DE19844194A1 - Verfahren zur symmetrischen oder unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Organotitanaten und Grignardreagenzien - Google Patents

Verfahren zur symmetrischen oder unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Organotitanaten und Grignardreagenzien

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten tertiären Aminen durch symmetrische oder unsymmetrische Disubstitution von Carbonsäureamiden mit einem Grignardreagenz und einer Organotitanverbindung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Disubstitution von Carbonsäureamiden mit einem Grignardreagenz und einer Organotitanverbindung.
Aus dem Stand der Technik, insbesondere der Veröffentlichung in Monatsheften Chem. 93, Seiten 469 bis 475 (1962) ist bereits bekannt, daß bei der Umsetzung von Carbonsäureamiden, wie Formamid, mit zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien unsymmetrisch, alkylierte Amine erhalten werden. Die Ausbeute dieser Produkte ist so gering, bis höchstens 15%, daß diese Reaktionsprodukte höchstens als Nebenprodukte bezeichnet werden können.
Aus dem Stand der Technik, insbesondere aus Collect. Czech. Chem. Commun. 1939, 11, 506 bzw. 1959, 24, 110 ist weiterhin bekannt, daß bei symmetrischer Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit einem Grignardreagenz tertiäre Amine erhalten werden, deren Ausbeute aber nicht zufriedenstellend ist.
Es stellte sich daher die Aufgabe, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen durch Umsetzung von Carbonsäureamiden mit Grignardreagenzien mit einer deutlich verbesserten Ausbeute herzustellen.
Durch Bereitstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte tertiäre Aminoverbindungen mit deutlich verbesserter Ausbeute herzustellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin die Reste R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Alkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniertes Alkyl, Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cycloalkyl, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituiertes Aryl, Alkenyl, Alkinyl, -Si(R)3, -SN(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einem Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden,
die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, für Alkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniertes Alkyl, Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cycloalkyl, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituiertes Aryl, Alkenyl, Alkinyl, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R stehen, worin der Rest R" für -Si(R)3, -SN(R)3, -SR, -OR, -NRR', steht,
wobei R und R' in der Definition der Reste R1 bis R5 jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen Alkyl-, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- oder mehrfach substituierten Alkyl-Rest, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Aryl-Rest stehen, und wobei die Reste R4 und R5 in der β- Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
M-R4 (III)
worin der Rest M für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder I, oder Li steht und
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
R5TiY3-n(OR''')n (IV)
wobei Y für F, Cl, Br und I,
die Reste R''' für einen Alkylrest mit C1-C10 einen Arylrest mit C6-C20 oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest mit C6-C20, bevorzugt für einen iso-Propylrest, stehen,
R5 die oben angegebene Bedeutung hat und
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
umgesetzt wird.
Für die erfindungsgemäße Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsäureamide, bei denen die Reste R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkylrest mit C1-C10, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten Alkylrest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C1-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C6-C20 stehen.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsäureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt;
Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird für die erfindungsgemäße Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet. In dieser allgemeinen Formeln (III) steht der Rest R4 vorzugsweise für einen C1-C10 Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C1-C10 Alkylrest, einen C3-C6 Cycloalkylrest, einen C6-C20 Arylrest, einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen C2-C10 Alkenylrest, einen C2-C10 Alkinylrest, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R mit der oben angegebenen Bedeutung, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen C1-C10 Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C1-C10 Alkylrest, einen Alkenylrest mit C2-C10, einen Alkinylrest mit C2-C10, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20 oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Aryl, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 für einen Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-Rest.
Der Rest M in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest M für Lithium.
Besonders bevorzugt werden folgende Grignardverbindungen für die erfindungsgemäße Umsetzung eingesetzt:
Methylmagnesiumbromid
Phenylmagnesiumbromid
p = Fluorophenylmagnesiumbromid
Cyclopropylmagnesiumbromid.
Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt weiterhin auch noch mit einer Organotitanverbindung.
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R5TiY3-n(OR''')n (IV)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3 ist,
Y Cl, Br oder 1 bedeutet,
die Reste R''', gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C1-C10 oder ein Arylrest mit C6-C20, bevorzugt Isopropyl bedeuten, und
R5, gleich oder verschieden von R4, die für R4 angegebene Bedeutung hat.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R5 Ti(0iPr)4 verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.
Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p- Fluorophenyl-tri Isopropyltitanate eingesetzt.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) jeweils in Mengen von 0, 7 bis 1,3, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IV) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n- Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem Katalysator vorgelegt und die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und dann (IV) zu dieser Lösung zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten tertiären Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Gemäß der erfindungsgemäßen Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte tertiäre Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit zufriedenstellenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen.
Nach der erfindungsgemäßen Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahieren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH < 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.
Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schwefel oder Selen enthaltenden Aminen für die chirale Katalyse von Diethylzink Synthesen (Literatur: Werth, Thomas; Tetrahedron lett. 36; 1995, 7849-7852, Werth, Thomas et al. Helr. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966) verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiele 1 bis 8
Zu einer Lösung von 5,5 mmol der in der Tabelle 1 angegebenen Organotitanverbindung, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids zugetropft. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 5,5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50°C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.
Aufarbeitung der Reaktionsprodukte
Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigem Rühren (1 Stunde) 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben.
Möglicher entstehender Niederschlag wird über Nutsche 1 Saugflasche abgesaugt und der Filterrückstand mit 2 mal 20 ml getrocknetem Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung basisch (pH < 10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch Heptan/tert- Butylmethylether 50/1 chromatographiert.
Tabelle 1

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin die Reste R1, R2 und R3, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, Alkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom, oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniertes Alkyl, Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cycloalkyl, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein­ bis fünffach substituiertes Aryl, Alkenyl, Alkinyl, -Si(R)3, -SN(R)3, -SR, -OR, -NRR', stehen oder die Reste R1 und R2 bzw. R2 und R3 einem Cycloalkylring, der ggf. neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden,
die Reste R4 und R5, gleich oder verschieden, für Alkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom, oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniertes Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiertes Cycloalkyl, Aryl, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituiertes Aryl, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R stehen, worin der Rest R" für -Si(R)3, -SN(R)3, -SR, -OR, -NRR', steht, wobei R und R' in der Definition der Reste R1 bis R5 jeweils gleich oder verschieden sein können und für einen Alkyl-, ein- oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Brom, oder Jod substituiertes Alkyl, einschließlich perhalogeniertes Alkyl, Alkenyl-, Alkinyl- oder Aryl- oder, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Aryl-Rest stehen, und wobei
die Reste R4 und R5 in der β-Position jeweils maximal ein Wasserstoffatom aufweisen dürfen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
M-R4 (III)
worin der Rest M für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder I, oder Li steht
und
R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
R5TiY3-n(OR''')n (IV)
wobei Y für F, Cl, Br und I,
die Reste R''' für einen Alkylrest mit C1-C10 oder einem Arylrest mit C6-C20 oder einen, durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, bevorzugt für einen iso-Propylrest, stehen,
R5 oben angegebene Bedeutung hat und
n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R und R' jeweils für einen C1-C10-Alkyl-, C3-C6- Cycloalkyl- oder einen C6-C20-Aryl-, oder einen durch Fluor, ein- bis fünffach substituierten Aryl-Rest stehen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R4 und R5 für einen Methyl-, Cyclopropyl-, Phenyl- oder p-Fluor- Phenyl-Rest stehen.
4. Verfahren nach einem oder mehreren Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß X für Cl oder Br, Y für Cl und n für 3 stehen.
5. Verfahren nach einem oder mehreren Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether, eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem oder mehreren Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der Verbindungen (III) und (IV), vorzugsweise gleich, jeweils 0,7 bis 1,3, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Äquivalente, bezogen auf die Verbindung (II), beträgt.
7. Verfahren nach einem oder mehreren Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur unter Inertgas durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem oder mehreren Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (II) und (IV) im Lösungsmittel vorgelegt werden und Verbindung (III) zu diesem Gemisch zudosiert wird.
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