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Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyrrylaminoäthanolen, welches von neuen Zwischenprodukten ausgeht.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zurHerstellung von Arylalkylpyrrylaminoäthanolen durch Reduktion von Arylalkylpyrrylglyoxylamiden mit Metall- oder Organometallhydriden ; die hiebei als Ausgangsstoffe eingesetzten neuen Arylalkylpyrrylglyoxylamide können durch Umsetzung eines Arylalkylpyrrols mit einem Oxalylhalogenid und darauffolgende Umsetzung des so gebildeten Arylalkylpyrrylglyoxylhalogenids mit einem geeigneten Amin erhalten werden.
In der brit. Patentschrift Nr. 1, 154, 744 wird eine Klasse dieser Pyrrylaminoäthanole mit einer Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem beschrieben.
Unter diesen Pyrrylaminoäthanolen zeigte die Verbindung 1-[11- (0-Chlorbenzyl) -21-pyrryl]-2-di-sek. - butylaminoäthanol, deren internationale Kurzbezeichnung Viminolo ist (W. H. O. Chronicle [1970], Nr. 3, Liste 25), eine besonders interessante analgetische Wirksamkeit.
Gemäss der oberwähnten Patentschrift werden die Benzylpyrrylaminoäthanole dadurch hergestellt, dass die entsprechenden Ketone der Formel
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mittels Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropoxyd in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels reduziert werden.
Die Ketone der Formel (VI) werden ihrerseits durch Hydrolyse des entsprechenden Ketiminhydrochlorids in Anwesenheit von Wasser und eines organischen Lösungsmittels hergestellt.
Jedoch ist dieses Verfahren bei industrieller Verwendung etwas komplex, da es erstens die Anwendung grosser Lösungsmittelvolumina erfordert und zweitens die als Ausgangsprodukte verwendeten Ketone infolge ihrer Instabilität und ihrer öligen Natur nur schwer gereinigt werden können.
Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, das die Herstellung von, in ihrem Arylteil vorzugsweise chlorsubstituierten, Arylalkylpyrrylaminoäthanolen und insbesondere von l- [l'- (o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di- sek. butylaminoäthanol sowie der von der angegebenen Formel umfassten optisch aktiven Isomeren in einfacher und ökonomischer Weise ermöglicht.
Dieses Verfahren umfasst, samt der Herstellung des Ausgangsstoffes, im wesentlichen die folgenden Schritt- te : a) Herstellung von neuen Glyoxylamiden der Formel
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worin R eine, in ihrem Arylteil vorzugsweise chlorsubstituierte, Arylalkylgruppe ist und R und R2 gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, durch Umsetzen des entsprechenden 1-Arylalkylpyrrols der Formel
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mit einem Oxalylhalogenid und nachfolgende Umsetzung des so erhaltenen l-Arylalkyl-2-pyrrylglyoxylhalo- genids der Formel
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mit einem Amin der Formel
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b) Reduktion des in Schritt a) erhaltenen Glyoxylamids (V) mit einem Metall- oder Organometallhydrid, vorzugsweise mit Natrium -bis - (2-methoxy äthoxy)
- aluminiumhydrid.
Die Umsetzung von 1-Arylalkylpyrrol mit einem Oxalylhalogenid gemäss Stufe a) wird vorzugsweise unter folgenden Bedingungen durchgeführt : in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, bei einer Temperatur unterhalb OOC, durch Entfernen der gebildeten Halogenwasserstoffsäure aus der Reaktionsmischung mittels eines Säurebin- demittels, wie beispielsweise Pyridin, einem Trialkylamin oder einem N, N-Dialkylanilin, oder mittels eines inerten Gasstromes, durch Verwendung nur eines begrenzten Überschusses über der stöchiometrischen Menge des Oxalylhaloge- nids, durch langsames Zusetzen von 1-Arylalkylpyrrol zum Oxalylhalogenid und nicht umgekehrt.
Das so erhaltene 1-Arylalkylpyrrylglyoxylhalogenid wird mit einem Amin oder einem Säureadditionssalz hievon in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Pyridin, einem Trialkylamin, einem N, N-Dialkylanilin oder einem Alkali- oder Erdalkalihydrogencarbonat, reagieren gelassen.
Die - in ihrem Ausmass eigentümliche und in der hiebei erzielten Ausbeute bemerkenswerte - erfindungs- gemässe Reduktion gemäss dem obenerwähnten Schritt b) wird vorzugsweise mit Natrium-bis- (2-methoxyäth- oxy)-aluminiumhydrid in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt.
Wenn die Reaktion beendet ist, wird überschüssiges Hydrid mit Wasser zersetzt und das Arylalkylpyrrylami- noäthanol (I) durch Eindampfen der organischen Phase abgetrennt.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung und die Herstellung des Ausgangsstoffes näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel : Eine Lösung, bestehend aus 15 g Oxalylchlorid. gelöst in 130 ml wasserfreiem Pentan, wird
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auf etwa - 100C abgekühlt. Trockener Stickstoff wird in den Kolben einströmen gelassen und eine Lösung aus 18, 9 g l- (o-Chlorbenzyl)-pyrrol in 60 ml Pentan wird mit einer derartigen Geschwindigkeit eingetropft, dass die Temperatur bei etwa - 100C gehalten wird. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Rühren noch 11/2 h bei der gleichen Temperatur fortgesetzt.
Danach werden das Lösungsmittel und der Überschuss des Oxalylchlorids mit dem Stickstoffstrom entfernt, wobei auch ein schwaches Vakuum angewendet und die Temperatur allmählich auf 400C erhöht wird.
Der Stickstoffstrom und das Erhitzen werden unterbrochen, der gelbe kristalline Niederschlag des Säurechlorids in 190 ml Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung wieder auf-10 C gebracht, wobei unter Rühren eine Lösung von 20, 75 g (R, R) (-)-Di-sek. butylaminhydrobromid und 20 g Triäthylamin in 180 ml Dichlormethan zugesetzt wird. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Temperatur allmählich auf etwa 400C erhöht und das Rühren weitere 11/2 h lang fortgesetzt. Nach Abkühlen wird die Lösung mit Wasser, einer wässerigen 50/eigen Salzsäurelösung, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wird über MgS04 getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft, wobei 33, 8 g eines trockenen Rückstandes erhalten werden.
Das so erhaltene Produkt wird durch Kristallisation aus Isopropanol/Hexan (78 Gel.-% Hexan), Entfärbung mit Aktivkohle in Methanol, Filtrieren, Abdampfen des Methanols und Umkristallisation des Rückstandes aus der oben angegebenen Mischung Isopropanol/Hexan gereinigt.
Die erhaltene neue Verbindung hat die folgenden Merkmale :
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3 (cR,S-N,N-Di-sek. butyl-[1-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid, Fp. 98, 5 bis 100, 50C,
N,N-Di-sek, butyl-[1-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid, Fp. 87 bis 890C (ausgehend von handels- üblichem Di-sek. butylamin, das eine Mischung der drei Stereoisomeren darstellt).
29, 5 ml einer 70% igen benzolischenLösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid werden in einen 250 ml-Vierhalskolben eingebracht, der mit einem Rohr zum Einblasen von Stickstoff, einem mit einem mit Natriumhydroxyd gefüllten Rohr versehenen Rückflusskühler, einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist. Zu dieser Lösung, die unter einem Stickstoffstrom stand und gerührt wird, wird eine Lösung aus 18g (-)-N,N-Di-(R,R-sek. butyl-[1-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid, gelöst in 40 ml wasserfreiem Benzol und hergestellt wie oben beschrieben, tropfenweise zugesetzt.
Die Reaktionstemperatur wird durch geeignetes Einstellen der Zusatzgeschwindigkeit bei etwa 400C gehalten. Nach etwa 50 min ist das Zusetzen beendet. Das Erhitzen auf 40 bis 45C wird weitere 11/2 h lang fortgesetzt. Dann wird die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 00C gebracht. 4 ml Wasser werden vorsichtig zugesetzt, um überschüssiges Hydrid zu zersetzen. Das gebildete feste Produkt wird setzen gelassen, während die organische Schicht dekantiert wird.
Der Feststoff wird zweimal mit einer Mischung, bestehend aus gleichen Volumina einer 10% igen wässeri- gen Lösung von Natriumhydroxyd und Benzol, extrahiert. Die Benzolextrakte werden zu der vorher dekantierten
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Alle benzolischen Phasen werden zusammengegeben, mehrmals mit Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei 600C eingedampft, um Benzol vollständig zu entfernen.
16, 7 g öliger Rückstand werden aus einer Mischung der beiden Diastereoisomeren l- [l'- (o-Chlorbenzyl)- 2'-pyrryl]-2-di-(R,R)-sek. butylamino-(1R+1S)-äthanol gebildet.
Durch Salzbildung dieser Mischung mit p-Hydroxybenzoesäure wird ein Feststoff mit einem Fp. von 125 bis
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Die angegebenen Werte treffen für äquimolare Mischungen von 1-[1'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di- (R, R)-sek. butylamino-(1R+1S)-äthanol zu, doch können, sollten im Laufe der Herstellung einige Modifikationen der Reaktionsbedingungen eintreten, beispielsweise um das Verhältnis zwischen den beiden Isomeren zu modifizieren, die Eigenschaften des entsprechenden p-Hydroxybenzoats weitgehend variieren.
Durch Reduzieren und Salzbildung unter den oben beschriebenen identischen Bedingungen werden die folgenden Verbindungen :
S, S (+)-N, N-Di-sek. butyl-[1-(o-chlorbenzyl)-2-pyrryl]-glyoxylamid, [α]D20 = +23,3 (c = 4, 35% in
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Fp. 125 bis 1300C (Zers. ), 1-[1'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-(S,R)-sek. butylamino-(1R+1S)-äthanol, Fp. 133 bis 1360C, 1- [11- (o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl] -2-di-sek. butylaminoäthanol erhalten, Fp. 133 bis 135 C.
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The invention relates to a new process for the preparation of pyrrylaminoethanols, which starts from new intermediate products.
In particular, the invention relates to a process for the preparation of arylalkylpyrrylaminoethanols by reducing arylalkylpyrrylglyoxylamides with metal or organometallic hydrides; the new arylalkylpyrrylglyoxylamides used as starting materials can be obtained by reacting an arylalkylpyrrole with an oxalyl halide and then reacting the arylalkylpyrrylglyoxyl halide thus formed with a suitable amine.
British Patent No. 1, 154, 744 describes a class of these pyrrylaminoethanols having an activity on the central nervous system.
Among these pyrrylaminoethanols, the compound showed 1- [11- (0-chlorobenzyl) -21-pyrryl] -2-di-sec. butylaminoethanol, whose international abbreviation is Viminolo (W. H. O. Chronicle [1970], No. 3, List 25), a particularly interesting analgesic activity.
According to the patent mentioned above, the benzylpyrrylaminoethanols are prepared by using the corresponding ketones of the formula
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be reduced by means of lithium aluminum hydride, sodium borohydride or aluminum isopropoxide in the presence of an inert solvent.
The ketones of the formula (VI) are in turn prepared by hydrolysis of the corresponding ketimine hydrochloride in the presence of water and an organic solvent.
However, this process is somewhat complex when used industrially, since firstly it requires the use of large volumes of solvent and secondly the ketones used as starting products are difficult to purify due to their instability and their oily nature.
A new process has now been found which enables the preparation of arylalkylpyrrylaminoethanols, preferably chlorine-substituted in their aryl part, and in particular of l- [l'- (o-chlorobenzyl) -2'-pyrryl] -2-di- sec. butylaminoethanol and the optically active isomers encompassed by the formula given in a simple and economical manner.
This process, together with the production of the starting material, essentially comprises the following steps: a) Production of new glyoxylamides of the formula
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wherein R is an arylalkyl group which is preferably chlorine-substituted in its aryl part and R and R2 represent straight or branched-chain alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, by reacting the corresponding 1-arylalkylpyrrole of the formula
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with an oxalyl halide and subsequent reaction of the l-arylalkyl-2-pyrrylglyoxyl halide thus obtained of the formula
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with an amine of the formula
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b) Reduction of the glyoxylamide (V) obtained in step a) with a metal or organometallic hydride, preferably with sodium bis (2-methoxy ethoxy)
- aluminum hydride.
The reaction of 1-arylalkylpyrrole with an oxalyl halide in step a) is preferably carried out under the following conditions: in the presence of an inert organic solvent, at a temperature below OOC, by removing the hydrohalic acid formed from the reaction mixture using an acid binder, such as pyridine , a trialkylamine or an N, N-dialkylaniline, or by means of an inert gas stream, by using only a limited excess over the stoichiometric amount of the oxalyl halide, by slowly adding 1-arylalkylpyrrole to the oxalyl halide and not vice versa.
The 1-arylalkylpyrrylglyoxyl halide thus obtained is reacted with an amine or an acid addition salt thereof in the presence of an inert solvent and an acid binder such as pyridine, a trialkylamine, an N, N-dialkylaniline or an alkali or alkaline earth metal hydrogen carbonate.
The reduction according to the invention in accordance with step b) mentioned above, which is peculiar in its extent and remarkable in the yield achieved, is preferably carried out with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in the presence of an inert solvent at room temperature carried out up to the boiling point of the reaction mixture.
When the reaction has ended, excess hydride is decomposed with water and the arylalkylpyrrylaminoethanol (I) is separated off by evaporating the organic phase.
The following example is intended to explain the invention and the production of the starting material in more detail without, however, being restricted thereto.
Example: A solution consisting of 15 g oxalyl chloride. dissolved in 130 ml of anhydrous pentane
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cooled to about - 100C. Dry nitrogen is allowed to flow into the flask and a solution of 18.9 g of 1- (o-chlorobenzyl) pyrrole in 60 ml of pentane is added dropwise at such a rate that the temperature is kept at about -100 ° C. After the addition has ended, stirring is continued for a further 11/2 h at the same temperature.
The solvent and the excess of oxalyl chloride are then removed with a stream of nitrogen, also applying a weak vacuum and gradually increasing the temperature to 40 ° C.
The nitrogen flow and heating are interrupted, the yellow crystalline precipitate of the acid chloride is dissolved in 190 ml of dichloromethane and the resulting solution is brought back to -10 ° C., a solution of 20.75 g of (R, R) (-) - Di -sec. butylamine hydrobromide and 20 g of triethylamine in 180 ml of dichloromethane is added. When the addition is complete, the temperature is gradually increased to about 40 ° C. and stirring is continued for a further 11/2 hours. After cooling, the solution is washed with water, an aqueous 50% hydrochloric acid solution, a saturated sodium hydrogen carbonate solution and finally again with water.
The organic layer is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated in vacuo to give 33.8 g of a dry residue.
The product thus obtained is purified by crystallization from isopropanol / hexane (78 gel% hexane), decolorization with activated charcoal in methanol, filtration, evaporation of the methanol and recrystallization of the residue from the isopropanol / hexane mixture given above.
The new connection obtained has the following characteristics:
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3 (cR, S-N, N-di-sec. Butyl- [1- (o-chlorobenzyl) -2-pyrryl] -glyoxylamide, m.p. 98.5 to 100.50C,
N, N-di-sec, butyl- [1- (o-chlorobenzyl) -2-pyrryl] -glyoxylamide, melting point 87 to 890C (based on commercially available di-sec. Butylamine, which is a mixture of the three stereoisomers ).
29.5 ml of a 70% benzene solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride are placed in a 250 ml four-necked flask equipped with a pipe for blowing nitrogen, a reflux condenser fitted with a pipe filled with sodium hydroxide, a Stirrer, a thermometer and a dropping funnel is provided. A solution of 18 g of (-) - N, N-di- (R, R-sec. Butyl- [1- (o-chlorobenzyl) -2-pyrryl] is added to this solution, which is under a stream of nitrogen and is stirred. glyoxylamide, dissolved in 40 ml of anhydrous benzene and prepared as described above, added dropwise.
The reaction temperature is maintained at about 40 ° C. by adjusting the addition rate appropriately. The addition is complete after about 50 minutes. Heating to 40 to 45C is continued for a further 11/2 hours. Then the temperature of the reaction mixture is brought to about 00C. 4 ml of water are carefully added to decompose excess hydride. The solid product formed is allowed to settle while the organic layer is decanted.
The solid is extracted twice with a mixture consisting of equal volumes of a 10% strength aqueous solution of sodium hydroxide and benzene. The benzene extracts become the one previously decanted
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All the benzene phases are combined, washed several times with water, dried over MgSO and filtered. The filtrate is evaporated in vacuo at 60 ° C. in order to completely remove benzene.
16.7 g of oily residue are obtained from a mixture of the two diastereoisomers l- [l'- (o-chlorobenzyl) -2'-pyrryl] -2-di- (R, R) -sec. butylamino- (1R + 1S) -ethanol formed.
Salt formation of this mixture with p-hydroxybenzoic acid gives a solid with a melting point of 125 to
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The values given apply to equimolar mixtures of 1- [1 '- (o-chlorobenzyl) -2'-pyrryl] -2-di- (R, R) -sec. butylamino- (1R + 1S) -ethanol, but should some modifications of the reaction conditions occur in the course of the preparation, for example in order to modify the ratio between the two isomers, the properties of the corresponding p-hydroxybenzoate vary widely.
By reducing and salting under the identical conditions described above, the following compounds are created:
S, S (+) - N, N-Di-sec. butyl- [1- (o-chlorobenzyl) -2-pyrryl] -glyoxylamide, [α] D20 = +23.3 (c = 4.35% in
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M.p. 125 to 1300C (dec.), 1- [1 '- (o-Chlorobenzyl) -2'-pyrryl] -2-di- (S, R) -sec. butylamino- (1R + 1S) -ethanol, m.p. 133 to 1360C, 1- [11- (o-chlorobenzyl) -2'-pyrryl] -2-di-sec. butylaminoethanol obtained, m.p. 133 to 135 C.
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