JPH08509224A

JPH08509224A - 皮脂抑制および▲ざ▼瘡治療のためのヘスペレチンの使用方法

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Publication number: JPH08509224A
Application number: JP6523507A
Authority: JP
Inventors: ウォリン，ラファイエル; アカディリ，アデボラ、ティティロラ
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1993-04-20
Filing date: 1994-04-11
Publication date: 1996-10-01
Also published as: CA2159985C; ZA942717B; CA2159985A1; WO1994023717A1; AU6666594A; IL109334A0; MA23166A1; CN1123523A; EP0695181A1; US5587176A

Abstract

(57)【要約】であって、下記構造を有するヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を投与する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】技術分野の分野に関する。特に、本発明は人間の皮膚および頭皮における皮脂抑制および発明の背景毛脂腺は、哺乳動物の皮膚および頭皮に対する油の主供給源である。したがって、毛脂腺活動（脂分泌）を抑制することには、皮膚および毛髪中に見られる脂の量を低下させることができる、という利点がある。腺が拡大し、アンドロゲン循環量の増加により皮脂合成活動が強化される思春期に始まる。胞状角化症も起こることがあり、毛脂小胞縮小を引き起こし、その結果、面皰または栓形成を引き起こす。面皰は皮脂、タンパク質残屑、およびProp ionibacterium（corynebacterium）acnes（P．acnes ）を始めとする嫌気性細菌含む。P．acnesは皮脂上で繁殖し、炎症性の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を発生する。ＦＦＡは、胞状壁上の炎症を引き起こし、炎症病変を含む胞状壁の破裂につながることがある。的な局所投与から限定的（スポット）局所治療が含まれる。その様な治療に使用される物質には、過酸化ベンゾイル、硫黄レゾルシノール、サリチル酸およびトランス−レチノイック酸（retinoic acid）がある。効能および美観が悪く、皮脂生産に対する効果が欠けているので、治療上の価値は限られている。チノイック酸の使用がある。しかし、好ましくない全身系副作用、例えば催奇形る程度の効果を有する。殺菌剤は皮脂生産に影響しないので、その効果は限られている。る。本発明の別の目的は、皮脂を減少させ、抗アンドロゲンまたはレチノイドに伴提供することである。本発明の別の目的は、皮脂生産を抑制することにより、脂性の皮膚や頭皮または毛髪を少なくする方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、P．acnesの成長を抑制する、哺乳動物の皮膚にお発明の概要本発明は、安全で有効な量の、下記構造：を有するヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる組成物を投物の皮膚または頭皮に見られる脂性の状態の治療にも関連する。発明の詳細な説明本発明で、ヘスペレチンを含む組成物は、皮脂生産を低減させ、好ましくは細かく分かれて皮脂腺に入り、皮脂抑制作用を促進し、P．acnesの成長および活動を抑制し、抗炎症作用を有し、抗アンドロゲンに伴う好ましくない全身系の副作用がないことが分かった。さらにヘスペレチンは、局所投与形態で有効であることに加えて、腸および胃における消化作用に耐えられるので、経口投与形態で効療の両方に適している。本明細書において、“局所投与”とは、外皮の上に直接付ける、または広げることを意味する。本明細書において、“薬学的に許容できる”とは、その用語が説明する塩、薬、薬剤または不活性成分が、露出される人間および下等動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当な利益／危険の比率に釣り合って、過度の毒性、非相容性、不安定性、刺激、アレルギー反応等を引き起こさない、ことを意味する。本明細書において、“安全で有効な量”とは、適切な医学的判断の範囲内で、処理すべき条件における好ましい変化を著しく引き起こすのに十分であるが、深刻な副作用を避けるのには十分低い（妥当な利益／危険の比率で）化合物または組成物の量をいう。安全で有効な化合物または組成物の量は、治療している特定の条件、治療を受けている患者の年齢および身体的状態、状態のひどさ、治療期間、同時に行なう治療の性質、使用する特定の化合物または組成物、使用する特定の薬学的に許容できる担体、関与する医者の知識および専門的技術内の同様のファクターにより異なる。本明細書において、“皮脂腺活動の治療”とは、皮脂の生産を抑制する、遅延させるおよび／または阻止することである。せるおよび／または阻止することである。せるおよび／または阻止することができる活性物質である。活性薬剤本発明は、安全で有効な量の、下記構造：を有するヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を局所的に投与すること生産の抑制にヘスペレチンを使用し、それによって哺乳動物の皮膚または頭皮に見られる脂の量を低減させることにも関連する。ヘスペレチンの好ましい薬学的に許容できる塩としては、ナトリウムおよびカリウムの様なアルカリ金属の塩、カルシウムおよびマグネシウムの様なアルカリ土類金属の塩、非毒性重金属の塩、アンモニウム塩、およびトリメチルアンモニウムおよびトリエチルアミンルアンモニウムの様なトリアルキルアンモニウム塩がある。分としてヘスペレチンおよび薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物を、哺乳動物の皮膚および頭皮に局所投与する。薬学的に許容できる担体上記の活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、本質的に薬学的に許容できる担体を含む。ここで使用する用語“薬学的に許容できる担体”とは、人間または下等動物に投与するのに適した、１種以上の、適合できる固体または液体の充填希釈剤またはカプセル収容物質である。本明細書において使用する用語“適合できる”は、医薬組成物の成分が、本発明の化合物と、通常の使用状況下で医薬組成物の医薬効能を著しく低減する相互作用なしに混合し得ることを意味する。無論、薬学的に許容できる担体は、治療する人間または下等動物に投与するのに適したものにするために、純度は十分高く、毒性は十分低い必要がある。薬学的に許容できる担体として使用できる物質の例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースの様な糖、コーンスターチやジャガイモデンプンの様なデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースの様なセルロースおよびその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ピーナッツ油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、コーン油およびテオブロマの油の様な植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールの様なポリオール、砂糖、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リン酸塩緩衝溶液、ココアバター（座薬ベース）、 Tweens^Rの様な乳化剤、ならびに医薬品配合に使用される他の非毒性で相容性の物質がある。湿潤剤およびラウリル硫酸ナトリウムの様な潤滑剤、ならびに着色剤、香料、賦形剤、製錠剤、安定剤、酸化防止剤、および保存剤も存在することができる。他の相容性がある医薬用添加剤および活性成分（例えばＮＳＡＩＤ薬、鎮痛剤、筋肉弛緩剤）も、本発明の組成物に使用する薬学的に許容できる担体に含むことができる。例えば、この分野で公知の局所麻酔剤を医薬品的に許容できる担体に含むことができる（例えばベンゾイルアルコール、Novacaine^R、リドカイン）。本発明の化合物と組み合わせて使用する薬学的に許容できる担体の選択は、化合物を投与する方法により基本的に決定される。本発明の化合物を投与する好ましい方法は、経口および局所が好ましい。局所塗布用に好適な薬学的に許容できる担体には、クリーム、ゲル、溶液、ローション、等に使用するのに適した担体がある。経口投与用の担体には錠剤およびカプセルに適した担体が含まれる。本発明の化合物と共に使用する薬学的に許容できる担体は、実用的な大きさと投与量の関係を与えるのに十分な濃度で使用する。薬学的に許容できる担体は、全体で、好ましくは本発明の医薬組成物の約６０〜９９．９９９９９重量％、より好ましくは約８０〜約９９．９９重量％、より好ましくは約９０〜約９９．９５重量％、さらに好ましくは約９５〜約９９．９重量％、さらに好ましくは約９８〜約９９重量％を占める。本発明の代表的な組成物は、下記の実施例に記載する。経口投与および局所塗布用の単位投薬形態の製剤に適した薬学的に許容できる担体は、この分野では良く知られている。それらの選択は、本発明の目的には重要でない、味、コスト、および／または貯蔵安定性の様な二次的な要因により異なり、当業者なら難無く行なうことができる。本発明の組成物に有用な、薬学的に許容できる担体を、以下により詳細に説明する。Ａ．経口投薬形態薬剤の錠剤、カプセル、顆粒、バルク粉末およびマイクロカプセルの様な固体形態を始めとして、様々な経口投薬形態を使用することができる。これらの経口投薬形態は、安全で有効な量、通常、本発明の組成物の少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％を占める。錠剤は圧縮し、腸溶皮被覆、糖被覆またはフィルム被覆し、適当な結合剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、保存剤、流動誘発剤、および融解剤を含むことができる。液体の経口投与形態には、適当な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味付与剤、融解剤、着色剤、および香料を含む、水性および非水性溶液、エマルション、懸濁液、非起沸型（non-effervescent）顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液がある。経口投与に好ましい担体には、ゼラチンおよびプロピレングリコールがある。本発明の化合物を含む経口投与形態に使用できる薬学的に許容できる担体および賦形剤の具体例は、本明細書の一部とされる米国特許第３，９０３，２９７号、Robert、１９７５年９月２日発行、に記載されている。固体の経口投与製剤を製造するための技術および組成物は、本明細書の一部とされる、Marshall， "Solid Oral Dosage Forms"，Modern Pharmaceutics，Vol．７（BankerおよびRh odes編集）、359-427（1979）に記載されている。錠剤（圧縮、処方および成形）、カプセル（硬質および軟質ゼラチン）およびピルを製造するための技術および組成物は、本明細書の一部とされるRemington's Pharmaceutical Sciences（A rthur Osol 編集）、1553-1593（1980）に記載されている。経口投与に好ましい単位投薬形態は、安全で有効な量の本発明の化合物を含む錠剤、カプセル、等である。好ましくは、経口投薬形態は、投薬単位あたり約１０mg〜約３５００mg、より好ましくは約２５mg〜約１０００mg、最も好ましくは約５０mg〜約６００mgの本発明の化合物を含む。局所投薬形態本発明の組成物は、患者に局所的に、すなわち患者の皮膚の上に組成物を直接載せる、または塗布することにより投与することもできる。本発明で効果的な局所組成物には、哺乳動物の皮膚に局所的に塗布するのに適した組成物があり、その組成物は安全で有効な量の活性ヘスペレチン剤または以下に記載する様な活性成分の混合物、および薬学的に許容できる局所担体を含んでなる。本組成物は、約０．０１〜約２０％、好ましくは約０．０５％〜約１５％、より好ましくは約０．２％〜約１０％、さらに好ましくは約１％〜約５％の活性薬剤を含む。本発明に有用な局所組成物は、多種多様な製品に製造できる。これらの製品には、ローション、クリーム、ゲル、棒、スプレー、軟膏、ペースト、ムースおよび化粧品があるが、これらに限定するものではない。これらの製品には、溶液、エマルション、ゲル、固体、およびリポソームを始めとする幾つかの種類があるが、これらに限定するものではない。溶液として処方される本発明で有用な局所組成物は、一般的に、薬学的に許容できる水性または有機溶剤を含む。“薬学的に許容できる有機溶剤”の用語は、ヘスペレチンを分散または溶解させることができ、妥当な安全性（例えば刺激および増感特性）を有する溶剤を意味する。水が好ましい溶剤である。適当な有機溶剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（２００〜６００）、ポリプロピレングリコール（４２５〜２０２５）、グリセロール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ブタンジオール、およびそれらの混合物がある。本発明に有用なこれらの溶液は、好ましくは約０．０１〜約１５％、より好ましくは約０．１％〜約１０％のヘスペレチン、および好ましくは約８０％〜約９９．９９％、より好ましくは約９０％〜約９９％の許容できる水性または有機溶剤を含む。本発明で有用な局所組成物をエーロゾルとして処方し、皮膚にスプレー塗布する場合、溶液組成物に推進薬を加える。本発明で有用な推進薬の例としては、塩素化、フッ素化および塩素−フッ素化低分子量炭化水素があるが、これらに限定されるものではない。本発明で有用な推進薬は、Sagarin、Cosmetics Science a nd Technology，第２版、第２巻、４４３〜４６５頁（１９７２）により詳しく記載されている。本発明に有用な局所組成物は、緩和剤を含んでなる溶液として処方することができる。その様な組成物は好ましくは約０．０５％〜約５％のヘスペレチンおよび約２％〜約５０％の薬学的に許容できる局所緩和剤を含む。その様な組成物は好ましくは、ヘスペレチンの脂質溶解性塩、例えばカルシウム塩、を含んでなる。本明細書においてここで使用する“緩和剤”とは、乾燥の防止または軽減、ならびに皮膚の保護に使用される物質を意味する。本明細書の一部とされるSagari n、Cosmetics Science and Technology，第２版、第１巻、３２〜４３頁（１９７２）は、好適な物質の例を数多く記載している。ローションは、溶液担体系から製造できる。ローションは一般的に約０．０１％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約１０％のヘスペレチン、約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１０％の緩和剤、および約５０％〜約９０％、好ましくは約６０％〜約８０％の水を含んでなる。溶液担体系から配合できる別の種類の製品はクリームである。クリームは一般的に約０．０１％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約１０％のヘスペレチン、約５％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約２０％の緩和剤、および約４５％〜約８５％、好ましくは約５０％〜約７５％の水を含んでなる。溶液担体系から配合できるさらに別の種類の製品は軟膏である。軟膏は動物油または植物油または半固体炭化水素（油性）の簡単なベースを含むことができる。また、軟膏は、水分を吸収してエマルションを形成する吸収軟膏ベースも含むことができる。軟膏の担体は水溶性でもよい。軟膏は約０．０５％〜約１０％のヘスペレチン、約２％〜約１０％の緩和剤、および約０．１％〜約２％の増粘剤を含むことができる。本発明において有用な増粘剤は、Sagarin、Cosmetics Scien ce and Technology，第２版、第１巻、７２〜７３頁（１９７２）により詳しく記載されている。担体をエマルションとして処方する場合、好ましくは担体系の約１％〜約１０％、より好ましくは約２％〜約５％が乳化剤である。乳化剤は非イオン系、陰イオン系または陽イオン系でよい。適当な乳化剤は、例えば本明細書の一部とされる米国特許第３，７５５，５６０号、１９７３年８月２８日発行、Dickertら、米国特許第４，４２１，７６９号、１９８３年１２月２０日発行、Dixonら、およびMcCutcheonのDetergents and Emulsifiers、North American Edition、３１７〜３２４頁（１９８６）に記載されている。好ましい乳化剤は陰イオン系または非イオン系であるが、他の種類も使用できる。ローションおよびクリームはエマルションならびに溶液として処方することができる。一般的に、その様なローションは約０．０１％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約１０％のヘスペレチン、約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１０％、やはり好ましくは約０．５％〜約５％の乳化剤を含んでなる。その様なローションは一般的に約０．０１％〜約２０％、好ましくは約０．１％〜約１０％のヘスペレチン、約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１０％の緩和剤、約２０％〜約８０％、好ましくは約３０％〜約７０％の水、および約１％〜約１０％、好ましくは約２％〜約５％の乳化剤を含んでなる。水中油型および油中水型の単エマルションスキンケア製剤、例えばローションおよびクリーム、は化粧品の分野では良く知られており、本発明で効果的である。本明細書の一部とされる米国特許第４，２５４，１０５号、Fukudaら、１９８１年３月３日発行、に記載されている様な多相エマルション組成物、例えば水中油中水型、も本発明で効果的である。一般的に、その様な単相または多相エマルションは水、緩和剤および乳化剤を必須成分として含む。米国特許第４，９６０，７６４号、Figueroa、１９９０年１０月２日発行、に記載されている様な、シリコーン中水中油型液体エマルション組成物を含んでなる三重（triple）エマルション担体系も本発明で効果的である。この三重エマルション担体系は、好ましくは約０．０１％〜約２０％、より好ましくは約０．１％〜約１０％のヘスペレチンを含み、本発明で有用な局所組成物を形成する。局所組成物で有用な他のエマルション担体系はマイクロエマルション担体系である。その様な系は約９％〜約１５％のスクアラン、約２５％〜約４０％のシリコーン油、約８％〜約２０％の脂肪アルコール、約１５％〜約３０％のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸（商品名Tweensで市販）または他の非イオン系物質、および約７％〜約２０％の水を含んでなる。この担体系は好ましくは約０．１％〜約１０％のヘスペレチンと組み合わせる。リポソマール配合物も本発明の有効な組成物である。その様な組成物は、本明細書の一部とされるMezei & Gulasekharam，"Liposomes - A Selective Drug De livery System for the Topical Route of Administration；Gel Dosage Form" ，Journal of Pharmaceutics and Pharmacology、第３４巻（１９８２）、４７３〜４７４頁、に記載されている方法、またはその変形により、まずヘスペレチンをホスホリピド、例えばジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロールおよび水と混合することにより製造することができる。ホスホリピドを、リポソームの形成に好適な組成物の表面脂質で置き換えることができる。次いで、リポソーム製剤を上記の局所担体系（例えばゲルまたは水中油エマルション）に取り入れ、リポソマール配合物を製造する。最終的な配合物は、好ましくは約０．１％〜約２０％、より好ましくは約０．１％〜約１０％のヘスペレチンを含む。局所的に塗布されるリポソームの他の組成物および医薬品用途は、本明細書の一部とされる、Mezei，M，"Liposomes as a Skin Drug Delivery System",Topics in Pharmaceutical Sciences （D.D．Breimer およびP．Speiser編集）、Elsevie r Science Publishers B.V.，New York，NY，１９８５、３４５〜３５８頁に記載されている。本発明で有用な局所組成物をゲルまたは化粧用の棒として処方する場合、その様な組成物は、上記文献に記載されている様に、クリームまたはローションの処方に適当な量の増粘剤を加えて配合することができる。本発明で有用な局所組成物は、上記の成分に加えて、局所組成物に従来から使用されている様々な追加の油溶性物質および／または水溶性物質を、この分野で確立された量で含むことができる。本発明で有用な組成物には、様々な水溶性物質も存在することができる。これらの物質には、湿潤剤、タンパク質およびポリペプチド、保存剤およびアルカリ性薬剤が含まれる。さらに、ここで有用な局所組成物は、通常の化粧品助剤、例えば染料、乳白剤（例えば二酸化チタン）、顔料および香料、を含むことができる。本発明で有用な局所組成物は、安全で有効な量の浸透強化剤を含むことができる。浸透強化剤の好ましい量は、組成物の約１％〜約５％である。本発明で有用な局所組成物は、他の通常のスキンケア製品用の添加剤も含むことができる。例えばコラーゲン、ヒアルロン酸、エラスチン、加水分解物、サクラソウ油、ジョジョバ油、表皮成長ファクター、大豆サポニン、ムコ多糖類、およびそれらの混合物を使用することができる。本発明で有用な組成物は様々なビタミンも含むことができる。例えば、ビタミンＡ、およびその誘導体、ビタミンＢ₂、ビオチン、パントテン酸、ビタミンＤ、およびそれらの混合物を使用することができる。洗浄組成物本発明で有用な皮膚および頭皮の洗浄組成物は、ヘスペレチンに加えて、化粧品用に使用できる界面活性剤を含んでなる。用語“化粧品用に使用できる界面活性剤”とは、有効な洗浄剤であるのみならず、過度の毒性、刺激、アレルギー反療し、皮脂生産を抑制するための組成物の効能を著しく下げる相互作用なしに、ヘスペレチンと混合できなければならない。本発明で有用な洗浄組成物は、好ましくは約０．０１％〜約２０％、より好ましくは約０．１％〜約１０％のヘスペレチン、および好ましくは約１％〜約９０％、より好ましくは約５％〜約１０％の化粧品用に使用できる界面活性剤を含む。洗浄組成物の物理的な形態は重要ではない。組成物は、例えばトイレットバー、液体、シャンプー、ペースト、またはムースとして処方することができる。トイレットバーが、皮膚の洗浄に最も一般的に使用される洗浄剤の形態なので最も好ましい。シャンプーの様な洗い流す洗浄組成物には、皮膚および頭皮に十分な量のヘスペレチンを堆積させるのに好都合な投与形態が必要である。好ましい投与方式では、不溶性複合体を使用する。より詳しくは、本明細書の一部とされる米国特許第４，８３５，１４８号、Barfordら、１９８９年５月３０日発行、を参照。本発明で有用な組成物の界面活性剤成分は、陰イオン系、非イオン系、双生イオン系および両性界面活性剤、ならびにこれらの界面活性剤の混合物から選択する。その様な界面活性剤は洗剤分野の当業者にはよく知られている。本発明で有用な洗浄組成物は、所望により、この分野で確立された量で、洗浄組成物に従来使用されている物質を含むことができる。可能な界面活性剤の非限定的な例としては、isoceteth-20、ナトリウムメチルココイルタウレート、ナトリウムメチルオレイルタウレート、およびラウリル硫酸ナトリウムがある。本明細書の一部とされる米国特許第４，８００，１９７号、Kowczら、１９８９年１月２４日発行、参照。ここで有用な様々な追加の界面活性剤の例は、本明細書の一部とされるMcCutcheonのDetergents and Emulsifiers、北アメリカ版（１９８６）、Allured PubliShing Corporationから出版、に記載されている。組合せ活性成分Ａ．抗炎症剤ことができる。安全で有効な量の、好ましくは組成物の約０．１％〜約１０％、より好ましくは約０．５％〜約５％、の抗炎症剤を本発明で有用な組成物に加えることができる。組成物中に使用すべき抗炎症剤の正確な量は、その様な薬剤の力価が非常に様々なので、使用する特定の抗炎症剤により異なる。ステロイド系抗炎症剤、コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾン −リン酸塩、ベクロメタゾンジプロピオン酸塩、吉草酸クロベタゾール、デソナイド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジ酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバリン酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジ酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルの残り、クロロプレドニゾン、酢酸クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルタメート、メプレドニソン、パラメタゾン、プレドニソロン、プレドニソン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、およびそれらの混合物を使用することができる。好ましいステロイド系抗炎症剤はヒドロコルチゾンである。組成物に有用な第二の種類の抗炎症剤としては、非ステロイド系抗炎症剤がある。この群に属する様々な化合物は当業者には良く知られている。非ステロイド系抗炎症剤の化学構造、合成、副作用、等に関しては、Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs、K.D．Rainsford、I-III巻、CRC Press，Boca Raton（１９８５）、およびAnti-inflammatory Agents，Chemistry and Pharmacology，1 ，R.A．Scherrerら、Academiv Press，New York（１９７４）を始めとする標準的な文献に詳しく記載されている。本発明の組成物に有用な、具体的な非ステロイド系抗炎症剤としては、１）ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、およびCP-14, 304の様なオキシカム、２）アスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリセート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、およびフェンドサルの様なサリチル酸エステル、３）ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク、およびケトロラクの様な酢酸誘導体、４）メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルオフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸の様なフェナム酸エステル、５）イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェン酸の様なプロピオン酸誘導体、および６）フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾンおよびトリメタゾンの様なピラゾールがあるが、これらに限定されるものではない。これらの非ステロイド系抗炎症剤ならびにこれらの薬剤の薬学的に許容できる塩およびエステルの混合物も使用できる。例えば、エトフェナム酸エステル、フルフェナム酸誘導体、は局所塗布に特に有用である。非ステロイド系抗炎症剤の中で、イブプロフェン、ナプロキセン、フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカムおよびフェルビナクが好ましく、イブプロフェン、ナプロキセンおよびフルフェナム酸が最も好ましい。最後に、いわゆる“天然の”抗炎症剤が本発明の方法で有用である。例えば、カンデリラワックス、アルファビサボロール、アロエヴェラ、Manjistha（Rubia 、特にRubia Cordifolia種の植物から抽出）、およびGuggal（Commiphora、特にCommiphora Mukul 種の植物から抽出）を使用することができる。Ｂ．レチノイドイック酸を活性成分として、ヘスペレチン活性薬剤と共に含む。レチノイドを含ノイドを、安全で有効な量で、好ましくは組成物の約０．００１％〜約０．５％、より好ましくは約０．０１％〜約０．１％加えることができる。ここで使用する“レチノイド”は、すべての天然および／または合成のビタミンＡの類似体または皮膚内でビタミンＡの生物学的活性を有するレチノール状化合物、ならびにこれらの化合物の幾何学的異性体および立体異性体、例えばすべてトランスのレチノイック酸および１３−シス−レチノイック酸、を含む。Ｃ．殺菌剤が高くなる。ここで使用する“殺菌剤”は、微生物を殺し、微生物の繁殖を防止する、または微生物の発病活動を防止することができる化合物である。本発明で有用な組成物に殺菌剤を、安全で有効な量で、好ましくは組成物の約０．００１％〜約５％、より好ましくは約０．０１％〜約２％、さらに好ましくは約０．０５％〜約１％加えることができる。本発明で有効な好ましい殺菌剤は、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、アゼライン酸、および硫黄レゾルシノールである。Ｄ．抗アンドロゲンて、ヘスペレチン活性薬剤と共に含む。ここで使用する“抗アンドロゲン”は、目標の器官でアンドロゲンの作用を妨害することにより、アンドロゲンに関連する障害を矯正し得る化合物を意味する。本発明の目標の器官は哺乳動物の皮膚である。本発明で有用な組成物に抗アンドロゲンを、安全で有効な量で、好ましくは組成物の約０．００１％〜約５％、より好ましくは約０．０１％〜約１％加えることができる。本発明の組成物には、アンドロゲン受容体拮抗質である抗アンドロゲンならびに５−α還元酵素抑制剤である抗アンドロゲンが有用である。その様な抗アンドロゲンの例は、本明細書の一部とされる米国特許第４，８８８，３３６号、Holt 、MetcalfおよびLevy、１９８９年１２月１９日発行、米国特許第５，１１０，９３９号、Holt、MetcalfおよびLevy、１９９２年５月５日発行、米国特許第５，１２０，７４２号、RusmussonおよびReynolds、１９９２年６月９日発行および米国特許第４，８５９，６８１号、RusmussonおよびReynolds、１９８９年８月２２日発行により詳細に記載されている。本明細書の一部とされるStewart，M . およびP．PoChi、″Antiandrogens andtheSkin″，International Societyof Tr opical Dermatology 、１７巻、No．３、１６７〜１７９頁も参照。本発明の組成物に有用な好ましい抗アンドロゲンは、酢酸シプロテロン、フィナステライド、酢酸クロルマジノン、１７−αプロピルメステロロン、１７−αエストラジオール酢酸エステル、ジ酢酸ジエノステロール、安息香酸エストラジオール、酢酸イノコテロン、スピロノラクトン、および１１−αヒドロキシプロゲストロンである。Ｅ．面皰分解剤本発明で有用な好ましい組成物では、面皰分解剤を活性成分として、ヘスペレチン活性薬剤と共に含む。本明細書で使用する“面皰分解剤”は、面皰を破裂させることができるすべての化合物を意味する。本発明で有用な組成物に面皰分解剤を、安全で有効な量で、好ましくは組成物の約０．０５％〜約１０％、より好ましくは約０．１％〜約５％加えることができる。本発明で有用な面皰分解剤はサリチル酸である。局所組成物の投与方法本発明の方法に有用な局所組成物は、様々な投与装置で投与することができる。以下にその例を記載するが、これらに限定されるものではない。薬剤を含ませた洗浄パッド本発明の有用な組成物は、薬剤を含ませた洗浄パッド中に取り入れることができる。好ましくは、これらのパッドは、約５０〜約７５重量％の、１層以上の不織布材料と、不織布材料から投与できる、好ましくは約０．０１％〜約１０％、より好ましくは約１％〜約７％のヘスペレチンを含んでなる約２０〜約５０重量％の液体組成物とを含む。これらのパッドは、どちらも本明細書の一部とされる米国特許第４，８９１，２２８号、Thamanら、１９９０年１月２日、および米国特許第４，８９１，２２７号、Thamanら、１９９０年１月２日に記載されている。投与装置ここで有用な組成物は、軟らかい先端が付いた、またはフレキシブルな投与装置に入れ、そこから投与することもできる。これらの装置は、組成物を皮膚表面に調節しながら投与するのに便利であり、使用者が治療組成物自体を直接取り扱う必要がないという利点がある。これらの装置の例としては、口と、アプリケータと、アプリケータを容器の口中に保持するための手段と、バルブに圧力をかけた時に容器からアプリケータに液体を流すことができる通常は閉じた圧力応答バルブとを含む液体容器があるが、これらに限定されるものではない。液体は、好ましくは約０．０１％〜約１０％のヘスペレチン、より好ましくは約１％〜約５％のヘスペレチンを含む。バルブは、弾性の液体不透過性材料からなるダイアフラムを含み、その中に複数の、交差しない、円弧状のスリットを有し、各スリットは、少なくとも１個の別のスリットが交差する基部を有し、各スリットはその独自の基部と交差する関係になく、バルブを容器内でアプリケータの内側に配置する手段がある。これらのアプリケータ装置の例は、すべて本明細書の一部とされる米国特許第４，６９３，６２３号、Schwartzman、１９８７年９月１５日発行、米国特許第４，６２０，６４８号、Schwartzman、１９８７年９月１５日発行、米国特許第３，６６９，３２３号、Harkerら、１９７２年６月１３日発行、米国特許第３，４１８，０５５号、Schwartzman、１９６８年１２月２４日発行、および米国特許第３，４１０，６４５号、Schwartzman、１９６８年１１月１２日発行、に記載されている。ここで効果的なアプリケータの例は、市販のDab-O-Matic，Mount Vernon, NY.である。ための方法に関する。その様な方法では、本発明の組成物の有効量を皮膚に局所効果を与えるのに十分な量を意味する。この組成物は、適当な間隔で数日、数週回、好ましくは１日３回〜２日に１回、より好ましくは１日約２回〜１回、およ１回、より好ましくは１日１回塗布することができる。脂性の皮膚および頭皮を調整するには、組成物を好ましくは１日約２回〜３日毎に１回、より好ましくは２日に約１回塗布する。一般的に、それぞれの用途において、活性ヘスペレチン剤の塗布１回あたり、皮膚または頭皮１cm²あたり約０．００１mg〜約５mg、好ましくは約０．０１mg 〜約２mg、さらに好ましくは塗布１回あたり、皮膚または頭皮１cm²あたり約０．０５mg〜約１mgを塗布することにより、皮膚または頭皮を効果的に被覆することができる。適当な経口医薬担体中に安全で有効な量のヘスペレチンを含んでなる医薬組成物を投与することにより、経口投与を行なうこともできる。医薬組成物は、薬剤の錠剤、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、バルク粉末、およびマイクロカプセルの様な固体投薬形態をとることができる。あるいは水性または非水性溶液、エマルションまたは懸濁液の様な液体投薬形態でもよい。摂取するヘスペレチンの量は、経口医薬組成物から生物学的に得られるヘスペレチンの量により異なる。しかし一般的に、ヘスペレチンは体重１kgあたり約０．１mg〜約５００mg、好ましくは体重１kgあたり約１mg〜約１００mgの量で投与する。ヘスペレチンの経口投薬形態は、１日約４回〜３日毎に１回投与する。ましくは１日約２回または１回投与する。皮脂抑制には、ヘスペレチンは好ましくは１日約２回〜２日毎に１回、より好ましくは１日約１回投与する。一般的に、経口医薬組成物は約５％〜９０％のヘスペレチンを含んでなるべきである。実施例下記の実施例は、本発明の範囲内の実施態様をさらに説明および立証する。本発明の精神および範囲から逸れることなく、本発明には多くの変形が可能なので、これらの実施例は説明のためだけのものであり、本発明を制限するものではない。経口投薬形態実施例Ｉ通常の混合技術を使用して下記の成分を均質に混合することにより、錠剤を製造する。得られた混合物を、直径１２mmの２０Ｒパンチで錠剤成形する。製品はアスコルビン酸およびヘスペレチンを含む、飲み込み易いビタミン組成物である。得られた、それぞれ７５mgの活性成分を含む錠剤２個を、脂性の皮膚の治療を必要とする６０kgの人に、皮膚の状態が治まるまで２日に１回投与する。実施例II 通常の混合技術を使用して下記の成分を混合することにより、カプセルを製造する。プセルに減らした。実施例III 通常の混合技術を使用して下記の成分を混合することにより、カプセルを製造する。治まった後、投薬を１日１回に減らす。局所投薬形態実施例IV 通常の混合技術を使用して下記の成分を混合し、局所組成物を製造する。脂性の皮膚を治療するために、上記組成物のいずれかを投薬量０．２mlで１日４回顔に塗布する。皮膚の脂が少なくなったら、塗布回数を１日２回に減らす。実施例Ｖ通常の混合技術を使用し、下記の成分を含むローションを製造する。頭皮中の過剰の脂を治療するのに、頭皮にヘスペレチン約０．０６g/cm²を塗布する量で上記組成物を使用するのが適当である。塗布は１日１回行なう。頭皮の脂が少なくなったら、塗布回数を２日に１回に減らす。実施例VI 通常の混合技術を使用して下記の成分を混合することにより、油中水エマルションを製造する。油相１０部を取り、それを水相９０体積部に攪拌しながら徐々に加え、エマルを塗布する量のエマルションを使用するのが適当である。エマルションの塗布は１日約２回が適当である。実施例VII 下記の成分を混合することにより、水中油エマルションを製造する。油相を混合し、６５℃に加熱することにより、クリームを製造する。水相を混合し、７０℃に加熱する。適度に攪拌しながら、水相を油相に加える。冷却する適している。脂性の皮膚を治療するには、皮膚に約０．０４g/cm²のヘスペレチンを塗布する量の組成物を使用するのが適当である。皮膚の脂が少なくなったら、塗布回数を２日に１回に減らす。実施例VIII 通常の混合技術により、各組成物の成分を混合し、下記のローションを製造する。実施例IX 通常の混合技術により、各組成物の成分を混合し、下記のローションを製造する。る量の上記組成物を使用するのが適当である。塗布は１日１回行なう。実施例Ｘ通常の混合技術により、各組成物の成分を混合し、下記のローションを製造する。頭皮の過剰脂を治療するには、約０．０２g/cm²のヘスペレチンを皮膚に投与する量の上記組成物を使用するのが適当である。塗布は２日に１回行なう。実施例XI 通常の混合技術により、各組成物の成分を混合し、下記のローションを製造する。る量の上記組成物を使用するのが適当である。塗布は１日３回行なう。実施例XII 通常の混合技術により、各組成物の成分を混合し、下記のローションを製造する。脂性の皮膚を治療するには、０．２mlの投与量で上記組成物を１日３回使用する。皮膚の脂が少なくなったら、塗布回数を１日１回に減らす。実施例XIII 通常の混合技術により、成分を混合し、下記のシャンプーを製造する。頭皮の過剰脂を治療するためにこの組成物を２日毎に頭皮に塗布する。約０．５mlを塗布し、洗い流す。実施例XIV 通常の混合技術により、成分を混合し、下記のヘアートニックを製造する。頭皮の過剰脂を治療するためにこの組成物を投与量約０．４mlで３日毎に頭皮に塗布する。塗布後、トニックは放置する。特定の実施態様を説明したが、当業者に明らかな様に、本発明の精神および範囲から逸れることなく、本発明に様々な変形および修正を行なうことができる。その様な変形はすべて請求項に記載する本発明の範囲内に入る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者アカディリ，アデボラ、ティティロラアメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、ダブリュ．マーティン、ルーサー、キング、ドライブ、311ダブリュ、727

Claims

【特許請求の範囲】全で有効な量、好ましくは０．０１％〜２０％、より好ましくは０．０５％〜１５％の、下記構造：を有するヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を特徴とする組成物の、安全で有効な量の使用。２．組成物が経口的に、哺乳動物の体重１kgあたり０．１mg〜５００mg、好ましくは哺乳動物の体重１kgあたり１mg〜１００mgの量で投与される、請求項１に記載の使用。３．組成物が哺乳動物の皮膚に局所的に塗布される、請求項１に記載の使用。４．組成物がヘスペレチンを皮膚に、皮膚１cm²あたり０．００１mg〜５mg 、好ましくは皮膚１cm²あたり０．０１mg〜２mgの量で供給する、請求項１または３に記載の使用。５．組成物が、ａ）５０〜７５重量％の１層以上の不織布材料、およびｂ）不織布材料から供給可能な、０．０１〜１０重量％、好ましくは１〜７重量％、のヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる、２５〜５０重量％の液体組成物を含んでなるパッドから供給される、請求項１、３または４のいずれか１項に記載の使用。６．組成物が、ａ）口を有する液体容器、ｂ）液体容器にある軟らかい、多孔質の先端を有するアプリケータおよび末端、ｃ）アプリケータを容器の口中に保持する手段、およびｄ）液体容器からアプリケータを通して皮膚および頭皮に供給され得る、０．０１％〜１０％、好ましくは１％〜５％、のヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる液体組成物を含んでなる液体投与装置から供給される、請求項１、３または４のいずれか１項に記載の使用。７．哺乳動物の皮膚または頭皮における過剰の毛脂腺活動を阻止または治療する医薬組成物を製造するための、安全で有効な量、好ましくは０．０１％〜２０％、より好ましくは０．０５％〜１５％の、下記構造：を有するヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなることを特徴とする組成物の、安全で有効な量の使用。８．組成物が経口的に、体重１kgあたり０．１mg〜５００mg、好ましくは哺乳動物の体重１kgあたり１mg〜１００mgの量で投与される、請求項７に記載の使用。９．組成物が哺乳動物の皮膚または頭皮に局所的に塗布され、皮膚１cm²あたり０．００１mg〜５mg、好ましくは皮膚１cm²あたり０．０５mg〜１mgの量で供給する、請求項７に記載の使用。１０．組成物が、ａ）５０〜７５重量％の１層以上の不織布材料、およびｂ）不織布材料から供給可能な、０．０１〜１０重量％、好ましくは１〜７重量％、のヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる、２５〜５０重量％の液体組成物を含んでなるパッドから供給される、請求項７または９に記載の使用。１１．ａ）５０〜７５重量％の１層以上の不織布材料と、ｂ）不織布材料から供給可能な、 i）約０．０１〜約１０重量％のヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩、および ii）水性局所担体を含んでなる２５〜５０重量％の液体組成物とを含んでなる、薬剤を含むパッド。１２．液体組成物が、約１〜約７重量％のヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる、請求項１１に記載の薬剤を含むパッド。１３．ａ）口を有する液体容器、ｂ）液体容器の軟らかい、多孔質の先端を有するアプリケータおよび末端、ｃ）アプリケータを容器の口中に保持する手段、およびｄ）液体容器からアプリケータを通して皮膚および頭皮に供給され得る、約０．０１％〜約１０％のヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる液体組成物を含んでなる液体投与装置。１４．液体組成物が、約１〜約５重量％のヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩を含んでなる、請求項１３に記載の投与装置。所塗布する組成物であって、ａ）安全で有効な量の、下記構造：を有するヘスペレチンまたはその薬学的に許容できる塩、およびｂ）安全で有効な量の、酢酸シプロテロン、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、およびアゼライン酸からなる群から選択された１種以上の化合物を含んでなることを特徴とする組成物。