KR100213895B1 - 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물 - Google Patents
감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 함유하는 심혈관 질환 예방 및 치료제 조성물에 관한 것으로, 감귤류 과피 추출물 및 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 및 나린진은 HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해하여 혈중 콜레스테롤 농도를 저하시킴으로써 심장병, 동맥경화증 등의 심혈관 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 하이드록시 메틸글르타릴-코에이 환원효소(hydroxymethyl glutaryl CoA reductase : 이하 HMG CoA 환원효소라 함) 저해 활성을 갖는 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는, 심장병, 동맥경화증 등과 같은 심혈관 질환의 예방 및 치료에 유용한 조성물에 관한 것이다.
현재 전 인류 사망 원인의 30% 이상을 차지하는 관상동맥성 심혈관 질환은 미국, 유럽 등 선진국에서 심각한 문제가 되고 있으며 개발도상국에서도 식생활의 서구화, 운동부족 등으로 인해 점차 증가하는 추세에 있다. 한국에서 문제가 되고 있는 뇌혈관 질환도 모세혈관의 경화에서 기인되는 경우가 흔하다. 특히 혈중 콜레스테롤 농도가 높을 경우에는 혈관벽에 지방과 더불어 대식세포, 포말세포 등이 생성 침착되고 플라크를 형성하여 혈액순환을 저해하는 동맥경화 증세가 일어나기 쉬운 것으로 알려져 있다(Ross R., The pathogenesis of atherosclerosis : a perspective for the 1990s., Nature, 362, 801-809(1993)). 혈중 콜레스테롤의 양을 줄이기 위해서는 식이 요법을 통해 콜레스테롤 및 지방 성분의 섭취를 줄이는 방법 이외에, 간에서 활발하게 진행되는 콜레스테롤 생합성 속도를 늦춤으로써 혈중 농도를 낮추는 방법도 있다. HMG-CoA 환원효소는 스테롤이나 이소프레노이드계 화합물의 생합성 경로의 중간단계인 메발론산 합성을 매개하므로, 이 효소의 활성을 억제하면 콜레스테롤 생합성 속도를 늦추게 되고, 따라서 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 효과적으로 이용할 수 있는 것으로 알려져 있다(Cardiovascular Pharmacology, 8.6∼8.7(1994)). 페니실리움 속(Penicillium sp.) 및 아스퍼질러스 속(Aspergillus sp.) 미생물에서 유래된 몇몇 HMG-CoA 환원효소 저해제 물질들은 이미 산업화에 크게 성공하였는데, 예를 들어 미국 머크(Merck)사의 로바스타틴(Lovastatin), 심바스타틴(Simvastatin) 및 일본 산교(Sankyo)사의 프라바스타틴(Pravastatin) 등은 년간 300억 달러에 상당하는 시장을 형성하고 있다(Stroke : Trends, Treatments and Markets, by CDR Dunn, SCRIP Report PJB Publications Ltd., 1995).
본 발명자들은 비교적 안전할 것으로 생각되는 생약재, 예컨대 식품재료, 채소류, 과일류 등, 특히 심혈관 질환 예방 효과를 보이는 것으로 보고된(Jean Carper, Food Pharmacy, Bontam Books(1989)) 재료로부터 약리활성 물질을 집중적으로 추출하기 위한 시도를 하였으며, 그중 HMG-CoA 환원효소 저해 활성을 갖는 물질을 분리하기 위해 계속 연구한 결과, 감귤, 오렌지 둥 감귤류의 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 및 나린진이 HMG-CoA 환원효소 저해 활성을 가져 혈중 콜레스테롤 및 중성지방(트리글리세라이드)을 현저하게 감소시킬 수 있다는 사실을 발견하여 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 오랜 동안의 사용에 의해 안전성이 확보된 생약재나 식품으로부터 혈중 콜레스테롤 농도를 저하시킬 수 있는 안전한 물질을 추출분리하여 관상동맥성 심혈관 질환의 예방 및 치료에 이용하고자 하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 감귤류 과피 추출물을 함유하는 심혈관 질환 예방 및 치료제 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 또한 감귤류 과피 추출물로부터 분리 정제된 헤스페리딘 및 나린진의 적어도 하나를 함유하는 심혈관 질환 예방 및 치료제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 감귤류 과피 추출물은 감귤, 오렌지, 유자, 자몽 등과 같은 감귤류의 껍질을 건조하여 분쇄한 후 에탄올 중에서 환류 추추ㅊㄹ하고, 추출액을 여과, 농축함으로써 황갈색의 에탄올 엑스(extract)로 얻을 수 있다. 감귤류 과피의 경우 엑스량이 많아 엑스의 수득률은 과피의 10 내지 20% 정도가 된다.
상기와 같이 얻은 감귤류 엑스를 열탕에 녹여 수지, 검질 등을 제거하고 다시 알미늄 아세테이트를 가하여 단백질 등을 제거한다. 남은 여액을 에틸아세테이트로 3회 추출, 농축하여 열탕에 녹여 냉장고에 방치하여 거의 무색의 조결정을 얻는다. 이 결정을 무수 알콜에 녹여 농축하여 불순한 헤스페리딘을 얻은후 메탄올로 재결정하여 무색의 헤스페리딘을 얻는다.
감귤류 과피 추출물로부터 헤스페리딘의 추출량을 최대로 하기 위해서는 추출용매로서 30%에탄올을 사용하여 60℃에서 4시간 동안 추출하는 것이 바람직하다.
이렇게 얻어진 감귤류 과피 추출물, 헤스페리닌 또는 나린진의 HMG-CoA 환원효소 저해활성의 측정은 헐처 등의 방법(Hulcher et al., J. Lipid Res., 14, 625-641(1973))을 수정하여, HMG-CoA 환원효소의 작용에 의해 HMG-CoA 가 메발로네이트로 환원될 때 생성되는 조효소-A(coenzyme-A; CoA-SH)의 농도를 분광광도계로 측정하여, 이를 HMG-CoA 환원효소의 활성도로 환산함으로써 이루어질 수 있다.
상기 방법에 의해 측정한 결과, 본 발명의 감귤류 과피 추출물, 헤스페리딘 및 나린진은 각각 쥐의 간세포중 HMG-CoA 환원효소 활성을 저해하고, 쥐의 혈액중 콜레스테롤 및 종성지질 함량을 현저하게 감소시키는 것을 알 수 있었다.
이와 같이 유효성분으로서 HMG-CoA 환원효소 저해 활성을 갖는 감귤류 과피 추출물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 약학 조상물을 제조할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제등을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제와 같은 단위 투여형 또는 수회 투여형 약제학적 제제로 제형화될 수 있다. 본 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구투여하거나 경구투여할 수 있으며, 하루에 체중 1kg당 감귤류 과피 추출물은 0.1내지 10mg, 헤스페리딘은 0.01 내지 1mg, 그리고 나린진은 0.001 내지 1mg의 양을 1내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 환자의 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본원 발명의 감귤류 과피 추출물, 헤스페리딘 및 니린진 중 적어도 하나를 포함하는 조성물은 또한 음료수, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 심장병, 동맥경화 등의 예방을 위해 식품첨가제로서 사용될 수도 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] : 귤껍질로부터 HMG-CoA 환원효소 저해활성성분의 추출 및 농축
건조한 귤껍질 500g을 에탄올 3000ml 로 수욕상에서 가열, 환류시켜 3시간 동안 추출하였다.상기 에탄올 추출액을 여과하고, 여액을 농축시켜 황갈색의 에탄올 엑스 100g(연조 수득률)을 얻었다. 본 엑스는 에탄올에 잘 녹고, 따뜻한 물에도 녹는다.
[실시예 2] : 귤껍질로부터 헤스페리딘의 분리 및 확인
귤껍질을 건조한 다음 분쇄하여 환류추출기에 넣고 에탄올 200ml를 가하여 환류추출한 후 감압여과하여 농축하였다. 농축 엑스를 열탕에 녹여 수지, 검질 등을 제거하고 다시 알미늄 아세테이트를 가하여 단백질 들을 제거하였다. 남은 여액을 에틸아세테이트로 3회 추출, 농축하여 열탕에 녹여 냉장고에 방치하여 거의 무색의 조결정을 얻었다. 이 결정을 무수 알콜에 녹여 농축하여 불순한 헤스페리딘을 얻은 후 메탄올로 재결정하여 무색의 헤스페리딘을 얻었다. 상기 결정은 260~262℃의 융점을 가지고 Mg-HCl 반응에 양성이었으며 표준 헤스피리딘과의 혼융 시험에서 융점 강하가 없었다.
원소분석치 C28H34O15, IR VKBrcm-1: 3380(OH), 1635, 1650(=CO).
이상의 결과로부터 상기 무색 침상 결정은 순수한 헤스페리딘으로 확인되었다.
[실시예 3] : 귤껍질 추출물에 함유된 헤스페리딘의 정량 및 최적 추출조건 결정
귤껍질을 건조한 다음 분쇄하여 약 5g씩 6개 군으로 취하였다. 각 군에 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 추출 용매 200ml씩을 가하고 각각의 조건으로 환류 추출한 후, 감압 여과 및 농축하고 농축 엑스를 진공건조기에서 건조하였다. 건조된 각각의 엑스에 MeOH 100ml 씩을 가하고 5 분간 초음파로 진탕 추출하여 불용물을 여과시킨 여액을 검액으로 하였다. 하기 조건에서 HPLC 분석을 실시하여 상기 검액 중에 들어있는 헤스페리딘의 양을 정량하였다.
HPLC 시스템
펌프 : Hitachi L-6000 펌프
검출기 : Hitachi L-7400 UV 검출기
컬럼 오븐 : Hitachi L-7300(온도 : 35。C)
자동 샘플주입기 : Hitachi L-7200
적분기 : Hitachi D-2500 chromato - integrator
HPLC 조건
컬럼 : μ-Bondapak C18, 3.9× 300mm.
검출기 : 자외선 흡광광도계(측정파장 280 nm)
이동상 : 40% MeOH
유량 : 1.0ml/min
주입 부피 : 10㎕(자동 샘플주입기 이용)
STD : 헤스페리딘(Nacalai Tesque Inc., 일본 쿄토) = -0.53mg/ml
각 추출 용매 및 조건에 따른 헤스페리딘의 추출량은 하기 표1에 나타내었다. 여기에서 보면, 메탄올로 추출한 검체가 물과 에탄올로 추출한 검체보다 헤스페리딘양이 2-3배 정도 높았으며, 에탄올의 경우에는 30% 에탄올로 60。C 에서 추출한 경우가 수율이 가장 높은 것으로 나타났다. 따라서 안전성 문제를 고려할 때 심혈관 질환의 치료용 조성물로 이용하기 위해서는 감귤류 과피를 60。C에서 30 % 에탄올로 4시간 추출하는 것이 바람직함을 알 수 있다.
참조예1 : HMG-CoA 환원효소 저해 활성 측정 방법
헐처 등의 방법(Hulcher et al., J. Lipid Res., 14, 625-641(1973))을 수정하여, 실시예의 방법에 따라 추출한 감귤류 과피 추출물 또는 헤스페리딘 또는 나린진의 HMG-CoA 환원효소 저해 활성을 측정할 수 있다. 측정원리는 HMG-CoA 환원효소의 작용에 의해 HMG-CoA가 메발로네이트로 환원될 때 생성되는 조효소-A(coenzyme-A : CoA-SH)의 농도를 분광광도계로 측정하여 HMG-CoA 환원효소의 활성도로 환산하는 것이다. 자세한 과정은 다음과 같다.
(1) 마이크로좀 단백질(HMG-CoA환원효소원)준비
쥐의 간조직3g을 채취하고 100ml의 차가운 식염수(0.15 M NaCl)와 100ml의 차가운 완충용액 A(0.1M) 트리에탄올아민, HCl/0.2M EDTA/2 mM 디티오트레이톨)로 간조직을 세척한다. 세척한 간조직 g당 2ml의 차가운 완충용액 A에 넣고 파쇄한 후 균질기로 완전히 분쇄(homogenize)한다. 분쇄된 간조직을 원심분리(15,000 x g,15분)하여 상등액을 취하여 다시 초원심분리(100,000x g, 60분) 하여 마이크로좀 침전물을 수득한다. 수득된 마이크로좀 침전물을 5ml의 차가운 완충용액 A로 세척하고 다시 초원심분리(100,000x g, 60분)하여 침전물을 수득한다. 수득한 침전물을 1ml의 차가운 완충용액 A로 세척하고 1.5ml 튜브에 넣어 -70。C에서 보관한다.
(2) HMG-CoA 환원효소에 대한 저해 활성 측정
HMG-CoA 환원효소 저해 활성 측정에 있어서, 효소원으로는 상기에서 준비한 마이트로좀 단백질(1mg/ml) 0.2 ml를 사용하고 상기 환원효소 저해제원으로는 감귤류 과피 추출액 0.1ml를 사용한다. 반응기질은 다음과 같다.
반응기질 : ① 완충용액 B : 0.1M 트리에탄올아민, HCl/0.02M EDTA(pH 7.4)
② HMG-CoA 용액 : 150 ㎛oles/배양 혼합물
③ NADPH 용액 2㎛oles/배양 혼합물
상기 반응기질과 효소원 및 저해제원을 원심분리 튜브에 넣고 37。C에서 30분간 반응시킨다. 상기 반응물에 20㎖의 0.01M 나트륨 아르세나이트 용액을 처리하여 1분간 방치한다. 이어서 100㎖의 시트레이트 완충용액(2M 시트레이트/3 % 나트륨 텅스테이트, pH 3.5)을 처리하여 37。C에서 10분간 반응시키고 고속 원심분리(25,000 x g, 15분)하여 단백질 침전물을 제거한다. 상등액 1ml를 취하여 마개달린 튜브로 옮기고 2M 트리스-HCl(pH 10.6)용액 0.2ml 와 2M 트리스-HCL(pH8.0) 0.1ml를 가하여 반응물의 pH를 8.0으로 조절한다. 상기 반응물에 20의 DNTB 완충용액(3 mM DTNB/0.1 M 트리에탄올아민/0.2 M EDTA, pH 7.4)을 처리하여 잘 혼합한 후 분광광도계로 412 nm에서 흡광도를 측정하여 이들 저해제원을 넣지 않은 대조군과 비교하여 하기 식에 의해 HMG-CoA 환원효소의 활성도를 계산할 수 있다.
효과 시험예 1 : 귤껍질 추출물 및 헤스페리딘 투여에 의한 동물 간에서의 콜레스테롤 합성 저해 측정
실험 동물로서 3 주령된 스프레그-돌리(Sprague-Dawley) 흰쥐를 대전 화학연구소로부터 구입하여 1주간 퓨리나 실헙동물사료로 사육하여 4 주령이 되었을 때, 난괴법(randomized block design)에 의해 아래 표 2에서와 같이 고콜레스테롤 식이(high cholesterol diet)를 취하는 대조군 1개군과 고콜레스테롤과 과피 추출물 또는 헤스페리딘 혼합 식이를 취하는 실험군 2개군으로 이루어지는 총 3개의 식이군(dietary grou p)으로 나누었다. 무든 실험 동물들에게 매일 오전 9시에 물 500ml와 사료 30g을 제공하였으며 자유로이 섭취할 수 있도록 하였다.
*HC : 고 콜레스테롤 식이
콜레스테롤 함량은 모든 식이에 동일하게 1%(w/w)로 함유되도록 하고, 실험군인 HC-귤껍질 추출물과 HC-헤스페리딘 투여군은 각각 식물 성분으로 0.1 % 헤스페리딘을 포함하는 귤껍질의 30% 에탄올 추출물과 0.5 % 헤스페리딘이 혼합된 식이를 섭취하도록 하였다.
귤껍질 추출물 및 헤스페리딘의 투여가 간의 콜레스테롤 합성에 미치는 영향을 조사하기 위하여 간 조직의 콜레스테롤 합성을 조절하는 효소인 HMG-CoA 환원효소 활성을 참조예 1의 방법으로 측정하여 다음 표 3에 나타내었다. 여기에서 보듯이 대조군인 HC 식이군에 비해 HC-귤껍질 추출물 식이군과 HC-헤스페리딘 식이군에서 상기 효소의 활성도가 현저하게 낮았다. 그러므로 귤껍질 추출물 및 헤스페리딘의 투여에 의해 간세포에 의한 콜레스테롤 합성이 저해 또는 감소됨을 알 수 있다.
*HC : 고 콜레스테롤 식이
효과 시험예 2 : 헤스페리딘 및 나린진의 HMG-CoA 환원효소 저해 활성 측정
실시예 2의 방법에 따라 감귤류 과피 추출물로부터 분리 정제된 헤스페리딘과 나린진 각각을 메탄올에 용해시킨 후 1 내지 100㎍ /0.1ml 의 농도로 상기 효과시험 예 1에서와 유사한 방법으로 HMG-CoA 환원효소 저해 활성을 측정하였다. 그 결과 나린진은 10㎍ /0.1ml 의 농도에서 HMG-CoA 환원효소를 29 % 저해하였고 100㎍ /0.1ml의 농도에서는 49 % 저해하였으며, 헤스페리딘은 100㎍ /0.1 ml의 농도에서 19%의 저해 효과를 나타내었다.
효과 시험예 3 : 귤껍질 추출물 및 헤스페리딘 투여에 의한 혈중 콜레스테롤 및 중성 지질 농도 변화 측정
혈중 총 콜레스테롤 농도는 알라인 등이 제시한 방법(Allain et al., Clin. Chem., 20, 470-475(1974))을 사용하여 정량한다. 즉, 혈장 0.01ml와 0.5ml의 콜레스테롤 측정용 효소시약(Sigma 352-50)을 1.5ml 튜브 내에서 교반 반응시키고 37。C에서 5분간 반응시킨 후 반응물 0.2ml을 취하여 분광광도계로 495nm에서 흡광시킨 후 검량곡선과 비교하여 농도를 환산한다.
혈중 고밀도지단백질의 콜레스테롤 농도 정량은 와닉 등이 제시한 덱스트란-설페이트-MnCl2침전법(Warnick et al., Clin. Chem., 28, 1385-1397(1982))을 사용하여 수행한다. 즉, 혈장 0.05ml와 HDL-콜레스테롤 측정용 시약(Sigma 352-3) 0.01ml를 섞어 반응시키고 실온에서 5분간 방치한 후 3,000 x g에서 5분간 반응시킨 반응물 0.2ml를 취하여 분광광도계로 495nm에서 흡광시킨 후 검량곡선과 비교하여 농도를 환산한다.
혈중 중성지질 농도는 상기 알라인 등의 방법(Allain et al., Clin. Chem., 20, 470-475(1974))을 사용하여 측정한다. 즉, 혈장 0.01ml 와 0.5ml의 중성지질 측정용 효소시약(Sigma 336-20)을 1.5 ml 튜브 내에서 교반 반응시키고 37。C에서 10분간 반응시킨 반응물 0.2ml를 취하여 분광광도계로 540nm에서 흡광시킨 후 검량곡선과 비교하여 농도를 환산한다.
상기 시험예 1에서 사용한 바와 같은 동물 실험군을 이용하여 귤껍질의 30% 에탄올 추출물 및 헤스페리딘 투여에 의한 혈중 콜레스테롤 및 중성지질 농도 변화를 조사하였다. 각 식이군에 있어서 귤껍질 추출물과 헤스페리딘 혼합식이를 4주간 급여한 후 총 혈중 콜레스테롤 농도, HDL-콜레스테롤 농도 및 중성지질 농도를 전술한 방법에 따라 측정하여 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
표4에서 보듯이 귤껍질 추출물 및 헤스페리딘을 투여한 사료를 먹고 자란 쥐는 혈장 중의 총콜레스테롤의 양이 각각 30%, 60% 감소하였으며 중성지질의 양도 각각 43%, 37% 정도 감소하였다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 감귤류 과피 추추물 및 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 및 니린진은 HMG-CoA 환원효소의 활성을 저해하므로 혈중 콜레스테롤 농도를 저하시켜 심장병,동맥경화증 등의 심혈곤 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (3)
- 감귤류 과피 추출물을 포함하는 하이드록시메틸글루타릴-코에이(hydroxymethylglutaryl-CoA; HMG-CoA)환원효소 활성 저해용 조성물.
- 제1 항에 있어서, 상기 감귤류 과피 추출물이 감귤류 과피를 30 % 에탄올을 이용하여 60。C에서 4시간동안 추출한 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 감귤류 과피 추출물을 포함하는 HMG-CoA 활성 저해용 식품 첨가제 조성물.
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