AT325600B - Verfahren zur herstellung von arylalkylpyrrylaminoäthanolen und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von   Pyrrylaminoäthanolen,   welches von neuen Zwischenprodukten ausgeht. 



   Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zurHerstellung von Arylalkylpyrrylaminoäthanolen durch Reduktion von   Arylalkylpyrrylglyoxylamiden   mit   Metall- oder Organometallhydriden ;   die hiebei als Ausgangsstoffe eingesetzten neuen   Arylalkylpyrrylglyoxylamide   können durch Umsetzung eines Arylalkylpyrrols mit einem Oxalylhalogenid und darauffolgende Umsetzung des so gebildeten   Arylalkylpyrrylglyoxylhalogenids   mit einem geeigneten Amin erhalten werden. 



   In der brit. Patentschrift Nr. 1, 154, 744 wird eine Klasse dieser   Pyrrylaminoäthanole   mit einer Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem beschrieben. 



   Unter diesen Pyrrylaminoäthanolen zeigte die Verbindung   1-[11- (0-Chlorbenzyl) -21-pyrryl]-2-di-sek. -   butylaminoäthanol, deren internationale Kurzbezeichnung Viminolo ist   (W. H. O. Chronicle [1970], Nr. 3,   Liste 25), eine besonders interessante analgetische Wirksamkeit. 



   Gemäss der oberwähnten Patentschrift werden die Benzylpyrrylaminoäthanole dadurch hergestellt, dass die entsprechenden Ketone der Formel 
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 mittels Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropoxyd in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels reduziert werden. 



   Die Ketone der Formel (VI) werden ihrerseits durch Hydrolyse des entsprechenden Ketiminhydrochlorids in Anwesenheit von Wasser und eines organischen Lösungsmittels hergestellt. 



   Jedoch ist dieses Verfahren bei industrieller Verwendung etwas komplex, da es erstens die Anwendung grosser Lösungsmittelvolumina erfordert und zweitens die als Ausgangsprodukte verwendeten Ketone infolge ihrer Instabilität und ihrer öligen Natur nur schwer gereinigt werden können. 



   Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, das die Herstellung von, in ihrem Arylteil vorzugsweise chlorsubstituierten,   Arylalkylpyrrylaminoäthanolen und   insbesondere von   l- [l'- (o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-   sek. butylaminoäthanol sowie der von der angegebenen Formel umfassten optisch aktiven Isomeren in einfacher und ökonomischer Weise ermöglicht. 



   Dieses Verfahren umfasst, samt der Herstellung des Ausgangsstoffes, im wesentlichen die folgenden Schritt-   te :    a) Herstellung von neuen Glyoxylamiden der Formel 
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   worin R eine, in ihrem Arylteil vorzugsweise chlorsubstituierte, Arylalkylgruppe ist und R und R2 gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, durch Umsetzen des entsprechenden   1-Arylalkylpyrrols der Formel 
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 mit einem Oxalylhalogenid und nachfolgende Umsetzung des so erhaltenen   l-Arylalkyl-2-pyrrylglyoxylhalo-   genids der Formel 

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 mit einem Amin der Formel 
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 b) Reduktion des in Schritt a) erhaltenen Glyoxylamids (V) mit einem Metall- oder Organometallhydrid, vorzugsweise mit   Natrium -bis - (2-methoxy äthoxy)

   - aluminiumhydrid.   



   Die Umsetzung von 1-Arylalkylpyrrol mit einem Oxalylhalogenid gemäss Stufe a) wird vorzugsweise unter folgenden Bedingungen durchgeführt : in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, bei einer Temperatur unterhalb   OOC,   durch Entfernen der gebildeten Halogenwasserstoffsäure aus der Reaktionsmischung mittels eines Säurebin- demittels, wie beispielsweise Pyridin, einem Trialkylamin oder einem N, N-Dialkylanilin, oder mittels eines inerten Gasstromes, durch Verwendung nur eines begrenzten Überschusses über der   stöchiometrischen   Menge des Oxalylhaloge- nids, durch langsames Zusetzen von 1-Arylalkylpyrrol zum Oxalylhalogenid und nicht umgekehrt. 



   Das so erhaltene 1-Arylalkylpyrrylglyoxylhalogenid wird mit einem Amin oder einem Säureadditionssalz hievon in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Pyridin, einem Trialkylamin, einem N, N-Dialkylanilin oder einem Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonat, reagieren gelassen. 



   Die - in ihrem Ausmass eigentümliche und in der hiebei erzielten Ausbeute   bemerkenswerte - erfindungs-   gemässe Reduktion gemäss dem obenerwähnten Schritt b) wird vorzugsweise mit Natrium-bis- (2-methoxyäth-   oxy)-aluminiumhydrid   in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. 



   Wenn die Reaktion beendet ist, wird überschüssiges Hydrid mit Wasser zersetzt und das Arylalkylpyrrylami-   noäthanol   (I) durch Eindampfen der organischen Phase abgetrennt. 



   Das folgende Beispiel soll die Erfindung und die Herstellung des Ausgangsstoffes näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



     Beispiel : Eine Lösung,   bestehend aus   15 g Oxalylchlorid. gelöst in 130 ml wasserfreiem Pentan, wird   
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 auf   etwa - 100C   abgekühlt. Trockener Stickstoff wird in den Kolben einströmen gelassen und eine Lösung aus 18, 9   g l- (o-Chlorbenzyl)-pyrrol   in 60 ml Pentan wird mit einer derartigen Geschwindigkeit eingetropft, dass die Temperatur bei etwa - 100C gehalten wird. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Rühren noch   11/2   h bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. 



   Danach werden das Lösungsmittel und der Überschuss des Oxalylchlorids mit dem Stickstoffstrom entfernt, wobei auch ein schwaches Vakuum angewendet und die Temperatur allmählich auf   400C   erhöht wird. 



   Der Stickstoffstrom und das Erhitzen werden unterbrochen, der gelbe kristalline Niederschlag des Säurechlorids in 190 ml Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung wieder   auf-10 C   gebracht, wobei unter Rühren eine Lösung von 20, 75 g (R, R) (-)-Di-sek. butylaminhydrobromid und 20 g Triäthylamin in 180 ml Dichlormethan zugesetzt wird. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Temperatur allmählich auf etwa   400C   erhöht und das Rühren weitere 11/2 h lang fortgesetzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit Wasser, einer wässerigen   50/eigen   Salzsäurelösung, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen. 



   Die organische Schicht wird über MgS04 getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft, wobei 33, 8 g eines trockenen Rückstandes erhalten werden. 



   Das so erhaltene Produkt wird durch Kristallisation aus Isopropanol/Hexan   (78     Gel.-%   Hexan), Entfärbung mit Aktivkohle in Methanol, Filtrieren, Abdampfen des Methanols und Umkristallisation des Rückstandes aus der oben angegebenen Mischung Isopropanol/Hexan gereinigt. 



   Die erhaltene neue Verbindung hat die folgenden Merkmale : 

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3  (cR,S-N,N-Di-sek. butyl-[1-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid, Fp.   98, 5   bis 100, 50C,
N,N-Di-sek, butyl-[1-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid, Fp. 87 bis   890C (ausgehend   von handels- üblichem   Di-sek. butylamin,   das eine Mischung der drei Stereoisomeren darstellt). 



   29, 5 ml einer   70% igen benzolischenLösung   von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid werden in einen 250 ml-Vierhalskolben eingebracht, der mit einem Rohr zum Einblasen von Stickstoff, einem mit einem mit Natriumhydroxyd gefüllten Rohr versehenen Rückflusskühler, einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist. Zu dieser Lösung, die unter einem Stickstoffstrom stand und gerührt wird, wird eine Lösung aus 18g (-)-N,N-Di-(R,R-sek. butyl-[1-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid, gelöst in 40 ml wasserfreiem Benzol und hergestellt wie oben beschrieben, tropfenweise zugesetzt. 



   Die Reaktionstemperatur wird durch geeignetes Einstellen der Zusatzgeschwindigkeit bei etwa   400C   gehalten. Nach etwa 50 min ist das Zusetzen beendet. Das Erhitzen auf 40 bis   45C   wird weitere   11/2   h lang fortgesetzt. Dann wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa   00C   gebracht. 4 ml Wasser werden vorsichtig zugesetzt, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen. Das gebildete feste Produkt wird setzen gelassen, während die organische Schicht dekantiert wird. 



   Der Feststoff wird zweimal mit einer Mischung, bestehend aus gleichen Volumina einer   10% igen wässeri-   gen Lösung von Natriumhydroxyd und Benzol, extrahiert. Die Benzolextrakte werden zu der vorher dekantierten 
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   Alle benzolischen Phasen werden zusammengegeben, mehrmals mit Wasser gewaschen, über   MgSO   getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei   600C   eingedampft, um Benzol vollständig zu entfernen. 



     16, 7   g öliger Rückstand werden aus einer Mischung der beiden Diastereoisomeren   l- [l'- (o-Chlorbenzyl)-   2'-pyrryl]-2-di-(R,R)-sek. butylamino-(1R+1S)-äthanol gebildet. 



   Durch Salzbildung dieser Mischung mit p-Hydroxybenzoesäure wird ein Feststoff mit einem Fp. von 125 bis 
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Die angegebenen Werte treffen für äquimolare Mischungen von 1-[1'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di- (R, R)-sek. butylamino-(1R+1S)-äthanol zu, doch können, sollten im Laufe der Herstellung einige Modifikationen der Reaktionsbedingungen eintreten, beispielsweise um das Verhältnis zwischen den beiden Isomeren zu modifizieren, die Eigenschaften des entsprechenden p-Hydroxybenzoats weitgehend variieren. 



   Durch Reduzieren und Salzbildung unter den oben beschriebenen identischen Bedingungen werden die folgenden Verbindungen :
S, S (+)-N, N-Di-sek.   butyl-[1-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid, [&alpha;]D20 = +23,3    (c = 4, 35% in 
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 Fp.   125 bis 1300C   (Zers. ), 1-[1'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-(S,R)-sek. butylamino-(1R+1S)-äthanol, Fp. 133 bis 1360C,   1- [11- (o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl] -2-di-sek.   butylaminoäthanol erhalten, Fp. 133 bis 135 C. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Arylalkylpyrrylaminoäthanolen der allgemeinen Formel EMI3.5 worin R eine, in ihrem Arylteil vorzugsweise chlorsubstituierte, Arylalkylgmppe bedeutet und R und R gleich oder verschieden sind und jeweils gerade oder verzweigtkettige, gegebenenfalls optisch aktive Alkylgruppen <Desc/Clms Page number 4> mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein neues Glyoxylamid der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R, R und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Metall- oder Organometallhydrid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) reduziert wird, worauf letztere gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Glyoxylamid (V) mit Natrium- - bis- (2-methoxy-äthoxy) -aluminiumhydrid in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) reduziert wird.