einem oder mehreren vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der Verbindung (III) und (IV), vorzugsweise gleich, jeweils 0,7 bis 1 ,3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung (II) beträgt.
10. Verfahren nach einem oder mehreren vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, n- Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether, eingesetzt wird.
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