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Verfahren zur Herstellung von Bis-tetrahydroisochinolinen Die Erfindung
betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bis-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen
Formel I
worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei die Benzolringe
durch je eine oder mehrere Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder durch
Methylendioxygruppen substituiert sein können, und von deren Hydrochloriden oder
Sulfaten.
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Es wurde gefunden, daß Produkte der StrukturformelI in hohen Ausbeuten
hergestellt werden können, indem man die 3,4-Dihydroisochinolinverbindung mit dem
Vinylketon in Gegenwart eines Alkohols, z. B. Äthanol, umsetzt und die reaktionsfähige
Methylenverbindung im Anschluß daran zusetzt. Durch die theoretischen Betrachtungen
soll der Erfindungsbereich zwar nicht eingeschränkt werden, aber. es besteht Grund
zur Annahme, daß die Reaktion über ein Zwischenprodukt der Strukturformel IT
verläuft, worin R1 die oben angegebene Bedeutung zukommt und R3 eine Alkylgruppe
ist, die von dem in der Reaktionsmischung vorhandenen Alkohol abgeleitet ist. Dieses
Zwischenprodukt scheint dann mit der reaktionsfähigen Methylenverbindung zu
reagieren
unter Austausch der Äthergruppe durch die gewünschte ß-Ketonkette.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Bis-tetrahydroisochinolinen
der allgemeinen Formel I
worin R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und wobei die Benzolringe
mit je einer oder mehreren Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder mit
Methylendioxygruppen substituiert
sein können, und von deren Hydrochloriden
oder Sulfaten besteht darin, daß man ein 3,4-Dihydroisochinolin der allgemeinen
Formel III
dessen Benzplring wie oben angegeben substituiert sein kann, in Gegenwart eines
C1- bis Cs-Alkanols mit einem Vinylketon der allgemeinen Formel IV CH2 = CHCOR1
(IV) in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mischt und vorzugsweise bei
0 bis 25"C reagieren läßt, worauf man das Reaktionsprodukt mit Acetondicarbonsäure
umsetzt und schließlich das so erhaltene Kondensationsprodukt, gewünschtenfalls
nach seiner Uberführung in sein Sulfat oder Hydrochlorid, in an sich bekannter Weise
isoliert.
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Gemäß einem Vorteil der Erfindung können Produkte, die für die Synthese
von Emetin und Dehydroemetin wertvoll sind, hergestellt werden, wobei sich in diesem
Fall in den 6- und 7-Stellungen Methoxygruppen befinden, und die 3,4,5- und 8-Stellungen
unsubstituiert sind.
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Im Vinylketon ist R1 vorteilhafterweise eine Methylgruppe, da eine
nachfolgende Cyclisierung eine C2-Seitenkette wie im Emetin liefert.
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Der bei der Reaktion verwendete Alkohol ist ein Alkanol, der 1 bis
5 Kohlenstoffatome hat, wie z. B.
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Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Amylalkohol usw. Äthanol wird
zu diesem Zweck bevorzugt, da es offenbar zu besonders hohen Ausbeuten führt.
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Die Reaktion des Vinylketons und des Alkohols mit der Dihydroisochinolinverbindung
wird vorzugsweise in einem Uberschuß von Alkohol als Lösungsmittel ausgeführt. Ein
inertes Lösungs- oder Verdünnungsmittel kann zugesetzt werden, aber da, wie unten
ausgeführt wird, das gewünschte Produkt sich oft in guter Ausbeute als Salz durch
Zugabe einer Mineralsäure kristallisieren läßt, soll ein solches Lösungsmittel vorzugsweise
wassermischbar sein.
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Die Additionsreaktion und die nachfolgende Kondensation werden beide
vorzugsweise im Bereich von 0 bis 25"C durchgeführt.
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Es wurde festgestellt, daß das nach dem obigen Verfahren hergestellte
Produkt, das für die Herstellung von Emetin von besonderem Interesse ist, nämlich
die Verbindung der Formel V
direkt aus der Reaktionsmischung kristallisiert wer-
den kann durch Zugabe einer
Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Salzsäure in geeigneten Mengen.
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Die Verbindung V existiert als dl-Form und als meso-Form, die vereinbarungsgemäß
als VA und VB bezeichnet werden. Die Verbindung VB führt zu Emetin und ist daher
das bevorzugte Reaktionsprodukt. Weiter wurde gefunden, daß durch Zusatz von Schwefelsäure
zur Reaktionsmischung vor oder während der Reaktion mit der Acetondicarbonsäure
die Ausbeute an Isomeren VB auf Kosten der Isomeren VA vergrößert werden kann, so
daß im wesentlichen reines Isomeres VB erhalten werden kann. Die Menge der hierzu
verwendeten Schwefelsäure ist jedoch kritisch, und es wurde gefunden, daß Zusatz
von mehr als 1 Äquivalent Schwefelsäure gummiartige Produkte liefert, die nur wenig
Isomeres VB geben, während weniger als 1 äquivalent natürlich verringerte Ausbeuten
des gewünschten VB-Sulfats, wenn auch in einer reineren Form, liefert.
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Wurden 2 Äquivalente Schwefelsäure zugesetzt, so wurde überhaupt kein
VB-Sulfat isoliert. Wird die Schwefelsäure nach Vervollständigung der Kondensation
zugesetzt, so scheint das Produkt eine Mischung der isomeren Sulfate darzustellen.
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Wird an Stelle von Schwefelsäure Salzsäure verwendet, so ist das
Produkt hauptsächlich die Verbindung VA-Hydrochlorid.
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Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin,
daß die Zugabe des Vinylketons, die Kondensation mit der reaktionsfähigen Methylenverbindung
und die Bildung des gewünschten kristallinen Salzes alle im gleichen Reaktionsmedium
ausgeführt werden können, woraus bei der großtechnischen Produktion eine entsprechende
Wirtschaftlichkeit resultiert. Es ist jedoch möglich, das Zwischenprodukt vor der
Kondensafion zu isolieren.
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Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte der Formel 1 lassen sich
in Verbindungen überführen, die die Benzochinolizinringstruktur aufweisen.
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Zum besseren Verständnis der Erfindung werden die folgenden Beispiele
nur zur Erläuterung gegeben und stellen keine Beschränkung der Erfindung dar.
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Alle Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1 Herstellung der Verbindung VB-Sulfat = 1,3-Bis-[1,2,3,4
- tetrahydro - 6,7 - dimethoxy - 2 - (3 - oxobutyl)-isochinol-l-yl]-acetonsulfat
100 mg 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin wurden in 750 ml Äthylalkohol, der durch
einen geringen Methanolzusatz vergällt ist, gelöst und die Lösung auf 5° abgekühlt.
Dann wurden 50 ml (1,17 Aquivalente) Methylvinylketon zugesetzt und die Lösung erneut
auf 5° abgekühlt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurden 14 ml
Schwefelsäure (1 Mol Äquivalent) zugetropft, anschließend wurde eine Lösung von
40 g Acetodicarbonsäure in 205 ml vergälltem Äthylalkohol, die 20 ml Wasser enthielt,
zugetropft. Dann wurde die Lösung 48 Stunden im Kühlschrank stehengelassen, wobei
sich das Produkt in Form einer kristallinen Masse absetzte.
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Es wurde abfiltriert und mit 100 ml vergälltem Äthylalkohol und 200
ml Äther gewaschen und bei 60° im Vakuum getrocknet. Gewicht = 140 g,
F.
= 125 bis 127". Dem Produkt kommt die oben angegebene Strukturformel V in B-Form
zu.
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Analyse: C33H4407N2 'H2S04. 3 H2O.
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Berechnet ... C 54,1, H 7,2, N 3,8, S 4,4; gefunden ... C 54,3, H
6,9, N 3,72, S 4,8.
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Beispiel 2 20 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin wurden wie im
Beispiel 1 behandelt, aber die Menge Schwefelsäure wurde auf 0,6 Mol Äquivalente
(1,6 ml) verringert. Das Produkt, welches mit dem von Beispiel 1 identisch ist,
wog 21 g und hatte einen F. = 135 bis 137".
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Beispiel 3 10 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin wurden wie im
Beispiel 1 behandelt, jedoch wurde die Schwefelsäure durch 1,91 g Chlorwasserstoff
in Äthanol ersetzt. Das erhaltene Produkt (11,21 g) war die Verbindung VA-Hydrochlorid,
F. = 175 bis 177".
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 20 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin
in 150 ml vergälltem Äthylalkohol wurden 10 ml Methylvinylketon im Verlauf von 15
Minuten bei 10° zugefügt. Dann wurde die Lösung bei Zimmertemperatur und verringertem
Druck eingedampft, wobei das 1,3-Oxazin der Strukturformel VI
in Form einer gummiartigen Masse (26 g) erhalten wurde.
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13 g dieser gummiartigen Masse wurden in 75 ml vergälltem Äthanol
aufgenommen und mit einer Lösung von 4g Acetodicarbonsäure in 24 mol vergälltem
Äthanol und 2 ml Wasser und mit 2,8 ml Schwefelsäure 48 Stunden bei 0° behandelt.
Es fielen 11,33 g VB-Sulfat, F. = 114 bis 116°, aus.
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Beispiel 5 Die Lösung von 10 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin
in 75 ml Methanol wurde auf 10 abgekühlt und mit 5 ml Methylvinylketon vermischt.
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Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 10° stehengelassen und
dann zur Trockne eingedampft.
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Man erhielt 13,7 g des 1,3-Oxazins der im Beispiel 8 angegebenen Formel
VII in Form eines gelben, ziemlich gummiartigen, festen Stoffes. Diesem festen Stoff
wurde eine Lösung von 4 g Acetondicarbonsäure in 100 ml vergälltem Athylalkohol,
die 1,4 ml Schwefelsäure und 1,0 ml Wasser enthielt, zugesetzt.
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Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur geschüttelt, bis sich der
feste Stoff gelöst hatte und die Decarboxylierung begonnen hatte. Die Reaktionsmischung
wurde 3 Tage bei 0° gehalten. Die ab-
gesetzten Kristalle wurden abfiltriert, mit
vergälltem Äthylalkohol und dann mit Äther gewaschen. Dann wurden die festen Stoffe
im Vakuum bei 60° getrocknet und lieferten 8,45-g der Verbindung VB-Sulfat, F. =
111 bis 113".
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Beispiel 6 50 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin wurden in 250
ml Äther und 40 ml absolutem Alkohol bei 10° gelöst. Dann wurden 25 ml Methylvinylketon
zugesetzt und die Lösung bei 0° über Nacht stehengelassen. Die überstehende Flüssigkeit
wurde dann von der Verbindung VI in Form einer klaren gummiartigen Masse, die sich
im Kolben abgesetzt hatte, dekantiert. Diese gummiartige Masse wurde zweimal mit
100 ml Äther durch Dekantierung gewaschen und dann 6 Stunden im Hochvakuum getrocknet,
wobei 42 g eines gelben festen Schaums erhalten wurden.
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38 g dieses verfestigten Schaums wurden in 175 ml vergälltem Athylalkohol
gelöst und 3,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt, gefolgt von 9,5 g Acetondicarbonsäure.
Diese Mischung wurde 48 Stunden im Kühlschrank stehengelassen anschließend der kristalline
Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 29,25 g der Verbindung
VB-Sulfat.
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Beispiel 7 50 g 3,4 - Dihydro - 6,7 - dimethoxyisochinolin in 250
ml Äther und 100 ml Isopropanol wurden, wie im vorstehenden Beispiel beschrieben,
mit Methylvinylketon behandelt und lieferten 44 g des verfestigten Schaums der entsprechenden
1,3-Oxazinverbindung II. 40 g dieses Schaums wurden mit Acetondicarbonsäure in vergälltem
Äthylalkohol und mit konzentrierter Schwefelsäure, wie im vorstehenden Beispiel
beschrieben, umgesetzt und lieferten 36,25 g der Verbindung VB-Sulfat.
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Beispiel 8 Eine Lösung von 10 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin
in 25 ml Methylalkohol wurde auf 0° gekühlt und mit 5 ml Methylvinylketon vermischt.
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Die Mischung wurde gekühlt und gerührt, wobei 2-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2,9,
10-trimethoxy-2[H], 1 lb [H]-Isochinolo-[1,2b]-1,3-oxazin auskristallisierte, dem
folgende Struktur VII zukommt:
Hierzu wurden zuerst 50 ml Chloroform und anschließend eine Suspension von 4 g Acetondicarbonsäure
in 25 ml Chloroform zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt, aber mit dem Rühren fortgefahren,
bis die Kohlendioxydentwicklung nachließ (etwa 30 Minuten).
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Die Gewinnung des Produktes der Formel V kann, wie in den vorhergehenden
Beispielen beschrieben, erfolgen.