WO1999065859A1 - Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale symmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden - Google Patents

Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale symmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden Download PDF

Info

Publication number
WO1999065859A1
WO1999065859A1 PCT/EP1999/004251 EP9904251W WO9965859A1 WO 1999065859 A1 WO1999065859 A1 WO 1999065859A1 EP 9904251 W EP9904251 W EP 9904251W WO 9965859 A1 WO9965859 A1 WO 9965859A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
general formula
atoms
dioxide
group
metal
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/004251
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Herwig Buchholz
Urs Welz-Biermann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to EP99929280A priority Critical patent/EP1087928A1/de
Priority to US09/719,810 priority patent/US6420302B1/en
Priority to KR1020007014274A priority patent/KR20010052918A/ko
Priority to JP2000554686A priority patent/JP2002518362A/ja
Publication of WO1999065859A1 publication Critical patent/WO1999065859A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/66—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from or via metallo-organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0201—Oxygen-containing compounds
    • B01J31/0211—Oxygen-containing compounds with a metal-oxygen link
    • B01J31/0212—Alkoxylates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0231—Halogen-containing compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
    • B01J31/0274—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 containing silicon
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
    • B01J31/0275—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0269
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/06—Silicon, titanium, zirconium or hafnium; Oxides or hydroxides thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/06—Silicon, titanium, zirconium or hafnium; Oxides or hydroxides thereof
    • B01J21/063—Titanium; Oxides or hydroxides thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B01J2231/341—1,2-additions, e.g. aldol or Knoevenagel condensations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions

Definitions

  • the present invention relates to a process for the symmetrical disubstitution of carboxamides on the geminal carbonyl carbon atom by means of Grignard reagents in the presence of titanium dioxide and the compounds of the general formula (I) prepared by this process
  • R 2 or R 1 and R 3 or R 8 and R 9 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally also has at least one further heteroatom selected from the group -S-, -O- and -NR 6 - contains,
  • R 4 A Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 , wherein R 8 and
  • R 9 have the given meanings or R 8 and R 9 or two radicals R 4 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally also has at least one heteroatom selected from the group -S in addition to a nitrogen atom -, -O- and -NR 6 - may contain;
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another A or Ar
  • A is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 10 C-
  • Atoms straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 10 carbon atoms, or straight-chain or branched Alkynyl radical with 2-10 C atoms or substituted or unsubstituted cycloalkyl radical with 3 - 8 C atoms, mono- or polyunsaturated cycloalkyl radical with 3 - 8 C atoms and
  • Ar is a substituted or unsubstituted aryl radical with 6-20 C
  • the products are used in the symmetrical dialkylations of amides known to date, which were carried out using a Grignard reagent mostly only obtained as by-products.
  • the yields achieved range from a few percent to a maximum of about 50%.
  • R, R 2 and R 3 independently of one another
  • H, A, Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 or R 1 and R 2 or R 1 and R 3 or R 8 and R 9 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms, which optionally contains, in addition to nitrogen, at least one further heteroatom selected from the group -S-, -O- and -NR 6 -,
  • R 4 A Ar, -Si (R 6 ) 3 , -Sn (R 6 ) 3 , -SR 7 , -OR 7 , -NR 8 R 9 , wherein R 8 and
  • R 9 have the given meanings or R 8 and R 9 or two radicals R 4 can be connected to one another and together form a cyclic ring with 3 to 8 C atoms, which optionally also has at least one heteroatom selected from the group -S in addition to a nitrogen atom -, -O- and -NR 6 - may contain;
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 independently of one another A or Ar
  • A is a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to 10 C-
  • Atoms straight-chain or branched alkenyl radical with 2 to 10 C atoms, or straight-chain or branched alkynyl radical with 2-10 C atoms or substituted or unsubstituted cycloalkyl radical with 3 - 8 C atoms, mono- or polyunsaturated cycloalkyl radical with 3 - 8 C -Atoms and Ar is a substituted or unsubstituted aryl radical with 6-20 C
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given for formula (I), by reaction with a nucleophilic reagent of the general form (purple) or a nucleophilic reagent of the general formula (IIIb)
  • R 4 has the meaning given for formula (I), and
  • the process is carried out in the presence of catalytic amounts of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, zirconium dioxide and hafnium dioxide.
  • the invention also relates to a corresponding process which is carried out in the presence of a cocatalyst.
  • the present invention therefore also includes a process in which metal isopropylates and alkylsilyl halides are used as cocatalysts; namely metal isopropylates of the general formula (IV) and alkylsilyl halides of the general formula (V)
  • M 'AI Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • s is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal
  • n 1 to '10
  • the invention thus also relates to a method which is characterized in that
  • a ') magnesium shavings a carboxamide of the general formula (II), 1-15 mol% of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, zirconium dioxide and hafnium dioxide, based on the carboxamide at room temperature under an inert gas atmosphere in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether,
  • carboxamides of the general formula (II) can be reacted with good yields in the process described here, in which R 1 , R 2 and R 3 can independently assume the following meanings:
  • Cycloalkyl with 3-8 C atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclopentenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl with 2 up to 10 carbon atoms, such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl or branched or unbranched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl or
  • Group N0 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH and OA where A can have the meanings given above, can be single, multiple or completely halogenated, preferably fluorinated, or
  • Phenylethynyl Good yields are also achieved in particular with carboxamides in which R 1 and R 2 or R 1 and R 3 together form a cyclic ring with 3-8 C atoms which, in addition to nitrogen, contains further heteroatoms, such as -S-, -O- or -NR 6 - contains.
  • Particularly preferred here are compounds in which a simple cyclic ring is formed by R 1 and R 2 or R 1 and R 3 , which includes the nitrogen of the carboxamide or in which R 1 and R 2 or R 1 and R 3 form a cyclic ring form, which contains an oxygen atom as another heteroatom.
  • Grignard or lithium organic can be used as nucleophilic reagent
  • R 4 preferably represents an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl,
  • aryl radicals with 6 to 20 C atoms optionally unsubstituted or mono- or polysubstituted, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, mono- or polysubstituted by substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH and OA, where A can have the meanings given above, can be single, multiple or completely halogenated, preferably fluorinated, or
  • aralkyl radicals with 7 to 20 carbon atoms such as benzyl
  • substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH and OA, where A is the can have meanings given above, can be single, multiple or fully halogenated, preferably fluorinated
  • Alkynyl group can take the given meanings, e.g. in phenylethynyl. 5
  • R 4 particularly preferably has the meaning of an alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, or a cycloalkyl radical, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl , or an aryl radical, such as phenyl, or an aralkyl radical, such as benzyl.
  • an alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl
  • a cycloalkyl radical such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • an aryl radical such as
  • the radical Z in the general formulas (purple) or (IIIb) preferably represents a radical MgX with X for Cl or Br or the radical Z for lithium.
  • Grignard compounds such as: methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromide, n- or i-propylmagnesium bromide, i-, sec- or tert-butylmagnesium bromide, n-hexylmagnesium bromide, cyclohexylmagnesium chloride, allylmagnesiumbromidomomesomomomagnesomomomesomomomagnesomomesomomomagnesomomomagnesium bromide, used.
  • M 'AI Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na
  • s is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal
  • Metal isopropylates are preferably used in which s is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal and M 'Al, Ca, Na, K, Si or Mg means. Mg or Na are particularly preferred.
  • Alkylsilyl halides in which R denotes alkyl having 1 to 6 C atoms are preferably used. Those in which R is alkyl with 1 to 3 C atoms and X is chlorine are particularly preferred.
  • silicon compounds are suitable as cocatalysts:
  • metal dioxide selected from the group consisting of titanium dioxide, Zirconia and hafnium dioxide can be used as a catalyst.
  • Powdered titanium (IV) dioxide is preferably used. In the simplest case, this can be a technical quality. In order to be able to ensure simple separation after the reaction has taken place, it is advantageous to choose a quality which is not too finely divided. That through
  • Heating pre-dried metal dioxide, preferably titanium dioxide, is used as a suspension in a suitable, pre-dried solvent.
  • suitable solvents are e.g. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers.
  • Solvents selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to the person skilled in the art. Drying can be done using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, potassium hydroxide or other methods.
  • a preferred embodiment of the process according to the invention is that the titanium dioxide used as catalyst in an amount of 1 to 15, preferably 1, 5 to 14, in particular 2 to 10, and very particularly preferably 3 to 6 mol%, based on one mol of the amide used as starting material is presented in the form of a suspension which is adjusted to a temperature of 10 to 30 ° C., preferably to 15-25 ° C., particularly preferably to a temperature of about 20 ° C. Under an inert gas atmosphere (nitrogen or argon), the starting material is slowly added dropwise either as such in liquid form or dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether with stirring.
  • a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether with stirring.
  • nucleophilic reagent prepared according to methods well known to the person skilled in the art, should take place so slowly that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50.degree. It is advantageous if the nucleophilic reagent, ie the Grignard reagent or the lithium compound, is added with thorough mixing, preferably with intensive stirring.
  • the nucleophilic reagent used preferably a Grignard reagent, is added in an amount of 2.1 to 3 moles per mole of reactant reactant.
  • the Grignard reagent is preferably added in an amount of 2.2 to 2.6 mol based on 1 mol of starting material. If a nucleophilic reagent or Grignard reagent of the general formula (IIIb) is used, it is added to the reaction solution corresponding to twice the number of reactive groups, only in equimolar amounts based on the starting material.
  • the reaction mixture is stirred at constant temperature for some time until the reaction is complete.
  • the Grignard reagent is prepared in situ by reacting magnesium with a compound of the general formula (purple ') or (IIIb'), in which R 4 and X have the meanings given above.
  • the amount of magnesium is preferably 2 to 5 times the molar amount, preferably 2.8 to 3.2 times the molar amount, based on the compounds of the general formula (II) used as starting material and the amount of the compound of the general formula (purple ') or (IIIb') is 2 to 3.8 times the molar amount, preferably 2.2 to 2.6 times the molar amount based on the compound of the general formula (II).
  • symmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) can be prepared with good or satisfactory yields within reasonable reaction times.
  • the reaction times can be considerably shortened, in the best case to one hour, without thereby reducing the yields achieved to have to.
  • Metal dioxide selected from the group consisting of titanium dioxide, zirconium dioxide and hafnium dioxide, as a catalyst and a compound of the general
  • Tetrahydrofuran was added dropwise with stirring. 5 mmol of cocatalyst, likewise taken up in dried tetrahydrofuran, are slowly added to this mixture with stirring. The mixture is stirred at 20 ° C. for 5 minutes and then 12 mmol of Grignard reagent are added so slowly that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 ° C. Until the implementation is complete, another
  • reaction mixture can be worked up in a manner known to the person skilled in the art.
  • the products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions such.
  • hydrochloric acid solutions such as a 1 molar ethereal hydrochloric acid solution, precipitated and filtered, and, if necessary, purified by recrystallization.
  • a suitable amount of saturated ammonium chloride solution and water can be added and stirring is continued intensively for several hours (1-3 hours).
  • the resulting precipitate is separated off and washed with a little ether, preferably diethyl ether.
  • the filtrate is made basic (pH> 10) by adding a suitable alkali, such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • a suitable alkali such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution.
  • the phases that form are then separated and the aqueous phase is extracted several times (e.g. three times with 30 ml each in the above special case) with diethyl ether.
  • the combined organic phases are washed with (e.g. 15 ml) saturated sodium chloride solution and can be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.
  • the products can be purified in various ways by methods known to those skilled in the art, e.g. in the following way:
  • Acid solutions preferably an aqueous hydrochloric acid solution, extracted.
  • the extract obtained is adjusted to pH> 10 using lyes, preferably 2 M sodium hydroxide solution, and extracted at least once, preferably several times, with diethyl ether.
  • the organic phases obtained in this way, which contain the reaction product, can optionally be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and freed from the organic solvent under vacuum.
  • the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds.
  • the corresponding lithium compounds can, like that
  • (I) can e.g. B. as intermediates for the production of sulfur- or selenium-containing amines for the chiral catalysis of diethylzinc syntheses (literature: Werth, Thomas; Tetrahedron Lett. 36; 1995, 7849-7852, Werth, Thomas et all. Helv. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966) can be used.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur symmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden am geminalen Carbonyl-C-Atom mittels Grignard-Reagenzien in Gegenwart von Titandioxid.

Description

Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkyiierung von Carbonsäureamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur symmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden am geminalen Carbonyl-C-Atom mittels Grignard-Reagenzien in Gegenwart von Titandioxid und die durch dieses Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R AA R >
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und
R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
R4 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R8 und
R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 oder zwei Reste R4 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthalten kann;
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-
Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C-
Atomen bedeuten.
In Untersuchungen über Titan-vermittelte Alkyiierungen von Carbonylfunktionen wurden neben Monoalkylierungen auch geminale Dialkylierungen mittels diverser Titanreagenzien einbezogen. Vor allem interessierte hierbei die geminale Dimethylstrukutr, die häufig als ein Bestandteil in Terpenen und Steroiden zu finden ist. Es zeigte sich, daß eine Vielzahl von Ketonen mit Hilfe von (CH3)2TiCl2 methyliert werden kann (M. T. Reetz, J. Westermann, R. Steinbach, J. Chem. Soc, Chem. Commun. (1981) 237; M. T. Reetz, J. Westerman, S. H. Kyung, Chem.
Ber. (1985) 118, 1050). Jedoch sind bisher keine Untersuchungen bekannt zur Übertragung anderer Alkylbausteine mittels verschiedener Titanreagenzien.
Geminal symmetrische Dialkylierungen von Amiden sind schon lange aufgrund ihrer Umsetzungen mit Grignard-Reagenzien bekannt (F. Kuffner, S. Sattler-Dornbach, W. Seifried, Mh. Chem. (1962) 93, 469).
Bisher sind geminale Dimethylierungen, welche zu hohen Ausbeuten führen, nur im Fall von reinen Ketonen bzw. Aldehyden bekannt, wobei es sich um Titan-vermittelte Alkyiierungen handelt. Für die Synthese des benötigten Titanorganyls TiMe2CI2 sind dabei die Reagenzien ZnMe2 oder AIMe3 erforderlich, da etherische Lösungen von MeMgCI/TiCI4 nur zu einer einfachen Addition der Methylgruppe an Ketogruppen führt (M. T. Reetz, J. Westermann, R. Steinbach, J. Chem. Soc, Chem, Commun. (1981) 237; M. T. Reetz, J. Westerman, S. H. Kyung, Chem. Ber. (1985) 118, 1050).
Bei den bis heute bekannten symmetrischen Dialkylierungen von Amiden, die mit Hilfe eines Grignard-Reagenzes erfolgten, werden die Produkte meist nur als Nebenprodukte erhalten. Erzielte Ausbeuten liegen dabei im Bereich von wenigen Prozenten bis maximal etwa 50 %.
110
110
506
Figure imgf000005_0001
Tabelle 1
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher ein preiswertes, einfach durchzuführendes Verfahren zur Verfügung zu stellen, durch das aus Amiden der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0002
worin R1, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, in hohen Ausbeuten am geminalen Carbonyl-C-Atom symmetrisch substituierte Verbindungen der oben gegebenen allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000006_0001
worin
R , R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
R4 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R8 und
R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 oder zwei Reste R4 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthalten kann;
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-
Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20 C-
Atomen bedeuten,
aus Verbindungen der Formel (II)
R 1 O 3 (II)
R R
worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Form (lila) oder einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lllb)
Z-R4 (lila)
Z-R -R4-Z (lllb)
worin
R4 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br, oder I
bedeuten,
wobei letztere(s) in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden (wird).
Erfindungsgemäß wird das Verfahren in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, durchgeführt. Gegenstand der Erfindung ist auch ein entsprechendes Verfahren, das in Gegenwart eines Cokatalysators durchgeführt wird. Die vorliegende Erfindung schließt daher auch ein Verfahren ein, zu dessen Durchführung Metallisopropylate und Alkylsilylhalogenide als Cokatalysatoren verwendet werden; und zwar Metallisopropylate der allgemeinen Formel (IV) und Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
M'(s+)(0-iPropyl)s (IV)
R3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VI)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1 ,
n 1 bis '10,
o 0, 2, 3,
P 0, 1
und
q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0. Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls ein Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb) zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet
oder daß man, wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines Metalloxid ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorlegt,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (lila1) oder (lllb')
X-R4 (lila')
oder χ_R _R _χ (lllb')
worin R4 und X die für die Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, zutropft,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet. Versuche haben gezeigt, daß mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb), welches ein Grignard-Reagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Zirconiumdioxid oder Hafniumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.
Erfindungsgemäß können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsäureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden in denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen annehmen können:
H oder
A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder
Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder
Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der
Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen könne, wie z.B. in
Phenylethinyl. Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R1 und R2 oder R1 und R3 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie -S-, -O- oder -NR6- enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 oder R1 und R3 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R1 und R2 oder R1 und R3 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z.B.
Figure imgf000011_0001
oder
Figure imgf000011_0002
oder
Figure imgf000011_0003
als Edukte eingesetzt werden.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithium-organische
Verbindung der allgemeinen Formeln (lila) oder (lllb) verwendet werden, in denen der Rest,
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen steht, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl,
Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl
oder ^ für Arylreste mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder^ vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder
für Aralkylreste mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH und OA, wobei A die oben0 angegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann
für Aralkenyl- bzw. Aralkinylreste, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und
Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z.B. in Phenylethinyl. 5
Weiterhin können die Reste R4 in der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb) für , -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander die oben gegebenen Bedeutungen annehmen können oder R8 und R9 miteinander verbunden sind und 0 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthalten kann;
oder
zwei R4 Reste in der allgemeinen Formel (lllb) können für ein Alkyl mit
2-7 C-Atomen stehen, so daß durch die erfindungsgemäße Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) entsteht, in der zwei Reste R4 einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 Atomen bilden.
Besonders bevorzugt nimmt R4 die Bedeutung eines Alkylrestes, wie z.B. Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, eines oder Cycioalkylrestes, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder eines Arylrestes, wie z.B. Phenyl, oder eines Aralkylrestes, wie z.B. Benzyl an.
Der Rest Z in den allgemeinen Formeln (lila) oder (lllb) steht vorzugsweise für einen Rest MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest Z für Lithium.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Grignardverbindungen wie: Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propyl- magnesiumbromid, i-, sec- oder tert-Butylmagnesiumbromid, n- Hexylmagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid, Vinylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumbromid.Cyclopentylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumchlorid für die Umsetzung eingesetzt.
Es wurde weiterhin festgestellt, daß die erfindungsmäßen geminalen symmetrischen Dialkylierungsreaktionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Cokatalysatoren sind in dieser Reaktion Metallisopropylate und Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses Metallisopropylate der allgemeinen Formel (IV) und Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)
M,(s+)(0-iPropyl)s (IV)
R3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VI)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1 ,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
p 0, 1
und
q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0.
Vorzugsweise werden Metallisopropylate verwendet, in denen s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet und M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden Mg oder Na.
Vorzugsweise werden Alkylsilylhalogenide verwendet, in denen R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen R Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten.
Insbesondere sind u.a. die folgenden Siliziumverbindungen als Cokatalysatoren geeignet:
(CH3)3SiCI
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN
[(CH3)3Si]20
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2
Es wurde gefunden, daß die Zugabe von 0,7 bis 1 ,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1 ,1 Mol eines Cokatalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z.B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten führt.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter günstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids gemäß der allgemeinen Reaktionsgleichung (Gl. 1) bereits nach einer Stunde erfolgt:
Figure imgf000015_0001
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann handelsübliches Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges Titan(IV)-dioxid verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Falle um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, einen nicht zu feinteilige Qualität zu wählen. Das durch
Erhitzen vorgetrocknete Metalldioxid, vorzugsweise Titandioxid wird als Suspension in einem geeigneten, vorgetrockneten Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchlorid, Natrium, Kaliumhydroxid oder durch andere Methoden erfolgen.
Eine bevorzugte Durchführungsform der erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das als Katalysator verwendete Titandioxid in einer Menge von 1 bis 15, vorzugsweise 1 ,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3 bis 6 mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 bis 30 °C, vorzugsweise auf 15 - 25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls in einem Lösungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb), insbesondere ein Grignard-Reagenz, langsam im Überschuß zugegeben, daß ein Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes , d. h. des Grignard-Reagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignard- Reagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignard-Reagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt. Wird ein nukleophiles Reagenz, bzw. Grignard-Reagenz, der allgemeinen Formel (lllb) eingesetzt, wird es entsprechend der doppelten Zahl an reaktiven Gruppen lediglich in äquimolaren Mengen bezogen auf das Edukt zur Reaktionslösung hinzugefügt.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignard-Reagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.
Eine andere Variante der erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das Grignard-Reagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (lila') oder (lllb') umgesetzt wird, worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel (lila') oder (lllb') die 2-bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II).
Gemäß der erfindungsgemäßen Synthese gelingt es so symmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit guten, bzw. zufriedenstellenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen. Vorteilhafter Weise können durch Zugabe eines der Katalysatoren in Verbindung mit einem der beschriebenen Cokatalysatorverbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V) oder (VI) die Reaktionszeiten erheblich verkürzt werden, im günstigsten Fall auf eine Stunde, ohne damit eine Verringerung der erzielten Ausbeuten hinnehmen zu müssen.
Somit ist die Verwendung eines Katalysatorsystems bestehend aus einem
Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, als Katalysator und einer Verbindung der allgemeinen
Formeln (IV), (V) oder (VI) mit den oben gegebenen Bedeutungen ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Ebenso wie die
Verwendung dieses Katalysatorsystems bei der Herstellung der symmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem
Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 12 mmol Grignard-Reagenzes so langsam zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine
Stunde nachgerührt.
Nach der erfindungsgemäßen Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen. Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen z. B. einer 1 molaren, etherischen Salzsäurelösung, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.
Zur Entfernung der Lewissäure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1-3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung, vorzugsweise Natriumhydroxidlösung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z.B. im oben gegebenen Spezialfall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und können über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z.B. in folgender Weise:
1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt).
2. Die organische Phase wird mehrere Male mit einer 0,5 M
Säurelösungen, vorzugsweise einer wässrigen Salzsäurelösung, extrahiert. Das gewonnene Extrakt wird mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise 2 M Natronlauge, auf pH>10 eingestellt und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit Diethylether extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.
3. Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der
Verfahrensdurchführung können die Grignard-Reagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die
Grignardverbindungen, nachdem Fachmann allgemein bekannten
Methoden hergestellt werden und können in gleicher Weise wie oben beschrieben, erfindungsgemäß umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) können z. B. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Schwefel- oder Selen-enthaltenden Aminen für die chirale Katalyse von Diethylzink Synthesen (Literatur: Werth, Thomas; Tetrahedron Lett. 36; 1995, 7849 - 7852, Werth, Thomas et all. Helv. Chim. Acta 79, 1996, 1957-1966) verwendet werden.
Zur Veranschaulichung und zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Beispiele gegeben. Diese sind jedoch aufgrund der allgemeinen Gültigkeit des beschriebenen Erfindungsprinzips nicht geeignet, den Schutzbereich der vorliegenden Anmeldung nur auf diese Beispiele zu reduzieren.
Beispiele
Titan(IV)-oxid induzierte symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden mit Grignard-Reagenzien
Nach der Gleichung 1 wiedergegebenen Reaktion wurden folgende Reaktionen unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCI als Cokatalysator durchgeführt:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Tabelle 2: Ti02-induzierte Umsetzung von Carbonsäureamiden mit R MgX

Claims

P A T E N T A N S P R U C H E
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (D
Figure imgf000022_0001
worin
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander
H, A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 oder R1 und
R2 bzw. R1 und R3 oder R8 und R9 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring bilden mit 3 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls neben Stickstoff noch wenigstens ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthält,
R4 A, Ar, -Si(R6)3, -Sn(R6)3, -SR7, -OR7, -NR8R9 , worin R8 und
R9 die gegebenen Bedeutungen haben oder R8 und R9 oder zwei Reste R4 miteinander verbunden sein können und gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 bis 8 C-Atomen bilden, welcher gegebenenfalls neben einem Stickstoffatom noch wenigstens ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe -S-, -O- und -NR6- enthalten kann.
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander A oder Ar,
A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 10 C-
Atomen, geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 10 C-Atomen, oder geradkettiger oder verzweigter Alkinylrest mit 2-10 C-Atomen oder substituierter oder unsubstituierter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen, ein- oder mehrfach ungesättigter Cycloalkylrest mit 3 - 8 C-Atomen und
Ar ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest mit 6 - 20
C-Atomen
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000023_0001
wobei
R1, R2 und R3 die für die Formel (I) oben gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einem Reagenz der allgemeinen Formel
(lila) oder einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (lllb)
Z-R4 (lila)
Z-R4-R4-Z (lllb)
worin
R4 die für Formel (I) gegebene Bedeutung hat, und
Z Li oder MgX mit
X Hai und
Hai Cl, Br, oder I
bedeuten, welche(s) in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden (wird).
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es in
Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Cokatalysators durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Metallisopropylats oder eines Alkylsilylhalogenids als Cokatalysators durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Cokatalysator ein Metallisopropylat der allgemeinen Formel
(IV) oder ein Alkylsilylhalogenid der allgemeinen Formel (V)
M'(s+)(0-iPropyl)s (IV)
R3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-R0 (VI)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des
Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
x F, Cl, Br, CN
m 0, 1 ,
n I bis 10,
0 °- 2. 3-
P 0, 1 und
q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0, verwendet wird.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß Titandioxid als Katalysator verwendet wird.
7. Verfahren gemäß der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Cokatalysator bei 10-
30°C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb),
worin
R4 und Z die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben,
zutropft und
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet
oder daß man, wenn Z = MgX
a') Magnesiumspäne , ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1-15 mol-% eines Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Cokatalysator bei 10- 30°C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (lila') oder (lllb')
X-R4 (lila')
oder
X-R4-R4-X (lllb')
worin
R4 und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben,
zutropft,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt a) bzw. a') bei einer Temperatur von 15 bis 25 °C durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Verfahrensschritt a) bzw. a') bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß als nukleophiles Reagenz eine Lithiumverbindung der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb) verwendet wird, worin R4 die in Anspruch 1 oder Anspruch 7 gegebenen Bedeutung hat.
11. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb) verwendet wird, in denen R4 Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n-Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Alllyl, Vinyl, Phenyl, oder Benzyl bedeutet.
12. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (II) umgesetzt wird, worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander H, Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, i-, sec-, oder tert-Butyl, n-Hexyl, Phenyl, oder Benzyl bedeuten.
Katalysatorsystem bestehend aus einem Metalldioxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Zirconiumdioxid und Hafniumdioxid und einem Cokatalysator der allgemeinen Formel (IV), (V)
M,(s+)(0-iPropyl)s (IV)
R3SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)
Ro-(X)m-Si-Y-(Si)p-(X)q-Ro (VI)
worin
M' AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na
s eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls
R Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen
X F, Cl, Br, CN
m 0, 1 ,
n 1 bis 10,
o 0, 2, 3,
P 0, 1
und q 0, 1
bedeuten, mit der Maßgabe, daß 0=3 und Y≠(CH2)n, wenn m=0, verwendet wird.
13. Katalysatorsystem gemäß Anspruch 13, enthaltend eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe
Na(OiPr)
Mg(OiPr)2
AI(OiPr)3
(CH3)3SiCI
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)2
(CH3)2CISi(CH2)3CN
[(CH3)3Si]20
[(CH3)3Si]2NH und
[(CH3)3Si]2 als Cokatalysator.
14. Katalysatorsystem gemäß Anspruch 13 enthaltend Titandioxid als Metalldioxid.
15. Verwendung eines Katalysatorsystems gemäß der Ansprüche 13 bis 15 in einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12.
PCT/EP1999/004251 1998-06-18 1999-06-18 Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale symmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden WO1999065859A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99929280A EP1087928A1 (de) 1998-06-18 1999-06-18 Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale symmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden
US09/719,810 US6420302B1 (en) 1998-06-18 1999-06-18 Catalyst system
KR1020007014274A KR20010052918A (ko) 1998-06-18 1999-06-18 산화 티탄(4) 촉매에 의해 매개된 카복실산 아미드의동일탄소상 대칭적 디알킬화
JP2000554686A JP2002518362A (ja) 1998-06-18 1999-06-18 カルボン酸アミドの触媒酸化チタン（ｉｖ）誘導性ジェミナル対称ジアルキル化

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19827164A DE19827164A1 (de) 1998-06-18 1998-06-18 Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
DE19827164.6 1998-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999065859A1 true WO1999065859A1 (de) 1999-12-23

Family

ID=7871278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/004251 WO1999065859A1 (de) 1998-06-18 1999-06-18 Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale symmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6420302B1 (de)
EP (1) EP1087928A1 (de)
JP (1) JP2002518362A (de)
KR (1) KR20010052918A (de)
DE (1) DE19827164A1 (de)
WO (1) WO1999065859A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044160A2 (de) * 1999-12-14 2001-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung kombinatorischer aminbibliotheken

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007001448A2 (en) * 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
US20070087977A1 (en) * 2004-11-16 2007-04-19 Wendye Robbins Methods and compositions for treating pain
JP2008520584A (ja) * 2004-11-16 2008-06-19 リマリック バイオファーマ，インコーポレイティド 疼痛を治療するための方法と組成物
US20090317802A1 (en) * 2005-12-09 2009-12-24 Bhatia Sangeeta N Compositions and Methods to Monitor RNA Delivery to Cells
WO2007070682A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
JP5630998B2 (ja) 2006-05-15 2014-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 機能的粒子のためのポリマー
WO2007137117A2 (en) * 2006-05-17 2007-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Aptamer-directed drug delivery
US9381477B2 (en) 2006-06-23 2016-07-05 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
WO2008019142A2 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery
US8133474B2 (en) * 2006-09-15 2012-03-13 Massachusetts Institute Of Technology Sensors for fluorescence and magnetic resonance imaging
US20100303723A1 (en) * 2006-11-20 2010-12-02 Massachusetts Institute Of Technology Drug delivery systems using fc fragments
WO2008073856A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 Massachusetts Institute Of Technology Delivery of nanoparticles and/or agents to cells
US9217129B2 (en) * 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
JP2010523595A (ja) 2007-04-04 2010-07-15 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ポリ（アミノ酸）ターゲッティング部分
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
MX350501B (es) 2007-10-12 2017-09-07 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
US8343497B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
MX350667B (es) 2009-05-27 2017-09-12 Selecta Biosciences Inc Nanoportadores que poseen componentes con diferentes tasas de liberacion.
EP2640190A4 (de) 2010-11-05 2016-05-11 Selecta Biosciences Inc Modifizierte nikotinische verbindungen und zugehörige verfahren
WO2012149265A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Selecta Biosciences, Inc. Tolerogenic synthetic nanocarriers to reduce cytotoxic t lymphocyte responses

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE, vierte Auflage, drittes und viertes Ergänzungswerk, Bd 20, erster Teil, S. 316", 1977, SPRINGER-VERLAG, BERLIN . HEIDELBERG . NEW YORK, XP002117681 *
"HOUBEN-WEYL, METHODEN DER ORGANISCHEN CHEMIE, vol. XI/1, S. 820-823", 1957, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, XP002117680 *
BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN., vol. 66, no. 6, 1993, JAPAN PUBLICATIONS TRADING CO. TOKYO., JP, pages 1699 - 1702, ISSN: 0009-2673 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 120, no. 7, 14 February 1994, Columbus, Ohio, US; abstract no. 76866d, KUNO HIDEYUKI ET AL.: "Oxidation of alcohols to aldehydes and ketones over zirconium (IV) oxide modified by trimethylsilyl chloride" page 838; column 2; XP002117682 *
KUFFNER ET AL.: "Über hochverzeigte aliphatische Verbindungen.", MONATSHEFTE FÜR CHEMIE, vol. 82, 1951, pages 330 - 335, XP002117674 *
KUFFNER F. ET AL.: "Über hochverzweigte aliphatische Verbindungen", MONATSHEFTE FÜR CHEMIE, vol. 93, 1962, pages 496 - 475, XP002117676 *
N. MAXIM ET AL.: "Sur la méthode de Bouveault ....", BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE., vol. 5, no. 3, 1936, SOCIETE FRANCAISE DE CHIMIE. PARIS., FR, pages 1084 - 1093, XP002117677, ISSN: 0037-8968 *
R. LUKÈS ET AL.: "Die Spaltung verzweigter, optisch aktiver tertiärer basen", COLLECTION CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 24, 1959, pages 110 - 115, XP002117675 *
R. LUKÈS ET AL.: "Über die Spaltung verzweigter tertiärer Basen II.", COLLECTION CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 25, 1960, pages 461 - 464, XP002117678 *
VLADIMIR CHAPLINSKI ET AL.: "A new versatile reagent for the synthesis of cyclopropylamines...", SYNLETT., 1997, THIEME VERLAG, STUTTGART., DE, pages 111 - 114, XP002117679, ISSN: 0936-5214 *
YUYING C. HWANG ET AL.: "A synthesis of &-substituted amines", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 50, no. 20, 1985, EASTON US, pages 3885 - 3890, XP002117673 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044160A2 (de) * 1999-12-14 2001-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung kombinatorischer aminbibliotheken
WO2001044160A3 (de) * 1999-12-14 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung kombinatorischer aminbibliotheken

Also Published As

Publication number Publication date
DE19827164A1 (de) 1999-12-23
US20030009029A1 (en) 2003-01-09
EP1087928A1 (de) 2001-04-04
US6420302B1 (en) 2002-07-16
KR20010052918A (ko) 2001-06-25
JP2002518362A (ja) 2002-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999065859A1 (de) Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale symmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden
WO1999065861A1 (de) Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien
EP0249976A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren
EP1087932A1 (de) Katalytisch titan(iv)-oxid vermittelte geminale unsymmetrische dialkylierung von carbonsäureamiden
CH631969A5 (de) Verfahren zur herstellung von aminen.
WO1999065862A1 (de) Verfahren zur katalytischen, symmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit grignard-reagenzien
EP1087929A1 (de) Verfahren zur herstellung von kombinatorischen aminbibliotheken
DE2943192A1 (de) Verfahren zur herstellung von indolin-derivaten
WO1999065860A1 (de) Verfahren zur katalytischen disubstitution von carbonsäureamiden mit wenigstens einem grignard-reagenz
DE3039572A1 (de) Verfahren zur herstellung von (beta) -aminopropionamiden
EP1087927A1 (de) Verfahren zur katalytischen, unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit zwei unterschiedlichen grignard-reagenzien
DE3013240A1 (de) Verfahren zur herstellung von erdalkalialkoxyalanaten
DE69802171T3 (de) Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-11H-dibenzo[a,d]cyclohept-11-enen
DE19526464C1 (de) Chirale tertiäre Phosphine und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1919925A1 (de) Hochreaktive zinkform, verfahren zu deren herstellung und verwendung der hochreaktiven zinkform
DE3121766A1 (de) Verfahren zur herstellung basisch substituierter phenylacetonitrile
EP1110939B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Poly(fluoralkyl)-acetophenonen
DE2433176C3 (de) N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrinüdinderivaten
DE3152459C2 (de)
DE19632643C1 (de) Katalysierte Kopplung von Arylmagnesiumhalogeniden und Bromarylcarbonsäureverbindungen zur Herstellung von Biphenylcarbonsäuren
DE69924702T2 (de) Difluormethoxybenzolderivate und ihre verwendung als zwischenprodukte
DE2400658A1 (de) Aminopropanolderivate des p-acetamidophenols und verfahren zu ihrer herstellung
WO2023198596A1 (de) Metallorganische verbindungen, deren herstellung und verwendung
WO1993025512A1 (de) Verfahren zur herstellung von 5-alkoxy-2,4-dinitroalkylbenzolen
WO2001044160A2 (de) Verfahren zur herstellung kombinatorischer aminbibliotheken

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999929280

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007014274

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999929280

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09719810

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007014274

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020007014274

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1999929280

Country of ref document: EP