JP2008520584A - 疼痛を治療するための方法と組成物 - Google Patents

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Abstract

物質の中枢神経系作用および／または胎児作用の調節のための方法と組成物が記載される。生理的区画から外部環境への薬剤または他の化合物の排出を上昇させるための、排出トランスポーター活性を調節するための方法と組成物が記載される。特に本明細書に開示の方法と組成物は、生理的区画（中枢神経系および胎児区画を含む）から薬剤または他の化合物の排出を上昇させるための、血液脳関門、血液−ＣＳＦ関門、および胎盤−母体関門での排出トランスポーター活性の上昇を提供する。

Description

相互参照
本出願は、２００４年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６０/６２８,６４６号（参照によりその全内容を本明細書中に援用する）の利益を主張する。
動物の解剖学的血液関門構造（例えば血液脳関門（ＢＢＢ）および胎盤）は、例えば中枢神経系を全身血液循環から分離する障害物として機能するが、薬剤（例えば麻酔薬）はこの関門を通過して、所望の局所的作用ではなく全身性副作用を引き起こすことがしばしばある。さらにＢＢＢと胎盤関門は、疾患状態や治療法の影響を受けて、好ましくない物質にこの関門を通過させ、脳の構造または成長する胎児に悪影響を与えることがある。従って、好ましくない物質の中枢神経系および／または胎盤への侵入を阻止する方法および調節物質を見いだすべきニーズが当該分野に存在する。
本発明は、例えば治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を低下させるかまたは排除するためのＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（ＢＢＢ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）を使用するための方法、組成物、およびキットを提供する。
ある態様において本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を含む組成物を提供する。この態様のある実施態様において本発明は、治療用薬剤と血液脳関門（ＢＢＢ）輸送タンパク質調節物質とを含む組成物を提供し、当該治療用薬剤は治療作用を示すのに充分な量で存在し、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、組成物を動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、治療用薬剤のＣＮＳ作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分な量で存在する。本態様のある実施態様においてＢＢＢ輸送タンパク質は、ＡＢＣ輸送タンパク質を含む。組成物のある実施態様において、組成物中のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターを含む。ある実施態様において、組成物中のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はＰ−ｇＰの調節物質を含む。ある実施態様において、組成物中のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はポリフェノールを含む。本発明のある実施態様において、ポリフェノールはフラボノイドを含む。ある実施態様において、ポリフェノールは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンを含む。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。
本発明の組成物のある実施態様においてＣＮＳ作用は、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、またはこれらの組合せを含む。本発明のいくつかの組成物では、治療用薬剤は、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸類、膜安定化剤、心臓安定化剤、糖質コルチコイド、または抗感染薬を含む。ある実施態様において、治療用薬剤は抗高血圧薬を含む。本発明のある実施態様において、組成物を動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合の中枢神経系作用と比較して、当該治療用薬剤の治療作用は平均して少なくとも約１０％上昇する。
本発明の組成物のある実施態様において、医薬組成物は、本発明の組成物と薬剤学的に許容される賦形剤とを含む。当該組成物のある実施態様において、治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質調節物質のモル比は約０.００１：１〜約１０：１である。当該組成物のある実施態様において、治療用薬剤は約１〜１０００ｍｇの量で存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は約１０〜１０００ｍｇの量で存在する。本発明のある実施態様においてキットは、本発明の組成物と組成物の使用説明書とを含む。本発明の組成物のある実施態様において、治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは単一の容器中に存在する。ある実施態様において、治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは組成物中で混合される。
別の態様において、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターを使用する方法を提供する。この態様のある実施態様において、本発明は、有効量の治療用薬剤と、治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターとを、症状を患う動物に投与することにより症状を治療する方法を提供する。ある実施態様において、当該アクチベーターは、治療用薬剤の複数のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する。本発明の方法のある実施態様において、治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは併用投与される。ある実施態様において、治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは１つの組成物で投与される。ある実施態様において、治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは組成物中で混合される。
治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが１つの組成物中で投与される本発明の方法のある実施態様において、当該治療用薬剤は治療作用を生じるのに充分な量で組成物中に存在し、当該ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは治療用薬剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量で組成物中に存在する。本発明の方法のある実施態様において、治療用薬剤は治療作用を示すのに充分な量で存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが無い場合の作用と比較して、治療用薬剤のＣＮＳ作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分な量で存在する。ある実施態様において投与は経口投与である。ある実施態様において投与は経皮投与である。ある実施態様において動物は哺乳動物である。ある実施態様において動物はヒトである。
本発明の方法のある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、Ｐ−ｇＰのアクチベーターを含む。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はポリフェノールを含む。ある実施態様において、ポリフェノールはフラボノイドを含む。本発明のある実施態様において、ポリフェノールは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、またはエピカテキンを含む。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンを含む。本発明のある実施態様において、治療用薬剤は、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸類、膜安定化剤、心臓安定化剤、糖質コルチコイド、または抗感染薬を含む。
本発明の方法のある実施態様において、動物個体は、心臓、循環、脂質代謝、止血または血栓、呼吸系、腎臓、消化管、内分泌系、生殖器系、または造血系の障害を患う。ある実施態様において、治療用薬剤は１日１〜６回投与され、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは１日１〜６回投与される。ある実施態様において、治療用薬剤またはＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの投与は、約７日未満の期間続く。ある実施態様において、投与は約６日を超える期間続く。ある実施態様において、投与される治療用薬剤の量と投与されるＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の量のモル比は約０.００１：１〜約１０：１である。
さらに別の実施態様において、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を使用する方法を提供する。この態様のある実施態様において、本発明は、薬剤の中枢神経系作用を部分的または完全に打ち消すのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質をヒトに投与することを含むヒトでの薬剤の中枢神経系作用を打ち消す方法であって、ヒトに中枢神経系作用を生じるのに充分な量の薬剤を投与することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、薬剤は全身麻酔薬を含む。ある実施態様において、ヒトは薬剤の末梢作用を経験し続ける。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はポリフェノールを含む。
ある態様において、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターを含む組成物を提供する。この態様のある実施態様において、本発明は、鎮痛剤と血液脳関門（ＢＢＢ）輸送タンパク質アクチベーターと薬剤学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供し、ここで当該鎮痛剤は鎮痛作用を生じるのに充分な量で存在し、当該ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは鎮痛剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を低下させるのに充分な量で存在する。
本発明の組成物のある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質はＡＢＣ輸送タンパク質を含む。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、およびこれらの組合せを含む。本発明のある実施態様において、治療用薬剤の治療作用は、組成物が動物に投与された時、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの無い場合の治療作用と比較して約５％上昇する。ある実施態様において、ＡＢＣ輸送タンパク質はＰ−ｇＰを含む。
本発明の組成物のある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、またはハロペリドールを含む。ある実施態様において鎮痛剤はオキシコドンまたはバガペンチンを含む。ある実施態様において鎮痛剤はオキシコドンである。ある実施態様において鎮痛剤はガバペンチンである。本発明のある実施態様においてＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターはポリフェノールを含む。ある実施態様においてＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターはフラボノイドを含む。ある実施態様においてＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、またはエピカテキンを含む。ある実施態様においてＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターはクエルセチンである。
本発明の組成物のある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートを含む。ある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドンおよびガバペンチンを含む。ある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドンである。ある実施態様において、鎮痛剤はガバペンチンである。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターはクエルセチンであり、鎮痛剤はオキシコドンまたはガバペンチンを含む。ある実施態様において鎮痛剤はオキシコドンである。本発明のある実施態様において、オキシコドンとクエルセチンは、約０.００２：１〜０.１：１のモル比で存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約５〜１６０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０〜５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約８０ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。本発明のある実施態様において、組成物は、薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含む。
本発明の組成物のある実施態様において、鎮痛剤はガバペンチンである。ある実施態様において、ガバペンチンとクエルセチンは、約０.２：１〜６：１のモル比で存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００〜８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約５０〜５０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１５０ｍｇで存在する。本発明のある実施態様において、組成物は、薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含む。本発明の組成物のある実施態様において、鎮痛剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、約０.００１：１〜約１０：１のモル比で存在する。ある実施態様において、鎮痛剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、約０.００１：１〜約１０：１のモル比で存在する。ある実施態様において、鎮痛剤は約０.００１〜５００ｍｇで存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質は約１０〜１０００ｍｇで存在する。本発明のある実施態様において組成物は、薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含む。
本発明の組成物のある実施態様において、中枢神経系作用は、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、またはこれらの組合せを含む。当該組成物のある実施態様において鎮痛剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは混合される。
別の態様において、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターを使用する方法を提供する。この態様のある実施態様において、本発明は、疼痛のある動物に有効量の鎮痛剤、および鎮痛剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターを投与することにより、動物を治療する方法を提供する。本発明の方法のある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、鎮痛化合物の中枢神経系作用を実質的に排除するのに充分な量で投与される。ある実施態様において、鎮痛剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは同時投与される。ある実施態様において、鎮痛化合物とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、単一の組成物中で混合されて投与される。ある実施態様において、鎮痛剤は鎮痛作用を生じるのに充分な量で組成物中に存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは鎮痛剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量で組成物中に存在する。
本発明の方法のある実施態様において、治療用薬剤は、治療作用を示すのに充分な量で存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合の副作用と比較して、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分な量で存在する。ある実施態様において、鎮痛剤の量は鎮痛作用を生じるのに充分な量で投与され、この量はＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の投与無しで鎮痛作用を生じるのに充分な量とは異なる。ある実施態様において、投与される鎮痛剤の量は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の投与無しで鎮痛作用を生じるのに充分な量より少ない。ある実施態様において、投与は経口投与である。ある実施態様において、投与は経皮投与である。ある実施態様において、疼痛のある動物は慢性の疼痛を患っている。ある実施態様において、動物は哺乳動物である。ある実施態様において、動物はヒトである。
本発明のある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、Ｐ−ｇＰのアクチベーターを含む。本発明のある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターはポリフェノールを含む。ある実施態様において、ポリフェノールはフラボノイドである。ある実施態様において、フラボノイドは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、またはエピカテキンを含む。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。ある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、またはトピラメートを含む。ある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドンまたはガバペンチンを含む。ある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドンである。ある実施態様において、鎮痛剤はガバペンチンである。
フラボノイドがクエルセチンである本発明のある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、またはトピラメートを含む。ある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドンまたはガバペンチンである。ある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドンである。ある実施態様において、鎮痛剤はガバペンチンである。ある実施態様において、鎮痛化合物とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは１日に約１回〜１日約６回一緒に投与される。ある実施態様において、投与は約７日未満続く。ある実施態様において、投与は約６日未満続く。ある実施態様において、本発明の方法は、疼痛のある動物に別の治療用薬剤を投与することをさらに含む。ある実施態様において、当該別の治療用薬剤は、制吐薬、アンフェタミン類、抗不安薬、または催眠薬を含む。本発明のある実施態様において、投与される鎮痛剤の量と投与されるＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の量のモル比は約０.００１：１〜約１０：１である。
さらに別の態様において、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質と鎮痛剤とを併用投与することを含む方法を提供する。この態様のある実施態様において、本発明は、有効量の鎮痛剤と、動物の鎮痛剤に対する寛容の出現を防止または遅延させるのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質とを、慢性疼痛を患う動物に併用投与することにより、動物の慢性疼痛を抑制する方法を提供する。本発明の方法のある実施態様において、動物は哺乳動物である。ある実施態様において、当該哺乳動物はヒトである。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の量は、疼痛寛解に必要な鎮痛剤の量を低下させるのに充分である。ある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、またはトピラメートを含む。ある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドンである。ある実施態様において、鎮痛剤はガバペンチンである。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はポリフェノールを含む。ある実施態様において、ポリフェノールはフラボノイドである。ある実施態様において、フラボノイドは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、またはエピカテキンを含む。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。ある実施態様において、鎮痛剤とＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、単一の組成物の混合成分として併用投与される。
本発明の他の態様は、輸送調節物質を同定する方法である。薬剤は試験化合物の存在下と非存在下で適切な動物モデルに投与され、生体試料中の薬剤の濃度が測定される。生体試料中の薬剤の濃度が試験化合物の存在下でより低い場合、試験化合物は輸送調節物質として同定される。ある実施態様において、生体試料は、脳室内試料、羊水、絨毛試料、または脳実質試料でもよい。さらに動物モデルは、げっ歯動物（例えばマウスまたはラット）、霊長類、ウマ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、またはニワトリでもよい。ある実施態様において、動物モデルは、血液脳トランスポーターおよび／または胎盤トランスポーターの変異体型を有する。
本発明の別の態様は、生理的区画から外部環境への薬剤または化合物の排出を選択的に上昇させることにより、生理的区画からの薬剤または化合物の排除方法であって、有効量の生理的区画侵入調節物質と有効量の薬剤または化合物とを患者に併用投与することを含む方法である。ある実施態様において、生理的区画は中枢神経系である。別の実施態様において、生理的区画は胎児区画である。
本明細書に記載の方法と組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかであろう。しかし詳細な説明や具体例は具体的な実施態様を示すが、これらは例示目的で記載されるのみであって、この詳細な説明から当業者には本発明の範囲と精神内で種々の変化や修飾が明らかであろう。
本明細書に記載のすべての刊行物、特許、および特許出願は、各刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用される程度に、参照することにより本明細書に援用される。
本発明の特に好適な実施態様が詳細に参照される。好適な実施態様の例は以下の実施態様の欄に記載される。
特に明記しない場合は本明細書で使用されるすべての技術用語や科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に使用するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のすべての特許と刊行物は参照することにより本明細書に援用される。
I. 緒言
本発明は、１つまたは複数の物質の中枢神経系（ＣＮＳ）作用および／または胎児作用を低下させるかまたは排除する薬剤を使用する組成物と方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、治療用薬剤と、治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用および／または胎児作用を低下させるかまたは排除する薬剤との組合せを使用する組成物および方法を提供する。典型的にはＣＮＳ作用低下薬剤は、血液脳関門（ＢＢＢ）または胎盤関門輸送タンパク質の調節物質である。用語「ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質」および「ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質」は、本明細書において同義で使用される。この方法と組成物は、治療の必要な動物の治療に有用であり、ここで中枢神経系（ＣＮＳ）または成長胎児における物質（例えば治療用薬剤）の１つまたは複数の作用は低下するかまたは排除されることが好ましい。治療用薬剤をさらに使用する実施態様において、この方法と組成物は、治療の必要な動物の治療に有用であり、ここで中枢神経系（ＣＮＳ）または成長胎児における治療用薬剤の１つまたは複数の作用は、治療用薬剤の治療作用（例えば末梢作用）の１つまたは複数が維持または増強されながら、低下するかまたは排除されることが好ましい。
本発明のある実施態様において、治療用薬剤は、例えばアヘン性または非アヘン性鎮痛剤のような鎮痛剤である。本発明のある実施態様において、治療用薬剤は非鎮痛剤である。治療用薬剤のＣＮＳ作用の低下を引き起こす物質（例えばＢＢＢまたは胎盤関門輸送タンパク質の調節物質）は、タンパク質のアクチベーターまたはインヒビターでもよい。調節物質作用は用量依存性であり、例えばある調節物質はある用量範囲ではアクチベーターとして作用し、別の用量範囲ではインヒビターとして作用する。ある実施態様において、ＢＢＢまたは胎盤関門輸送タンパク質の調節物質は、主にアクチベーターとして作用する用量で使用される。
典型的にはＢＢＢまたは胎盤関門輸送タンパク質調節物質（例えばアクチベーター）の使用は、治療用薬剤の１つまたは複数のＣＮＳ作用および／または胎児作用の低下を引き起こす。この物質の治療作用は、低下するか、同じレベルで維持されるか、または上昇するが、好適な実施態様では治療作用が低下しても、ＣＮＳまたは胎児作用と同じ程度までは低下しない。ある治療用薬剤が複数の治療作用および１つまたは複数のＣＮＳまたは胎児作用を有してもよく、治療比（この場合、好ましい作用の変化と好ましくない作用の変化の比）は、測定される作用により変化することは理解されるであろう。しかし治療用薬剤の少なくとも１つの治療作用は、治療用薬剤の少なくとも１つのＣＮＳ作用より低い程度まで低下する。
さらにある実施態様において、薬剤の１つまたは複数の治療作用は、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質と組合せて使用することにより増強され、一方治療用薬剤の１つまたは複数のＣＮＳ作用は低下するかまたは実質的に排除される。例えばある実施態様において、鎮痛剤の鎮痛作用は増強され、一方この物質の１つまたは複数のＣＮＳ作用は低下するかまたは実質的に排除される。
理論に拘束されず、かつ可能性のある機構の例として、本発明の方法および組成物は、末梢の薬剤の有効濃度を維持または上昇させながら、ＣＮＳ（例えば脳）および／または胎児区画から治療用薬剤の濃度を低下させるかまたは排除することにより機能する。従って少なくとも一部が末梢機構により作用する薬剤は、その活性の一部またはすべてを保持するか、または増強した治療活性を示し、一方同時にＣＮＳ作用および／または胎児作用は低下するかまたは排除される。
治療用薬剤の治療作用および／またはＣＮＳ作用は一部または全部が、治療用薬剤の１つまたは代謝物により仲介されること、およびＣＮＳ作用を生じる治療用薬剤および／または治療用薬剤の１つまたは複数の活性代謝物のＣＮＳもしくは胎児濃度を低下させるかまたは排除し、一方治療作用を生じる治療用薬剤および／または１つまたは複数の代謝物の末梢濃度を保持するかまたは上昇させるＢＢＢまたは胎盤輸送タンパク質調節物質もまた、本発明の方法と組成物に包含されることは理解されるであろう。さらにＢＢＢまたは胎盤輸送調節物質自体は、１つまたは複数のＢＢＢ輸送調節物質の調節で異なる活性を有する代謝物に代謝され、これらの代謝物もまた本発明の組成物と方法に包含される。
従って、ある実施態様において、本発明は、治療用薬剤と血液脳関門（ＢＢＢ）および／または胎盤輸送タンパク質調節物質とを含む組成物であって、当該組成物が動物に投与された時、治療用薬剤は治療作用を示すのに充分な量で存在し、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質は、当該組成物が動物に投与された時、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質の無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を低下させるのに充分な量で存在することを特徴とする組成物を提供する。ＣＮＳ作用の低下は測定可能である。ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質は、ある実施態様において、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質アクチベーターである。ある実施態様において、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送タンパク質の調節物質である。ある実施態様において、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質は、P-糖タンパク質（Ｐ−ｇＰ）の調節物質である。
ある実施態様において、本発明の組成物は、１つまたは複数の治療用薬剤ならびに１つまたは複数のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を含む。１つまたは複数の治療用薬剤は、低下していることが好ましい１つまたは複数のＣＮＳ作用を有する。
本発明の組成物は、動物への投与に適した任意の型で調製される。ある実施態様において、本発明は医薬組成物を提供する。
ある実施態様において、本発明は、経口投与に適した組成物を提供する。ある実施態様において、組成物は経皮投与に適している。ある実施態様において、組成物は、任意の標準的注射経路（例えば静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔内）による注射に適している。他の投与経路に適した組成物もまた、本明細書に記載されるように本明細書により包含される。
本発明で有用なＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質は、任意の適当なＢＢＢおよび／または胎盤輸送調節物質を含む。ある実施態様において、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質は、１つまたは複数のポリフェノールである。ある実施態様において、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質は、１つまたは複数のフラボノイドである。ある実施態様において、ＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質は、クエルセチンである。
本発明で有用な治療用薬剤は、低下させるかまたは排除することが好ましいＣＮＳ作用および／または胎児作用を発生させ、一方薬剤の治療作用を維持または増強する任意の適当な薬剤を含有する。ある例では、作用（例えばＣＮＳ作用）が好ましい場合と好ましくない場合がある。例えばある鎮痛剤は鎮静作用も示す。ある例では、このような鎮静作用が好ましい。例えば、その主目的が残りの人生のクオリティの改善である末期患者における鎮痛剤の使用では、鎮痛作用以外のある程度の鎮静作用が好ましいことがある。しかし、気分や集中力を変化させることなく、または気分や集中力の変化を最少にして、疼痛を低下させることがしばしば好ましい。例えば、本来健康な慢性の難治性疼痛の患者では、最少の鎮静作用または集中力への作用で、疼痛緩和が最大であることがしばしば好ましい。後者の場合、薬剤の鎮痛作用を保持しながら鎮静のＣＮＳ作用を低下させるか、または排除することが有用である。最適と考えられる治療作用とＣＮＳ作用との比が得られるように、治療用薬剤とＢＢＢおよび／または胎盤輸送タンパク質調節物質との投与量の組合せを測定することは本発明の範囲内である。すなわちある実施態様において、治療用薬剤の１つまたは複数のＣＮＳ作用は低下させられるが排除はされない。別の実施態様において、治療用薬剤の１つまたは複数のＣＮＳ作用は実質的に排除される。ある実施態様において、鎮痛剤はアヘン剤である。ある実施態様において、鎮痛剤は非アヘン剤である。
ある実施態様において、本発明は治療法を提供する。ある実施態様において、本発明は、症状を患う動物に、有効量の治療用薬剤、および当該治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばアクチベーター）を投与することにより、症状を治療する方法を提供する。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターである。ある実施態様において、治療用薬剤は、鎮痛剤、例えばアヘン性または非アヘン性鎮痛剤である。ある実施態様において、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質の調節物質を鎮痛剤と組合せて併用投与して、鎮痛剤に対する寛容および／または依存性の出現を防ぐかまたは遅延させることにより、鎮痛剤に対する寛容および／または依存性の出現無しで鎮痛剤（例えばアヘン剤）を投与することにより、疼痛（例えば慢性疼痛）を治療する方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、ＣＮＳ作用を生じるのに充分な量の薬剤を投与された動物（例えばヒト）に、ＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を投与することにより、かかる動物（例えばヒト）における薬剤のＣＮＳ作用を低下させる方法を提供する。ある実施態様において、薬剤は鎮痛剤、例えば全身性鎮痛剤である。ある実施態様において、薬剤は、過剰に投与された（例えば過量の）治療用薬剤または濫用薬物である。
II．血液脳関門と胎盤関門
Ａ．血液脳関門
脳へのアクセスは少なくとも２つの関門、すなわち血液脳関門（ＢＢＢ）と血液−髄液（ＣＳＦ）関門により制御される（図１参照）。本明細書において用語「血液脳関門」は、特に明記しない場合は血液−脳関門と血液−ＣＳＦ関門を含む。本明細書に記載の方法と組成物は、脳への薬物のアクセスを調節するのに適している。ある実施態様において、この方法と組成物は、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）からの薬物の排出を促進することによりＣＮＳへの薬物の侵入を防ぐための血液脳関門および／または血液−ＣＳＦ関門の修飾を含む。ある実施態様において、本発明の組成物と方法は、血液脳関門輸送タンパク質の調節物質を使用する。ある実施態様において、本発明の組成物と方法は、血液脳関門輸送タンパク質のアクチベーターを使用する。
血液脳関門は、脳の毛細管内皮細胞の緊密な細胞間結合により形成される。この結合は、閉鎖帯（ｚｏｎｕｌａｅ ｏｃｃｌｕｄｅｎｔｅｓ）と緊密な結合とにより封鎖される。毛細管は、断続性の細胞層である周細胞により覆われ、外部基底膜は星状細胞が接触している。内皮細胞を横切る電気抵抗は、約１５００〜２０００Ω／ｃｍ2と高い。
血液脳関門は、輸送促進および／または排出促進により循環血液と脳との物質の移動を調節する。管腔と管腔外表面の界面は部分的および代謝性トランスポーター成分を含有する。
循環血液と脳の間の物質交換は、オクタノール／Ｈ2Ｏ分配係数、輸送促進、および／または排出促進を評価することにより測定することができる。血液脳関門の完全性を測定する方法は、本明細書に記載の方法と組成物に使用される適当な中枢神経系調節物質を同定するのに使用することができる。
親油性が異なる化合物について脳透過速度を制御するのに、種々のトランスポーターが存在する（図２参照）。一般に親水性栄養物質、例えばグルコースやアミノ酸は、本明細書に開示の方法と組成物の生理的区画への侵入が許される。逆に低親油性の化合物は、例えば生体異物排出トランスポーターにより生理的区画から汲み出される。これらのトランスポーターは好ましくは、化合物や薬物が中枢神経系に入るのを防ぐために、本明細書に記載の方法と組成物により調節される。
血液ＣＳＦ関門は、脈絡膜叢の上皮と脳と脊髄を取り囲むクモ膜の上皮との緊密な結合により形成される。これは、微小栄養抽出、代謝廃棄物のクリアランス、および薬物の輸送に関与している。
脳への化合物の出入りの機構と経路には、水溶性物質のための細胞間隙水性経路、脂溶性物質の経細胞親油性経路、グルコース、アミノ酸、プリンなどの輸送タンパク質、インスリン、トランスフェリンなどの特異的受容体介在エンドサイトーシス、アルブミン、他の血漿タンパク質などの吸着性エンドサイトーシス、およびＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇＰ）、多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）排出ポンプ、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＰＡ）トランスポーターのようなトランスポーター、および薬物や他の生体異物の輸送を調節する他のトランスポーターがある。本発明の方法と組成物は、これらのトランスポーターの１つまたは複数の調節を含む。好ましくは中枢神経系調節物質は、１つまたは複数のこれらの機構や経路に影響を与えて中枢神経系から薬物を排出させる。
本明細書に記載の方法と組成物はまた、神経輸送バリアのような他のＣＮＳバリア、ならびに他のＣＮＳバリアを調節する。
ある実施態様において、血液脳関門は、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）インヒビターで調節される。好ましくはＮＯＳインヒビターはＮＯＳ−３インヒビターである。ＮＯＳ−３インヒビターの非限定例には、Ｌ−アルギニンの類似体、例えばＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＬＭＭＡ）、Ｌ−Ｎ−メチルアルギニン（Ｌ−ＮＭＡ）、ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）、７−ニトロインダゾール（７−ＮＩ）がある。ＷＯ００／２３１０２号を参照（これは参照することによりその全体を本明細書中に援用する）。
Ｂ．血液脳関門トランスポーター
ある実施態様において、本発明は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送タンパク質を調節する方法と組成物を提供する。ＡＢＣ輸送タンパク質は、同様の構造的特徴を有する膜トランスポーターのスーパーファミリーである。これらの輸送タンパク質は、原核細胞や真核細胞に広く分布している。これらは、外来分子に対するバリアの維持や専用のスペースからの廃棄物の除去にとって決定的に重要であり、ある神経膠腫瘍では過剰発現されて細胞障害性薬剤に対する薬剤耐性を与えている。スーパーファミリーの４８個のメンバーが記載されている。ＡＢＣ Ａ〜Ｇを含む７個の主要なサブファミリーがある。サブファミリーＣ、Ｂ、およびＧは血液脳関門と血液−ＣＳＦ関門で輸送活性における役割を果たす。ＡＢＣ Ａ基質は脂質とコレステロールを含み；ＡＢＣ ＢトランスポーターはＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇＰ）と他の多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）を含み；ＡＢＣ ＣはＭＲＰタンパク質を含み；ＡＢＣ Ｅは卵巣、睾丸および脾臓で発現され；そしてＡＢＣ Ｇは乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）を含有する。
本発明の方法と組成物により調節できる血液ＣＳＦ関門トランスポーターの他の例には、有機アニオン輸送システム（ＯＡＴ）、Ｐ−ｇＰ、およびＧＡＢＡトランスポーター（ＧＡＴ−１およびＧＡＴ２／ＢＧＴ−１）がある。ＯＡＴの基質化合物には、アヘン剤ペプチド（エンケファリンとデルトルフィン（ｄｅｌｔｏｒｐｈｉｎ）IIを含む）、アニオン性化合物、インドメタシン、サリチル酸、およびシメチジンがある。ＯＡＴはバクロフェン、タガメット、インドメタシンなど、輸送ＨＶＡ（ドーパミン代謝物）およびノルエピネフリンの代謝物である、エピネフリン、５−ＨＴ３、およびヒスタミンにより阻害される。
ＧＡＢＡトランスポーターは、ＮａおよびＣｌ依存性であり、ＧＡＢＡ、タウリン、βアラニン、ベタイン、およびニペコチン酸に特異的である。ＧＡＴ２トランスポーターは、毛細管内皮細胞の管腔外および管腔表面に局在化している。ＧＡＴ−１はニューロンとグリア細胞の外に局在化している。ＧＡＢＡ−トランスポーター基質には、ロラゼパム、ミダゾラム、ジアゼパム、クロナゼパム、およびバクロフェンがある。プロベニシドは毛細管内皮細胞からの管腔膜ＧＡＢＡトランスポーターを阻害する。ＧＡＴ−１はチアガビンにより阻害される。
ある実施態様において、本発明は、Ｐ−ｇＰを調節する（例えばＰ−ｇＰを活性化する）方法と組成物を提供する。Ｐ−ｇＰ（ＡＢＣＢ１としても知られている）は、化合物を胆汁、尿、および小腸管腔に排出することにより送り出す保護バリアを形成する。げっ歯動物で３つのアイソフォーム（ｍｄｒ１ａ、ｍｄｒ１ｂ、ｍｄｒ２）が同定され、ヒトで２つ（ＭＤＲ１とＭＤＲ２）が同定されている。これは、脳の脈絡叢膜（これは、血液−髄液関門を形成する）の上皮、ならびに脳（血液脳関門）および血液−組織バリウムを有することが知られている他の組織（例えば胎盤、卵巣、および睾丸）の、血液毛細管の管腔表面で発現されている。
脳ではＰ−ｇＰは、脳実質内の複数の細胞タイプ（星状細胞と小グリア細胞を含む）内、および毛細管内皮細胞の管腔原形質膜（ここで、侵入および排出ポンプ活性のバリアとして作用する）内で発現される。Ｐ−ｇＰは脳内皮細胞から血管管腔に広範囲の基質を輸送する。Ｐ−ｇＰはまた、脈絡叢の頂端膜中でも発現され、基質をＣＳＦ中に輸送する。
Ｐ−ｇＰ基質には、親油性傾向の分子、平面分子、または非荷電もしくは陽性荷電分子がある。非限定例には、有機カチオン、弱有機塩基、有機アニオン、および他の非荷電化合物（ポリペプチドおよびペプチド誘導体、アルドステロン、アントラサイクリン類、コルヒチン、デキサメタゾン、ジゴキシン、ジルチアゼム、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、ロペラミド、ＭＴＸ、モルヒネ、オンダンセトロン、フェニトイン、およびβブロッカーを含む）がある。Ｐ−ｇＰのインヒビターには、キニジン、ベラパミル、リファンピン、ＰＳＣ８３３（Ｓｃｈｉｎｋｅｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９６，を参照。参照することによりその全体が本明細書に援用される）、シクロスポリンＡ、カルマゼピン、およびアミトリチリンがある。
多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）基質には、アセトアミノフェングルコロニド、プロテアーゼインヒビター、メソトレキセート、およびアンピシリンがある。ＭＲＰのインヒビターには、ブチオニンスルホキシミン（グルタチオン生合成のインヒビター）がある。
本発明の方法と組成物の実施態様で調節できるトランスポーターについてのさらなる情報を以下の表１に示す。図１７はまた、流入と排出の両方の活性トランスポーターの図である。
Figure 2008520584
Ｃ．胎盤関門
母体循環から胎児へのアクセスは、母体と胎児の血液供給を分離する物理的バリアである胎盤により制御される。胎盤の主要な機能は母体から胎児に栄養物質と酸素を輸送することであり、胎児から母体への廃棄生成物の除去を助けることである。従って胎盤は、母体循環と胎児循環とを連結し、同時に母体血液中の異物から胎児を防御するためのバリアとして作用する。すなわち本明細書に記載の方法と組成物のある実施態様は、薬物、治療用薬剤、化学物質、および他の物質の胎盤を介するアクセスを調節するためである。ある実施態様において、本発明の方法と組成物は、胎盤を介して胎児環境への薬物の侵入を防ぐ（例えば胎盤を介する薬物の排出）胎盤関門の修飾を含む。
胎児環境への薬剤または他の外来物質の侵入を防ぐための胎盤関門の調節は、かかる物質に対する胎児の感受性のために重要である。妊娠中に投与されるほとんどすべての薬剤は、受動拡散によりある程度は胎児の循環中に入り、成長・発生段階の胎児に悪影響を与える可能性のあることが研究により証明されている。例えばＳｙｍｅ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．４３：４８７−５１４（２００４）を参照（これは参照することによりその全体を本明細書中に援用する）。さらに胎児は、栄養芽層の胎児側と母体側の両方に存在する種々のトランスポーターにより胎盤を介して活発に出し入れされる薬剤によりさらに悪影響を受ける。拡散促進はまた、ある薬剤では主要な輸送機構ではないようでもある。従って胎盤を介する侵入経路の調節は、母体循環中に存在する薬物や他の物質への胎児の暴露を防ぐために重要である。
胎盤成長と構造
バリア目的以外に胎盤の機能の１つは、子宮底の近くの子宮壁に、より頻繁には子宮の前壁より後壁の子宮壁に胎児を連結することである。胎児の成長中に胎盤は胎児と母体の部分のからみ合いにより形成され、これが母体と胎児の循環系を近くに位置させることを可能にする。
胎盤の胎児部分は繁生絨毛膜の絨毛からなる。この構造は胎児成長段階を通して繰り返し分岐し、サイズが大きくなる。繁生絨毛膜は絨毛間腔中に懸濁され、ここで母体血液中に浸される。絨毛内の循環は子宮動脈により間腔に運搬され、子宮静脈により運び出される。臍帯動脈の支脈は各絨毛に入り、毛管網で終了し、ここで血液は臍帯静脈の支流により排水される。絨毛の脈管はゼラチン性結合組織からなる中胚葉の薄層に囲まれており、この組織は栄養芽層から得られる外胚葉細胞：より深い層の２つの層により覆われる。組織の次の層は中胚葉組織からなり、これは細胞栄養芽層またはラングハンス層である。浅層（これは母体の血液と接触している）は合胞体栄養細胞層である。５ヶ月後、２層の細胞は１層の扁平細胞により置換される。
胎盤の母体部分は、絨毛間腔を含有する脱落膜胎盤により形成される。上記したようにこの間腔は、栄養膜ネットワーク中の間腔の拡大と相互連絡により作り出される。この変化には、緻密層の大部分の消滅が関与するが、この層のより深い部分は持続し凝縮されて、いわゆる基板として知られているものを形成する。基板と子宮筋繊維の間に海綿層と境界層がある。海綿層、境界層、および基板を通過して、子宮動脈と静脈は絨毛間腔を形成する。子宮血管の内側の内皮細胞は、絨毛間腔（これは内側を合胞体栄養細胞層が覆う）で終了する点で停止する。緻密層部分は持続し凝縮されて一連の隔膜を形成し、これは胎盤の厚みを介して基板から伸長し、脱落膜胎盤の子宮表面で見られる小葉または子葉に分割される。子葉は胎盤内の血管単位として機能する。
胎児血液流と母体血液流は胎盤を横切り、前者は胎盤絨毛の血管を通過し、後者は絨毛間腔を通過する（図３参照）。２つの循環は混ざり合わず、絨毛の繊細な壁により互いに分離されている。しかし胎児血液は絨毛の壁を通して母体血液から酸素と栄養物質を吸収することができ、母体血液に廃棄生成物を捨てる。精製された血液は臍帯静脈により胎児に戻される。従って胎盤は母体と胎児との機械的連結を樹立するのみでなく、胎児にとって栄養物質、呼吸、および排泄サービスも提供する。
胚と初期胎児成長中に、母体血液は胎盤を通して胎児の循環と連絡する。胚期間中は母体血液は胎盤を満たさず、胎児−胎盤−母体循環は妊娠約１０週までは確立されない。従って妊娠の最初の１０週間に母体血液中に存在する薬物や他の化学物質のアクセスは、細胞外液を介する拡散を介して起きる。胎盤循環への母体血液のアクセスは、胎児−胎盤−母体循環の成長と確立後にのみ起きる。
Ｄ．胎盤輸送機構
経胎盤交換には、受動輸送、能動輸送、促進拡散、食作用、および飲作用が関与することが知られている。例えばＰａｃｉｆｉｃｉ ＧＭら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２８：２３５−６９（１９９５）（参照することにより本明細書中に援用される）を参照。しかし食作用および飲作用機構は、母体循環から胎児への薬物または化学物質輸送に大きな影響を与えるにはゆっくりすぎることが研究で証明されている。Ｓｙｍｅら（２００４）。従って本明細書に開示の方法と組成物のある実施態様は、胎盤関門を通過する薬物、治療用薬剤、化学物質、および他の物質の受動輸送、促進拡散、および能動輸送を調節することである。
受動輸送
１つの実施態様は、胎盤関門を通過する薬物、化学物質、および他の物質の受動輸送の調節である。受動輸送は、その濃度勾配に従う物理的バリア、例えば細胞膜中の分子の通過である。受動拡散はエネルギーの投入を必要とせず、飽和性ではなく、競合阻害を受ける。受動拡散により薬物が胎盤を横切る時、ある一定時間に横切る量は、母体循環中の薬物の濃度、その生理化学的性質、および薬物が容易に通過することを決定する胎盤の性質に依存する。
ほとんどイオン化されていない低分子量で高脂溶性薬物には受動拡散が好ましい。胎盤は脂質二重層膜に似ており、薬物の非タンパク質結合部分（何らかの能動輸送機構を有する）のみがこの中を自由に拡散する。
促進拡散
本明細書に開示の方法と組成物の別の実施態様は、胎盤関門中の促進拡散機構の調節である。促進拡散は、胎盤内の担体物質の存在が必要である。さらにこのシステムの輸送は、トランスポーターのミハエリス−メンテン定数（Ｋm）に対して高濃度で飽和する。しかしこの機構による輸送は、物質の能動輸送と異なりエネルギーの投入を必要としない。促進拡散は通常、母体循環と胎児循環の間の薬物、化学物質、または物質の濃度を平衡化する。これは、多くの物質（例えば炭水化物）について、受動拡散のみでは胎児の機能的および代謝的ニーズが満たされない時、促進拡散は輸送速度を上昇させる手段を提供することかも知れない。Ｆｏｌｋａｒｔ ＧＲら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，８０：２２１−２２３（１９６０）（参照することにより本明細書中に援用される）。
胎盤関門を横切るのに促進拡散機構を使用するのはほんのわずかの薬物であることが研究により証明された。ガンシクロビルは、担体依存性システムにより母体に面する合胞体栄養細胞小疱に取り込まれることが証明されている。Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．３０６：１５１−１５６（１９９３）。しかしガンシクロビルの輸送は、受動拡散と促進拡散機構の組合せが関与し、律速輸送工程は受動拡散である。Ｓｙｍｅら（２００４）。胎盤担体介在輸送システムはまた、セファロスポリン、セファレキシンおよび糖質コルチコイドについて、母体に面する合胞体栄養細胞膜小疱にも見いだされている。Ｋｕｄｏ Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ７３１：４１５−４２０（１９８９）；Ｆａｎｔ ＭＥら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ７３１：４１５−４２０（１９８３）（参照することにより本明細書中に援用される）。この機構を利用する薬物は比較的少ないことから、この輸送システムの恩恵を受ける主要な分子種は、構造が関連する内因性化合物（例えばホルモンやヌクレオシド）であろうと示唆されている。Ｓｙｍｅら（２００４）。
能動輸送
本明細書に開示の方法と組成物の別の実施態様は、胎盤関門を通過する薬物、化学物質、および他の物質の能動輸送の操作における調節物質または治療用薬剤の使用である。促進拡散または受動輸送とは異なり胎盤関門を通過する能動輸送は、通常アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形のエネルギーまたはＮａ+、Ｃｌ-もしくはＨ+により与えられる経膜電気化学的勾配に保存されたエネルギーを必要とする。エネルギーの投入のために能動輸送システムは、濃度勾配に逆らって作用するが、トランスポーターの飽和が起きることがある。
アミノ酸、ビタミンおよびグルコースのような栄養物質の胎盤輸送システムについて広範な研究が行われている。Ｈａｈｎ Ｔら、Ｅａｒｌｙ Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ２：１６８−１８２（１９９６）；Ｍｏｅ ＡＪ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６８：Ｃ１３２１−１３３１（１９９５）；Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ ＪＭ，Ｍｅａｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｙｍｐ．Ｐｅｒｉｎａｔ．Ｄｅｖ．Ｍｅｄ．，１８：２１−２３（１９８１）（これらのすべては参照することにより本明細書中に援用される）を参照。薬物の能動輸送は、おそらくは輸送される薬物と内因性基質との構造の類似性により、同じ輸送システムを介して起きる。Ｓｙｍｅら（２００４）。
能動薬物トランスポーターは、母体に面する刷子縁（頂端）膜または胎児に面する側底（基底）膜に存在し、ここでこれらは薬物を合胞体栄養細胞層から出し入れする。表２は、胎盤で同定されている能動トランスポーターを要約する。
Figure 2008520584
Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇＰ）
本明細書に開示の方法と組成物の別の実施態様は、胎盤Ｐ−ｇＰトランスポーターの調節である。多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ１）生成物であるＰ−糖タンパク質は、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターファミリーのメンバーである。胎盤ではＰ−ｇＰは刷子縁膜の栄養芽細胞で発現されるが基底膜では発現されない。Ｃｏｒｄｏｎ−Ｃａｒｄｏ Ｃ．ら、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．３８：１２７７−８７（１９９０）；Ｓｕｇａｗａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４８：１９２６−１９２９（１９８８）（参照することによりその全体を本明細書中に援用する）。胎盤Ｐ−ｇＰは、シクロスポリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびジゴキシンの栄養芽細胞への移動を制御することが研究により証明されている。Ｕｓｈｉｇｏｍｅ Ｆら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０８：１−１０（２０００）；Ｐａｖｅｋ Ｐら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１０：１５８３−１５９２（２００１）（参照することにより本明細書中に援用する）。しかし薬物の移動は主に胎児−母体移動方向であり、従って薬物への胎児の暴露が減少する。Ｕｓｈｉｇａｍｅら（２０００）。
ｍｄｒＩａ（Ｐ−ｇＰ）ノックアウト（−／−）マウスでの研究は、薬物および他の化学物質または物質への胎児の暴露の低下におけるＰ−ｇＰトランスポーターの重要性を証明している。例えばＬａｎｋａｓら（Ｒｅｐｒｏｄ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１２：４５７−４６３（１９９８）、参照することにより本明細書中に援用する）は、殺虫剤であるアベルメクチンの異性体の投与が、ｍｄｒＩａノックアウトマウスで１００％頻度の胎児口蓋裂を引き起こすことを証明した。これに対してノックアウトマウスで試験した同じ用量で、ヘテロ接合性（＋／−）マウスは感受性が低く、ホモ接合性（＋／＋）マウスは感受性が無かった。さらに化学物質暴露の程度はＰ−ｇＰ発現と反比例しており、これは胎児の遺伝子型判定により確認された。ｍｄｒＩａノックアウトマウスでの他の試験は、Ｐ−ｇＰトランスポーターが果たす主要な胎児防御的役割を確認した。Ｓｍｉｔ ＪＷら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１４４１−１４４７（１９９９）。
多剤耐性関連タンパク質（ＭＲＰ）ファミリー
本明細書に開示の方法と組成物の別の実施態様は、胎盤ＭＲＰトランスポーターの調節である。ＭＲＰファミリーは、ＭＲＰ１〜ＭＲＰ７と呼ぶ７つのメンバーからなる。総説についてはＢｏｒｓｔ Ｐら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：１２９５−１３０２（２０００）（参照することにより本明細書中に援用する）を参照。ヒトの胎盤ではＭＲＰファミリーの少なくとも３つのメンバーが同定されている（ＭＲＰ１、ＭＲＰ２、ＭＲＰ３）。Ｓｕｇａｗａｒａ Ｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．１１２：２３−３１（１９９７）；Ｓｔ−Ｐｉｅｒｒｅ Ｖら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７９：Ｒ１４９５−１５０３（２０００）；Ｆｌｅｎｓ ＭＪら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４８：１２３７−１２４７（１９９６）（参照することにより本明細書中に援用する）。ＭＲＰ１とＭＲＰ３は、主に胎盤微小毛細血管の胎児内皮細胞中に存在することがわかった。Ｈｉｐｆｎｅｒ ＤＲら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １４６１：３５９−３７６（１９９９）。ＭＲＰ２、ＭＲＰ３、およびある程度はＭＲＰ１も、合胞体栄養細胞の頂端膜中で発現される。Ｓｕｇａｗａｒａら（１９９７）；Ｆｌｅｎｓら（１９９６）およびＳｔ．−Ｐｉｅｒｒｅら（２０００）。
ＭＲＰ関連胎盤タンパク質は、種々の基質を主に胎児−母体移動の方向で輸送する。従って研究者らは、ＭＲＰトランスポーターが胎児から母体への代謝最終生成物の除去により、胎児防御の役割を果たすことを示唆している。Ｓｔ．−Ｐｉｅｒｒｅら（２０００）；Ｃｕｉ Ｙら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５：９２９−９３７（１９９９）（参照することにより本明細書中に援用する）。
乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）
本明細書に開示の方法と組成物の別の実施態様は、胎盤ＢＣＲＰトランスポーターの調節である。ＡＴＰに駆動されるトランスポーターであるＢＣＲＰは、胎盤で高度に発現される。Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ Ｒ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：５３３７−５３３９（１９９８）（参照することにより本明細書中に援用する）。ＢＣＲＰは、トポテカン、ミトキサントロン、ドキソルビシン、およびダウノルビシンのような化学療法に対して腫瘍細胞を耐性にするのに関与している。Ａｌｌｅｎ ＪＤら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：４２３７−４２４１（１９９９）。ＢＣＲＰはまた、マウス胎児へのトポテカンとミトキサントロンの通過を制限することが証明されている。Ｊｏｎｋｅｒ ＪＷら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９２：１６５１−１６５６（２０００）（参照することにより本明細書中に援用する）。
モノアミントランスポーター
さらに別の実施態様は胎盤中のモノアミントランスポーターの調節である。研究により、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）および神経外モノアミントランスポーター（ＯＣＴ３）のような胎盤モノアミントランスポーターが同定された。Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙ Ｓら、Ｐｌａｃｅｎｔａ １４：４４９−４６１（１９９３）；Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙ Ｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２：１３４６−１３５３（１９９３）；Ｋｅｋｕｄａ Ｒ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：１５９７１−１５９７９（１９９８）（これらはすべて参照することにより本明細書中に援用される）。ＳＥＲＴとＮＥＴは、経膜Ｎａ+とＣｌ-電気化学勾配からエネルギーを得て、主に胎盤栄養芽層の刷子縁膜に局在している。ＳＥＲＴとＮＥＴの両方ともセロトニン、ドーパミン、およびノルエピネフリンを母体循環から胎児に輸送する。ＳＥＲＴとＮＥＴトランスポーターの薬物基質にはアンフェタミンがあるが、コカインおよび非三環式抗うつ剤は、膜を介して輸送されることなく、高親和性でＳＥＲＴとＮＥＴトランスポーターに結合する。
ＯＣＴ３は基底膜に局在化されており、ここでセロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、およびヒスタミンをＮａ+とＣｌ-非依存性システムを介して輸送する。Ｇａｎａｐａｔｈｙ Ｖら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９４：４１３−４２０（２０００）；Ｋｅｋｕｄａら（１９９８）。アンフェタミン、イミプラミンおよびデシプラミンは、胎盤ＯＣＴ３により能動輸送されるようである。
有機カチオントランスポーター
本発明の１つのさらなる実施態様は、胎盤有機カチオントランスポーターの調節である。胎盤Ｎａ+に駆動される有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴＮ２）が同定されており、合胞体栄養細胞層の基底膜に局在化されている。Ｗｕ Ｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９０：１４８２−１４９２（１９９９）（参照することにより本明細書中に援用される）。胎盤ＯＣＴＮ２は胎盤を通過させてカルニチンを母体−胎児輸送の方向で輸送する。Ｏｈａｓｈｉ Ｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：７７８−７８４（１９９９）（参照することにより本明細書中に援用される）。研究により、ＯＣＴＮ２の薬物基質としてメタンフェタミン、キニジン、ベラパミル、ピリラミン、デシプラミン、ジメチルアミロリド、シメチジン、およびプロカインイミドが同定された。Ｗｕ Ｘら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．２４６：５８９−５９５（１９９８）；Ｗｕ Ｘら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １４６６：３１５−３２７（２０００）（参照することにより本明細書中に援用される）。
モノカルボン酸トランスポーターおよびジカルボン酸トランスポーター
本明細書に開示の方法と組成物の別の実施態様は、モノカルボン酸（ＭＣＴ）およびジカルボン酸（ＮａＤＣ３）トランスポーターの調節である。ＭＣＴ（例えば乳酸輸送）とＮａＤＣ３（例えばコハク酸輸送）（これは輸送のために電気化学的勾配を利用する）の両方とも、胎盤の刷子縁膜に局在しており、ＭＣＴは基底膜で発現される程度が小さい。Ｐｒｉｃｅ ＮＴら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３２９：３２１−３２８（１９９８）；Ｇａｎａｐａｔｈｙ Ｖら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２４９：１７９−１８４（１９８８）；Ｂａｌｋｏｖｅｔｚ ＤＦら、２６３：１３８２３−１３８２０（１９８８）（これらのすべては参照することにより本明細書中に援用される）。催奇性物質であるバルプロ酸はＭＣＴ輸送の基質の可能性があり、胎盤関門を通過する輸送について乳酸と競合する。Ｎａｋａｍｕｒａ Ｈ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９：１５４−１６１（２００２）（参照することにより本明細書中に援用される）。
III トランスポーター調節物質（例えばアクチベーターまたはインヒビター）
本発明は、ＣＮＳおよび／または胎児中の物質の作用を低下させるかまたは排除するための組成物と方法を提供する。ある実施態様において、本明細書に記載の組成物と実施態様は、ＢＢＢまたは胎児輸送タンパク質（例えばＰ−ｇＰトランスポーター）を介する血液脳関門および／または胎盤関門の通過を含む生理的区画からの薬物または他の化合物の排出を調節する。ある実施態様において、このような調節物質は、血液脳関門および／または胎盤関門上のＢＢＢまたは胎児輸送タンパク質（例えばＰ−ｇＰトランスポーター）による排出を活性化および／または上昇させる。
調節物質は任意の適当な調節物質である。ある実施態様において、本発明で有用な調節物質はポリフェノール（例えばフラボノイド）である。適当な調節物質には、緑茶のカテキン（（−）エピカテキンを含む）がある。Ｗａｎｇ，Ｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．２９７：４１２−４１８（２００２）；Ｚｈｏｕ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｖ．３６：５７−１０４（２００４）（両方とも参照することによりその全内容を本明細書中に援用する）を参照。他の適当な調節物質、例えば本発明で使用されるＰ−ｇＰ調節物質には、フラボノール（特に限定されないがケンプフェロール、クエルセチン、およびガランギンがある）がある。
ある実施態様においてＰ−ｇＰトランスポーター調節物質は小分子を含み、例えば２−ｐ−トリル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール；１−カルバゾール−９−イル−３−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−プロパン−２−オール；２−（４−クロロ−３，５−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−（２−フェニル−２Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−アセトアミド；Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチル］−Ｎ’−（４，７−ジメチル−キナゾリン−２−イル）−グアニジン；１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−３−フェニル−3Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン；Ｎ−（３−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ヒドロキシルフェニル）−２−ｐ−トリルオキシアセトアミド；８−アリル−２−フェニル−8Ｈ−１，３ａ，８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン；３−（４−クロロ−ベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール；２−フェネチルスルファニル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；（５，１２，１３−トリアザ−インデノ［１，２−ｂ］アントラセン−１３−イル）−酢酸エチルエステル；２，２’−（１−フェニル−1Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ビス−フェノール；および２−（２−クロロ−フェニル）−５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾールがある。Ｋｏｎｄｒａｔｏｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：１４０７８−１４０８３（２００１）（参照することによりその全内容を本明細書中に援用する）を参照。
ある実施態様において、Ｐ−ｇＰ基質は、血液脳関門および／または胎盤を通過する輸送を阻害するのに使用される。多剤耐性タンパク質は、ＭＤＲ（多剤耐性）遺伝子によりコードされる原形質膜タンパク質のファミリーからなる。このファミリーの最もよく解析されているメンバーであるＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇＰ）は、細胞内細胞質から多くの薬物基質（現在処方されているすべてのＨＩＶ−プロテアーゼインヒビターおよび多くの抗癌剤を含む）を能動的に汲み出す能力を有する膜局在化薬物排出輸送機構として作用し、この局所的作用を実質的に弱めている。ＨＩＶ−プロテアーゼインヒビターに対するＰ−ｇＰ排出活性の臨床的作用は、脳中の薬物濃度の低下であり、これは薬物治療を役に立たなくすることがある。しかし該薬物投与の目標が、局在化作用を達成すること、生物学的利用能を制限すること、およびＣＮＳ（または他の組織）への暴露を低下させることであるならば、Ｐ−ｇＰ親和性を有する化合物（「基質」）の投与は、錠剤調製物中に取り込まれると有用であろう。
ある実施態様において、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質の調節物質を使用する。ある実施態様において、本発明は、ＡＢＣ輸送タンパク質であるＢＢＢ輸送タンパク質の調節物質を使用する。ある実施態様において、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターを使用する。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、Ｐ−ｇＰの調節物質（例えばＰ−ｇＰのアクチベーター）である。
本発明の組成物と方法に有用な化合物のあるクラスは、ポリフェノールである。多くのポリフェノールがＢＢＢ輸送タンパク質の調節物質であるが、機構にかかわらず基質の１つまたはそれ以上のＣＮＳ作用の低下を引き起こす任意の適当なポリフェノールは、本発明の組成物と方法で使用される。
特に有用なクラスのポリフェノールはフラボノイドである。食餌中の最も豊富なポリフェノールであるフラボノイドは、その化学構造の差に基づきサブグループに分類することができる。基本的なフラボノイド構造を以下（式Ｉ）：
Figure 2008520584
 （式中、２，３結合は飽和または不飽和であり、ここで各Ｒは、水素、置換もしくは非置換ヒドロキシル、置換もしくは非置換アミン、置換もしくは非置換チオール、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ5−Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ5−Ｃ10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10脂肪族アシル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10芳香族アシル、トリアルキルシリル、置換もしくは非置換エーテル、炭水化物、および置換炭水化物よりなる群から独立に選択される）、
およびその薬剤学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、類似体、異性体、立体異性体または互変異性体に示す。
本明細書において「炭水化物」は、特に限定されないが、単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖を含む。例えば単糖には、特に限定されないが、アロース、アルトロース、マンノース、グロース、イドース、グルコース、ガラクトース、タロース、およびフルクトースがある。例えば二糖には、特に限定されないが、グルコラムノース、トレハロース、ショ糖、乳糖、マルトース、ガラクトシュクロース、Ｎ−アセチルラクトサミン、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、メリビオース、プリメベロース、ヘスペロジノース、およびルチノースがある。例えばオリゴ糖には、特に限定されないが、ラフィノース、ニストース、パノース、セロトリオース、マルトトリオース、マルトテトラオース、キシロビオース、ガラクトテトラオース、イソパノース、シクロデキストリン（α−ＣＤ）またはシクロマルトヘキソース、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）またはシクロマルトヘプタオース、およびγ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）またはシクロマルトオクタオースがある。例えば多糖には、特に限定されないが、キシラン、マンナン、ガラクタン、グルカン、アラビナン、プスツラン、ゲラン、グアラン、キサンタン、およびヒアルロナンがある。いくつかの例には、特に限定されないが、デンプン、グリコーゲン、セルロース、インスリン、キチン、アミロース、およびアミロペクチンがある。
Figure 2008520584
ある実施態様において、本発明は、分子が平面であるフラボノイドを使用する。ある実施態様において、本発明は、２−３結合が不飽和であるフラボノイドを使用する。ある実施態様において、本発明は、３−位置がヒドロキシル化されているフラボノイドを使用する。ある実施態様において、本発明は、２−３結合が不飽和であり、かつ３−位置がヒドロキシル化されている（例えばフラボノール）を使用する。
ある実施態様において、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンよりなる群から選択される１つまたは複数のフラボノイドを使用する。ある実施態様において、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、アピゲニン、ロイホリン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、ナリンゲニン、ヘスペレチン、フロレチン、およびゲニステインよりなる群から選択される１つまたは複数のフラボノイドを使用する。これらの化合物の構造は当該分野で公知である。例えばＣｒｉｔｃｈｆｉｅｌｄら（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７：１４３７−１４４５を参照。
ある実施態様において、本発明はフラボノールを使用する。ある実施態様において、フラボノールは、クエルセチン、フィセチン、モリン、ルチン、ミリセチン、ガランギン、ケンペロール、およびこれらの組合せよりなる群から選択される。ある実施態様において、フラボノールは、クエルセチン、ガランギン、ケンペロール、およびこれらの組合せよりなる群から選択される。ある実施態様において、フラボノールはクエルセチンである。ある実施態様において、フラボノールはガランギンである。ある実施態様において、フラボノールはケンペロールである。
特に有用なフラボノールはクエルセチンである。クエルセチンは、本発明で有用な調製物と方法とを例示するのに使用されるが、クエルセチンの説明は、本発明で有用な他のフラボノイド、フラボノール、およびポリフェノール（例えばケンペロールとガランギン）にも等しく適用されることを理解されたい。
クエルセチンの構造を以下に示す（式II）：
Figure 2008520584
 ［式中、各ＯＲはＯＨ（すなわち３−ＯＨ、５−ＯＨ、７−ＯＨ、３’−ＯＨ、および４’−ＯＨ）であり、各ＲはＨである］。炭素の番号付けは式Ｉと同じである。この型のクエルセチンは本発明のいくつかの実施態様で使用される。本明細書において用語「クエルセチン」は、各Ｒが、水素、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10脂肪族アシル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10芳香族アシル、トリアルキルシリル、置換もしくは非置換エーテル、炭水化物、および置換炭水化物よりなる群から独立に選択される；
およびその薬剤学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、類似体、異性体、立体異性体または互変異性体。さらにクエルセチンの代謝物、例えばクエルセチン３−Ｏ−グルクロニドは本明細書の用語「クエルセチン」に包含される。
ある実施態様において、クエルセチンは炭水化物誘導体化型、例えばクエルセチン−Ｏ−サッカリドである。本発明で有用なクエルセチン−Ｏ−サッカリドには、特に限定されないが、クエルセチン３−Ｏ−グリコシド、クエルセチン３−Ｏ−グルコラムノシド、クエルセチン３−Ｏ−ガラクトシド、クエルセチン３−Ｏ−キシロシド、およびクエルセチン３−Ｏ−ラムノシドがある。ある実施態様において、本発明はクエルセチン７−Ｏ−サッカリドを使用する。
ある実施態様において、本発明は、クエルセチンアグリコンを使用する。ある実施態様において、アグリコンと炭水化物誘導体化クエルセチンの組合せが使用される。種々の型のクエルセチンが、本発明の組成物と方法に有用な異なる性質を有すること、および投与経路が、組成物または方法で使用される型の選択、または型の組合せを決定することが理解されるであろう。単一の型または組合せの選択は、日常的実験の問題である。
すなわち、ある実施態様において本発明は、物質、例えば鎮痛剤のような治療用薬剤の１つまたは複数のＣＮＳ作用または胎児作用を低下させるかまたは排除する組成物あるいは方法を特徴とする。
ある実施態様において、クエルセチンは経口消費の型で提供される。クエルセチンＯ−サッカリドの経口生物学的利用能は、一般にクエルセチンアグリコンより優れている。種々の成分の生物学的利用能は、ｉ）炭水化物成分の部位、およびii）ペンダント糖単位に依存する。さらに特定の担体が、種々のクエルセチングリコシドならびに特定の小腸ベータグルコシダーゼの吸収に関与する。体内で分布後、主要な代謝物であるクエルセチングルクロニド（例えば、クエルセチン３−Ｏ−グルクロニド）が見いだされる。経口生物学的利用能は、食物因子の存在に感受性である。
クエルセチンの経口投与用組成物では、ある実施態様において、炭水化物誘導体型（本明細書において「クエルセチンサッカリド」とも呼ぶ）が使用される。ある実施態様において、クエルセチンの経口製剤においてクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドが使用される。ある実施態様において、クエルセチン−３−Ｏ−グリコシドがクエルセチンの経口投与剤で使用される。ある実施態様において、薬剤学的に許容される賦形剤が組成物中に含まれる。ある実施態様において、クエルセチンの経口製剤にクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドとクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドが使用される。ある実施態様において、薬剤学的に許容される賦形剤が組成物中に含まれる。その経口的生物学的利用能、代謝、消化管または他の副作用の頻度、および当該分野で公知の他の要因により、クエルセチンの他の炭水化物誘導体型、または上記誘導体であるクエルセチンの他の型も使用することができる。アグリコンとグリコシドとを含む誘導体型のクエルセチンの生物学的利用能を測定することは、日常的実験事項である。例えばＧｒａｅｆｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）４５１：４９１−４９９；Ａｒｔｓら（２００４）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．９１：８４１−８４７；Ｍｏｏｎら、（２００１）Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．３０：１２７４−１２８５；Ｈｏｌｌｍａｎら（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．６２：１２７６−１２８２；Ｊｅｎａｅｌｌｅら（２００５）Ｎｕｔｒ．Ｊ．４：１、およびＣｅｒｍａｒｋら（２００３）Ｊ．Ｎｕｔｒ．１３３：２８０２−２８０７（これらのすべては参照することによりその全内容を本明細書中に援用する）を参照。
ある実施態様において、本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％以下のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有するクエルセチンの経口投与用組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、約１〜１００％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約１０〜１００％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約２０〜１００％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約５０〜１００％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約８０〜１００％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約９０〜１００％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約９５〜１００％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約９９〜１００％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜９０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約１０〜９０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約２０〜９０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約５０〜９０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約８０〜９０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜７５％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約１０〜７５％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約２０〜７５％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約５０〜７５％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜５０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約１０〜５０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約２０〜５０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約３０〜５０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約４０〜５０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜４０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約１０〜４０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約２０〜４０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約３０〜４０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜３０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約１０〜３０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約２０〜３０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜２０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリド、または約１０〜２０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜１０％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％のクエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％以下のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有するクエルセチンの経口投与用組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、約１〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約５０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約８０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約９０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約９５〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約９９〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約５０〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約８０〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜７５％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜７５％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜７５％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約５０〜７５％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約３０〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約４０〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、約１〜４０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜４０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜４０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約３０〜４０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜３０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜３０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約２０〜３０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜２０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、または約１０〜２０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜１０％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％のクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドを含有する組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％以下のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有するクエルセチンの経口投与用組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約５０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約８０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約９０〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約９５〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約９９〜１００％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、約１〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約５０〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約８０〜９０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜７５％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜７５％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜７５％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約５０〜７５％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約３０〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約４０〜５０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、約１〜４０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜４０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜４０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約３０〜４０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜３０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜３０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約２０〜３０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜２０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、または約１０〜２０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜１０％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドを含有する組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％のクエルセチンアグリコンを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％以下のクエルセチンアグリコンを含有するクエルセチンの経口投与用組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約５０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約８０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約９０〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約９５〜１００％のクエルセチンアグリコン、または約９９〜１００％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜９０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜９０％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜９０％のクエルセチンアグリコン、または約５０〜９０％のクエルセチンアグリコン、または約８０〜９０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜７５％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜７５％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜７５％のクエルセチンアグリコン、または約５０〜７５％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜５０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜５０％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜５０％のクエルセチンアグリコン、または約３０〜５０％のクエルセチンアグリコン、または約４０〜５０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、約１〜４０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜４０％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜４０％のクエルセチンアグリコン、または約３０〜４０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜３０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜３０％のクエルセチンアグリコン、または約２０〜３０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜２０％のクエルセチンアグリコン、または約１０〜２０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１〜１０％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％のクエルセチンアグリコンを含有する組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、クエルセチン−Ｏ−サッカリドを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、クエルセチン−３−Ｏ−グリコシドとクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドとの組合せを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。これらの組成物において、クエルセチン−Ｏ−サッカリド、例えばクエルセチン−３−Ｏ−グリコシドとクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドの範囲または量は、上記範囲または量の任意の適切な組合せである。
ある実施態様において本発明は、１つまたはそれ以上のクエルセチン−Ｏ−サッカリドとクエルセチンアグリコンとの組合せを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、クエルセチン−３−Ｏ−グリコシドとクエルセチンアグリコンとの組合せを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。これらの組成物において、クエルセチン−３−Ｏ−グリコシドとクエルセチンアグリコンの範囲または量は、上記範囲または量の任意の適切な組合せである。
ある実施態様において本発明は、１つまたはそれ以上のクエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドとクエルセチンアグリコンとの組合せを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。これらの組成物において、クエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシドとクエルセチンアグリコンの範囲または量は、上記範囲または量の任意の適切な組合せである。ある実施態様において本発明は、クエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、クエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、およびクエルセチンアグリコンの組合せを含有する、例えばクエルセチンの経口投与のために、物質のＣＮＳ作用を低下させるための動物へのクエルセチン投与用組成物を提供する。これらの組成物において、クエルセチン−３−Ｏ−グリコシド、クエルセチン−３−Ｏ−グルコラムノシド、およびクエルセチンアグリコンの範囲または量は、上記範囲または量の任意の適切な組合せである。本明細書に記載のおよび当該分野で公知のまたは開発された他のクエルセチンサッカリドも使用される。
これらのいくつかの実施態様において、薬剤学的に許容される賦形剤もまた含まれる。
IV．そのＣＮＳ作用を低下させることが好ましい物質（例えば薬物）
本発明は、ＣＮＳおよび／または胎児中の物質の作用を低下させるかまたは排除するための組成物と方法を提供する。物質はＣＮＳ中で正常または異常条件で産生される（例えばアルツハイマー病のベータアミロイド）。物質は、動物に導入される物質、例えば治療用薬剤（例えば疼痛寛解のための鎮痛剤）でもよい。いくつかの治療用薬剤はまた自然に動物内で産生される物質であり、この２つの群は互いに排他的ではないことを理解されたい。ある実施態様において組成物と方法は、物質の所望の作用、例えば末梢作用を保持または増強する。本発明の方法と組成物は、薬剤の１つまたはそれ以上のＣＮＳ作用および／または胎児作用を低下させることが好ましい治療用薬剤に適用される。ある実施態様において本発明の組成物と方法は鎮痛剤を使用する。ある実施態様において鎮痛剤はアヘン性鎮痛剤である。ある実施態様において鎮痛剤は非アヘン性鎮痛剤である。ある実施態様において本発明の組成物と方法は、非鎮痛性治療用薬剤を使用する。主に鎮痛作用を有するいくつかの物質は他の治療作用を有し、主に非鎮痛性作用を有するいくつかの物質が鎮痛作用も有するため、これらの群にはある程度重複があることを理解されたい。本発明はこれらの治療用薬剤も包含する。
従ってある実施態様において本発明の方法と組成物は、種々の治療用薬剤の輸送を調節するのに使用することができる。ある実施態様において治療用薬剤の投与量は、輸送タンパク質調節物質の作用に従って調節されるであろう。例えば輸送タンパク質調節物質と同時に投与される時は、少ない治療用薬剤で最適な作用が得られる。別の実施態様において輸送タンパク質調節物質を治療用薬剤と同時投与することは、薬物の増加および／または薬物への依存無しで薬物を持続して投与できるであろう。別の実施態様において輸送タンパク質調節物質を同時投与することは、生理的区画から治療用薬剤を排除、すなわち投与過剰状態の薬物をウォッシュアウトするかまたは麻酔後に患者をはやく覚醒させることを可能にするであろう。ある実施態様において生理的区画は中枢神経系である。ある実施態様において生理的区画は胎児区画である。
本明細書において用語「中枢神経系（ＣＮＳ）作用」は、ＣＮＳ中の物質の任意の作用を包含する。この作用は急性でも慢性でもよい。この作用は生化学的、細胞性、組織レベル、臓器レベル、多臓器レベル、または全臓器レベルでもよい。この作用は１つまたはそれ以上の客観的または主観的方法で現れ、これらの任意のものを使用してその作用を測定することができる。ＣＮＳ中で正常にまたは異常に産生されるいくつかの物質（例えばアミロイドベータ）について、その作用は病理的作用でもよい。ある実施態様において物質のＣＮＳ作用は、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、または内分泌障害、またはこれらの組合せでもよい。
もし作用が客観的または主観的（例えば、眠気、疼痛など）に測定されるなら、客観的または主観的作用の評価のための任意の適切な方法が使用される。例えば疼痛のリケルト（Ｌｉｋｅｒｔ）スケールの個体による評価のために視覚的および数的スケールなどがある。さらなる例には、眠気の測定のための睡眠潜時（ｓｌｅｅｐ ｌａｔｅｎｃｙ）、または集中力、精神状態、記憶などの測定のための標準試験がある。客観的観察者または個体または両方によるＣＮＳ作用の客観的および主観的評価のこれらおよび他の方法は当該分野で公知である。
本明細書において用語「胎児作用」は、胎児の母体系に導入される物質の任意の作用を包含する。この作用は急性または慢性でもよい。この作用は生化学的、細胞性、組織レベル、臓器レベル、多臓器レベル、または全臓器レベルでもよい。
本明細書において用語「治療作用」は、治療作用および／または予防作用を包含する。治療の利点とは、治療される基礎疾患の根絶または緩和を意味する。また治療の利点は、患者がまだ基礎疾患に罹っていても、患者で改善が観察されるように、基礎疾患が引き起こす１つまたはそれ以上の生理学的症状の根絶または緩解を伴って達成される。予防的利点については組成物は、その疾患が診断されていなくても、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の１つまたは複数の生理学的症状を報告している患者に投与される。予防的作用には、疾患または症状の出現を遅延または排除すること、疾患または症状の兆候の発症を遅延または排除すること、疾患または症状の進行を遅らせ、止め、または逆転させること、またはこれらの組合せがある。
本明細書において用語「生理的区画」は、生理学的構造体、例えば臓器または胎児区画、または生理学的構造体もしくはスペースの内部部分から化合物もしくは物質を排除するための生理学的もしくは化学的バリアが存在するスペースを含む。このような生理的区画には、中枢神経系、胎児区画、および臓器内に含有される内部構造体、例えば卵巣や睾丸を含む。
Ａ．鎮痛剤
本発明の組成物と方法は、鎮痛剤のＣＮＳ作用を低下させる物質、例えばＢＢＢ輸送タンパク質調節物質と組合わされた１つまたはそれ以上の鎮痛剤の使用を包含する。
鎮痛剤は疼痛を低下させるかまたは排除するために使用される薬剤である。鎮痛剤（ペインキラーとして知られている）は、疼痛を緩和し鎮痛作用（「疼痛無し」）を達成するのに使用される薬物の多用な群の任意のメンバーである。鎮痛剤は種々の方法で末梢系および神経系で作用する；鎮痛剤は症状緩和のために使用され、広い２つの主要な群を含む：１）アヘン性鎮痛剤；２）非アヘン性鎮痛剤、例えば鎮痛剤と解熱剤、非ステロイド抗炎症剤、アセトアミノフェン、パラセタモール、インドメタシン、三環式抗うつ剤（例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチル）、抗けいれん剤（例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸）、およびセロトニン再摂取インヒビター（例えば、フルオキセチン、パラオキセチン、セルトラリン）、混合セロトニン−ノルエピネフリン再摂取インヒビター（例えば、バンラファキシン、ヅロキセチン）、セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、コリン作動性（ムスカリン様およびニコチン酸様）鎮痛剤、アドレナリン作動薬、およびニューロキニンアンタゴニストを含む。
ある実施態様において鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルフィン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートよりなる群から選択される。
１．アヘン性鎮痛剤
鎮痛剤を使用する本発明のある実施態様において、鎮痛剤はアヘン剤である。アヘン剤は、主にＣＮＳと末梢神経系の立体特異的受容体に結合する。ミュー、カッパ、およびデルタアヘン剤受容体は、鎮痛作用に最も関与する受容体である。ミュー活性化は鎮痛を引き起こすが、呼吸抑制、耽溺、および陶酔感という通常は好ましくない作用を有する。カッパ受容体は一般に脊髄中に存在し、脊椎麻酔を補助するが、縮瞳や鎮静作用を引き起こすことがある。デルタ部位もまた鎮痛剤に関与する。追加量のアヘン剤により与えられる鎮痛作用に天井作用は無い。すなわち投与量の増加に伴い副作用も増加する傾向がある。便秘、吐き気、および胃の不調などの消化管副作用が最も一般的である。鎮静作用も一般的である。
疼痛によりまだ衰弱している場合は、臨床家はより強い麻酔剤を使用することがある。モルヒネは純粋なアゴニストであり、優れた鎮痛剤となる。他の混合アゴニスト／アンタゴニストアヘン剤（例えば、パンタゾシン、ナルブフィン、およびブトルファノール）は、ミュー受容体を選択的にブロックし、カッパ受容体を活性化する。これらの薬物は天井作用を示さない。部分的アゴニストは、ミュー受容体を活性化しカッパ部位の作用をブロックすることにより同様に作用する。
疼痛治療に使用され本発明の実施態様で有用なオピオイドアルカロイドには、モルヒネ（硫酸モルヒネ）、コデイン、およびテバインがある。半合成誘導体には、ジアモルフィン（ヘロイン）、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、およびニコモルホンがある。合成アヘン剤には、フェニルヘプチルアミン類、例えばメタドンおよび酢酸レボメタジル塩酸塩（ＬＡＡＭ）；フェニルピペリジン類、例えばペチジン（メペリジン）、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ケトベミドン、およびカルフェンタニル；ジフェニルプロピルアミン誘導体、例えばプロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトロミド、およびピリトラミド；ベンゾモルファン誘導体、例えばペンタゾシンおよびフェナゾシン；オリパビン誘導体、例えばブプレノルフィン；およびモルフィナン誘導体、例えばブトルファノールおよびナルブフィン；および他のオピオイド、例えばデゾシン、エトルフィン、チリジン、トラモドール、ロペラミド、ナルブフィン、デキストロメトルファン、およびジフェノキシレートがある。オピオイドを含む鎮痛剤の組合せには、鎮痛剤組合せ、例えばコデイン／アセトアミノフェン、コデイン／アスピリン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ヒドロコドン／イブプロフェン、オキシコドン／アセトアミノフェン、オキシコドン／アスピリン、プロポキシフェン／アスピリンまたはアセトアミノフェンがある。
ある実施態様において、本発明の組成物と方法は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質のようなオピオイド鎮痛剤のＣＮＳ作用を低下させる薬剤と組合せたオピオイド鎮痛剤の使用を包含する。ある実施態様においてオピオイドは、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルヒネ、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、またはトラマドールである。ある実施態様においてオピオイドはオキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、またはトラマドールである。ある実施態様において、オピオイドはオキシコドンである。ある実施態様において、オピオイドはヒドロコドンである。ある実施態様において、オピオイドはメタドンである。ある実施態様において、オピオイドはトラモドールである。
真のオピオイドは天井投与量は無く、投与量はＣＮＳ作用によりしばしば制限される。それ故、本発明の組成物と方法は、必要であれば投与量を増加することにより、ＣＮＳ作用の上昇やＣＮＳ作用のわずかな上昇無しで、より大きな疼痛寛解を可能にする。ある実施態様において、本発明の方法と組成物は、ある実施態様ではＣＮＳ作用の低下を伴い、オピオイドのある投与量でより大きな疼痛寛解を可能にする。
２．非アヘン性鎮痛剤
ある実施態様において本発明は、非アヘン性鎮痛剤の使用を包含する。ある実施態様において非アヘン性鎮痛剤は、非アヘン性鎮痛剤のＣＮＳ作用を低下させる薬剤と組合せて使用される。ある実施態様において非アヘン性鎮痛剤は他の鎮痛剤以外に、非アヘン性鎮痛剤のＣＮＳ作用および／または他の鎮痛剤のＣＮＳ作用を低下させる薬剤と組合せて使用される。
抗うつ剤および抗けいれん剤。神経障害性および他のオピオイド非感受性疼痛症状において、抗うつ剤、例えば三環式抗うつ剤（「ＴＣＡ」）および抗けいれん剤療法が典型的に使用される。
ＴＣＡは、鎮痛のための作用モードとして自身が鎮痛作用を有し、麻酔作用を強化し、神経障害性疼痛を治療するという仮説がたてられている。ＴＣＡの例には、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、およびトリミプラミンがある。
さらに、例えば慢性疼痛の治療に他のタイプの抗うつ剤を使用してもよい。これらには、エシタロプラム、セルトラリン、シタロプラム、パロキセチン、パロキセチン、制御放出、フルオキセチン、ベンラファキシン；レボキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、ヅロキセチンブプロピオン、マプロチリン、ミアンセリン、トラゾドン、デクスメチルフェニデート、メチフェニデート、およびアミネプチン、フルオキセチンウィークリー、フルボキサミン、オランザピン／フルオキセチン組合せがある。
抗けいれん剤（例えばカルバマゼピン、トピラメート、ガバペンチン、およびプレガバリン）は、三叉神経痛のような神経障害性疼痛に使用される。メキシレチンとクロナゼパムもまた、他の神経性タイプの疼痛に有効であることが証明されている。さらに抗けいれん剤には、クロラゼペート二カリウム、ジアゼパム、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、ホスフェニトイン、ラモトリギン、レベトリアセタム、ロラゼパム、メフェニトイン、メホバルビタール、オキシカルバマゼピン、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トリメタジオン、およびバルプロ酸がある。
ある実施態様において本発明の組成物と方法は、抗けいれん剤のＣＮＳ作用を低下させる薬剤（例えばＢＢＢ輸送タンパク質調節物質）と組合せた抗けいれん剤の使用を包含する。ある実施態様において抗けいれん剤は、ガバペンチン、プレガバリン、またはトピラメートである。ある実施態様において抗けいれん剤はガバペンチンである。ある実施態様において抗けいれん剤はプレガバリンである。ある実施態様において抗けいれん剤はトピラメートである。
抗炎症化合物（ステロイド性化合物および非ステロイド性化合物の両方）もまた疼痛寛解に使用され、本発明の組成物と方法で使用される。
本発明での使用に適したステロイド性抗炎症剤の非限定例には、コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシトリアムシノロン、アルファメチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾンジ類、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリソン、二酢酸ジフロラソン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル類、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプルドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロソン、フルルアドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロソン、フルルアドレノロンアセトニド、メドリソン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンとそのエステルの残り、クロロプレドニソン、酢酸クロロプレドニソン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリソン、ジフルルプドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニソン、パラメタゾン、プレドニソロン、プレドニソン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、およびこれらの混合物がある。使用に好適なステロイド性抗炎症剤はヒドロコルチゾンである。
本発明で使用される追加の非アヘン性鎮痛剤には、非ステロイド抗炎症性化合物がある。ＮＳＡＩＤＳは典型的には、鎮痛剤、解熱剤、および抗炎症剤として使用される。アセトアミノフェンは抗炎症性ではないためＮＳＡＩＤとして分類されていないが、同様の鎮痛作用を有し、しばしば同じように使用される。サリチル酸塩は、体内でサリチル酸に加水分解され、一方サリチルアミドとジフルニサルは、構造的および機能的類似性を有するが加水分解はされない。炎症部位ではＮＳＡＩＤＳは典型的には、シクロオキシゲナーゼを不可逆的にアセチル化することによりプロスタグランジン合成を阻害し、酸化窒素シンセターゼ、ＴＮＦ−アルファ、ＩＬ−１を阻害し、他のリンパ球性活性を変化させて炎症を減少させる。ジクロフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェンは、直接的鎮痛活性を有することが証明されている。臨床的にはＮＳＡＩＤは典型的には、弱〜軽疼痛に使用され、一般的にはあるタイプの疼痛、特に術後疼痛にはオピオイドより有効である考えられている。
疼痛治療に使用されるＮＳＡＩＤＳには、サリチル酸塩、例えばアスピリン、サリチル酸メチル、およびジフルニサル；アリールアルカン酸、例えばインドメタシン、スリンダック、ジクロフェナック、およびトルメチン；Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナミック酸）、例えばメフェナミック酸およびメクフロフェナメート；オキシカム類、例えばピロキシカムおよびメロキシカム；コキシブ類、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、およびエトリコキシブ；スルホンアニリド類、例えばニメスリド；ナウチルアルカノン類、例えばナブメトン；アントラニル酸、例えばピラゾリジンジオン類およびフェニルブタゾン；プロピオン酸、例えばフェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、およびオキサプロジン；ピラノカルボン酸、例えばエトドラック；カルボン酸ピロリジン、例えばケトロラック；およびカルボン酸がある。
鎮静催眠性薬もまた使用され、ＧＡＢＡA受容体に結合する薬物、例えばベンゾジアゼピン類（アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、クロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム）、バルビツール酸塩（例えばアモバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタ）、および非ベンゾジアゼピン類（例えばゾルピデムおよびザレプロン）、ならびにベンゾジアゼピンアンタゴニスト（例えばフルマゼニル）がある。他の鎮静催眠性薬は、非ＧＡＢＡ作用性機構（例えばセロトニンとドーパミン作用性受容体との相互作用）を介して作用するようであり、ブスピロン、イサピロン、ゲプリロン、およびタンドスピロンがある。他の薬剤は、よくわかっていない機構により作用し、抱水クロラール、エトクロロビノール、メプロバメート、およびパラルデヒドがある。
麦角アルカロイドは、例えば片頭痛の治療に有用であり、種々の標的（アルファアドレノセプター類、セロトニン受容体、およびドーパミン受容体）に作用する。これらには、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ペルゴリド、エルゴノビン、エルゴタミン、リゼルギン酸ジエチルアミド、およびメチセルギドがある。利用可能な調製物には、ジヒドロエルゴタミン、エルゴノビン、エルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、およびメチルエルゴノビンがある。
３．他の疼痛寛解法
ある実施態様において、本発明の組成物と方法は、ＢＢＢ輸送タンパク質の調節物質と組合せた、および別の疼痛寛解法と組合せた、鎮痛剤の使用を包含する。治療はまた、マッサージ、超音波、ストレッチ、牽引、水治療法、または熱および低温の適用の機械的方法でもよい。経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）または微小電流治療（ＭＥＴ）の電気的方法も使用される。磁気生体刺激、鍼療法、パルスシグナル療法、物理的治療法、および電気医学などの他の治療法はすべて、疼痛症状を治療するのに使用されている。別のアプローチや東洋的アプローチも使用されている。疼痛治療または診断計画の一部として、局所麻酔またはまれに神経麻痺の導入による神経ブロックもステロイドと組合せて使用することができる。
Ｂ．非鎮痛剤
本発明の方法と組成物はまた、非鎮痛剤と関連して有用である。
本発明で使用される他の適当な薬剤には、利尿剤、バソプレシン、腎臓の保水に影響を与える物質、レニン、アンギオテンシン、心筋虚血の治療に有用な物質、抗高血圧剤、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、β−アドレナリン作用性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血漿の治療用薬剤、および異常脂質血症の治療用物質がある。
さらなる適切な薬剤には、胃酸の制御に使用される薬剤、消化性潰瘍の治療用薬剤、胃食道逆流疾患を治療するための薬剤、運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆汁性疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤がある。本発明の組成物と方法は、原生動物感染症を治療するのに使用される薬剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、および／またはリーシュマニア症を治療するのに使用される薬剤、および／または蠕虫症の化学療法に使用される薬剤の輸送を調節するのに使用することができる。他の薬剤には、抗微生物剤、スルホンアミド類、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン類、および尿路感染症用の薬剤、ペニシリン類、セファロスポリン類、および他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ）複合体疾患、およびらい病の化学療法に使用される薬剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤（非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤を含む）がある。
さらに免疫調節に使用される薬剤、例えば免疫調節物質、免疫抑制剤、免疫寛容原、および免疫刺激剤を調節することができる。さらに血液および血液生成臓器に作用する薬剤、造血剤、増殖因子、ミネラル、ビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、および抗血小板剤も調節することができる。本発明は、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト、下垂体ホルモンおよびこれらの視床下部放出因子、甲状腺および抗甲状腺剤、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびこれらの合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成と作用のインヒビター、インスリン、経口血糖降下薬の輸送、および内分泌膵臓、石灰化と骨ターンオーバーに影響を与える物質；カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、および他の化合物の薬理作用を調節するのに使用することができる。水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、およびＥの輸送も調節することができる。
さらなる適切な薬剤は、ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎの「治療用薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」、第１０版、Ｈａｒｄｍａｎ、ＬｉｍｂｉｒｄおよびＧｉｌｍａｎ編、または「フィジシャンズデスクレファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」（いずれも参照することによりその全内容を本明細書中に援用する）に記載されている。
抗高血圧薬。ある実施態様において、本発明の組成物と方法は、抗高血圧薬のＣＮＳ作用を低下させる物質（例えばＢＢＢ輸送タンパク質調節物質）と組合せた抗高血圧薬の使用を包含する。
本発明の方法と組成物に有用な抗高血圧薬の例には、特に限定されないが、アテノロール、カプトプリル、クロニジン、グアネチジン、ヒドラジン、ヒドロコロチアジド、リシノプリル、ロサルタン、メチルドーパ、ミノキシジル、ニフェジピン、プラゾシン、プロプラノロール、レセルピン、ベラパミル；中枢に作用する交感神経遮断薬、例えばメチルドーパ、クロニジン、ガナベンツ、ガンファシン；神経節遮断薬、例えばメカミラミン（インベルシン）；アドレナリン性ニューロンブロッキング剤、例えばグアネチジン、グアナドレル、ベタニジン、デブリソキン、レセルピン；アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプロプラノロール；他のベータアドレナリン受容体ブロッキング剤、例えばメトプロロール、ナドロール、カルテオロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ピンドロール、アセブトロール、ペンブトロール、ラベタロール、カルベジロール、エスモロール、チモロール；プラゾシンおよび他のアルファブロッカー、例えばプラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン；他のアルファアドレナリン受容体ブロッキング剤、例えばピナシジル、ウラピジル、クロマカリム；非選択性薬剤、フェントラミンおよびフェノキシベンザミン；血管拡張剤、例えばヒドララジンおよびミノキシジル；ニトロプルシドナトリウム、ジアゾキシド、フェノルドパム；カルシウムチャネルブロッカー、例えばベラパミル、ジルチアゼムおよびジヒドロフィリジン群（アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、およびニソルジピン）；アンギオテンシンのインヒビター、例えばレニン、アンギオテンシン、アルドステロン；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、ペルインドプリル、キナプリル、ラミプリル、タンドラプリル；アンギオテンシン受容体ブロッキング剤、例えばロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、およびテルミサルタン、およびオルミサルタンがある。
抗感染薬。ある実施態様において、本発明の組成物と方法は、抗細菌剤のＣＮＳ作用を低下させる物質（例えばＢＢＢ輸送タンパク質調節物質）と組合せ抗感染薬の使用を包含する。
本発明で有用な抗感染薬の非限定例には、β−ラクタム剤、キノロン剤、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、アミカシン、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニリド、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、エタムブトール、イセチオン酸ヘキサミジン、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタシクリン、メテナミン、ミノシクリン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾール、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシン、亜鉛エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン、硫酸アミカシン、塩酸ドキシシクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸シリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾール、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン、塩酸メタシクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミノシクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルミシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノール、ニスタチン、トルナフテート、亜鉛ピリチオン、およびクロトリマゾールがある。
Ｖ．組成物
ある態様において、本発明は、１つまたは複数の物質の中枢神経系（ＣＮＳ）作用および／または胎児作用を低下させるかまたは排除する薬剤を含む組成物を提供する。ある実施態様において、当該物質は、ＣＮＳ作用を低下させる薬剤と併用投与される治療用薬剤である。本明細書において「併用投与」、「と一緒に投与される」、およびこれらの文法的に同等な用語は、２つまたはそれ以上の薬剤および／またはこれらの代謝物が動物中に同時に存在するように、動物への２つまたはそれ以上の薬剤の投与を包含する。併用投与には、別の組成物中の併用投与、別の組成物中の異なる時期の投与、または両方の薬剤が存在する組成物中の投与がある。
ある実施態様において、本発明は、治療用薬剤と、治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用および／または胎児作用を低下させるかまたは排除する薬剤との組合せを含む組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含む医薬組成物を提供する。ある実施態様において、医薬組成物は経口投与に適している。ある実施態様において、医薬組成物は経皮投与に適している。ある実施態様において、医薬組成物は注射に適している。他の投与形式もまた、本明細書に記載のように本発明の医薬組成物の実施態様に適合する。
ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質はＡＢＣ輸送タンパク質である。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターである。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はＰ−ｇＰの調節物質である。
ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はポリフェノールを含む。他の実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質介在機構を通して治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるように作用するか、またはＢＢＢ輸送タンパク質介在機構と非ＢＢＢ輸送タンパク質介在機構とを通して治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるように作用するポリフェノールが、使用される。ポリフェノールを使用する、ある実施態様において、ポリフェノールはフラボノイドである。ポリフェノールを使用する、ある実施態様において、ポリフェノールは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択される。ポリフェノールを使用する、ある実施態様において、ポリフェノールはフラボノールである。ある実施態様において、フラボノールは、クエルセチン、ガランギン、およびケンペロール、またはこれらの組合せよりなる群から選択される。ある実施態様において、フラボノールはクエルセチンである。ある実施態様において、フラボノールはガランギンである。ある実施態様において、フラボノールはケンペロールである。
ある実施態様において、治療用薬剤のＣＮＳ作用は、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、およびこれらの組合せよりなる群から選択される。ある実施態様において、低下される治療用薬剤のＣＮＳ作用は、集中力障害と睡眠障害よりなる群から選択される。ある実施態様において、低下される治療用薬剤のＣＮＳ作用は集中力障害である。ある実施態様において、低下される治療用薬剤のＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において治療用薬剤は鎮痛剤である。ある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、およびハロペリドールよりなる群から選択される。ある実施態様において鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、およびハロペリドールよりなる群から選択される。ある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートよりなる群から選択される。ある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドンとガバペンチンよりなる群から選択される。ある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドンである。ある実施態様において、鎮痛剤はガバペンチンである。ある実施態様において鎮痛剤はヒドロコドンである。
ある実施態様において鎮痛剤はアヘン性鎮痛剤である。アヘン性鎮痛剤は本明細書に記載されるものである。ある実施態様において組成物は、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、ジアセチルモルヒネ、コデイン、スフェンタニル、およびアルフェンタニルよりなる群から選択されるアヘン性鎮痛剤を含む。ある実施態様において組成物は、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、およびトラマドールよりなる群から選択されるアヘン性鎮痛剤を含む。ある実施態様において組成物は、オキシコドン、ヒドロコドン、およびメタドンよりなる群から選択されるアヘン性鎮痛剤を含む。ある実施態様においてアヘン性鎮痛剤はオキシコドンである。ある実施態様においてアヘン性鎮痛剤はヒドロコドンである。ある実施態様においてアヘン性鎮痛剤はメタドンである。
ある実施態様において、鎮痛剤は非アヘン性鎮痛剤である。非アヘン性鎮痛剤は本明細書に記載されるものである。ある実施態様において、組成物は、ガバペンチン、プレガバリン、トピラメート、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、およびハロペリドールよりなる群から選択される非アヘン性鎮痛剤を含む。ある実施態様において、非アヘン性鎮痛剤はガバペンチンである。ある実施態様において、非アヘン性鎮痛剤はプレガバリンである。
当該分野で公知の鎮痛剤の組合せ（例えばアヘン性および非アヘン性鎮痛剤の組合せ）もまた、本発明の組成物で使用される。
ある実施態様において、組成物は非鎮痛性治療用薬剤を含む。ある実施態様において、非鎮痛性治療用薬剤は、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸塩、膜安定剤、心臓安定剤、糖質コルチコイド、抗感染薬よりなる群から選択される。ある実施態様において、非鎮痛性治療用薬剤は抗高血圧薬である。ある実施態様において、非鎮痛性治療用薬剤は抗感染薬である。
ある実施態様において本発明は、治療用薬剤と血液脳関門（ＢＢＢ）輸送タンパク質調節物質とを含む組成物を提供し、ここで当該組成物を動物に投与した時、当該治療用薬剤は治療作用を示すのに充分な量で存在し、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。ある実施態様において、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用は、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合のＣＮＳ作用と比較して、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５，または９５％超低減される。ある実施態様において、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用は、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合のＣＮＳ作用と比較して、平均して少なくとも約５％低減される。ある実施態様において、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用は、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合のＣＮＳ作用と比較して、平均して少なくとも約１０％低減される。ある実施態様において、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用は、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合のＣＮＳ作用と比較して、平均して少なくとも約１５％低減される。ある実施態様において、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用は、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合のＣＮＳ作用と比較して、平均して少なくとも約２０％低減される。ある実施態様において、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用は、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の無い場合のＣＮＳ作用と比較して、実質的に排除される。本明細書において「実質的に排除される」とは、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質との組合せで投与された時、当該治療用薬剤の測定可能ではない、または統計的に有意ではないＣＮＳ作用（１つまたはそれ以上のＣＮＳ作用）を包含する。
それ故、ある実施態様において、本発明はポリフェノール、例えばフラボノールと鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで当該鎮痛剤は、当該組成物を動物に投与した時、鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、ポリフェノール、例えばフラボノールは、ポリフェノール、例えばフラボノールの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、当該鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。当該測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。ＣＮＳ作用は、本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において本発明は、フラボノールとアヘン性鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該組成物を動物に投与した時、当該アヘン性鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、当該フラボノールはフラボノールの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、当該アヘン性鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、もしくはエピカテキン、またはこれらの組合せであるフラボノールと、オキシコドン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、ジアセチルモルヒネ、コデイン、スフェンタニル、およびアルフェンタニル、またはこれらの組合せであるアヘン性鎮痛剤を含有する組成物を提供し、ここで、当該組成物を動物に投与した時、当該アヘン性鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、当該フラボノールは、当該フラボノールの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、当該アヘン性鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。当該測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において、本発明は、クエルセチン、ガランギン、もしくはケンペロール、またはこれらの組合せであるフラボノールと、オキシコドン、メタドン、ヒドロコドン、もしくはトラマドール、またはこれらの組合せであるアヘン性鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該組成物を動物に投与した時、当該アヘン性鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、当該フラボノールは、当該フラボノールの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、アヘン性鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。当該測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。当該ＣＮＳ作用は、本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において、本発明は、クエルセチンとオキシコドンとを含有する組成物を提供し、ここで、当該組成物を動物に投与した時、オキシコドンは鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、クエルセチンは、クエルセチンの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、オキシコドンのＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。当該測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。当該ＣＮＳ作用は、本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様におい、てＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において、本発明は、フラボノールと非アヘン性鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該組成物を動物に投与した時、非アヘン性鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、フラボノールは、フラボノールの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、当該非アヘン性鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。当該測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、もしくはエピカテキン、またはこれらの組合せであるフラボノールと、ガバペンチン、プレガバリン、トピラメート、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、もしくはハロペリドール、またはこれらの組合せである非アヘン性鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該組成物を動物に投与した時、当該非アヘン性鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、フラボノールは、フラボノールの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、当該非アヘン性鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。当該測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において、本発明は、クエルセチン、ガランギン、もしくはケンペロール、またはこれらの組合せであるフラボノールと、ガバペンチン、ロラゼパム、塩酸シクロベンザプリン、またはカリソプロドールである非アヘン性鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該組成物を動物に投与した時、当該非アヘン性鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、フラボノールは、フラボノールの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、当該非アヘン性鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。当該測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において、本発明は、クエルセチンとガバペンチンとを含有する組成物を提供し、ここで、当該組成物を動物に投与した時、ガバペンチンは鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、クエルセチンは、クエルセチンの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、ガバペンチンのＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。当該測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において、本発明は、クエルセチンとプレガバリンとを含有する組成物を提供し、ここで、当該組成物を動物に投与した時、プレガバリンは鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、クエルセチンは、クエルセチンの無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、プレガバリンのＣＮＳ作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で存在する。当該測定可能な量は、本明細書に記載のように平均して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、または２０％を超える量である。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
ある実施態様において、当該組成物を動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を測定可能な量だけ低下させるのに充分な量で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を測定可能な量だけ上昇させるのに充分な量で存在する。ある実施態様において、治療用薬剤の治療作用は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の治療作用と比較して、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５，または９５％以上上昇する。ある実施態様において、治療用薬剤の治療作用は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の治療作用と比較して、平均して少なくとも約５％上昇する。ある実施態様において、治療用薬剤の治療作用は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の治療作用と比較して、平均して少なくとも約１０％上昇する。ある実施態様において、治療用薬剤の治療作用は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の治療作用と比較して、平均して少なくとも約１５％上昇する。ある実施態様において、治療用薬剤の治療作用は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の治療作用と比較して、平均して少なくとも約２０％上昇する。ある実施態様において、治療用薬剤の治療作用は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の治療作用と比較して、平均して少なくとも約３０％上昇する。ある実施態様において、治療用薬剤の治療作用は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の治療作用と比較して、平均して少なくとも約４０上昇する。ある実施態様において、治療用薬剤の治療作用は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の治療作用と比較して、平均して少なくとも約５０％上昇する。
すなわちある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約５％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約５％上昇させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約１０％上昇させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約２０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約２０％上昇させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約２０％上昇させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約３０％上昇させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約４０％上昇させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約５０％上昇させるのに充分な量で存在するＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を含有する組成物を提供する。
ある実施態様において本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）の無い場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約５％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約５％上昇させるのに充分な量で存在するポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）無しで治療用薬剤を投与した場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約１０％上昇させるのに充分な量で存在するポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）を含有する組成物を提供する。ある実施態様において本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）無しで治療用薬剤を投与した場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約２０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約２０％上昇させるのに充分な量で存在するポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）無しで治療用薬剤を投与した場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約２０％上昇させるのに充分な量で存在するポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）無しで治療用薬剤を投与した場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約３０％上昇させるのに充分な量で存在するポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）無しで治療用薬剤を投与した場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約４０％上昇させるのに充分な量で存在するポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）を含有する組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、組成物を治療用薬剤と一緒に動物に投与した時、ポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）無しで治療用薬剤を投与した場合のＣＮＳ作用および治療作用と比較して、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分で、かつ当該治療用薬剤の治療作用を平均して少なくとも約５０％上昇させるのに充分な量で存在するポリフェノール（例えばクエルセチンのようなフラボノール）を含有する組成物を提供する。
実施態様において、本発明は、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、もしくはエピカテキン、またはこれらの組合せであるポリフェノールと、アヘン性もしくは非アヘン性鎮痛剤である鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、ポリフェノールは当該鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ低下させるのに有効な量で、かつ当該鎮痛剤の鎮痛作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ上昇させるのに有効な量で存在する。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
実施態様において本発明は、クエルセチン、ガランギン、またはケンペロールであるフラボノールと、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スルフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、もしくはハロペリドールである鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、ポリフェノールは鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ低下させるのに有効な量で、かつ当該鎮痛剤の鎮痛作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ上昇させるのに有効な量で存在する。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
例示的実施態様において、本発明は、クエルセチン、ガランギン、またはケンペロールであるフラボノールと、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スルフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、もしくはハロペリドールである鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、フラボノールは鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ低下させるのに有効な量で、かつ当該鎮痛剤の鎮痛作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ上昇させるのに有効な量で存在する。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
別の実施態様において本発明は、クエルセチン、ガランギン、またはケンペロールであるフラボノールと、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、トラマドール、ガバペンチン、ロラゼパム、塩酸シクロベンザプリン、またはカリソプロドールである鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、フラボノールは鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ低下させるのに有効な量で、かつ鎮痛剤の鎮痛作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ上昇させるのに有効な量で存在する。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
さらに別の実施態様において本発明は、クエルセチン、ガランギン、またはケンペロールであるフラボノールと、オキシコドンまたはガバペンチンである鎮痛剤とを含有する組成物を提供し、ここで、当該鎮痛剤は鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、フラボノールは当該鎮痛剤のＣＮＳ作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ低下させるのに有効な量で、かつ当該鎮痛剤の鎮痛作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ上昇させるのに有効な量で存在する。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
さらに別の実施態様において本発明は、クエルセチンとオキシコドンとを含有する組成物を提供し、ここで、オキシコドンは鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、クエルセチンはオキシコドンのＣＮＳ作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ低下させるのに有効な量で、かつオキシコドンの鎮痛作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ上昇させるのに有効な量で存在する。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
さらに別の実施態様において本発明は、クエルセチンとガバペンチンとを含有する組成物を提供し、ここで、ガバペンチンは鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、クエルセチンはガバペンチンのＣＮＳ作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ低下させるのに有効な量で、かつガバペンチンの鎮痛作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ上昇させるのに有効な量で存在する。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
さらに別の実施態様において本発明は、クエルセチンとプレガバリンとを含有する組成物を提供し、ここで、プレガバリンは鎮痛作用を示すのに充分な量で存在し、クエルセチンはプレガバリンのＣＮＳ作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ低下させるのに有効な量で、かつプレガバリンの鎮痛作用を測定可能な量（例えば、本明細書に記載のように、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、または２０％超）だけ上昇させるのに有効な量で存在する。当該ＣＮＳ作用は本明細書に記載の任意のＣＮＳ作用である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は集中力の喪失である。ある実施態様において、ＣＮＳ作用は睡眠障害である。
本明細書において「平均」は、好ましくは正常なヒト被験体の集合で計算され、この集合は少なくとも約３人のヒト被験体、好ましくは少なくとも約５人のヒト被験体、好ましくは少なくとも約１０人のヒト被験体、好ましくは少なくとも約２５人のヒト被験体、好ましくは少なくとも約５０人のヒト被験体である。
ある実施態様において本発明は、治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）とを含有する組成物を提供する。ある実施態様において、１つまたは複数の治療用薬剤および／またはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖもしくはｖ／ｖ未満である。
ある実施態様において、１つまたは複数の治療用薬剤および／またはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、もしくは０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖもしくはｖ／ｖより大きい。
ある実施態様において、１つまたは複数の治療用薬剤および／またはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）の濃度は、約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖもしくはｖ／ｖの範囲である。
ある実施態様において、１つまたは複数の治療用薬剤および／またはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）の濃度は、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖもしくはｖ／ｖの範囲である。
ある実施態様において、１つまたは複数の治療用薬剤および／またはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）の濃度は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇに等しいかまたはそれ未満である。
ある実施態様において、１つまたは複数の治療用薬剤および／またはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）の濃度は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇより大きい。
ある実施態様において、１つまたは複数の治療用薬剤および／またはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）の濃度は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
実施態様において、本発明の組成物はクエルセチンとオキシコドンとを含み、ここでクエルセチンは、約１〜１０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約５〜５００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇ、または約２００〜１０００ｍｇ、または約２００〜８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在し、オキシコドンは、１〜２００ｍｇ、または約５〜１６０ｍｇ、または約２．５、５、１０、１５、２０、３０、４０、８０、または１６０ｍｇの量で存在する。
ある実施態様において、オキシコドン／クエルセチンは約１／５０ｍｇ（オキシコドン／クエルセチン）で存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約５ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約５ｍｇで存在し、クエルセチンは約２５０ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約５ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約５ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約１５ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約１５ｍｇで存在し、クエルセチンは約２５０ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約１５ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約１５ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約３０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約３０ｍｇで存在し、クエルセチンは約２００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約３０ｍｇで存在し、クエルセチンは約３００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約３０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。
例えば持続放出製剤では、オキシコドン（例えばＯＸＹＣＯＮＴＩＮ）は約５〜２００ｍｇ、または約１０〜１６０ｍｇ、または約１０、２０、４０、８０、または１６０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１〜１０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約５〜５００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇ、または約２００〜１０００ｍｇ、または約２００〜８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在する。
ある実施態様において、オキシコドンは約１０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約１０ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約１０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約２０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約２０ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約２０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約４０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約４０ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約４０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約８０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約８０ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約８０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約１６０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約１６０ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、オキシコドンは約１６０ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。
液体製剤では、オキシコドンは約１〜１００ｍｇ／ｍｌ、または１〜５０ｍｇ／ｍｌ、または１〜２０ｍｇ／ｍｌ、または約１、５、１０、または２０ｍｇ／ｍｌで存在し、クエルセチンは約１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜８００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜７００ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌ、または約３００ｍｇ／ｍｌ、または約４００ｍｇ／ｍｌ、または約５００ｍｇ／ｍｌ、または約６００ｍｇ／ｍｌ、または約７００ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｍｇ／ｍｌ、または約９００ｍｇ／ｍｌ、または約１０００ｍｇ／ｍｌで存在する。より高レベルのクエルセチンでは、希釈剤のタイプを調整することにより溶解度を増強することができる。
オキシコドン／クエルセチン組成物は、さらに別の鎮痛剤（例えばアセトアミノフェン）を含んでよい。かかる組成物中の典型的な用量比は当該分野で公知であり、例えばオキシコドン／アセトアミノフェンは約２．５／３２５ｍｇ，５／３２５ｍｇ、または５／５００ｍｇ、または７．５／３２５ｍｇ、または７．５／５００ｍｇ、または１０／３２５ｍｇ、または１０／６５０ｍｇである。これらの任意の組成物はさらに、クエルセチンを約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約５０〜２００ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの用量で含有してもよい。
例示的実施態様において、本発明の組成物はクエルセチンとガバペンチンを含有し、ここでクエルセチンは約１〜１０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約５〜５００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、または約２００〜１０００ｍｇ、または約２００〜８００ｍｇ、または約２００〜７００ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２５ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの量で存在し、ガバペンチンは約１００〜２０００ｍｇ、または約１００〜８００ｍｇ、または約１００、３００、４００、６００、または８００ｍｇの量で存在する。
ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約２００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約３００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約４００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約６００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約７００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約８００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約９００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約１００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約２００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約３００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約４００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約６００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約７００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約８００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約９００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約３００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。
ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約２００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約３００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約４００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約６００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約７００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約８００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約９００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約４００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。
ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約２００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約３００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約４００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約６００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約７００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約８００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約９００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約６００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約２００ｍｇで存在する。
ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約３００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約４００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約５００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約６００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約７００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約８００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約９００ｍｇで存在する。ある実施態様において、ガバペンチンは約８００ｍｇで存在し、クエルセチンは約１０００ｍｇで存在する。
液体製剤では、ガバペンチンは約５〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌで存在し、クエルセチンは約１〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約１〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約５０〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００〜５００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜１０００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜８００ｍｇ／ｍｌ、または約２００〜７００ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌ、または約２００ｍｇ／ｍｌ、または約２５０ｍｇ／ｍｌ、または約３００ｍｇ／ｍｌ、または約４００ｍｇ／ｍｌ、または約５００ｍｇ／ｍｌ、または約６００ｍｇ／ｍｌ、または約７００ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｍｇ／ｍｌ、または約９００ｍｇ／ｍｌ、または約１０００ｍｇ／ｍｌで存在する。より高レベルのクエルセチンでは、希釈剤のタイプを調整することにより溶解度を増強することができる。
ある実施態様において、１つまたは複数の治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）のモル比は、０．０００１：１〜１：１でもよい。本発明の範囲は、限定しないが、１つまたは複数の治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）のモル比は、約０．０００１：１〜約１０：１、または約０．００１：１〜約５：１、または約０．０１：１〜約５：１、または約０．１：１〜約２：１、または約０．２：１〜約２：１、または約０．５：１〜約２：１、または約０．１：１〜約１：１でもよい。
本発明の範囲は、限定しないが、１つまたは複数の治療用薬剤とフラボノイドのモル比は、１回の投与当たり約０．０３×１０〜５：１、０．１×１０〜５：１、０．０４×１０〜３：１、０．０３×１０〜５：１、０．０２×１０〜５：１、０．０１×１０〜３：１、０．１×１０〜３：１、０．１５×１０〜３：１、０．２×１０〜３：１、０．３×１０〜３：１、０．４×１０〜３：１、０．５×１０〜３：１、０．１５×１０〜２：１、０．１×１０〜２：１、０．２×１０〜２：１、０．３×１０〜２：１、０．４×１０〜２：１、０．５×１０〜２：１、０．６×１０〜２：１、０．８×１０〜２：１、０．０１：１、０．１：１、または０．２：１でもよい。ある実施態様において、治療用薬剤はオキシコドンである。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。
本発明の範囲は、限定しないが、１つまたは複数の治療用薬剤とフラボノイドのモル比は、１回の投与当たり約０．０３×１０〜５：１、０．１×１０〜５：１、０．０４×１０〜３：１、０．０３×１０〜５：１、０．０２×１０〜５：１、０．０１×１０〜３：１、０．１×１０〜３：１、０．１５×１０〜３：１、０．２×１０〜３：１、０．３×１０〜３：１、０．４×１０〜３：１、０．５×１０〜３：１、０．１５×１０〜２：１、０．１×１０〜２：１、０．２×１０〜２：１、０．３×１０〜２：１、０．４×１０〜２：１、０．５×１０〜２：１、０．６×１０〜２：１、０．８×１０〜２：１、０．０１：１、０．１：１、または０．２：１でもよい。ある実施態様において、治療用薬剤はフェンタニルである。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。
本発明の範囲は限定しないが、１つまたは複数の治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）のモル比は、１回の投与当たり約０．００１：１、０．００２：１、０．００３：１、０．００４：１、０．００５：１、０．００６：１、０．００７：１、０．００８：１、０．００９：１、０．０１：１、０．０２：１、０．０３：１、０．０４：１、０．０５：１、０．０６：１、０．０７：１、０．０８：１、０．０９：１、０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１、０．９：１、１：１、２：１、３：１、４：１、または５：１でもよい。ある実施態様において、治療用薬剤はガバペンチンまたはプレガバリンである。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。
Ａ．医薬組成物
本発明の標的タンパク質調節物質は、通常、医薬組成物の形で投与される。上記した薬物はまた、医薬組成物の形で投与される。輸送タンパク質調節物質と薬物は、組合せて使用される時、両方の成分は混合されて１つの調製物になるか、または両方の成分は別々の調製物に調製されて、別々にまたは同時に組合せて使用される。
従って、本発明は、活性成分としてＢＢＢ輸送タンパク質調節物質またはその薬剤学的に許容される塩および／またはこれらの共同複合体、および１つまたは複数の薬剤学的に許容される賦形剤、担体（不活性固体希釈剤および増量剤を含む）、希釈剤（無菌水溶液および種々の有機溶媒を含む）、透過増強物質、可溶化剤、および補助剤を含有する医薬組成物を提供する。
本発明は、活性成分としてＢＢＢ輸送タンパク質調節物質またはその薬剤学的に許容される塩および／またはこれらの共同複合体、治療用薬剤またはその薬剤学的に許容される塩および／またはこれらの共同複合体、および１つまたはそれ以上の薬剤学的に許容される賦形剤、担体（不活性固体希釈剤および増量剤を含む）、希釈剤（無菌水溶液および種々の有機溶媒を含む）、透過増強物質、可溶化剤、および補助剤を含有する医薬組成物をさらに提供する。
かかる組成物は、薬剤分野で公知の方法で調製される。
経口投与用の医薬組成物。ある実施態様において、本発明は、治療用薬剤と、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用および／または胎児作用を低下させるかまたは排除する薬剤と、経口投与に適した薬学的賦形剤との組合せを含有する、経口投与用医薬組成物を提供する。ある実施態様において、治療用薬剤のＣＮＳ作用および／または胎児作用を低下させるかまたは排除する薬剤は、本明細書に記載されているＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）である。
ある実施態様において、本発明は、以下を含有する経口投与用固体医薬組成物を提供する：
（ｉ）有効量の治療用薬剤；
（ii）治療用薬剤の１つまたは複数のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除することができる有効量の薬剤；および
（iii）経口投与に適した薬学的賦形剤。
ある実施態様において、当該組成物は、（iv）有効量の第２の治療用薬剤をさらに含有する。
ある実施態様において、当該医薬組成物は、経口投与に適した液体医薬組成物でもよい。
ある実施態様において、治療用薬剤は鎮痛剤である。ある実施態様において、治療用薬剤は非鎮痛剤である。ある実施態様において、治療用薬剤はアヘン性鎮痛剤である。ある実施態様において、治療用薬剤は非アヘン性鎮痛剤である。ある実施態様において、治療用薬剤の１つまたは複数のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除することができる薬剤は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質、例えばＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターである。ある実施態様において、治療用薬剤の１つまたは複数のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除することができる薬剤は、ポリフェノール（例えばフラボノールのようなフラボノイド）である。
ある実施態様において、本発明は、以下を含有する経口投与用の固体医薬組成物を提供する：
（ｉ）オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、またはハロペリドールである治療用薬剤の有効量；
（ii）クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、またはエピカテキンであるポリフェノールの有効量；および
（iii）経口投与に適した薬学的賦形剤。
ある実施態様において、組成物は、（iv）有効量の第２の治療用薬剤をさらに含む。第２の治療用薬剤の例には、アスピリン、アセトアミノフェン、およびイブプロフェンがある。
ある実施態様において、医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物でもよい。
ある実施態様において、本発明は、以下を含有する経口投与用の固体医薬組成物を提供する：
（ｉ）オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、またはトピラメートである治療用薬剤の有効量；
（ii）クエルセチン、ガランギン、またはケンペロールであるポリフェノールの有効量；および
（iii）経口投与に適した薬学的賦形剤。
ある実施態様において、組成物は、（iv）有効量の第２の治療用薬剤をさらに含む。第２の治療用薬剤の例には、アスピリン、アセトアミノフェン、およびイブプロフェンがある。
ある実施態様において、医薬組成物は、経口消費に適した液体医薬組成物でもよい。
ある実施態様において、本発明は、有効量のオキシコドン、オキシコドンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに有効な量のクエルセチン、および薬剤学的に許容される賦形剤を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。ある実施態様において、当該組成物は有効量のアセトアミノフェンをさらに含む。ある実施態様において、本発明は、有効量のオキシコドン、オキシコドンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに有効な量のクエルセチン、および薬剤学的に許容される賦形剤を含有する、経口投与用の液体医薬組成物を提供する。ある実施態様において、当該組成物は、有効量のアセトアミノフェンをさらに含む。
ある実施態様において、本発明は、約１〜１６０ｍｇのオキシコドン、約１０〜１０００ｍｇのクエルセチン、および薬剤学的に許容される賦形剤を含有する固体医薬組成物を提供する。ある実施態様において、当該組成物は約２００〜７５０ｍｇのアセトアミノフェンをさらに含む。ある実施態様において、本発明は、１〜２００ｍｇ／ｍｌのオキシコドン、約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌのクエルセチン、および薬剤学的に許容される賦形剤を含有する、経口投与用の液体医薬組成物を提供する。ある実施態様において組成物は約１０〜７５０ｍｇ／ｍｌのアセトアミノフェンをさらに含む。
ある実施態様において、本発明は、有効量のガバペンチン、ガバペンチンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに有効な量のクエルセチン、および薬剤学的に許容される賦形剤を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、有効量のガバペンチン、ガバペンチンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに有効な量のクエルセチン、および薬剤学的に許容される賦形剤を含有する、経口投与用の液体医薬組成物を提供する。
ある実施態様において、本発明は、約１００〜８００ｍｇのガバペンチン、約１０〜１０００ｍｇのクエルセチン、および薬剤学的に許容される賦形剤を含有する、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。ある実施態様において、本発明は、約５〜５００ｍｇ／ｍｌのガバペンチン、約１０〜１０００ｍｇ／ｍｌのクエルセチン、および薬剤学的に許容される賦形剤を含有する、経口投与用の液体医薬組成物を提供する。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、個別の製剤、例えばカプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤、またはエアゾル噴霧剤のような液体として提供でき、それぞれが所定量の活性成分を粉末としてまたは顆粒、溶液、水性もしくは非水性液体中の懸濁物、水中油エマルジョン、もしくは油中水液体エマルジョンで含有する。かかる製剤は、薬剤学の任意の方法により調製できるが、すべての方法が、活性成分を担体（これは１つまたはそれ以上の必要な成分を構成する）と一緒にする工程を含む。一般に組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体またはこれらの両方と均一かつ密接に混合し、次に必要であれば生成物を所望の形に成形することにより調製される。例えば錠剤は、随時１つまたは複数の付属成分とともに圧縮または成形することにより調製できる。圧縮錠剤は、例えば粉末または顆粒の易流動性の活性成分を、随時、特に限定されないが結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤もしくは分散剤のような賦形剤とともに、適当な機械で圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化させた粉末化化合物の混合物を適当な機械で成形することにより調製できる。
水はいくつかの化合物の分解を促進するため、本発明はさらに、活性成分を含む無水医薬組成物と製剤とを包含する。例えば、製剤の保存期間もしくは経時的安定性のような特性を測定するために、長期保存をシミュレートする手段として、薬剤分野では水を加えることがある（例えば５％）。本発明の無水医薬組成物および製剤は、無水もしくは低水分含有成分および低水分もしくは低湿度条件を使用して調製することができる。製造、包装、および／または保存中に水分および／または湿度とのかなりの接触が予測される場合は、乳糖を含有する本発明の医薬組成物および製剤は無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製し保存される。従って無水組成物は、適当な規定のキットに含まれるように、水への暴露を防ぐことが公知の材料を使用して包装される。適当な包装には、特に限定されないが、密封箔、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックがある。
活性成分は、通常の薬剤調合技術に従って、薬剤担体との均質混合物として一緒にされる。担体は、投与に所望の製剤の形に依存して種々の形を取ることができる。経口投与剤型の組成物の調製において、担体として任意の通常の薬剤媒体を使用することができ、例えば経口液体調製物（例えば懸濁剤、液剤、およびエリキシル剤）の場合は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤など；経口固体調製物の場合は、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤を、ある例では乳糖の使用無しで、使用することができる。例えば適切な担体には、固体経口調製物では、粉末、カプセル剤、および錠剤がある。所望であれば、錠剤は標準的な水性または非水性法により被覆してもよい。
医薬組成物および製剤で使用するのに適した結合剤には、特に限定されないが、コーンスターチ、バレイショデンプン、もしくは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム（例えばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアールガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、およびこれらの混合物がある。
本明細書に開示された医薬組成物および製剤で使用するのに適した増量剤の例には、特に限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末化セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、珪酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびこれらの混合物がある。
水性環境に接触した時に崩壊する錠剤を与えるために、崩壊剤を本発明の組成物で使用してもよい。崩壊剤が多すぎると、ビンの中で崩壊する錠剤ができる。少なすぎると崩壊が起きるのに不充分であり、従って製剤からの活性成分の放出速度と程度が変化する。すなわち、少なすぎたり多すぎたりして活性成分の放出に悪影響を与えない充分量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示の化合物の製剤が形成される。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプと投与形式により変化し、当業者は容易に理解できるであろう。約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、または約１〜約５重量％の崩壊剤が医薬組成物で使用される。医薬組成物および製剤を作成するのに使用される崩壊剤には、特に限定されないが、寒天−寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム、またはこれらの混合物がある。
本発明の医薬組成物および製剤を作成するのに使用される滑沢剤には、特に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、軽質ミネラル油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはこれらの混合物がある。さらなる滑沢剤には、例えばシロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアゾル、またはこれらの混合物がある。滑沢剤は、医薬組成物の約１重量％未満の量で随時添加することができる。
経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が所望の場合は、必須の活性成分に所望により種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素、および所望であれば、乳化剤および／または懸濁剤を、水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリン、およびこれらの種々の組合せと一緒にされる。
錠剤は被覆されないか、または消化管中で崩壊と吸収を遅らせて長期の持続放出を与えるように公知の方法により被覆される。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用することができる。経口用の製剤はまた硬ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される）、または軟ゼラチンカプセル（ここで活性成分は、水または油媒体例えばピーナツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される）として提供される。
本発明の医薬組成物および製剤を作成するのに使用できる界面活性剤には、特に限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびこれらの混合物がある。すなわち親水性界面活性剤の混合物が使用されるか、親油性界面活性剤の混合物が使用されるか、または少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が使用される。
適切な親水性界面活性剤は一般にＨＬＢ値が少なくとも１０であり、適切な親油性界面活性剤は一般にＨＬＢ値が約１０未満である。非イオン性両新媒性界面活性剤の相対的親水性と疎水性を特徴付ける経験的パラメータは親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親油性または疎水性であり、油での溶解度が高く、高ＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親水性であり、水溶液で溶解度が高い。親水性界面活性剤は、一般にＨＬＢ値が約１０より大きい化合物であり、ＨＬＢスケールが一般には適用できないアニオン性、カチオン性、または双性イオン性化合物であると考えられている。同様に親油性（すなわち疎水性）界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０またはそれ以下の化合物である。しかし界面活性剤のＨＬＢ値は、単に工業的、薬剤学的、および化粧品乳剤の調製を可能にするのに使用される大まかな指針である。
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性である。適切なイオン性界面活性剤には、特に限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リソレシチンおよび水素化リソレシチン；リン脂質およびこれらの誘導体；リソリン脂質およびこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドクセートナトリウム；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；およびこれらの混合物がある。
上記の基のうちで好適なイオン性界面活性剤には、例えばレシチン、リソレシチン、リン脂質、リソリン脂質、およびこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドクセートナトリウム；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；サクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；およびこれらの混合物がある。
イオン性界面活性剤は、イオン化型のレシチン、リソレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルグリセロール、リソホスファチジン酸、リソホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチリックエステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸テラセシル、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、およびこれらの塩および混合物である。
親水性非イオン性界面活性剤には、特に限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラルリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエステル、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびポリオールと、ステロールよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体；およびこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオールと、トリグリセリド、植物油、および水素化植物油よりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換反応生成物がある。ポリオールはグリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、またはサッカリドでもよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤には、特に限定されないが、ＰＥＧ−１０ラウリン酸、ＰＥＧ−１２ラウリン酸、ＰＥＧ−２０ラウリン酸、ＰＥＧ−３２ラウリン酸、ＰＥＧ−３２ジラウリン酸、ＰＥＧ−１２オレイン酸、ＰＥＧ−１５オレイン酸、ＰＥＧ−２０オレイン酸、ＰＥＧ−２０ジオレイン酸、ＰＥＧ−３２オレイン酸、ＰＥＧ−２００オレイン酸、ＰＥＧ−４００オレイン酸、ＰＥＧ−１５ステアリン酸、ＰＥＧ−３２ジステアリン酸、ＰＥＧ−４０ステアリン酸、ＰＥＧ−１００ステアリン酸、ＰＥＧ−２０ジステアリン酸、ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３２ジオレイン酸、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−１０ラウリン酸ポリグリセリル、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ソヤステロール、ＰＥＧ−２０トリオレイン酸、ＰＥＧ−４０オレイン酸ソルビタン、ＰＥＧ−８０ラウリン酸ソルビトール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、ツイーン４０、ツイーン６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノキシシリーズ、およびポリオキサマーがある。
適切な親油性界面活性剤には、例えば：脂肪酸アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールとステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールとステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、およびステロールよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換反応生成物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；およびこれらの混合物がある。この群内で、好適な親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびこれらの混合物、またはポリオールと、植物油、水素化植物油、およびトリグリセリドよりなる群から選択される少なくとも１つのメンバーとの疎水性エステル交換反応生成物である。
ある実施態様において組成物は、治療用薬剤および／またはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノール）の良好な可溶化と溶解を確実にするために、および治療用薬剤および／またはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノール）の沈殿を最小にするために可溶化剤を含有してもよい。これは、非経口使用の組成物、例えば注射用組成物にとって特に重要である。また親水性薬剤および／または他の成分（例えば界面活性剤）の溶解度を上昇させるために、または安定なもしくは均一溶液もしくは分散液として組成物を維持するために、可溶化剤を加えてもよい。
適切な可溶化剤の例には、特に限定されないが以下：アルコールとポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、およびこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；平均分子量が約２００〜約６０００のポリエチレングリコール、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）、またはメトキシＰＥＧ：アミドと他の窒素含有化合物、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン；エステル、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、トリエチルクエン酸アセチル、トリブチルクエン酸アセチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクタム、およびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；および当該分野で公知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水がある。
可溶化剤の混合物も使用される。例としては、特に限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドがある。特に好適な可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールがある。
含有される可溶化剤の量は特に限定されない。ある可溶化剤の量は生体に許容される量に限定され、これは当業者が容易に決定することができる。ある場合には、例えば薬剤の濃度を最大にするために、生体に許容される量をはるかに超える量の可溶化剤を含めることが有利であり、組成物を患者に与える前に過剰の可溶化剤は、通常の方法、例えば蒸留または蒸発を使用して除去される。従って可溶化剤は存在するなら、薬物と他の賦形剤との組合せ重量に基づく重量比は１０％、２５％、５０％、１００％、または最大約２００％である。所望であればごく少量の可溶化剤（例えば５％、２％、１％、またはそれ以下）を使用してもよい。典型的には可溶化剤は、約１重量％〜約１００重量％、より典型的には約５重量％〜約２５重量％でもよい。
組成物はさらに、１つまたはそれ以上の薬剤学的に許容される添加剤および賦形剤を含有してもよい。かかる添加剤や賦形剤には、特に限定されないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、不透明剤、懸濁剤、結合剤、増量剤、可塑剤、滑沢剤、およびこれらの混合物がある。
さらに、処理を容易にし安定性を向上させ、または他の理由により、酸または塩基を組成物に取り込んでもよい。薬剤学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などがある。また適切な塩基は、薬剤学的に許容される酸、例えば酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である。多塩基酸の塩、例えばリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムも使用することができる。塩基が塩である時、陽イオンは任意の便利な薬剤学的に許容される陽イオン、例えばアンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などでもよい。例としては、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムがある。
適切な酸は薬剤学的に許容される有機または無機酸である。適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などがある。適切な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などがある。
注射用医薬組成物。ある実施態様において、本発明は、治療用薬剤と、治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用および／または胎児作用を低下させるかまたは排除する薬剤、および注射に適した薬剤学的賦形剤とを含む、注射用医薬組成物を提供する。当該組成物中の成分と薬剤の量とは本明細書に記載されている。
本発明の新規組成物が注射投与用に取り込まれる形には、ゴマ油、コーン油、綿実油、もしくはピーナツ油との水性もしくは油性懸濁剤、もしくはエマルジョン、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液または、および同様の薬剤学的ビヒクルがある。
食塩の水溶液もまた一般的に注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた使用される。レシチンのようなコーティングの使用により、分散物の場合は必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、正しい流動性が維持できる。微生物活性の防止は、種々の抗細菌剤や抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより行われる。
無菌注射溶液は、必要に応じて上記の種々の他の成分を含有する適切な溶媒中に、輸送タンパク質調節物質および／または治療用薬剤を必要量を取り込み、ろ過滅菌することにより調製される。一般に分散物は、基本的な分散媒体と上記の必要な他の成分とを含有する無菌ビヒクル中に、種々の無菌活性成分を取り込むことにより調製される。無菌の注射溶液の調製用の無菌粉末の場合は、好適な調製法は、活性成分とあらかじめ無菌ろ過した溶液からの追加の所望の成分の粉末を与える真空乾燥法と凍結乾燥法である。
局所（例えば経皮）投与用医薬組成物。ある実施態様において、本発明は、治療用薬剤と、治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用および／または胎児作用を低下させるかまたは排除する薬剤との組合せと、経皮投与に適した薬剤学的賦形剤とを含む、経皮投与用医薬組成物を提供する。ある実施態様において、当該治療用薬剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用および／または胎児作用を低下させるかまたは排除する薬剤は、本明細書の別の場所に記載されているＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイドのようなポリフェノール）である。当該組成物中の成分と薬剤の量は本明細書に記載されている。
本発明の組成物は、局所投与に適した固体、半固体、または液体型の製剤、例えばゲル剤、水溶性ゲル、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、泡状物、散剤、スラリー剤、軟膏剤、液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、噴霧剤、エマルジョン剤、食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ベースの溶液に調製することができる。一般に密度の高い担体は、活性成分に対して長期の暴露を有する面積を提供する。これに対して液剤は、選択領域への活性成分のより迅速な暴露を提供する。
医薬組成物はまた、適当な固体もしくはゲル相担体もしくは賦形剤（これらは皮膚の表皮角質層透過バリアを通過して治療用分子の通過の上昇を可能にするか、または送達を助ける化合物である）を含む。局所用製剤の分野の当業者には、多くの透過増強分子が公知である。かかる担体および賦形剤の例には、特に限定されないが、保湿剤（例えば尿素）、グリコール（例えばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、界面活性剤（例えばイソプロパノールミリステートおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えばメントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーがある。
本発明の方法で使用される別の好適な製剤は、経皮投与装置（「パッチ」）を使用する。かかる経皮パッチは、治療用薬剤有りまたは無しで、制御された量の輸送タンパク質調節物質の連続的または不連続な注入を与える。すなわち、ある実施態様において、本発明は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばフラボノイド（例えばクエルセチン）のようなポリフェノール）を取り込んだ経皮パッチを提供する。ある実施態様において、本発明は、治療用薬剤例えば鎮痛剤（例えばオピオイド鎮痛剤）と組合せたＢＢＢ輸送タンパク質調節物質、例えばフラボノイド（例えばクエルセチン）のようなポリフェノールを取り込んだ経皮パッチを提供する。
薬剤送達用の経皮パッチの作成と使用は当該分野で公知である。例えば米国特許第５，０２３，２５２号、４，９９２，４４５号、および５，００１，１３９号を参照。かかるパッチは、薬剤の連続的、拍動的、またはオンデマンド送達用に作成される。
吸入用医薬組成物。吸入用または吹送用組成物には、薬剤学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒中の溶液や懸濁物、またはこれらの混合物、および粉末がある。液体または固体組成物は、上記の適切な薬剤学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは組成物は、局所的または全身性作用のために経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは、薬剤学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガス使用して噴霧される。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入されるか、または噴霧装置がフェースマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けられる。適切な方法で製剤を送達する装置から、溶液、懸濁物、または粉末組成物が好ましくは経口または経鼻的に投与される。
他の医薬組成物。医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物と、舌下、頬、直腸、骨内、眼内、鼻内、硬膜外、または髄腔内投与に適した１つまたはそれ以上の薬剤学的に許容される賦形剤から調製される。かかる医薬組成物の製剤は当該分野で公知である。例えばＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ編、臨床薬物データハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ）、第１０版、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ），２００２；ＰｒａｔｔとＴａｙｌｏｒ編、薬物作用の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ）、第３版、チャーチルリビングストン（Ｃｈａｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ）、ニューヨーク、１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ編、基礎および臨床薬理学（Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第９版、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）、２００３７ｙｂｇ；ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎ編、治療薬の薬理学的基礎（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、第１０版、マグローヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ），２００１；レミントンの薬剤科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，ザエクストラファーマコペイア（Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、第３２版（ザファーマシューチカルプレス（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン、１９９９）（これらのすべては参照することによりその全内容を本明細書中に援用する）を参照。
Ｂ．キット
本発明はまたキットを提供する。キットは、適切なパッケージ中に治療用薬剤のＣＮＳ作用および／または胎児作用を低下させるか、または排除する薬剤と、使用の説明、臨床試験の説明、副作用のリストなどを含む書類とを含む。当該キットは、ＣＮＳ作用を有する治療用薬剤をさらに含んでよい。ある実施態様において、治療用薬剤と、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する薬剤とは、キット内で別の容器中の別の組成物として提供される。ある実施態様において、治療用薬剤と、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する薬剤とは、キット内である容器中の単一の組成物として提供される。適切なパッケージと追加の使用物品（例えば液体調製物用の測定カップ、空気との接触を少なくするためのラッピングフォイルなど）は当該分野で公知であり、キット内に含めてもよい。
VI．方法
別の態様において本発明は、治療法、生理的区画中の物質の濃度を低下させる方法（例えば、慢性の神経変性疾患の発症を遅延させるかまたは予防する方法）、物質の治療作用を増強する方法、物質を投与される動物中の寛容もしくは依存性を遅延、予防、低下もしくは排除する方法、薬物ウォッシュアウト法、および血液脳関門輸送の調節物質を同定する方法を含む方法を提供する。
簡単のため方法は、物質のＣＮＳ作用の低下について説明される。方法は、胎児区画からの物質の排除または物質の胎児作用の低下に、等しく適用されることを理解されたい。
本明細書において用語「動物」または「動物被験体」は、ヒトならびに他の哺乳動物を含む。方法は、一般に、１つまたは複数の疾患の治療のための１つまたは複数の薬剤の投与を含む。１つの疾患または複数の疾患を治療するために、または１つまたは複数の物質の組合せの副作用を調節するために、薬剤の組合せを使用することができる。
本明細書において用語「治療する」およびその文法的に同等な用語は、治療作用および／または予防作用を達成することを含む。治療作用は、治療される基礎疾患の排除または改善を意味する。また治療作用は、患者がまだ基礎疾患に罹っていても改善が観察されるように、基礎疾患に関連する１つまたは複数の生理学的症状の排除または改善により達成される。予防作用のために組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または疾患の１つまたは複数の生理学的症状を訴える患者（この疾患の診断はされていなくても）に投与される。
Ａ．症状の治療方法
ある実施態様において、本発明は、有効量の治療用薬剤と、治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターを、症状のある動物に投与することによる症状の治療方法を提供する。ある実施態様において、アクチベーターは、治療用薬剤の複数のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する。ある実施態様において、動物は哺乳動物、例えばヒトである。
治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは併用投与される。本明細書において「併用投与」、「一緒に投与される」およびその文法的に同等な用語は、両方の物質および／またはその代謝物が動物中に同時に存在するように、動物に複数の物質を投与することを包含する。併用投与は、別の組成物での併用投与、別の組成物で異なる時期に投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与を含む。すなわち、ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、単一の組成物で投与される。ある実施態様において、治療用薬剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、組成物中に混合される。典型的には、治療用薬剤は治療作用を生じるのに充分な量で組成物中に存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは治療用薬剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量で組成物中に存在する。ある実施態様において、治療用薬剤は治療作用を生じるのに充分な量で存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの無い場合の作用と比較して、ＣＮＳ作用を平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、または９０％超低下させるか、または実質的に排除するのに充分な量存在する。
治療用薬剤と治療用薬剤の少なくとも１つのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する薬剤との投与は、適切な手段である。当該薬剤が別の組成物として投与される場合は、これらは同じ経路または異なる経路により投与される。当該薬剤が単一の組成物として投与される場合は、これらは任意の適当な経路により投与される。ある実施態様において、薬剤は、単一の組成物として経口投与される。ある実施態様において、薬剤は、単一の組成物として経皮投与される。ある実施態様において、薬剤は、単一の組成物として注射投与される。
ある実施態様において、治療用薬剤の副作用を低下させるかまたは排除する薬剤はＢＢＢ輸送タンパク質調節物質である。当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、本明細書で記載されている。ある実施態様において、ポリフェノールが使用される。ある実施態様において、フラボノイドが使用される。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンである。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチン、ケンペロール、またはガランギンである。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。投与量は組成物について与えられる。典型的にはＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の１日用量は、約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇである。
治療用薬剤は本明細書に記載の任意の治療用薬剤である。ある実施態様において、治療用薬剤は、本明細書で記載される抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸類、膜安定化剤、心臓安定化剤、糖質コルチコイド、または抗感染薬を含む。
本発明の方法は、任意の適当な症状、例えば心臓、循環、リポタンパク質代謝、止血血栓、呼吸系、腎臓、消化管、内分泌系、生殖器系、または造血系の疾患の治療に使用され、ここでＣＮＳ作用を有する１つまたは複数の治療用薬剤が使用される。
例えば、ある実施態様において、本発明の方法は、治療の必要な動物に、有効量の抗高血圧薬と抗高血圧薬のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する有効量の薬剤とを投与することによる、動物の高血圧の治療を含む。他の例は、感染の治療または予防の必要な動物に、有効量の抗感染薬と抗感染薬のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する有効量の薬剤とを投与することによる、動物の感染の治療または予防である。
治療用薬剤と治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する薬剤とが組合せて使用される時、本明細書に記載のように２つの薬剤の任意の比、例えばモル比、重量／重量比、重量／容量比、容量／容量比が使用される。
Ｂ．生理的区画中の物質の濃度を低下させる方法
本発明は、生理的区画から外部環境への物質の排出を選択的に上昇させることにより、生理的区画中の物質の濃度を低下させる方法を提供する。生理的区画は好ましくは、中枢神経系または胎児区画である。
ある実施態様において、本発明の組成物は、慢性神経変性症状の発症を予防、遅延するか、または進行を遅らすかもしくは止めるために、個体に長期に投与される。ある実施態様において、本発明の組成物は、慢性神経変性症状に関連する１つまたは複数の物質をＣＮＳから除去するために、個体に長期に投与される。ある実施態様において、神経変性症状は、プリオン疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、ＡＬＳ、多発性硬化症、横断脊髄炎、運動ニューロン疾患、ピック病、結節硬化症、リソソーム貯蔵障害、キャナヴァン病、レット症候群、脊髄小脳失調、フリートライヒ運動失調、視神経萎縮症、または網膜変性である。ある実施態様において、神経変性疾患はＡＤである。ある実施態様において、神経変性疾患に関連する物質は、アミロイドベータである。ある実施態様において、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、またはエピカテキンのようなフラボノイドが個体に投与される。ある実施態様において、個体はヒトであり、ＣＮＳからアミロイドベータを除去するのに有効な量のクエルセチンが長期間投与される。ある実施態様において、クエルセチンは、医薬組成物中で１００ｍｇ〜１０，０００ｍｇ／日の用量で薬剤学的に許容される賦形剤とともに投与される。本明細書に記載のように他の用量のクエルセチンを使用してもよい。
Ｃ．疼痛を治療する方法
本発明は疼痛を治療する方法を提供する。
本明細書において用語「疼痛」はすべてのタイプの疼痛を意味し、特に限定されないが、外傷痛、神経性疼痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、臓器または組織疼痛、および疾患が引き起こす疼痛がある。疼痛研究国際協会（Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ）（「ＩＡＳＰ」）は、疼痛を「実際のまたは推定の組織傷害が引き起こすか、またはかかる傷害により説明されるか、またはその両方である不快な感覚的および情緒的経験」として定義している。疼痛は、いくつかの方法で分類され、通常は部位、期間、原因、頻度、および強さにより分類される。
外傷痛には、特に限定されないが、傷害が引き起こす疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛がある。神経性疼痛には、特に限定されないが、神経障害性および突発性疼痛症候群、および神経症（例えば、糖尿病性神経症、カウザルギー、腕神経叢剥離、後頭神経痛、結合組織炎、痛風、および他の型の神経痛）が引き起こす疼痛がある。臓器または組織疼痛には、特に限定されないが、頭痛、眼痛、角膜痛、骨痛、心臓痛、皮膚／火傷痛、肺痛、内臓痛（腎臓、胆嚢など）、関節痛、歯痛、筋肉痛、骨盤痛、および泌尿生殖器痛（例えば外陰痛および前立腺痛）がある。疾患が引き起こす疼痛には、特に限定されないが、癌、ＡＩＤＳ、関節炎、ヘルペス、および偏頭痛が引き起こす疼痛がある。疼痛は種々の重症度があり、すなわち急性および／または慢性の軽度、中程度、および重度の疼痛でもよい。
疼痛は、腱および靱帯の傷害、ねじれ、または炎症により引き起こされ、「軟組織痛」と呼ばれる。ヒトを苦しめる軟組織痛症状の一部には、特に限定されないが、テニス肘、有痛性肩拘縮症、手根管症候群、足底筋膜炎、およびアキレス腱炎がある。テニス肘は、手の握る筋肉の腱（これらの腱は肘に付いている）の炎症による。これは肘の痛みを引き起こすことがある。有痛性肩拘縮症は、肩関節の周りの靱帯の硬化であり、これは腕の長期の不慣れな使用後に現れる。手根管症候群は、ヒトの手首の前面の手根管を手に通って至る神経が関与する。手根管が膨張すると神経を圧迫し、これが親指と人差し指および中指の電撃痛を引き起こす。足底筋膜炎は足底の靱帯が関与し、これが膨張して歩行時のかかとの底の疼痛を引き起こす。アキレス腱炎はヒトの足首の後側に位置するアキレス腱が関与し、これが膨張して痛くなる。
疼痛はまた、慢性痛、例えば特に限定されないが、神経障害性疼痛、および術後疼痛、慢性腰痛、群発頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中心痛、歯痛、神経障害性疼痛、内臓痛、術痛、骨傷害痛、陣痛と出産痛、火傷による疼痛（日焼けを含む）、分娩後痛、偏頭痛、狭心症痛、および尿生殖器関連痛（膀胱炎を含む）、侵害受容痛または侵害受容がある。
炎症性疾患が引き起こす疼痛には、特に限定されないが、臓器移植拒絶；臓器移植（特に限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植）による再酸素化傷害；関節の慢性炎症性疾患、例えば関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎、および骨吸収の上昇が引き起こす骨疾患；炎症性肺疾患、例えば喘息、成人型呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患；眼の炎症性疾患、例えば角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎；歯肉の慢性炎症性疾患、例えば歯肉炎および歯周炎；結核；らい病；腎臓の炎症性疾患、例えば尿毒症性合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼ；皮膚の炎症性疾患、例えば皮膚硬化症、乾癬、および湿疹；中枢神経系の炎症性疾患、例えば神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症、およびウイルスまたは自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、例えばＩ型およびII型糖尿病；糖尿病合併症、例えば特に限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、神経症（例えばミクロアルブミン尿症、進行性糖尿病神経症）、多発性ニューロパシー、モノニューロパシー、自律性ニューロパシー、足の壊疽、アテローム性冠状動脈硬化症、末梢動脈症、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足の潰瘍、関節の悩み、および皮膚または粘膜合併症（例えば感染、シンスポット（ｓｈｉｎ ｓｐｏｔ）、カンジダ感染または糖尿病性リポイド類壊死症）；免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症疾患、例えば心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症；ならびに顕著な炎症成分を有する種々の他の疾患、例えば子癇前症、慢性肝不全、脳と脊髄外傷、および癌がある。
疼痛は体の全身性炎症が引き起こすことがあり、例えばグラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフラキシーショック、または炎症促進性サイトカインに応答した癌化学療法により誘導されるショック、例えば炎症促進性サイトカインが引き起こすショックがある。このようなショックは、例えば癌の治療として投与される化学療法剤により誘発されることがある。関節炎は疼痛に関連し、炎症性と非炎症性関節炎に分類される。骨関節炎は非炎症性型の関節炎である。炎症性関節炎は、例えば慢性関節リウマチ、痛風、乾癬関節炎、反応性関節炎、ウイルス性またはウイルス感染後関節炎、および腰椎ならびに関節を冒す脊椎関節炎がある。
急性または慢性疼痛の治療法。任意の適切なタイプの疼痛（急性または慢性）が、本発明の方法により治療される。すなわち、ある実施態様において、本発明は、疼痛のある動物に、有効量の鎮痛剤と鎮痛剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターとを投与することにより、動物の疼痛を治療する方法を提供する。ある実施態様において動物は哺乳動物例えばヒトである。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、鎮痛剤化合物の中枢神経系作用を実質的に排除するのに充分な量で投与される。ある実施態様において、鎮痛剤とＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、例えば単一の組成物で併用投与される。ある実施態様において、単一の組成物として投与される時、鎮痛剤は鎮痛作用を生じるのに充分な量で組成物中に存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、鎮痛剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量で組成物中に存在する。ある実施態様において、例えば薬剤が単一の組成物中にある場合、治療用薬剤は治療作用を示すのに充分な量で存在し、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが無い場合の副作用と比較して、治療用薬剤のＣＮＳ作用を平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９０％超低下させるのに充分な量で存在する。ある実施態様において、鎮痛剤は、鎮痛作用を生じるのに充分な量で投与され、この量はＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの投与が無い場合に鎮痛作用を生じるのに充分な量とは異なり、例えば投与される鎮痛剤の量はＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの投与が無い場合に鎮痛作用を生じるのに充分な量より少ない。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの存在下で鎮痛作用を生じるのに必要な量は、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの非存在下で必要な量の９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、路１０％未満である。鎮痛剤とＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は任意の適切な経路で投与され、これらが別の組成物中である場合は、これらは異なる経路または同じ経路で投与される。これらが同じ組成物中である場合は、これらは任意の適切な経路、例えば経口投与、注射投与、または経皮投与で投与される。
慢性疼痛を患う個体は、しばしば複数の治療用薬剤を投与される。例えばオピオイドとＮＳＡＩＤまたはアセトアミノフェンの組合せが一般的である。他の組合せは医療提供者により処方される。本発明はまた、１つまたは複数の鎮痛剤の１つまたは複数のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する１つまたは複数の薬剤と組合せた複数の鎮痛剤の使用を提供することは理解されるであろう。
ある実施態様において、動物は急性疼痛を患う。ある実施態様において、動物は慢性疼痛を患う。疼痛は、本明細書に記載の任意の症状によるでもよい。ある実施態様において、疼痛は突発性疼痛である。ある実施態様において、疼痛は腰痛、首痛、頭の痛み、頭痛、偏頭痛、神経障害性疼痛、狭心症痛、月経前痛、術後痛、火傷痛、結合組織炎痛、傷害による疼痛、関節痛、例えば骨関節炎または慢性関節リウマチが引き起こす疼痛、歯痛、筋肉痛、骨盤痛、泌尿生殖器痛、癌、ＡＩＤＳ、関節炎、ヘルペスまたは偏頭痛が引き起こす疼痛である。疼痛は種々の重症度があり、すなわち急性および／または慢性の軽度、中程度、および重度の疼痛でもよい。
ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターはＰ−ｇＰのアクチベーターである。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは、ポリフェノールを含む。ある実施態様において、ポリフェノールは、フラボノイドである。フラボノイドは任意の適切なフラボノイド、例えばフラボノイドは、鎮痛剤のＣＮＳ作用の好ましい低下を引き起こす。ある実施態様において、フラボノイドは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンである。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチン、ケンペロール、またはガランギンである。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。
鎮痛剤は任意の適切な鎮痛剤である。当該鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤、非オピオイド鎮痛剤、またはオピオイド鎮痛剤と非オピオイド鎮痛剤の組合せでもよい（例えばヒドロコドン−アセトアミノフェンなど）。ある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートから選択される。ある実施態様において、鎮痛剤は、オキシコドンまたはガバペンチンから選択される。ある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドンである。ある実施態様において、鎮痛剤はガバペンチンである。
この方法はまた、疼痛の動物への鎮痛剤以外の別の治療用薬剤の投与を含む。非限定的な例としては、制吐剤、アンフェタミン剤、抗無酸素症剤、および催眠剤がある。
例示的実施態様において、疼痛を患うヒトは、有効量の鎮痛剤を含有する第１の組成物と、鎮痛剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターを含有する第２の組成物を併用投与される。ある実施態様において、第１および第２の組成物は同じ組成物である。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物は、薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含有する。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物の投与は、経口投与である。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物の投与は、静脈内投与である（例えば術後痛）。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物の投与は、経皮投与である（例えば慢性疼痛）。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの量は、鎮痛剤単独の投与と比較して、鎮痛剤の鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
例示的ある実施態様において、疼痛を患うヒトは、アルフェンタニル、ブプレノフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、フェンタニル、ヒドロモルホン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、硫酸モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドールである有効量の鎮痛剤；または鎮痛剤の組合せ、例えばコデイン／アセトアミノフェン、コデイン／アスピリン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ヒドロコドン／イブプロフェン、オキシコドン／アセトアミノフェン、オキシコドン／アスピリン、プロポキシフェン／アスピリンを含有する組成物と、鎮痛剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに有効な量のクエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、またはエピカテキンを含有する第２の組成物とを併用投与される。
ある実施態様において、第１および第２の組成物は同じ組成物である。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物は、薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含有する。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物の投与は、経口投与である。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物の投与は、静脈内投与である（例えば術後痛）。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物の投与は、経皮投与である（例えば慢性疼痛）。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの量は、鎮痛剤単独の投与と比較して、鎮痛剤の鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において、疼痛を患うヒトは、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、またはトピラメートである有効量の鎮痛剤を含有する組成物と、鎮痛剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに有効な量のクエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、またはエピカテキンを含有する第２の組成物とを併用投与される。ある実施態様において、第１および第２の組成物は同じ組成物である。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物は、薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含有する。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物の投与は経口投与である。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物の投与は静脈内投与である（例えば術後痛）。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物の投与は経皮投与である（例えば慢性疼痛）。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの量はまた、鎮痛剤単独の投与と比較して、鎮痛剤の鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において、疼痛を患うヒトは、オキシコドン、ガバペンチン、ヒドロコドン、メタドン、またはトラマドールである有効量の鎮痛剤を含有する組成物と、鎮痛剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチン、ガランギン、またはケンペロールを含有する第２の組成物とを併用投与される。ある実施態様において、第１および第２の組成物は同じ組成物である。ある実施態様において、第１および／または第２の組成物は薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含有する。ある実施態様において第１および／または第２の組成物の投与は経口投与である。ある実施態様において第１および／または第２の組成物の投与は静脈内投与である（例えば術後痛）。ある実施態様において第１および／または第２の組成物の投与は経皮投与である（例えば慢性疼痛）。ある実施態様においてＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの量はまた、鎮痛剤単独の投与と比較して、鎮痛剤の鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％以上測定可能に上昇させるのに充分である。
すなわち、例えばある実施態様において、本発明は、疼痛を患うヒトに、有効量のオキシコドンを含有する第１の組成物と、オキシコドンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物とを投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法であって、第１および第２の組成物は同じかまたは異なることを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量はまた、オキシコドン単独の投与と比較して、オキシコドンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において、本発明は、疼痛を患うヒトに、有効量のヒドロコドンを含有する第１の組成物と、ヒドロコドンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物とを投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法であって、第１および第２の組成物は同じかまたは異なることを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量はまた、ヒドロコドン単独の投与と比較して、ヒドロコドンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において本発明は、疼痛を患うヒトに、有効量のメタドンを含有する第１の組成物と、メタドンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物とを投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法であって、第１および第２の組成物は同じかまたは異なることを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量はまた、メタドン単独の投与と比較して、メタドンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において本発明は、疼痛を患うヒトに、有効量のトラマドールを含有する第１の組成物と、トラマドールのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物とを投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法であって、第１および第２の組成物は同じかまたは異なることを特徴とする方法を提供する。ある実施態様においてクエルセチンの量はまた、トラマドール単独の投与と比較して、トラマドールの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において、本発明は、疼痛を患うヒトに、有効量のガバペンチンを含有する第１の組成物と、ガバペンチンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物とを投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法であって、第１および第２の組成物は同じかまたは異なることを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量はまた、ガバペンチン単独の投与と比較して、ガバペンチンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において、本発明は、疼痛を患うヒトに、有効量のロラゼパムを含有する第１の組成物と、ロラゼパムのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物とを投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法であって、第１および第２の組成物は同じかまたは異なることを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量はまた、ロラゼパム単独の投与と比較して、ロラゼパムの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において、本発明は、疼痛を患うヒトに、塩酸シクロベンザプリンを含有する有効量の第１の組成物と、塩酸シクロベンザプリンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物とを投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法であって、第１および第２の組成物は同じかまたは異なることを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量はまた、塩酸シクロベンザプリン単独の投与と比較して、塩酸シクロベンザプリンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において、本発明は、疼痛を患うヒトに、有効量のカリソプロドールを含有する第１の組成物と、カリソプロドールのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンを含有する第２の組成物とを投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法であって、第１および第２の組成物は同じかまたは異なることを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量はまた、カリソプロドール単独の投与と比較して、カリソプロドールの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのに充分である。
ある実施態様において、１つまたは両方の組成物（異なる場合）の投与は経口投与である。ある実施態様において、１つまたは両方の組成物（異なる場合）の投与は経皮投与である。ある実施態様において、１つまたは両方の組成物（異なる場合）の投与は注射投与である（例えば静脈内）。
ある実施態様において、本発明は、疼痛を患うヒトに、オキシコドンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンと混合した有効量のオキシコドンと、また随時薬剤学的に許容される賦形剤とを、含有する組成物を投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量は、オキシコドン単独の投与と比較して、オキシコドンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのにも充分である。
ある例において本発明は、疼痛を患うヒトに、ヒドロコドンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンと混合した有効量のヒドロコドンと、また随時薬剤学的に許容される賦形剤とを、含有する組成物を投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法を提供する。ある実施態様においてクエルセチンの量は、ヒドロコドン単独の投与と比較して、ヒドロコドンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのにも充分である。
ある例において、本発明は、疼痛を患うヒトに、トラマドールのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンと混合した有効量のトラマドールと、また随時薬剤学的に許容される賦形剤とを、含有する組成物を投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量は、トラマドール単独の投与と比較して、トラマドールの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのにも充分である。
ある例において本発明は、疼痛を患うヒトに、メタドンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンと混合した有効量のメタドンと、また随時薬剤学的に許容される賦形剤とを、含有する組成物を投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法を提供する。ある実施態様においてクエルセチンの量は、メタドン単独の投与と比較して、メタドンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのにも充分である。
ある例において、本発明は、疼痛を患うヒトに、ガバペンチンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンと混合した有効量のガバペンチンと、また随時薬剤学的に許容される賦形剤とを、含有する組成物を投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法を提供する。ある実施態様においてクエルセチンの量は、ガバペンチン単独の投与と比較して、ガバペンチンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのにも充分である。
ある例において、本発明は、疼痛を患うヒトに、ロラゼパムのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンと混合した有効量のロラゼパムと、また随時薬剤学的に許容される賦形剤とを、含有する組成物を投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量は、ロラゼパム単独の投与と比較して、ロラゼパムの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのにも充分である。
ある例において、本発明は、疼痛を患うヒトに、塩酸シクロベンザプリンのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンと混合した有効量の塩酸シクロベンザプリンと、また随時薬剤学的に許容される賦形剤とを、含有する組成物を投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量は、塩酸シクロベンザプリン単独の投与と比較して、塩酸シクロベンザプリンの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのにも充分である。
ある例において、本発明は、疼痛を患うヒトに、カリソプロドールのＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のクエルセチンと混合した有効量のカリソプロドールと、また随時薬剤学的に許容される賦形剤とを、含有する組成物を投与することにより、疼痛を患うヒトを治療する方法を提供する。ある実施態様において、クエルセチンの量は、カリソプロドール単独の投与と比較して、カリソプロドールの鎮痛作用を例えば約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、または約１００％超測定可能に上昇させるのにも充分である。
寛容および／または依存性を低下させるかまたは排除して疼痛を治療する方法。慢性疼痛の患者の１つの大きな問題は、多くの最も有効な鎮痛薬（例えばオピオイド）はまた、寛容および／または依存性を引き起こすため、同じ鎮痛剤の用量の増加を必要とし、また鎮痛剤投与の停止または用量の減少によりしばしば離脱症状を引き起こすことである。本発明の方法は、鎮痛剤への寛容および／または依存性を低下させるかまたは排除するのに有用である。この方法は、寛容および／または依存性を低下させるかまたは排除するために、鎮痛剤の使用開始時に使用されるか、または寛容および／または依存性が起きた後に使用してもよい。すなわちある実施態様において、本発明の方法は、鎮痛作用の低下が無いかまたは小さく、および／または離脱症状が無いかまたは小さいままで、鎮痛剤を長期間服用したヒトの鎮痛剤の用量の減少を可能にする。ある実施態様において、本発明の方法は、寛容または依存性の出現がほとんどまたは全く無しで、すなわち用量増加がほとんどまたは全く無しで、個体への鎮痛剤の長期投与を可能にする。
すなわち、ある実施態様において、本発明は、慢性疼痛を患う動物に、（ｉ）有効量の鎮痛剤と、（ii）動物の鎮痛剤に対する寛容および／または依存性の出現を予防または遅延させるのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質とを併用投与することにより、動物の慢性疼痛を抑制する方法を提供する。ある実施態様において、鎮痛剤は、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質（例えばアクチベーター）の併用投与の前にある期間投与され、従って寛容および／または依存性の出現があるかも知れない。ある実施態様において、当該動物は哺乳動物である。ある実施態様において、当該哺乳動物はヒトである。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の量は、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の必要量と比較して、疼痛寛解に必要な鎮痛剤の量を低下させるのに充分である。ある実施態様において、鎮痛剤はオピオイド鎮痛剤である。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送調節物質はポリフェノール（例えばフラボノイド）である。ある実施態様において、鎮痛剤とＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は単一の組成物（例えばこれらが混合された組成物）で併用投与される。
ある実施態様において、鎮痛剤は、アルフェンタニル、ブプレノフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、フェンタニル、ヒドロモルホン、酢酸レボメタジル、レボルファノール、メペリジン、メタドン、硫酸モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、または鎮痛剤の組合せ、例えば例えばコデイン／アセトアミノフェン、コデイン／アスピリン、ヒドロコドン／アセトアミノフェン、ヒドロコドン／イブプロフェン、オキシコドン／アセトアミノフェン、オキシコドン／アスピリン、プロポキシフェン／アスピリンよりなる群から選択される。ある実施態様において鎮痛剤は、オキシコドンヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、モルヒネ、メタドン、およびトラマドールよりなる群から選択される。
ある実施態様において、鎮痛剤は、ヒドロコドン、トラマドール、オキシコドンおよびメタドンよりなる群から選択される。ある実施態様において、鎮痛剤はヒドロコドンである。ある実施態様において、鎮痛剤はトラマドールである。ある実施態様において、鎮痛剤はオキシコドンである。ある実施態様において、鎮痛剤はメタドンである。ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はポリフェノール（例えばフラボノイド）である。ある実施態様において、フラボノイドは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、またはエピカテキンである。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。
Ｄ．ウォッシュアウト法
本発明はさらに、１つまたは複数のＣＮＳ作用を生じるのに充分な量の物質を投与された動物にＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターを投与することにより、物質の１つまたは複数のＣＮＳ作用を打ち消す方法を提供する。この方法は、例えば過剰投与状況において麻酔からの回復を促進するために、物質の１つまたは複数のＣＮＳ作用を急速の打ち消す必要がある場合に特に有用である。本明細書に記載の適切なＢＢＢ輸送タンパク質が使用される。
ある実施態様において、本発明は、ヒトが中枢神経系作用を生じるのに充分な量の薬剤を投与された場合に、薬剤の中枢神経系作用を部分的または完全に打ち消すのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質をヒトに投与することにより、ヒトのＣＮＳ作用を打ち消す方法を提供する。ある実施態様において、薬剤は全身麻酔薬である。当該全身麻酔薬の例には、特に限定されないが、デスフルラン、デキスメデトミジン、ジアゼパム、ドロペリドール、エンフルラン、エトミデート、ハロタン、イソフルラン、ケタミン、ロラゼパム、メトヘキシタール、メトキシフルラン、メダゾラム、酸化窒素プロポホル、セボフルラン、およびチオペンタールがある。ある実施態様において、ヒトは、ＣＮＳ作用を生じる薬剤を過剰投与されている。ある実施態様において、個体は、薬剤の末梢作用を経験し続けている。
ある実施態様において、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質はポリフェノール、例えばフラボノイドである。ある実施態様において、フラボノイドは、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンである。ある実施態様において、フラボノイドはクエルセチンである。典型的にはフラボノイドは、注射により、例えば静脈内もしくは腹腔内注射により、物質のＣＮＳ作用を部分的もしくは完全に打ち消すのに充分な用量で投与される。ヒトのかかる量は、例えば０．１〜１００ｇ、または約０．５〜５０ｇ、または約１〜２０ｇ、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０ｇである。一般に用量は、０．０１〜１．５ｇ／ｋｇでもよい。
Ｅ．輸送タンパク質調節物質の同定方法
本発明のさらなる態様は、輸送タンパク質調節物質を同定する方法である。薬剤が、試験化合物の存在下および非存在下で適切な動物モデルに投与され、生物学的試料中の薬剤の濃度が測定される。当該試験化合物の存在下で生物学的試料中の薬剤の濃度がより低い場合は、試験化合物は輸送タンパク質調節物質として確定される。ある実施態様において、生物学的試料は、脳室内試料、羊水、絨毛性試料、または脳実質試料でもよい。さらに動物モデルは、げっ歯動物、例えばマウスもしくはラット、または霊長類、ウマ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、またはニワトリでもよい。別の実施態様において、動物モデルは、脳血液および／または胎盤トランスポーターの変異体型を有する。
Ｆ．投与
この方法は、物質のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する薬剤の投与を含む。ある実施態様において、ＣＮＳ作用を生じる治療用薬剤は、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用の影響を低下させる薬剤と一緒に投与される。ある実施態様において、他の薬剤、例えば他の治療用薬剤も投与される。複数の薬剤が併用投与される時、これらは、任意の適切な方法、例えば別の組成物として、同じ組成物中で、同じかまたは異なる投与経路で投与される。
ある実施態様において、物質のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する薬剤は単回投与で投与される。これは、例えば体内にすでに存在する物質のＣＮＳ作用を速やかに低下させるために動物に薬剤が導入されるウォッシュアウト法の場合である。典型的にはこのような投与は、薬剤を速やかに導入するために注射（例えば静脈内注射）によるであろう。しかし他の経路も適宜使用される。急性症状の治療のために物質（例えばＣＮＳ作用を生じる治療用薬剤）とともに投与される時、物質のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する薬剤の単回投与も使用される。
ある実施態様において、物質および／または治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除する薬剤は多回投与される。投与は、１日に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上でもよい。投与は、１月に約１回、２週間毎に１回、週１回、または１日おきに１回でもよい。ある実施態様において、薬剤は鎮痛剤である。ある実施態様において、鎮痛剤化合物および輸送タンパク質アクチベーターは、一緒に１日に約１回〜１日に約６回投与される。別の実施態様において、鎮痛剤化合物と輸送タンパク質アクチベーターの投与は、最大約７日間続く。さらに別の実施態様において投与は、約６日以上、１０日以上、１４日以上、２８日以上、２ヶ月以上、６ヶ月以上、または１年以上続く。ある場合には連続的投与が行われ、必要な期間持続される（例えば、術後状況の、または末期患者についての鎮痛剤の静脈内投与、または慢性疼痛の経皮投与）。
本発明の薬剤の投与は、必要な期間継続される。ある実施態様において、本発明の薬剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または、２８日超投与される。ある実施態様において、本発明の薬剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満投与される。ある実施態様において、本発明の薬剤は、長期間継続して、例えば慢性疼痛の治療の間投与される。
有効量の輸送タンパク質調節物質と有効量の薬剤は、単回投与または多回投与で、同様の有用性を有する薬剤の投与の許容されている任意の方法（直腸、頬、鼻内、および経皮経路を含む）により、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下的、経口的、局所的に、吸入剤として、または含浸もしくは被覆装置（例えばステント）を介してまたは動脈挿入式円筒形ポリマーにより投与される。
ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質と治療用薬剤は、本明細書に記載の用量（例えば組成物）で投与される。治療用薬剤の用量範囲は、当該分野で公知である。ＢＢＢ輸送調節物質の用量は、日常的実験により見いだすことができる。フラボノイド（例えばクエルセチン）について典型的な１日用量範囲は、例えば約１〜５０００ｍｇ、または約１〜３０００ｍｇ、または約１〜２０００ｍｇ、または約１〜１０００ｍｇ、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜１００ｍｇ、または約１０〜５０００ｍｇ、または約１０〜３０００ｍｇ、または約１０〜２０００ｍｇ、または約１０〜１０００ｍｇ、または約１０〜５００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇ、または約１０〜１００ｍｇ、または約２０〜２０００ｍｇ、または約２０〜１５００ｍｇ、または約２０〜１０００ｍｇ、または約２０〜５００ｍｇ、または約２０〜１００ｍｇ、または約５０〜５０００ｍｇ、または約５０〜４０００ｍｇ、または約５０〜３０００ｍｇ、または約５０〜２０００ｍｇ、または約５０〜１０００ｍｇ、または約５０〜５００ｍｇ、または約５０〜１００ｍｇ、または約１００〜５０００ｍｇ、または約１００〜４０００ｍｇ、または約１００〜３０００ｍｇ、または約１００〜２０００ｍｇ、または約１００〜１０００ｍｇ、または約１００〜５００ｍｇである。
ある実施態様において、クエルセチンの１日用量は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇである。ある実施態様において、クエルセチンの１日用量は１００ｍｇである。ある実施態様において、クエルセチンの１日用量は５００ｍｇである。ある実施態様において、クエルセチンの１日用量は１０００ｍｇである。当該１日用量範囲は、フラボノイドの形（例えばフラボノイドに結合した炭水化物成分）および／またはフラボノイドと一緒に投与される因子（本明細書に記載）に依存する。例えばクエルセチンの血清半減期は約１９〜２５時間であり、従って、単回投与の正確性が決定的に重要である。
ＢＢＢ輸送調節物質（例えばクエルセチンのようなフラボノイド）が、１つまたは複数の治療用薬剤を含む組成物で投与される時、および治療用薬剤はＢＢＢ輸送調節物質より短い半減期を有する（例えば、トラマドール、ヒドロコドンなどがクエルセチンより短い半減期を有する）時、治療用薬剤とＢＢＢ輸送調節物質の単位投与型が調整される。すなわち、例えばトラマドールも含有する組成物中でクエルセチンが投与される場合、典型的な単位投与型は、例えば５０ｍｇトラマドール／１００ｍｇクエルセチン、または５０ｍｇトラマドール／５００ｍｇクエルセチンである。例えば組成物を参照。
以下の表は、選択された鎮痛剤とクエルセチンについての投与計画の例を示す。これらの投与量は例として提供されるものであり、決して本発明を限定するものではない。
Figure 2008520584
実施例１：クエルセチン（Ｑ）と鎮痛剤の作用のヒトでの試験
鎮静、集中力、および疼痛に対する経口クエルセチン（Ｑ）の作用について経験的試験を行った。採用基準は、リケルト（Ｌｉｋｅｒｔ）スケールで少なくとも４／１０の継続している疼痛、現在の鎮痛剤処方の許容性の低さ（鎮静作用、めまい、集中力の欠如の病訴）、および毎日日記を仕上げる意欲を含めた。
慢性疼痛のある約１６人の成人被験者を試験に参加させた。彼らの疼痛障害は、末梢神経障害（２）、顔面痛（２）、子宮頚部神経根障害（２）、腰椎疾患（３）であった。彼らが以前から受けている薬物治療は、短時間作用性オピオイド（ビコジン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）ＴＩＤ、トラマドール ５０ｍｇ Ｑ４−６）、高用量長時間作用性オピオイド（オキシコンチン ２４０ｍｇ、メタドン ４００ｍｇ）、ガバペンチン（９００ｍｇと２７００ｍｇ）、アチバン（Ａｔｉｖａｎ）、フレキセリル（Ｆｌｅｘｅｒｉｌ）、およびソーマ（Ｓｏｍａ）３５０ｍｇであった。７人の被験者は、少なくとも２つの鎮痛剤を使用していた。２人の被験者は、オピオイド試験中の鎮静作用とめまいの病歴があるため、現在は薬物治療を受けていなかった。
Ｑ（シグマ（Sigma））５００ｍｇ／ゲルカプセルを調合し、翌朝配達郵便によりすべての被験者に配った。被験者には、７日間日記を書き上げ、基礎薬物治療と通常の活動を続けるように指示した。ほぼ７日目に、２Ｑ（１０００ｍｇ）カプセルを１日２回の服用（１日のＱの総量、２０００ｍｇ）を始めるように指示した。日記は７日間書き上げられた。個々の日記には、睡眠の妨害、集中力、現在の痛み、および過去２４時間の最大の痛みの評点を含んだ。同時に服用している薬物を、試験担当者に話すことなく変更しないように被験者に指示した。試験の進行状況とＱの追加による副作用について評価するために、被験者に毎日または１日置きに電話でコンタクトを取るように指示した。試験の最後に患者に面接を行った。試験薬物治療の満足度（−２〜＋２）と彼らの疼痛薬物治療のＣＮＳ作用の調節能力を評価するように、彼らに依頼した。
すべての患者で、Ｑの服用後に睡眠、疼痛、および集中力の全体的改善が観察された。睡眠の全体的改善は図５に示し、ここでｙ軸は１が完全な睡眠で１０が最悪の睡眠である。図６に示すように、すべての患者で集中力（例えば短時間記憶、集中、覚醒）の全体的改善が観察された。グラフ中ｙ軸は１が完全な集中力で１０が最悪の集中力を示す。図７に示すように、すべての患者で過去２４時間の最大の痛みの全体的改善が観察された。グラフ中ｙ軸はＮＰＲＳ（数値疼痛評価スケール）を示し、１が疼痛無しで１０が最大疼痛である。図８に示すように、患者に電話した時の痛み（「現在の痛み」）で全体的改善が観察された。
図９〜１０は、最初からオピオイドを投与されていた３人の患者の症状の改善を示す。図９は、過去２４時間の最大疼痛の全体的改善を示し、図１０は、患者に電話をかけた時の疼痛の全体的改善を示す。図１１と１２は、３人の患者についてそれぞれ過去２４時間の最大疼痛の変化％と電話をかけた時の疼痛の変化％を示す。
表１３と１４に示すように、全身性薬物治療の許容性の低い病歴を有する２人の患者を試験した。基礎の薬物治療は受けていなかった両方の患者ともクエルセチンのみを与えると、１〜１０のスケールで疼痛が低下した。Ｑとともにビコジンを投与すると、疼痛がさらに低下した。１人の患者はビコジンのみを服用することに同意し、Ｑ単独またはＱとビコジンとの組合せと比較して疼痛の上昇を報告した。図１３は過去２４時間の最大疼痛を示し、図１４は電話時の疼痛を示す。
アヘン剤またはＭＳＤ（膜安定化薬）および調節物質（Ｑ）を投与されたすべての患者の全体的評価は、図１５に示すように症状の全体的改善を示した。−２〜＋２のスケールで、−２を報告した者は無く、３人が２を報告した。平均してすべての患者で疼痛が改善した。４人すべてのオピオイド使用者でＣＮＳ活性化が認められ、３人で中枢離脱が認められた。すべての患者で睡眠、集中力、および疼痛の改善が観察された。
図１６は、鎮痛剤薬物療法とＱを服用したすべての患者について試験の期間中測定したすべてのパラメータの平均改善を示す。Ｑと鎮痛剤との７日間の同時投与後に、現在の疼痛の平均評価は７０％以上低下し、集中力の平均評価は６０％以上、そして睡眠と最大疼痛の平均評価は２５％以上改善した。
本実施例は、慢性疼痛を有する個体における１つまたはそれ以上の鎮痛剤と組合せたフラボノイド（クエルセチン）の投与が、測定したすべてのパラメータ（最大疼痛、現在の疼痛、集中力、睡眠）を２５〜＞７５％改善させたことを示す。
実施例２：げっ歯動物における鎮静作用に及ぼす調節物質クエルセチン（Ｑ）の打ち消し作用
バルビツール酸類、オピオイド、およびベンゾジアゼピン類の鎮静作用に及ぼす調節物質Ｑの打ち消し作用を評価するために、麻酔覚醒試験を使用する。これは、単一のブラインドのランダム化対照動物試験である。試験全体を通して約４８匹のげっ歯動物を使用した。動物は再使用する。しかし試験の間には２４時間のウォッシュアウトが必要である。
この試験の各部分で１２匹のげっ歯動物を使用する。静脈内バルビツール酸（例えばジプリバン、ペントバルビタール、またはフェノバルビタール）麻酔を誘導し、疼痛刺激に対する自発的だがゆっくりした呼吸および応答の欠如まで測定する。酸素の補助を行う。プラセボとともに最大３用量の腹腔内Ｑを試験する（低、中、高）。いったん投与した後、ストップウォッチを使用して、げっ歯動物の覚醒までの時間と正常な呼吸速度までの時間を追跡する。いったん覚醒後げっ歯動物を、疼痛刺激からの離脱までの時間とロタロッド（ｒｏｔａｒｏｄ）上の能力について試験する。
この試験は、オピオイド（レミフェンタニル、フェンタニル、モルヒネなど）とベンゾジアゼピン類（ジアゼパム、ミダゼパム、ロラゼパム）を用いて単一物質試験として繰り返される。この試験はまた、１つのオピオイド、１つのベンゾジアゼピン、および１つのバルビツール酸を使用する多剤試験として繰り返される。
実施例３：インビトロの排出輸送タンパク質調節物質の同定
我々は、例えば基質排出輸送汲み出しの大きな上昇によりトランスポーター活性を調節する分子（特に限定されないが、「薬剤添加剤ハンドブック（ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」、「薬剤賦形剤のハンドブック（ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）」、または「食品医薬品局不活性成分指針（ｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ （ＦＤＡ） Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ）」に記載されている賦形剤を含む）の同定に興味がある。Ｐ−ｇＰ増強アッセイにデータ解析のためのソフトウェアインターフェースを組み込んだスクリーニングプロセスを使用する。Ｐ−ｇＰ基質は、パクリタキセル（抗腫瘍剤）またはこの試験の終点として細胞障害性を生じる他の分子を含む。Ｗａｎｇ ＳＷ，Ｍｏｎａｇｌｅ Ｊ，ＭｃＮｕｌｔｙ Ｃ，Ｐｕｔｎａｍ Ｄ，Ｃｈｅｎ Ｈ．「組み込み高処理能力プロセスを使用する賦形剤とその組合せによるＰ−糖タンパク質阻害の測定」、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２００４ Ｎｏｖ；９３（１１）：２７５５−６７を参照。
細胞培養と細胞障害性アッセイ
このアッセイは、（マウス繊維芽細胞）ＮＩＨ／３Ｔ３とＮＩＨ−ＭＤＲ−Ｇ１８５細胞（３Ｔ３細胞から得られ、ヒトＰ−ｇＰを過剰発現するヒトＭＤＲ１遺伝子を用いてトランスフェクトされる）で行われる。細胞を、必要なアミノ酸と確実に増殖させるために、必要に応じてエネルギー基質を補足したダルベッコー改変イーグル培地で細胞を培養し、５％二酸化炭素を有する３７℃の加湿インキュベーター中で維持する。総増殖時間は７２時間またはそれ以上である。
Ｐ−ｇＰ活性の調節と細胞障害性パクリタキセルまたは他の細胞障害剤の増加による細胞死滅を、組織培養の細胞障害性と細胞生存活性を評価するために広く使用されている方法であるＭＴＴアッセイ［３，（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］により測定する。結果をシグモイド曲線にフィッティングすることにより、各実験について（ＩＣ50）値を決定する。データをシグモイド曲線にフィッティングすることによりＩＣ50値（５０％阻害濃度）を決定した後、これらの値を賦形剤値に対して標準化する。これらの相対比は、各調節物質によるＰ−ｇＰ増強（細胞障害性の欠如）の量をランク付けする。
最大の生存活性を示す５〜１０個の調節物質候補を、単一調節物質試験の結果に基づきコンビナトリアル実験のために選択する。これらの調節物質のそれぞれについてまず用量応答試験を行い、その二成分組合せ試験で使用する濃度範囲を決定する。そうでない場合は、ＮＩＨ／３Ｔ３細胞を使用して「単一調節物質」プロトコールに従って実験を行う。各調節物質について、「単一調節物質」スクリーニングで使用される濃度で出発して最大４濃度まで試験する。各調節物質濃度についてＩＣ50値を求め、食塩水平均値に対して標準化する。標準化ＩＣ50対調節物質濃度として用量応答曲線を作成する。これらの用量応答曲線に基づいて、標準化ＩＣ50値に対応する中間の調節物質濃度を二成分組合せ試験について選択する。
Ｐ−ｇＰ基質排出試験−インビボ薬物動態試験
オスの野生型ＦＶＢｍｄｒ１ａ／１ｂ+/+とＰ−ｇＰ欠損ノックアウトＦＶＢｍｄｒ１ａ／１ｂ-/-マウス（２０〜３０ｇ）が得られる。０．９％食塩水をビヒクルとして使用して、Ｐ−ｇＰ排出基質の用量溶液を調製する。適切な量の基質を尾静脈を介して静脈内投与する。適切な基質は、化合物、処理される被験体の体重などにより変動する。
予定の時点でマウスをＣＯ2で麻酔し、心臓穿刺により血液試料を得る。血液を遠心分離して血漿を得る。脳を採取し、小脳／脳幹を取り出し捨てる。残りの脳組織を液体窒素で凍結する。個々の脳対血漿比および脳対遊離血漿濃度比、および群平均と標準偏差をマイクロソフトエクセル２００３（レッドモンド（Ｒｅｄｍｏｎｄ）、ワシントン州）を使用して計算する。実験を通して、ブラインドにされた観察者が、試験の投与中の動物の行動変化を記録する。ウィンノンリンエンタープライズ（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ）ソフトウェアを使用して薬物動態パラメータを計算する。
Ｐｏｌｌｉ ＪＷ，Ｂａｕｇｈｍａｎ ＴＭ，Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ ＪＥ，Ｊｏｒｄａｎ ＫＨ，Ｍｏｔｅ ＡＬ，Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ ＪＡ，Ｔｐｐｉｎ ＴＫ，Ｓｅｒａｂｊｉｔ−Ｓｉｎｇｈ ＣＪ．「Ｐ−糖タンパク質は第２世代非鎮静性アンチヒスタミンであるセトリジン（ジルテック（Ｚｙｒｔｅｃ））の脳濃度に影響を与える」、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２００３ Ｏｃｔ；９２（１０）：２０８２−９（これらのすべては参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照。
本明細書に開示し特許請求したすべての方法は、本開示を考慮して過度の実験をすることなく構想し実行されたものである。本発明の概念、本質、および範囲を逸脱することなく変更が適用されることは、当業者に明らかであろう。さらに詳しくは、化学的および生理学的に関連するいくつかの薬剤を本明細書に記載の薬剤の代わりに使用して、同じかまたは同様の結果が得られることが明らかであろう。当業者に明らかなすべてのかかる同様の代替態様および修飾態様は、特許請求の範囲で規定される本発明の本質、範囲、および概念内にあると考えられる。
血液脳関門と血液−ＣＳＦ関門の図である。 血液脳関門の分子トランスポーターの一部の図である。 胎盤循環の図である。 本明細書に開示の方法と組成物の１つの実施態様の図である。 患者の睡眠の改善を示すグラフである。 患者の集中力の改善を示すグラフである。 患者の過去２４時間の最大疼痛の改善を示すグラフである。 患者が電話を受けた時の疼痛の改善を示すグラフである。 オピオイド使用者の過去２４時間の最大疼痛の改善を示すグラフである。 オピオイド使用者が電話を受けた時の疼痛の改善を示すグラフである。 オピオイド使用者の過去２４時間の最大疼痛の変化％を示すグラフである。 オピオイド使用者が電話を受けた時の疼痛の変化％を示すグラフである。 基礎薬物治療ではなく、クエルセチンのみ、クエルセチンとビコディン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）、およびビコディンのみを投与された患者の過去２４時間の最大疼痛を示すグラフである。 基礎薬物治療ではなく、クエルセチンのみ、クエルセチンとビコディン（Ｖｉｃｏｄｉｎ）、およびビコディンのみを投与された患者の電話を受けた時の疼痛を示すグラフである。 アヘン剤またはＭＳＤ（膜安定化剤）および調節物質（Ｑ）で治療されているすべての患者の全体的評価を示すグラフである。 鎮痛剤とクエルセチンを服用しているすべての患者の最大疼痛、現在の疼痛、睡眠、および集中力の平均値の変化を示すグラフである。 血液脳関門を通過する能動的流入と排出機構の図である。

Claims (119)

  1. 治療用薬剤と血液脳関門（ＢＢＢ）輸送タンパク質調節物質とを含む組成物であって、当該治療用薬剤は治療作用を示すのに充分な量で存在し、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質は、当該組成物を動物に投与した時、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の中枢神経系（ＣＮＳ）作用と比較して、前記治療用薬剤のＣＮＳ作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分な量で存在することを特徴とする、前記組成物。
  2. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質がＡＢＣ輸送タンパク質であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質がＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質がＰ−ｇＰの調節物質であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質がポリフェノールを含むことを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記ポリフェノールがフラボノイドであることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
  7. 前記ポリフェノールが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
  8. 前記フラボノイドがクエルセチンであることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記ＣＮＳ作用が、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、およびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記治療用薬剤が抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸類、膜安定化剤、心臓安定化剤、糖質コルチコイド、および抗感染薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  11. 前記治療用薬剤が抗高血圧薬であることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記組成物を動物に投与した時、ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の中枢神経系作用と比較して、前記治療用薬剤の治療作用が平均して少なくとも約１０％上昇することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  13. 請求項１に記載の組成物、および薬剤学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  14. 前記治療用薬剤対前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質のモル比が、約０.００１：１〜約１０：１であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  15. 前記治療用薬剤が約１〜１０００ｍｇの量で存在し、前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が約１０〜１０００ｍｇの量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  16. 請求項１の組成物、及び当該組成物の使用説明書を含むキット。
  17. 前記治療用薬剤および前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが単一の容器中に存在することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  18. 前記治療用薬剤および前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが前記組成物中で混合されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  19. 有効量の治療用薬剤および、当該治療用薬剤のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除するのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターとを、症状を患う動物に投与することにより当該症状を治療する方法。
  20. 前記アクチベーターが、前記治療用薬剤の複数のＣＮＳ作用を低下させるかまたは排除することを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記治療用薬剤および前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、併用投与されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  22. 前記治療用薬剤および前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、１つの組成物で投与されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記治療用薬剤および前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、前記組成物中で混合されることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記治療用薬剤が、治療作用を生じるのに充分な量で前記組成物中に存在し、前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが前記治療用薬剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量で前記組成物中に存在することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
  25. 前記治療用薬剤が治療作用を示すのに充分な量で存在し、前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが無い場合の作用と比較して、前記治療用薬剤のＣＮＳ作用を平均して少なくとも約５％低下させるのに充分な量で存在することを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記投与が経口投与であることを特徴とする、請求項１９または２２に記載の方法。
  27. 前記投与が経皮投与であることを特徴とする、請求項１９または２２に記載の方法。
  28. 前記動物が哺乳動物であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  29. 前記動物がヒトであることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  30. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が、Ｐ−ｇＰのアクチベーターであることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  31. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が、ポリフェノールを含むことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  32. 前記ポリフェノールが、フラボノイドであることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
  33. 前記ポリフェノールが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２８に記載の方法。
  34. 前記フラボノイドが、クエルセチンであることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記治療用薬剤が、抗高血圧薬、血管拡張薬、バルビツール酸類、膜安定化剤、心臓安定化剤、糖質コルチコイド、および抗感染薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  36. 前記動物個体が、心臓、循環、脂質代謝、止血と血栓、呼吸系、腎臓、消化管、内分泌系、生殖器系、および造血系の疾患よりなる群から選択される症状を患うことを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  37. 前記治療用薬剤が１日約１〜６回投与され、前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが１日約１〜６回投与されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  38. 前記治療用薬剤または前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの投与が、約７日未満の期間続くことを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記投与が約６日を超える期間続くことを特徴とする、請求項３７に記載の方法。
  40. 投与される前記治療用薬剤の量対投与される前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の量のモル比が、約０.００１：１〜約１０：１であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  41. 薬剤の中枢神経系作用を部分的または完全に打ち消すのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質をヒトに投与することを含む、当該ヒトでの当該薬剤の中枢神経系作用を打ち消す方法であって、前記ヒトが中枢神経系作用を生じるのに充分な量の前記薬剤を投与されることを特徴とする方法。
  42. 前記薬剤が、全身麻酔薬であることを特徴とする、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記ヒトが、前記薬剤の末梢作用を経験し続けることを特徴とする、請求項４１に記載の方法。
  44. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が、ポリフェノールであることを特徴とする、請求項４１に記載の方法。
  45. 鎮痛剤、血液脳関門（ＢＢＢ）輸送タンパク質アクチベーターおよび、薬剤学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記鎮痛剤は鎮痛作用を生じるのに充分な量で存在し、前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターは鎮痛剤の中枢神経系（ＣＮＳ）作用を低下させるのに充分な量で存在することを特徴とする組成物。
  46. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質が、ＡＢＣ輸送タンパク質であることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  47. 前記作用が、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、およびこれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  48. 前記治療用薬剤の治療作用が、前記組成物が動物に投与された時、ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの無い場合の中枢神経系作用と比較して約１０％上昇することを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  49. 前記ＡＢＣ輸送タンパク質がＰ−ｇＰであることを特徴とする、請求項４６に記載の組成物。
  50. 前記鎮痛剤が、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、トピラメート、ジアセチルモルヒネ、コデイン、オランザピン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、スフェンタニル、アルフェンタニル、カルバマゼピン、ラモトリギン、ドキセピン、およびハロペリドールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  51. 前記鎮痛剤が、オキシコドンとバガペンチンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  52. 前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  53. 前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  54. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、ポリフェノールであることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  55. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、フラボノイドであることを特徴とする、請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５５に記載の組成物。
  57. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、クエルセチンであることを特徴とする、請求項５６に記載の組成物。
  58. 前記鎮痛剤が、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５６に記載の組成物。
  59. 前記鎮痛剤が、オキシコドンとガバペンチンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項５８に記載の組成物。
  60. 前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項５９に記載の組成物。
  61. 前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項５９に記載の組成物。
  62. 前記鎮痛剤が、オキシコドンとガバペンチンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５７に記載の組成物。
  63. 前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とすることを特徴とする、請求項５７に記載の組成物。
  64. 前記オキシコドン対クエルセチンが、約０.００２：１〜０.１：１のモル比で存在することを特徴とする、請求項６３に記載の組成物。
  65. 前記オキシコドンが約５〜１６０ｍｇで存在し、前記クエルセチンが約１０〜５００ｍｇで存在することを特徴とする、請求項６３に記載の組成物。
  66. 前記オキシコドンが約８０ｍｇで存在し、前記クエルセチンが約５００ｍｇで存在することを特徴とする、請求項６５に記載の組成物。
  67. 前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項５７に記載の組成物。
  68. 前記ガバペンチン対前記クエルセチンが、約０.２：１〜６：１のモル比で存在することを特徴とする、請求項６７に記載の組成物。
  69. 前記ガバペンチンが約１００〜８００ｍｇで存在し、前記クエルセチンが約５０〜５０００ｍｇで存在することを特徴とする、請求項６７に記載の組成物。
  70. 前記ガバペンチンが約３００ｍｇで存在し、前記クエルセチンが約１５０ｍｇで存在することを特徴とする、請求項６９に記載の組成物。
  71. 前記鎮痛剤対前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、約０.００１：１〜約１０：１のモル比で存在することを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  72. 前記鎮痛剤対前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、約０.００１：１〜約１０：１のモル比で存在することを特徴とすることを特徴とする、請求項５８に記載の組成物。
  73. 前記鎮痛剤が約０.００１〜５００ｍｇで存在し、前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが約１０〜１０００ｍｇで存在することを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  74. 前記中枢神経系作用が、眠気、集中力障害、性機能不全、睡眠障害、習慣化、依存症、気分の変化、呼吸抑制、吐き気、嘔吐、めまい、記憶障害、神経機能不全、神経細胞死、視角障害、精神障害、寛容、耽溺、幻覚、無気力、ミオクローヌス衝動、内分泌障害、およびこれらの組合せよりなる群から選択される作用を含むことを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  75. 前記鎮痛剤と前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、混合されることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
  76. 疼痛のある動物に有効量の鎮痛剤と、当該鎮痛剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターとを投与するを含む、動物の疼痛を治療する方法。
  77. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、前記鎮痛化合物の中枢神経系作用を実質的に排除するのに充分な量で投与されることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記鎮痛剤および前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、併用投与されることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  79. 前記鎮痛剤および前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、単一の組成物中で混合されて投与されることを特徴とする、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記鎮痛剤が鎮痛作用を生じるのに充分な量で前記組成物中に存在し、前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが前記鎮痛剤の中枢神経系作用を低下させるのに充分な量で前記組成物中に存在することを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記治療用薬剤が治療作用を示すのに充分な量で存在し、前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が、当該ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が無い場合の副作用と比較して、前記治療用薬剤のＣＮＳ作用を平均して少なくとも約１０％低下させるのに充分な量で存在することを特徴とする、請求項７９に記載の方法。
  82. 前記鎮痛剤の量が鎮痛作用を生じるのに充分な量で投与され、この量が前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの投与無しで鎮痛作用を生じるのに充分な量とは異なることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  83. 前記投与される鎮痛剤の量が、前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターの投与無しで鎮痛作用を生じるのに充分な量より少ないことを特徴とする、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記投与が、経口投与であることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  85. 前記投与が、経皮投与であることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  86. 前記疼痛のある動物が、慢性の疼痛を患っていることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  87. 前記動物が、哺乳動物であることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  88. 前記動物が、ヒトであることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  89. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、Ｐ−ｇＰのアクチベーターであることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  90. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、ポリフェノールであることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  91. 前記ポリフェノールが、フラボノイドであることを特徴とする、請求項４７に記載の方法。
  92. 前記フラボノイドが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項９１に記載の方法。
  93. 前記フラボノイドが、クエルセチンであることを特徴とする、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記鎮痛剤が、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  95. 前記鎮痛剤が、オキシコドンおよびガバペンチンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項９５に記載の方法。
  98. 前記鎮痛剤は、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項９３に記載の方法。
  99. 前記鎮痛剤が、オキシコドンとガバペンチンよりなる群から選択されることを特徴とする、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項９８に記載の方法。
  101. 前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項９８に記載の方法。
  102. 前記鎮痛化合物および前記ＢＢＢ輸送タンパク質アクチベーターが、１日に約１回〜１日に約６回一緒に投与されることを特徴とする、請求項９８に記載の方法。
  103. 前記投与が、約７日未満続くことを特徴とする、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記投与が、約６日を超える期間続くことを特徴とする、請求項１０２に記載の方法。
  105. 疼痛のある動物に別の治療用薬剤を投与することをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
  106. 前記別の治療用薬剤が、制吐薬、アンフェタミン類、抗不安薬、および催眠薬からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記投与される鎮痛剤の量と前記投与されるＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の量のモル比が、約０.００１：１〜約１０：１であることを特徴とする、請求項７６に記載の方法。
  108. 慢性疼痛を患う動物に、以下の：
    （ｉ）有効量の鎮痛剤；及び
    （ii）動物中の鎮痛剤に対する寛容の出現を防止または遅延させるのに充分な量のＢＢＢ輸送タンパク質調節物質を、
    併用投与することを特徴とする、動物の慢性疼痛を抑制する方法。
  109. 前記動物が、哺乳動物であることを特徴とする、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記哺乳動物が、ヒトであることを特徴とする、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質の量が、疼痛寛解に必要な前記鎮痛剤の量を低下させるのに充分であることを特徴とする、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記鎮痛剤が、オキシコドン、ガバペンチン、プレガバリン、ヒドロコドン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルフェノール、モルヒネ、メタドン、トラマドール、およびトピラメートからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１０に記載の方法。
  113. 前記鎮痛剤が、オキシコドンであることを特徴とする、請求項１１２に記載の方法。
  114. 前記鎮痛剤が、ガバペンチンであることを特徴とする、請求項１１２に記載の方法。
  115. 前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が、ポリフェノールであることを特徴とする、請求項１０８に記載の方法。
  116. 前記ポリフェノールが、フラボノイドであることを特徴とする、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記フラボノイドが、クエルセチン、イソクエルセチン、フラボン、クリシン、アピゲニン、ロイホリン、ジオスミン、ガランギン、フィセチン、モリン、ルチン、ケンペロール、ミリセチン、タキシホリン、ナリンゲニン、ナリンギン、ヘスペレチン、ヘスペリジン、カルコン、フロレチン、フロリジン、ゲニステイン、ビオチャニンＡ、カテキン、およびエピカテキンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１１６に記載の方法。
  118. 前記フラボノイドが、クエルセチンであることを特徴とする、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記鎮痛剤および前記ＢＢＢ輸送タンパク質調節物質が、単一の組成物の混合成分として併用投与されることを特徴とする、請求項１０８に記載の方法。
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
EP1817023A4 (en) * 2004-11-16 2010-08-18 Limerick Biopharma Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR PAIN TREATMENT
US20070087977A1 (en) * 2004-11-16 2007-04-19 Wendye Robbins Methods and compositions for treating pain
JP5269595B2 (ja) 2005-09-09 2013-08-21 アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー １日１回投与用トラゾドン組成物
US20070287727A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Jacob Hiller Anti-Nicotine Treatment
US7897637B2 (en) * 2006-07-19 2011-03-01 The Salk Institute For Biological Studies Methods of using flavonoids to enhance memory
US20080064626A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Zanella John M Methods of treating tendonitis in a subject by using an anti-cytokine agent
WO2008083332A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Bmb Patent Holding Corporation Analgesic and anti-inflammatory compositions and methods with flavonoid glycoside -type compounds
JP2008174495A (ja) * 2007-01-19 2008-07-31 Reverse Proteomics Research Institute Co Ltd 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
US20090082400A1 (en) * 2007-07-31 2009-03-26 Ving Lee Soluble pyrone analogs methods and compositions
WO2009018320A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Pyrone analog compositions and methods
BRPI0814876A2 (pt) * 2007-07-31 2014-09-30 Limerick Biopharma Inc Análogos de pirona fosforilados e métodos
WO2009158007A2 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Limerick Biopharma, Inc. Methods and compositions for therapeutic treatment
WO2009158031A2 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Limerick Biopharma, Inc. Methods and compositions for therapeutic treatment
EP2504347A4 (en) * 2009-11-24 2013-04-10 Univ Rochester AMPLIFICATION OF THE THERAPEUTIC EFFECT OF ACUPUNCTURE BY ADENOSINE
WO2011073985A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Coeruleus Ltd. Compositions and methods of counteracting residual sedative effects of sleep/ hypnotic drugs
US10052316B2 (en) * 2011-06-06 2018-08-21 Cardero Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of mitochondrial toxicity
US9480704B2 (en) 2012-03-21 2016-11-01 Cosmederm Bioscience, Inc. Topically administered strontium-containing complexes for treating pain, pruritis and inflammation
US9333185B2 (en) * 2012-03-21 2016-05-10 Cosmederm Bioscience, Inc. Topically administered strontium-containing complexes for treating pain, pruritis and inflammation
US9346742B2 (en) * 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9517249B2 (en) 2012-11-26 2016-12-13 Access Business Group International Llc Antioxidant dietary supplement and related method
CN102940712B (zh) * 2012-12-07 2014-03-19 辽宁大学 枳实在制备抗朊病毒药物中的应用
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
CN105188400B (zh) 2013-03-15 2024-04-05 马斯公司 用于预防、减轻、缓解或治疗特发性呕吐的组合物和方法
WO2014149424A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Iams Company Composition and method for preventing, reducing, alleviating or treating idiopathic vomiting
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
US20160051536A1 (en) * 2013-04-08 2016-02-25 Virginia Commonwealth University Compositions to alleviate presystemic metabolism of opioids
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CN104473960A (zh) * 2014-11-11 2015-04-01 济南星懿医药技术有限公司 一种治疗神经性疼痛的药物组合物
CN104547825B (zh) * 2014-12-29 2018-03-30 青岛大学附属医院 一种治疗肌肉神经疼痛的中药组合物及其制剂的制备方法
US11235002B2 (en) 2015-08-21 2022-02-01 Galleon Labs Llc Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation
WO2017096049A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 The University Of North Carolina At Pembroke Materials for cathepsin b enhancement and methods of use
AU2017206041B2 (en) * 2016-01-08 2022-07-28 Ohio State Innovation Foundation Treatments and prevention of opioid neonatal abstinence syndrome
WO2021188836A1 (en) * 2020-03-18 2021-09-23 Barron Annelise E Upregulation of cathelicidin gene expression as an adjuvant to other treatments for diseases
WO2021211575A1 (en) * 2020-04-13 2021-10-21 The Regents Of The Univefisity Of California Compositions comprising propofol, ketamine, and non-opioid analgesic, and methods of use
CN113209109A (zh) * 2021-05-08 2021-08-06 贵州省人民医院 一种应用于小儿泌尿外科加速康复的药物
WO2023028490A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 Oculotherapy, Llc Methods of treating pain and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08133981A (ja) * 1994-11-04 1996-05-28 Nippon Mektron Ltd 鎮痛抗炎症剤

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US88394A (en) * 1869-03-30 Improvement in harvester-rakes
US176505A (en) * 1876-04-25 Improvement in augers for boring rock
US76053A (en) * 1868-03-31 coldwell
US191098A (en) * 1877-05-22 Improvement in car sleeping-berths
FR2074768A1 (en) * 1970-01-27 1971-10-08 Prugnaud Robert Chymopain anti-inflammatory analgesic - also contg vitamin p and paracetamol
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
US4530844A (en) * 1984-07-26 1985-07-23 Warner-Lambert Company Synergistic non-steroidal anti-inflammatory compounds and compositions thereof
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5428163A (en) * 1986-12-31 1995-06-27 Mills; Randell L. Prodrugs for selective drug delivery
US5001139A (en) * 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) * 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
GB8926715D0 (en) * 1989-11-28 1990-01-17 Haessle Ab Improvements relating to the administration of pharmaceutical agents
US5112596A (en) * 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US20050090553A1 (en) * 1992-06-30 2005-04-28 Shapiro Howard K. Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
USRE39300E1 (en) * 1993-01-28 2006-09-19 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
JPH08509224A (ja) * 1993-04-20 1996-10-01 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 皮脂抑制および▲ざ▼瘡治療のためのヘスペレチンの使用方法
GB9317071D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Univ Strathclyde Flavonoids
BE1008737A3 (fr) * 1994-01-28 1996-07-02 Solvay Systeme d'expression, vecteur d'integration et cellule transformee par ce vecteur d'integration.
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5840731A (en) * 1995-08-02 1998-11-24 Virginia Commonwealth University Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
US6589994B1 (en) * 1996-08-30 2003-07-08 Nps Pharmaceuticals, Inc. Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting a modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound
KR100213895B1 (ko) * 1996-10-14 1999-08-02 박원훈 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물
JP2002513391A (ja) * 1996-11-05 2002-05-08 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション 血管形成の抑制のための方法と組成物
IN186803B (ja) * 1997-02-05 2001-11-10 Panacea Biotec Ltd
US5948814A (en) * 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
EP0868914B1 (en) * 1997-04-01 2002-12-18 Panacea Biotec Limited Use of a flavonoid-containing extract of the plant euphorbia prostrata in the manufacture of a medicament for the treatment of an anorectic or colonic disease
US6514686B2 (en) * 1997-04-28 2003-02-04 The University Of British Columbia Method and composition for modulating amyloidosis
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
NZ502671A (en) * 1997-09-08 2003-01-31 Warner Lambert Co Combination of an analgesic with anti-epileptic properties and a NSAID
DE19743985A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Verwendung von Tris(trifluoromethylsulfonyl)methan und dessen Alkali- und Erdalkalimetallsalzen als Katalysatoren bei C-C verknüpfenden Synthesen und das neue Mg-Salz von Tris(trifluoromethylsulfonyl)methan
RS50070B (sr) * 1997-12-22 2009-01-22 Euro-Celtique S.A., Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista
EP1041988A4 (en) * 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
DE19802753A1 (de) * 1998-01-26 1999-07-29 Merck Patent Gmbh Coreaktive Trägermaterialien zur Heterogenisierung von Katalysatoren, Cokatalysatoren und Liganden
US6294526B1 (en) * 1998-02-06 2001-09-25 Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Use of flavone derivatives for induction of β-lactam-sensitivity of MRSA
WO1999041361A1 (en) * 1998-02-13 1999-08-19 National Enzyme Company Protease-based dietary supplementation for decreasing recovery time from soft-tissue injury
DE19809304A1 (de) * 1998-03-05 1999-09-09 Merck Patent Gmbh Formulierungen mit antiviraler Wirkung
US6322890B1 (en) * 1998-03-30 2001-11-27 Wm. Marsh Rice University Supra-molecular alkylalumoxanes
US20030087840A1 (en) * 1998-05-19 2003-05-08 Medinox, Inc. Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefor
DE19827161A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Verfahren zur katalytischen, symmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Grignardreagenzien
DE19827166A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Verfahren zur katalytischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit wenigstens einem Grignardreagenz
DE19827163A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Verfahren zur katalytischen, unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit 2 unterschiedlichen Grignardreagenzien
JP2002518364A (ja) * 1998-06-18 2002-06-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング 有機チタネートおよびグリニャール試薬を用いてカルボキサミドを対称および非対称二置換する方法
DE19827164A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Katalytisch Titan(IV)-oxid vermittelte geminale symmetrische Dialkylierung von Carbonsäureamiden
US6514527B1 (en) * 1998-10-29 2003-02-04 Merck Patentgesellschaft Compositions comprising a mixture of bioflavonols
DE59909616D1 (de) * 1998-10-30 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von luteolin und luteolin-derivaten
ATE235244T1 (de) * 1998-10-30 2003-04-15 Merck Patent Gmbh Zusammensetzung zur behandlung und prävention neurologischer und pathopsychologischer krankheiten
DE19850029A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Verfahren zur enzymatischen Spaltung von Rutinosiden
DE60037394T2 (de) * 1999-01-29 2009-01-02 The Board Of Trustees For The University Of Illinois, Urbana VERWENDUNG VON p53 INHIBITOREN ZUR BEHANDLUNG VON NEBENERSCHEINUNGEN BEI DER KREBSTHERAPIE
US6534682B1 (en) * 1999-02-01 2003-03-18 Merck Patent Gesellschaft N(CF3)2 anion generation and its use
DK1161228T3 (da) * 1999-03-16 2003-11-24 Merck Patent Gmbh Præparat omfattende isoquercetin og ascorbinsyre i en sustained release-form
US6428818B1 (en) * 1999-03-30 2002-08-06 Purdue Research Foundation Tea catechin formulations and processes for making same
WO2000057875A1 (en) * 1999-03-30 2000-10-05 Purdue Research Foundation Compositions containing tea catechins as cancer specific proliferation inhibitors
TR200102876T2 (tr) * 1999-04-07 2006-12-21 Pfizer Products Inc. Bileşim tedavilerinde CYP2D6 önleyicilerinin kullanılması.
US6765010B2 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US6734192B1 (en) * 1999-08-23 2004-05-11 Mp-1 Inc. Treatment of viral infections
US6818234B1 (en) * 1999-08-27 2004-11-16 Access Business Group International Llc Dietary food supplement containing natural cyclooxygenase inhibitors and methods for inhibiting pain and inflammation
US6541508B2 (en) * 1999-09-13 2003-04-01 Nobex Corporation Taxane prodrugs
US6528042B1 (en) * 1999-10-08 2003-03-04 Galileo Laboratories, Inc. Compositions of flavonoids for use as cytoprotectants and methods of making and using them
DE50104383D1 (de) * 2000-01-28 2004-12-09 Merck Patent Gmbh Benzofuranonderivate enthaltende formulierung zum schutz vor oxidativem stress
CA2398567A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Praecis Pharmaceuticals Incorporated Methods for enhancing the bioavailability of a drug
US20040024004A1 (en) * 2001-05-04 2004-02-05 Sherman Barry M. Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
US6812215B2 (en) * 2000-06-02 2004-11-02 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Compositions for the treatment of inflammatory joint diseases and osteoporosis
AU2002239427A1 (en) * 2000-10-30 2002-06-03 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
US7034036B2 (en) * 2000-10-30 2006-04-25 Pain Therapeutics, Inc. Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier
DE10055588A1 (de) * 2000-11-09 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Konjugat, dessen Herstellung und Verwendung
DE10055469A1 (de) * 2000-11-09 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Konjugat, dessen Herstellung und Verwendung
DE10056400A1 (de) * 2000-11-14 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Galenische Formulierung
US6579898B2 (en) * 2001-03-01 2003-06-17 Pfizer Inc. Compositions having improved bioavailability
AU2002254342A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds capable of modulating the activity of multidrug transporters and therapeutic use of the same
WO2002076388A2 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Albert Einstein College Of Medecine Of Yeshiva University Methods for increasing analgesic potency and attenuating adverse excitatory effects of bimodally-acting opioid agonists by inhibiting gm1-ganglioside
US6583152B2 (en) * 2001-04-30 2003-06-24 Dexgen Pharmaceuticals, Inc. Composition for reducing the risk or progression of cardiovascular diseases
US20040087479A1 (en) * 2001-04-30 2004-05-06 Sosnowski Robert E. Composition and method for reducing the risk or progression of cardiovascular, glaucoma, tardive dyskinesia and other diseases
WO2002094378A2 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Active Pass Pharmaceuticals, Inc. Increased functional activity and/or expression of abc transporters protects against the loss of dopamine neurons associated with parkinson's disease
US20030044474A1 (en) * 2001-08-03 2003-03-06 Shaklee Corporation High molecular weight, lipophilic, orally ingestible bioactive agents in formulations having improved bioavailability
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030068365A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-10 Pichit Suvanprakorn Compositions and methods for administration of active agents using liposome beads
AU2002353180A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Avmax, Inc. Use of ugt inhibitors to increase bioavailability
US7169763B2 (en) * 2002-02-22 2007-01-30 Oliver Yoa-Pu Hu Cytochrome P450 3A inhibitors and enhancers
US20030192821A1 (en) * 2002-04-15 2003-10-16 Joseph Almasian Spiral wound filtration membrane cartridge with chevron seal
US20040014648A1 (en) * 2002-05-17 2004-01-22 Faust Pharmaceuticals Methods for the prevention and/or the treatment of neurological disorders
JP2005537244A (ja) * 2002-06-28 2005-12-08 ナステック・ファーマシューティカル・カンパニー・インコーポレーテッド 療法化合物の粘膜搬送を増進させるための、上皮接合部接着分子の生理機能を調節する組成物および方法
CN1468859A (zh) * 2002-07-19 2004-01-21 复旦大学 蒲黄总黄酮提取物及其制备工艺和用途
US20050031651A1 (en) * 2002-12-24 2005-02-10 Francine Gervais Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
RU2237470C1 (ru) * 2003-01-27 2004-10-10 Купсин Евгений Вениаминович Комбинированный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа (варианты)
WO2004092343A2 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Medimmune, Inc. Epha2, hypoproliferative cell disorders and epithelial and endothelial reconstitution
US20040209850A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-21 Theraquest Biosciences, Llc Methods of treating pain and compositions for use therefor
DE10329955A1 (de) * 2003-07-03 2005-02-03 Merck Patent Gmbh Verwendung eines hydroalkoholischen Extrakts aus Bauhinia zur Herstellung einer Zubereitung
TWI287990B (en) * 2004-01-08 2007-10-11 Nat Defense Medical Ct Inhibitors and enhancers of uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 2B (UGT2B)
EP1817023A4 (en) * 2004-11-16 2010-08-18 Limerick Biopharma Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR PAIN TREATMENT
US20070087977A1 (en) * 2004-11-16 2007-04-19 Wendye Robbins Methods and compositions for treating pain
US7740554B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-22 T.M. Designworks, Llc Motorcycle chain guide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08133981A (ja) * 1994-11-04 1996-05-28 Nippon Mektron Ltd 鎮痛抗炎症剤

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