JP2023018775A - 外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】手荒れ改善がさらに向上し、使用感（しっとり感や肌残り感）が良い外用組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）ヘパリン類似物質、（Ｂ）下記（Ｂ－１）～（Ｂ－４）からなる群から選ばれる１種以上、グリチルリチン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－１）トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－２）アラントイン及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－３）ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－４）、及び（Ｃ）水を含有する外用組成物。【選択図】なし

Description

本発明は、ヘパリン類似物質及び特定の成分を含有する外用組成物に関するものである。

新型コロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）の感染拡大防止として、こまめな手洗いやアルコールによる消毒の習慣が定着したことにより、手荒れ等の肌トラブルを抱える人が増加している。ハンドケアとして、ワセリンやグリセリンを多く配合したクリーム状の皮膚外用組成物の使用が一般的であるが、べたつき等の面から、使用性に課題を残している。

従来、手荒れ等の処置には、保湿成分を含むスキンケア製品が利用されている。保湿成分の中でも、ヘパリン類似物質は、コンドロイチンが多硫酸化されたムコ多糖であり、血流促進作用、抗炎症作用、保湿作用、皮膚構造の改善効果等が知られている。しかしながら、こまめな手洗いやアルコールによる消毒を行うと、ヘパリン類似物質の薬理作用のみでは十分に症状が改善されない場合があり、手荒れ改善がさらに向上し、使用感（しっとり感や肌残り感）が良いものが望まれていた。

特開２００１－０８９３８１号公報

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、手荒れ改善がさらに向上し、使用感（しっとり感や肌残り感）が良い外用組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、ヘパリン類似物質と、（Ｂ）グリチルリチン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－１）、トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－２）、アラントイン及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－３）、及びヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－４）からなる群から選ばれる１種以上とを組み合わせることで、上記課題を解決できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記外用組成物を提供する。
１．（Ａ）ヘパリン類似物質、
（Ｂ）下記（Ｂ－１）～（Ｂ－４）からなる群から選ばれる１種以上、
グリチルリチン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－１）
トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－２）
アラントイン及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－３）
ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－４）、及び
（Ｃ）水
を含有する外用組成物。
２．（Ａ）成分の含有量が、０．００５～１０質量％である１記載の外用組成物。
３．（Ｂ）成分の（Ｂ－１）～（Ｂ－４）からなる群から選ばれる１種以上を含有する場合の含有量が、
（Ｂ－１）成分：０．００１～１５質量％、
（Ｂ－２）成分：０．００１～１５質量％、
（Ｂ－３）成分：０．００１～１５質量％、
（Ｂ－４）成分：０．００１～５質量％
である、１又は２記載の外用組成物。
４．（Ｂ－１）成分がグリチルリチン酸ジカリウムであり、（Ｂ－２）成分がトコフェロール酢酸エステルであり、（Ｂ－３）成分がアラントインであり、（Ｂ－４）成分がヒアルロン酸ナトリウムである、１～３のいずれかに記載の外用組成物。
５．さらに、（Ｄ）モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）から選ばれる非イオン界面活性剤を含有する、１～４のいずれかに記載の外用組成物。
６．さらに、（Ｅ）カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、コラーゲン、ならびにキトサン及びその誘導体から選ばれる１種以上を含有する、１～５のいずれかに記載の外用組成物。
７．液剤、ゲル剤、乳液剤、クリーム剤、ポンプフォーム剤又はエアゾール剤であり、皮膚用である、１～６のいずれかに記載の外用組成物。
８．（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分と、（Ｄ）成分と、（Ｅ）成分とを含有するポンプフォーム剤である、６記載の外用組成物。

本発明によれば、手荒れ改善がさらに向上し、使用感（しっとり感や肌残り感）が良い外用組成物を提供することができる。

以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
（Ａ）成分はヘパリン類似物質であり、保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用、皮膚構造の改善効果等を有する成分である。ヘパリン類似物質（Ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ）は、コンドロイチン多硫酸等のムコ多糖類の多硫酸エステルである。本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織（例えば、ウシやブタ等の気管軟骨を含む肺臓）から抽出し精製したもの等が挙げられる。中でも、日本薬局方外医薬品規格（規格番号：１０８５４８）に定義されているヘパリン類似物質が好適に使用される。

（Ａ）成分の含有量は特に限定されないが、保湿効果の観点から、外用組成物（以後、単に組成物と称する場合がある。）中０．００５～１０質量％が好ましく、０．０１～１質量％がより好ましく、０．１～０．５質量％がさらに好ましい。また、本発明の組成物を皮膚外用医薬品とする場合、（Ａ）成分の含有量は０．３～０．５質量％が好ましい。（Ａ）成分の含有量を０．００５質量％以上とすることで、保湿効果が期待できる。０．１質量％以上とすることで、保湿だけでなく、肌あれ、抗炎症効果、あせも・しもやけ・ひび・あかぎれ・ニキビを防ぐ効果が期待できる。０．３質量％以上とすることで、保湿だけでなく、乾皮症の改善効果やアトピー性皮膚炎に対する治療効果が期待できる。１０質量％以下とすることで、（Ａ）成分の含量安定性が向上する。なお、「含量安定性」とは、経時保存における成分含有量の安定性をいう。

［（Ｂ）成分］
（Ｂ）成分は、下記（Ｂ－１）～（Ｂ－４）からなる群から選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。
グリチルリチン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－１）、
トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－２）、
アラントイン及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－３）、
ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－４）

グリチルリチン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－１）
（Ｂ－１）成分としては、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸メチル等が挙げられる。中でも、グリチルリチン酸ジカリウムが好ましい。

（Ｂ－１）成分を含有する場合、その含有量は、組成物中０．００１～１５質量％が好ましく、０．０１～５質量％がより好ましく、０．０５～１質量％がより好ましい。上記下限以上とすることで、手荒れ改善がさらに向上し、使用感（しっとり感や肌残り感）が向上し、さらに、抗炎症作用が得られる。上記上限以下とすることで、（Ｂ－１）成分の含有安定性が向上する。

トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－２）
（Ｂ－２）成分としては、トコフェロール酢酸エステル、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等が挙げられる。また、上記成分を含有するミックストコフェロールや、天然ビタミンＥ、ひまわり油やオリーブ油であってもよい。中でも、トコフェロール酢酸エステルが好ましい。

（Ｂ－２）成分を含有する場合、その含有量は、組成物中０．００１～１５質量％が好ましく、０．０１～５質量％がより好ましく、０．０１～１質量％がより好ましい。上記下限以上とすることで、手荒れ改善がさらに向上し、使用感（しっとり感や肌残り感）が向上し、さらに、血行促進効果、抗酸化作用により肌のくすみ改善効果が得られる。上記上限以下とすることで、（Ｂ－２）成分の含量安定性が向上する。

アラントイン及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－３）、
（Ｂ－３）成分としては、アラントイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインヒドロキシアルミニウム等が挙げられる。中でも、アラントインが好ましい。

（Ｂ－３）成分を含有する場合、その含有量は、組成物中０．００１～１５質量％が好ましく、０．０１～５質量％がより好ましく、０．０５～１質量％がより好ましい。上記下限以上とすることで、手荒れ改善がさらに向上し、使用感（しっとり感や肌残り感）が向上し、さらに、皮膚組織修復効果、抗炎症効果が得られる。上記上限以下とすることで、（Ｂ－３）成分の含量安定性が向上する。

ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩
ヒアルロン酸の由来は、特に制限されず、例えば、鶏冠由来、微生物由来等のヒアルロン酸が挙げられる。ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）、アンモニウム塩、アルカノールアミン塩（モノエタノールアミン等）等が挙げられ、中でも、ヒアルロン酸塩としては、アルカリ金属塩が好ましい。これらヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩の中で、ヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。

ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩の重量平均分子量は、１，０００～５，０００，０００が好ましく、２，０００～４，０００，０００がより好ましく、３，０００～２，５００，０００がさらに好ましい。本発明における重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより測定される値である。

（Ｂ－４）成分を含有する場合、その含有量は、組成物中０．００１～５質量％が好ましく、０．００１～１質量％がより好ましく、０．００１～０．１質量％がより好ましい。上記下限以上とすることで、手荒れ改善がさらに向上し、使用感（しっとり感や肌残り感）がより向上する。上記上限以下とすることで、（Ｂ－４）成分の含量安定性が向上する。

（Ｂ）成分としては、（Ｂ－３）が好ましい。また、（Ｂ）成分は、上記（Ｂ－１）～（Ｂ－４）からなる群から選ばれる１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができるが、２種以上の組み合わせとしては、（Ｂ－１）成分と（Ｂ－４）成分との組み合わせ、（Ｂ－２）成分と（Ｂ－３）成分との組み合わせ、（Ｂ－３）成分と（Ｂ－４）成分との組み合わせ、（Ｂ－１）成分と（Ｂ－２）成分と（Ｂ－３）成分との組合せが好ましい。

（Ｂ）成分全体の含有量は、組成物中０．００１～１５質量％が好ましく、０．００１～１０質量％がより好ましく、０．００１～５質量％がより好ましい。上記下限以上とすることで、手荒れ改善がさらに向上し、使用感（しっとり感や肌残り感）が向上し、上記上限以下とすることで、（Ｂ）成分の含量安定性が向上する。

［（Ｃ）成分］
（Ｃ）成分は水であり、特に限定されないが、第十七改正日本薬局方収載の精製水等を用いることができる。（Ｃ）成分の含有量は特に限定されないが、組成物中３３～９９質量％が好ましく、５０～９８質量％がより好ましい。

［（Ｄ）成分］
本発明の組成物には、さらに、非イオン界面活性剤を含有することが好ましい。非イオン界面活性剤は１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。非イオン性界面活性剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ポリグリセリル（１０）、モノステアリン酸ポリグリセリル（１０）、モノオレイン酸ポリグリセリル（１０）、ペンタオレイン酸ポリグリセリル（１０）等のポリグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ポリオキエチレングリセリル（１５）等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット（６）、テトラステアリン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；モノラウリン酸ポリエチレングリコール（例えば、１０ＥＯ）、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（１０ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５ＥＯ）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５ＥＯ）等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル（ラウロマクロゴール）、ポリオキシエチレン（１０）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）オレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）セチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルが挙げられる。本発明の組成物を泡沫状に噴出する、エアゾール剤やポンプフォーム剤とした場合、後述する通り、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース等を用いることもできる。

中でも、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）から選ばれる非イオン界面活性剤が好ましい。

（Ｄ）非イオン界面活性剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．０１～１０質量％が好ましく、０．０３～５質量％がより好ましい。０．０１質量％以上とすることで、（Ａ）成分や（Ｂ）成分の含量安定性や経皮吸収性が向上し、本発明の組成物が塗り広げやすくなる。また、本発明の組成物をポンプフォーム剤とした場合、泡末が均一になり組成物の肌への密着性が向上する。１０質量％以下とすることで、（Ａ）成分や（Ｂ）成分の含量安定性や経皮吸収性が向上し、塗り広げやすくなり、べたつきが生じにくくなる。

［（Ｅ）成分］
本発明の組成物には、さらに、高分子化合物を含有することが好ましい。高分子化合物は１種単独で又は２種以上組み合わせて用いることができる。高分子化合物としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル化デンプン３００、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナトリウム、アラビアガム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダンマルガム、トラガント、ベンゾインガム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸及びその塩、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン（加水分解コラーゲン末）、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパラン硫酸等が挙げられる。

中でも、製剤の安定化、増粘効果、使用感（しっとり感や肌残り感）を向上させる点では、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、コラーゲン（加水分解コラーゲン末）、ならびにキトサン及びその誘導体が好ましい。本発明の組成物を泡沫状に噴出するエアゾール剤やポンプフォーム剤とした場合、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガムは、（Ｄ）成分と同様の目的（発泡剤）で用いることができる。

高分子化合物を含有する場合の含有量は、組成物中０．０１～１０質量％が好ましく、０．０３～３質量％がより好ましい。０．０１質量％以上とすることで、製剤の安定化、増粘効果、使用感（しっとり感や肌残り感）がより向上する。また、界面活性剤（発泡剤）として用いる場合、皮膚等に塗り広げられる程度の発泡性が得られ、泡もちが向上し、肌への密着性が向上する。べたつき防止の観点や塗り広げやすさの点から、１０質量％以下が好ましい。

本発明の組成物には、上記成分の他に、医薬品、医薬部外品及び化粧品等に用いられる任意成分を本発明の効果を損なわない範囲で、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量配合することができる。任意成分としては、下記のものが例示される。

（Ａ）及び（Ｂ）成分以外の、医薬品、医薬部外品及び化粧品等に使用される有効成分としては、例えば、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痒剤、創傷治癒剤、局所麻酔剤、（Ｂ－２）成分以外のビタミン剤、清涼化剤、保湿剤、殺菌剤、血管収縮剤及びアミノ酸類等が挙げられる。上記には生薬成分も含まれる。

抗炎症剤としては、例えば、グリチルレチン酸又はその薬学的に許容される塩（例えば、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ステアリル等）、カンゾウ抽出物、ステロイド化合物（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、クロベタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、コルチゾン、フルメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン又はそれらの薬学的に許容される誘導体）、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、ウフェナマート、ピロキシカム、ケトプロフェン、サリチル酸又はその薬学的に許容される誘導体、ジメチルイソプロピルアズレン、トウキエキス、シコンエキス等が挙げられる。中でも、グリチルレチン酸、ウフェナマートが好ましい。抗炎症剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．００１～１５質量％が好ましい。

抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン又はその薬学的に許容される塩、クロルフェニラミン又はその薬学的に許容される塩、メキタジン、アゼラスチン、エメダスチン、ケトチフェン又はそれらの薬学的に許容される誘導体等が挙げられる。中でも、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましい。抗ヒスタミン剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．０１～１５質量％が好ましく、０．０１～５質量％がより好ましい。

鎮痒剤としては、例えば、クロタミトン、ノニル酸ワニリルアミド、カプサイシン、ニコチン酸ベンジル、トウガラシチンキ等が挙げられる。鎮痒剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．００１～１０質量％が好ましい。中でも、クロタミトン、ニコチン酸ベンジルが好ましい。創傷治癒剤としては、例えば、酸化亜鉛等が挙げられ、組成物中１～３０質量％含有することができる。

局所麻酔剤としては、例えば、リドカイン又はその薬学的に許容される塩、ジブカイン又はその薬学的に許容される塩、アミノ安息香酸メチル、アミノ安息香酸エチル等が挙げられる。局所麻酔剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．００１～１０質量％が好ましい。

（Ｂ－２）成分以外のビタミン剤としては、例えば、ビタミンＡ類［ビタミンＡ油、レチノール及びその薬学的に許容される誘導体（例えば、レチナール、レチノイン酸、パルミチン酸レチノール等）］、ビタミンＢ₁類［チアミン及びその薬学的に許容される誘導体、（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン等）］、ビタミンＢ₂類［リボフラビン及びその薬学的に許容される誘導体（例えば、リン酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）］、ビタミンＢ₃類［ニコチン酸及びその薬学的に許容される誘導体（ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等）］、ビタミンＢ₅類［パントテン酸及びその薬学的に許容される誘導体（例えば、パントテン酸カルシウム、パンテノール、パントテニルエチルエーテル等）］、ビタミンＢ₆類としては、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられ、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が挙げられる。ビタミンＢ₁₂類［コバラミン及びその薬学的に許容される誘導体（例えば、シアノコバラミン、メコバラミン、及び塩酸ヒドロキソコバラミン等）］、ビオチン、葉酸又はその薬学的に許容される塩、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその薬学的に許容される誘導体（例えば、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸－２－硫酸エステルナトリウム、アスコルビン酸２－グルコシド、リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、パルミチン酸アスコルビル酸等）］、ビタミンＤ類［カルシフェロール及びその薬学的に許容される誘導体（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等）］、その他のビタミン類（例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ－オリザノール、オロト酸、ルチン、エリオシトリン、イノシトール及びそれらの薬学的に許容される塩）等が挙げられる。ビタミン剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．０１～２０質量％が好ましく、０．０１～１０質量％がより好ましく、０．０２～３質量％がさらに好ましい。中でも、ビタミンＡ油、パルミチン酸レチノール、ニコチン酸ベンジル、ピリドキシン塩酸塩、アスコルビン酸、γ－オリザノールが好ましい。

清涼化剤としては、例えば、ｌ－メントール、カンフル、ボルネオール又はそれらの類縁物質、ウイキョウ油、ユーカリ油、ハッカ油等が挙げられる。清涼化剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．００１～５質量％が好ましい。

保湿剤としては、例えば、天然保湿因子（尿素等）、セラミド、植物抽出エキス（カミツレエキス、アロエエキス等）等が挙げられる。保湿剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．００１～１５質量％が好ましい。

殺菌剤としては、例えば、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、セトリミド、グルコン酸クロルヘキシジン、レゾルシン、セトリミド、エタノール等が挙げられる。殺菌剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．００１～２５質量％が好ましく、０．０１～１０質量％がより好ましい。

血管収縮剤（止血剤）としては、例えば、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、メチルエフェドリン又はこれらの薬学的に許容される塩類等が挙げられる。

アミノ酸としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、アラニン、セリン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）及びそれらの薬学的に許容される塩（例えば、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン等）等が挙げられる。アミノ酸を含有する場合の含有量は、組成物中０．００１～１０質量％が好ましい。組成物中、０．００１質量％含有することで、保湿効果が得られるため、使用感（しっとり感や肌残り感）が向上する。

その他任意成分としては、例えば、油剤、（Ｄ）成分以外の界面活性剤、多価アルコール、有機溶剤、安定化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、香料等が挙げられる。

油剤としては、例えば、ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、スクワラン、セレシン、ゲル化炭化水素及びマイクロクリスタリンワックス等の炭化水素；ステアリン酸、イソステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等及びベヘン酸等の高級脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール及びベヘニルアルコール等の高級脂肪アルコール；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロプル及びアジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル；トリイソオクタン酸グリセリン及びトリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル等のトリ脂肪酸グリセリド等が挙げられる。中でも、ワセリン、流動パラフィン、スクワラン、ステアリン酸、セタノール、セトステアリルアルコール、ミリスチン酸イソプロピルが好ましい。

油剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．０５～３０質量％が好ましい。組成物中、０．０５質量％以上含有することで、経時安定性（粘度安定性、分散安定性）、油性有効成分の溶解性が向上し、保湿効果が得られるため、使用感（しっとり感や肌残り感）が向上する。組成物中、３０質量％以下にすることで、使用性（べたつきのなさ、塗り広げやすさ）が向上する。

多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール及びポリエチレングリコール（マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００）等が挙げられる。中でも、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、マクロゴール４００が好ましい。

多価アルコールを含有する場合の含有量は、組成物中０．０５～４０質量％が好ましく、１～３０質量％がより好ましい。組成物中、０．０５質量％以上含有することで、経時安定性（粘度安定性、分散安定性）が向上し、保湿効果が得られるため、使用感（しっとり感や肌残り感）が向上する。組成物中、４０質量％以下とすることで、使用性（べたつきのなさ、塗り広げやすさ）が向上する。

有機溶剤としては、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルエチルケトン及び酢酸エチル等が挙げられる。有機溶剤を含有する場合の含有量は、組成物中２０質量％以下が好ましく、１～１０質量％がより好ましい。組成物中、１質量％以上含有することで、経時安定性（粘度安定性、分散安定性）が向上する。組成物中、２０質量％以下とすることで、皮膚刺激性が低減する。

安定化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及びエデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等が挙げられ、中でも、エデト酸ナトリウムが好適に使用できる。安定化剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．０１～５質量％が好ましく、０．０２～１質量％がより好ましい。組成物中、０．０１質量％以上含有することで、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び任意の有効成分の含量安定性が向上する。

防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、パラオキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）、パラオキシ安息香酸ブチル（ブチルパラベン）、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、フェノキシエタノール、ジブチルヒドロキシトルエン、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウム等が挙げられ、中でも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、安息香酸ナトリウムが好適に使用できる。防腐剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．０１～５質量％が好ましく、０．０５～１質量％がより好ましい。

ｐＨ調整剤としては、例えば、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、リンゴ酸、リンゴ酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素ナトリウム等が挙げられ、中でも、ジイソプロパノールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウムが好適に使用できる。

ｐＨ調整剤を含有する場合の含有量は、組成物中０．０１～５質量％が好ましく、０．０５～１質量％がより好ましい。組成物の２０℃におけるｐＨは８以下が好ましく、７．５以下がより好ましく、３～７．５がさらに好ましい。なお、本発明におけるｐＨは、第十七日本薬局方・一般試験法（測定温度２０℃）により測定される。

香料としては、例えば、シトラス香、フローラル香、ローズ香等の調合香料や、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、ローズマリー油、ラベンダー油、レモン油等の精油が挙げられる。これら香料中に含有する代表的な成分としては、テルペノイド化合物が挙げられる。テルペノイド化合物は、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトンが挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがあるが、最も代表的な成分はモノテルペンである。好ましいテルペノイド化合物としては、ｌ－メントール、ｄｌ－メントール、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、ｄ－ボルネオール、ｄｌ－ボルネオール、シトラール、シトロネラール、リモネン、シトロネロール、シネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール、ノナナール、オイゲノール、イソオイゲノール、インドール、ベンスアルデヒド、バニリン、リモネン、ガラクソライド、γ－ノナラクトン、γ－メチルイオノン、イソ・イー・スーパー、Ｚ－３－ヘキセニルサリシレート、γ－ウンデカラクトン、５-シクロヘキサデセン－１-オン、２－メチル－４－フェニル－２－ブタノール、メチルジヒドロジャスモネート、メチル－β－ナフチルケトン、シンナミルアセテート、ベンジルアセテート、α－ターピネオール、ヘキシルシンナミクアルデヒド、γ－ウンデカラクトン等が挙げられる。香料を含有する場合の含有量は、組成物中０．００１～１質量％が好ましく、０．０１～０．１質量％がより好ましい。

［製造方法］
本発明の組成物は、例えば、（Ａ）～（Ｃ）成分、及び任意成分を混合することにより、得ることができる。

［外用組成物］
本発明の組成物の性状は、液状、固形状、半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状、泡状）等のいずれであってもよい。また、製剤形態は、皮膚外用医薬品、皮膚外用医薬部外品、化粧料、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよい。

本発明の組成物の製剤形態としては特に限定されないが、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳液剤、液剤、貼付剤、ミスト状に噴出するスプレー剤、泡沫状に噴出するポンプフォーム剤、霧状、粉末状、泡沫状又はペースト状に噴出するエアゾール剤、パック剤等が挙げられる。中でも、液剤、ゲル剤、乳液剤、クリーム剤、ポンプフォーム剤又はエアゾール剤が好ましい。（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分と、（Ｄ）成分と、（Ｅ）成分とを含有するポンプフォーム剤が好ましい。なお、クリームや乳液剤等の乳化状態については特に限定されず、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏのいずれであってもよい。

［外用組成物の粘度］
本発明の組成物の製剤形態がローション剤、乳液剤、液剤、ポンプフォーム剤、エアゾール剤の場合、組成物の粘度（２０℃）は、肌への密着性の点から、１０ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、使用性（塗り広げやすさ）の点から、３，０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤の場合、組成物の粘度は、保形性の点から、７，０００ｍＰａ・ｓ以上が好ましく、使用性（塗り広げやすさ）の点から、８００，０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。なお、本発明における粘度は、ＢＭ型粘度計（例えば、東機産業（株）製）、ローターＮｏ．１、１２ｒｐｍ、１分の条件で測定した値である。

外用組成物としては、外用であれば特に限定されないが、皮膚に適用する皮膚用が好ましく、手用がより好ましい。皮膚には、頭皮も含まれる。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％を示し、表中の各成分の量は純分換算した量である。

［実施例、比較例］
表１、２に示す成分を、室温で固形のものは加熱して液状にし、クエン酸、クエン酸ナトリウム以外を室温で撹拌し可溶化させた。得られたものを、クエン酸、クエン酸ナトリウムでｐＨ６～７に調製して、外用組成物を得た。得られた外用組成物について、下記評価を行った。

[手荒れ改善効果]
手荒れを気にする８名（成人女性）が、朝・晩２回、２週間連続使用（塗布量は約０．６ｇ）した。使用終了後、手荒れ改善度を使用前と比較した改善度を下記基準で評価した。結果を８名の平均値で示す。
<基準>
４：著しく改善
３：明らかに改善
２：やや改善
１：改善せず
０：悪化

[使用感]
上記８名が、塗布直後の「しっとり感」と、塗布３０分後の「肌残り感」を下記基準で評価した（手荒れ改善効果試験の初日の試験開始時に評価）。結果を８名の平均値で示す。
<基準>
５：非常に感じる
４：かなり感じる
３：感じる
２：やや感じる
１：感じない

[総合評価]
総合評価は、３項目の評価から以下の基準で判定した。
手荒れ改善効果：３．０以上
使用感：しっとり感（直後）：３．０以上
使用感：肌残り感（３０分後）：２．０以上
上記基準を満たす項目が３項目：◎
上記基準を満たす項目が２項目：〇
上記基準を満たす項目が１項目：△
上記基準を満たす項目がない：×

［処方例１］
下記組成のクリーム剤を常法に基づいて調製した。

［処方例２］
下記組成のクリーム剤を常法に基づいて調製した。

［処方例３］
下記組成の液状外用剤組成物を調製し、ポンプフォーマー容器に充填し、ポンプフォーム剤を得た。

実施例及び比較例を調製する際に用いた原料を以下に示す。
・ヘパリン類似物質：局外規、（株）東理製
・グリチルリチン酸ジカリウム：局外規、丸善製薬（株）製
・トコフェロール酢酸エステル：日局、ＤＳＭ（株）製
・アラントイン：局外規、（株）パーマケムアジア製
・ヒアルロン酸ナトリウム：外原規、（株）資生堂製
・グリセリン：日局、阪本薬品工業（株）製
・プロピレングリコール：日局、（株）ＡＤＥＫＡ製
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油：薬添規 ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－６０ 日本サーファクタント工業（株）製
・グリセリン脂肪酸エステル：食添 ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ ５－ＯＶ 日本サーファクタント工業（株）製
・ステアリルアルコール：薬添規、カルコール８０９８ 花王（株）製
・流動パラフィン：日局、ハイコール Ｍ－３５２ 阪本薬品工業（株）製
・スクワラン：粧原基、日本サーファクタント工業（株）製
・白色ワセリン：日局、Ｐｅｎｒｅｃｏ Ｕｌｔｉｍａ 小城製薬（株）製
・セレシン：薬添規、日興リカ（株）製
・ポリオキシエチレンラウリルエーテル：外原規、ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ－９ＥＸ 日本サーファクタント工業（株）製
・ヒプロメロース：日局、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標） ＳＲ 信越化学工業（株）製
・エデト酸ナトリウム水和物：日局、エデト酸ナトリウム 中部キレスト（株）製
・クエン酸ナトリウム：日局、クエン酸ナトリウム水和物 扶桑化学工業（株）製
・クエン酸：日局、クエン酸水和物、（株）スリーＦ製
・パラオキシ安息香酸メチル：日局、上野製薬（株）製
・２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体液：リピジュア 日油（株）製
・加水分解コラーゲン末：外原規、ファルコニックス ＣＴＰ（ＢＧ） 一丸ファルコス（株）製

Claims (8)

1. （Ａ）ヘパリン類似物質、
   （Ｂ）下記（Ｂ－１）～（Ｂ－４）からなる群から選ばれる１種以上、
   グリチルリチン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－１）
   トコフェロール及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－２）
   アラントイン及びその薬学的に許容される誘導体（Ｂ－３）
   ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩（Ｂ－４）、及び
   （Ｃ）水
   を含有する外用組成物。
2. （Ａ）成分の含有量が、０．００５～１０質量％である請求項１記載の外用組成物。
3. （Ｂ）成分の（Ｂ－１）～（Ｂ－４）からなる群から選ばれる１種以上を含有する場合の含有量が、
   （Ｂ－１）成分：０．００１～１５質量％、
   （Ｂ－２）成分：０．００１～１５質量％、
   （Ｂ－３）成分：０．００１～１５質量％、
   （Ｂ－４）成分：０．００１～５質量％
   である、請求項１又は２記載の外用組成物。
4. （Ｂ－１）成分がグリチルリチン酸ジカリウムであり、（Ｂ－２）成分がトコフェロール酢酸エステルであり、（Ｂ－３）成分がアラントインであり、（Ｂ－４）成分がヒアルロン酸ナトリウムである、請求項１～３のいずれか１項記載の外用組成物。
5. さらに、（Ｄ）モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）から選ばれる非イオン界面活性剤を含有する、請求項１～４のいずれか１項記載の外用組成物。
6. さらに、（Ｅ）カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、コラーゲン、ならびにキトサン及びその誘導体から選ばれる１種以上を含有する、請求項１～５のいずれか１項記載の外用組成物。
7. 液剤、ゲル剤、乳液剤、クリーム剤、ポンプフォーム剤又はエアゾール剤であり、皮膚用である、請求項１～６のいずれか１項記載の外用組成物。
8. （Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分と、（Ｄ）成分と、（Ｅ）成分とを含有するポンプフォーム剤である、請求項６記載の外用組成物。