JP2001502320A - ３―ヒドロキシ―３―メチルグルタリル―ＣｏＡ（ＨＭＧ―ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤としてのヘスペリジンおよびヘスペレチン - Google Patents
３―ヒドロキシ―３―メチルグルタリル―ＣｏＡ（ＨＭＧ―ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤としてのヘスペリジンおよびヘスペレチンInfo
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Abstract
(57)【要約】
活性成分として有効量のヘスペリジンまたはヘスペレチンを医薬的に許容され得る担体とともに含む、哺乳動物の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ活性阻害用医薬組成物、および有効量のヘスペリジンまたはヘスペレチンを含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害用食品または飲料組成物に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダク
ターゼ阻害剤としてのヘスペリジンおよびヘスペレチン発明の分野
本発明は、活性成分として有効量のヘスペリジンまたはヘスペレチンを医薬的
に許容され得る担体とともに含む、哺乳動物の３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリル−ＣｏＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼの活性阻害用医薬組成物、および
有効量のヘスペリジンまたはヘスペレチンを含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活
性阻害用食品または飲料組成物に関する。発明の背景技術
近来、動脈硬化および高コレステロール血症などのような冠状動脈性心臓血管
疾患がしだいに主な死亡原因となっている。血中コレステロールの濃度が高いと
、血管壁に脂肪とともにマクロファージおよび泡沫細胞が沈着してプラークを形
成して動脈硬化症に至ると報告されている(Ross R.，Nature，362，801-809(199
3))。血中コレステロールの量を減らす方法の一つは、コレステロールおよび脂
肪の摂取を減らす食餌療法である。他の方法は、肝臓で起こるコレステロールの
生合成速度を緩めることである。高コレステロール血症は、ステロールまたはイ
ソプレノイド系化合物の生合成経路の中間体であるメバロン酸の生合成を媒介す
るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害してコレステロール生合成速度を緩めるこ
とによって効果的に治療できると報告されている(Cardiovascular Pharlmacolog
y，William W．Parmley and Kanu Chatterjee Ed、Wolfe Publishing、pages 8.
6-8.7、1994)。
したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する薬物を開発するために多
くの努力が払われ、その結果、ペニシリウム属およびアスペルギルス属微生物に
由来する数々の化合物が商業化された。特に、米国のメルク社のロバスタチンお
よびシンバスタチン、および日本の三共社のプラバスタチンなどが商品化された
(C．D．R．Dunn，Stroke:Trends，Treatment and Markets，SCRIPT Report，PJB
Publications Ltd.，1995)。しかし、これらの薬物は、値段が非常に高く、長
期間投与したとき、肝臓のクレアチンキナーゼを増加させるなどの深刻な副作用
を誘導することが知られている。したがって、経済的かつ毒性のないＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害剤の開発が求められていた。
ヘスペリジンおよびヘスペリジンのアグリコンであるヘスペレチンは、レモン
、グレープフルーツ、ミカンおよびオレンジ(Citrus sinensis)から発見される
フラボノイドであり、これらは次の構造を有する(Horowitz，Gentili，Tetrahed
ron，19，773(1943))：
ヘスペリジンは、脳貧血、網膜出血および紫斑症の予防および治療に用いられ
てきた。しかし、ヘスペリジンまたはヘスペレチンのＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害活性に関する報告はされていない。発明の要約
したがって、本発明の目的は、哺乳動物のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性阻
害用医薬組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、哺乳動物のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性阻害用食品
または飲料組成物を提供することである。
本発明一実施態様により、活性成分として有効量のヘスペリジンまたはヘスペ
レチンを医薬的に許容可能な担体とともに含む、哺乳動物の３−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリル−ＣｏＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ活性阻害用医薬組成
物を提供する。発明の詳細な説明
本発明は、活性成分としてヘスペリジンまたはヘスペレチンを薬剤学的に許容
可能な賦形剤、担体または希釈剤とともに含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活
性阻害用医薬組成物を提供する。
ヘスペリジンおよびヘスペレチンは、柑橘類の果皮から抽出されるか、または
ゼムプレンの方法(Zemplen，Bognar，Ber.，75，1043(1943))およびセカの方法(
Seka，Prosche，Monatsh.，69，284(1936))に従って合成され得る。また、ヘス
ペレチンはヘスペリジンの加水分解によって製造され得る。
ヘスペリジンまたはヘスペレチンは、０.５ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与量でＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害効果を有し、投与量が増加するにつれて阻害効果
も増加する。
さらに、このような有効性にも拘らず、ヘスペリジンおよびヘスペレチンはマ
ウスを用いた試験において毒性や有糸分裂(mitogenicity)をほとんど示さない。
より詳しくは、ヘスペリジンは５０ｋｇ体重のヒトに対して経口投与量５０〜１
００ｇ／ｋｇに該当する１，０００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量でマウスに経口投与
した場合毒性を示さない。また、ヘスペリジンおよびヘスペレチンは肝機能に副
作用を示さない。
前記組成物を用いて通常の方法に従って医薬製剤を製造することができる。製
剤の製造において、活性成分を担体とともに混合または希釈するか、カプセル、
におい袋またはその他の容器の形態の担体中に封入することが好ましい。担体が
希釈剤として用いられる場合には活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒体
として作用する固体、半固体または液状物質であってもよい。したがって、剤形
は錠剤、丸剤、粉末、におい袋、エリキシル(Elixir)、懸濁液、エマルジョン、
溶液、シロップ、エーロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射溶液
、滅菌粉末などの形態であってもよい。
適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース
、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、アルギネー
ト、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセル
ロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メ
チル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
ミネラル油などを挙げることができる。製剤は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿
潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含み得る。本発明の組成物は哺乳動物
に投与した後、活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するために当業界で
公知の方法を用いて製剤化することができる。
本発明の医薬組成物は、経口、経皮、皮下、静脈または筋肉内投与を含む種々
の経路を通じて投与され得る。ヒトの場合、ヘスペリジンまたはヘスペレチンの
通常の一日投与量は０.５〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、５〜３０ｍｇ
／ｋｇ体重の範囲であってよく、１回または数回に分けて投与し得る。しかし、
活性成分の実際投与量は処置条件、投与経路、患者の年齢、性別および体重、お
よび疾患の重症度などの種々の関連因子を考慮して決定され、したがって、前記
投与量は本発明の範囲を制限するものではない。
また、ヘスペリジンおよびヘスペレチンはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を
阻害する目的で食品または飲料に加えることができる。したがって、本発明はま
た有効量のヘスペリジンまたはヘスペレチンを含む、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ活性阻害用食品または飲料組成物を提供する。
上記のように、ヘスペリジンまたはヘスペレチンは有効かつ毒性のないＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ活性阻害用薬剤として用いられ得る。
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲
を制限するものではない。
また、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、および液体中の固体に対して
下記の百分率は、各々重量／重量、体積／体積および重量／体積に基づいたもの
であり、特に断らない限りすべての反応は室温で行われた。
実施例１：ヘスペリジンおよびヘスペレチンの動物投与
体重９０〜１１０ｇの４週齢スプラグダウリーラット(テハン実験動物センタ
ー、大韓民国)２４匹を無作為ブロックデザインに従って３つの食餌群に分けた
。３グループのラットに３種類の高コレステロール食餌、すなわち、１％コレス
テロールを含むＡＩＮ−７６実験動物食餌(ICN Biochemicals，Cleveland，OH,U
．S．A.)(対照群)、１％コレステロールと０.１％ヘスペリジンを含むＡＩＮ−
７６実験動物食餌(ヘスペリジン群)、および１％コレステロールと０.１％ヘス
ペレチンを含むＡＩＮ−７６実験動物食餌(ヘスペレチン群)を各々摂取させた。
３群に摂取させた食餌組成を表Ｉに示す。
［表Ｉ］
*1：TEKLAD premier Co.(Madison，WI，U．S．A.)から購入した。*2
：シグマケミカル社(St．Louis，Mo.，U.S.A.)から購入した。
ラットに水とともに所定の食餌を６週間自由に摂取させ、摂取量を毎日記録し
、ラットの体重を７日ごとに測定した後記録を分析した。すべてのラットは正常
な成長速度を示し、３群の間に食餌摂取量と体重増加量において特に差はなかっ
た。
実施例２：血中総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロールおよび中性脂質
含量の測定
ヘスペリジンまたはヘスペレチンの投与がラットの血中コレステロールと中性
脂質含量に及ぼす影響を次のように測定した。
３つの食餌群のラットから血液試料を取り、これからデキストラン−硫酸塩を
含むＨＤＬ−コレステロール試薬(Sigma Chemical Co.，Cat．No．.352-3)を用
いて血中ＨＤＬ分画を分離した。総コレステロールおよびＨＤＬ−コレステロー
ル濃度はシグマ社の診断キットカタログ番号３５２−１００(Sigma Chemical Co
.，U.S.A.)(Allain et al.，Clin．Chem，20，470-475(1974))を用いて決定した
。中性脂質含量はシグマ社の診断キットカタログ番号３３９−５０(Bucolo，G.a
nd David，H.，Clin．Chem，19，476-482(1973))を用いて決定した。その結果を
表IIに示した。ここで、総血中コレステロール濃度は、対照群の場合と比べると
き、ヘスペリジンを摂取したラット群においては１１％まで減少し、ヘスペレチ
ンを摂取したラット群においては１５％まで減少した。
［表II］
＊総−Ｃ：総−コレステロール
＊ＨＤＬ−Ｃ：ＨＤＬ−コレステロール
＊ＴＧ：中性脂質
実施例３：ヘスペリジンおよびヘスペレチンのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
阻害活性
（段階１）ミクロソームの製造
ラットに摂取させたヘスペリジンおよびヘスペレチンが肝臓におけるコレステ
ロール生合成の調節酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性に及ぼす影響
を決定するために肝組織から酵素源としてミクロソームを分離した。
まず、３群のラットを斬首して屠殺し、肝臓を切り取った後、直ちに冷たい均
質化溶液(５０ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4(ｐＨ７.０)、０.２Ｍスクロース、２ｍＭジチ
オスレイトール(ＤＴＴ))に入れた。肝臓をワーリングブレンダーを使って１５
秒間(ポッター−エルベージェム型ガラスホモジナイザー中でモーター駆動テフ
ロン棒で３回打って)ホモジネート溶液(２ml溶液／ｇ肝)中でホモジネートした
。ホモジネートした溶液を１５，０００ｘｇで１０分間遠心分離した後、上澄液
を１００，０００ｘｇで７５分間遠心分離してミクロソームペレットを得、次い
で、ペレットを５０ｍＭ ＥＤＴＡを含むホモジネート溶液中に懸濁させた後、
１００，０００ｘｇで６０分間遠心分離した。ミクロソームを含む上澄液を酵素
源として用いた。
（段階２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ分析
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を［14Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡを用いてシャピロ
らの方法(Biochemica et Biophysica Acta，370，369-377(1974))に従って次の
ように決定した。
段階１で得られたミクロソームを含む上澄液の酵素を３７℃で３０分間活性化
させた。反応チューブにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ分析緩衝溶液２０μｌ(０.
２５Ｍ ＫＨ2ＰＯ4(ｐＨ７.０)、８.７５ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＤＴＴ，０.
４５Ｍ ＫＣｌおよび０.２５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ)、５０ｍＭ ＮＡＤＰＨ ５μｌ
、
［14Ｃ］ＨＭＧ−ＣｏＡ ５μｌ(０.０５μＣｉ／チューブ、最終濃度１２０μ
Ｍ)、および活性化されたミクロソーム酵素１０μｌ(０.０３−０.０４ｍｇ)を
加え、混合物を３７℃で３０分間保管した。混合物に６Ｍ ＨＣｌ １０μｌを
加えて反応を終了させ、混合物を３７℃で１５分間保管して反応生成物(メバロ
ネート)が完全にラクトン化されるようにした。１０，０００ｘｇで１分間遠心
分離して沈澱物を除去し、上澄液をシリカゲル６０Ｇ ＴＬＣ板(Altech，Inc.，
Newark，U.S.A.)にかけた後、ベンゼン：アセトン(１：１、ｖ／ｖ)で展開した
。０.６５〜０.７５範囲のＲf値を有する領域を使い捨てカバースリップで掻き
落として分離した後、１４５０マイクロベッター液体シンチレーション計数器(W
allacoy，Finland)を用いて放射能を分析した。酵素活性をタンパク質ｍｇ当り
分当り合成されたメバロン酸ｐmoleで計算した。その結果を表IIIに示す。
［表III］
表IIIから理解されるように、対照群ラットは相対的に高いＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ活性を示した反面、ヘスペリジンおよびヘスペレチンをそれぞれ摂取
したラット群で得られたＨＭＧ−ＣｏＡ活性は対照群より各々２４％および１９
％低かった。
実施例４：経口投与されたヘスペリジンの毒性
特に病原菌を持たない７−８週齢のＩＣＲマウスであって、体重が２５〜２９
ｇである雌マウス(８匹)と体重が３４〜３８ｇである雄マウス(８匹)を温度２２
±１℃、湿度５５±５％および光周期１２Ｌ／１２Ｄの条件下で飼育した。飼料
(Cheiljedang Co.、マウスおよびラット用飼料)と水を滅菌した後マウスに摂取
させた。
ヘスペリジンを０.５％ツイーン８０中に１００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した
後、
溶液をマウスにマウス体重２０ｇ当り０.２ｍｌの量で経口投与した。溶液を１
回投与した後１０日間マウスの副作用または致死の存否を、投与後１、４、８お
よび１２時間ごとに観察した。マウスの体重変化を毎日記録してヘスペリジンの
効果を調査した。また、１０日目にマウスを屠殺した後、内部臓器を肉眼で検査
した。
すべてのマウスは１０日目には生存しており、ヘスペリジンは１,０００ｍｇ
／ｋｇの投与量で毒性を示さなかった。検体はマウスに何の病理的異常も発生さ
せなかったことを示しており、１０日の試験期間中体重減少は観察されなかった
。したがって、ヘスペリジンは動物に経口投与する場合、毒性がないと結論づけ
ることができる。
下記の製剤例は例示するためのものであり、いずれも本発明の範囲を制限する
ものではない。
製剤例
次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを製造した：
量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分(ヘスペリジン) ２０
乾燥澱粉 １６０ステアリン酸マグネシウム ２０
総量 ２００ｍｇ
上述のように、本発明を具体的な実施態様と関連させて記述したが、添付の特
許請求範囲によって定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を
多様に変形および変化させ得ると理解されなければならない。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 311/30 Ｃ０７Ｈ 17/07
Ｃ０７Ｈ 17/07 Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ
(72)発明者 ジョン，テソク
大韓民国305―333テジョン、ユソン―ク、
エウン―ドン・ナンバー99番、ハンビッ
ト・アパートメント127―1103
(72)発明者 クウォン，ビョンモグ
大韓民国305―340テジョン、ユソン―ク、
ドリョン―ドン・ナンバー380―51番、ド
リョン・ビラ102
(72)発明者 キム，ヨンコク
大韓民国305―333テジョン、ユソン―ク、
エウン―ドン・ナンバー99番、ハンビッ
ト・アパートメント102―601
(72)発明者 チョイ，ドイル
大韓民国305―340テジョン、ユソン―ク、
ドリョン―ドン、キスト・アパートメント
２―305
(72)発明者 キム，ソンウク
大韓民国305―333テジョン、ユソン―ク、
エウン―ドン・ナンバー99番、ハンビッ
ト・アパートメント110―405
(72)発明者 ベ，キファン
大韓民国302―200テジョン、ソー―ク、ゴ
イジョン―ドン・ナンバー113―12番
(72)発明者 パク，ヨンボク
大韓民国706―014テグ、スソン―ク、ブメ
オ―４―ドン、ガーデン・ハイツ・アパー
トメント102―203
(72)発明者 チョイ，ミュンソク
大韓民国706―014テグ、スソン―ク、ブメ
オ―４―ドン、ガーデン・ハイツ・アパー
トメント102―203
(72)発明者 ファン，インギュ
大韓民国305―340テジョン、ユソン―ク、
ドリョン―ドン、キスト・アパートメント
２―206
(72)発明者 モン，スルクシク
大韓民国314―110チュンチョムナン―ド、
ゴンジュ―シ、シンクワン―ドン・ナンバ
ー５番、ゴムナル・アパートメント101―
601
(72)発明者 クウォン，ヨンコク
大韓民国305―333テジョン、ユソン―ク、
エウン―ドン・ナンバー99番、ハンビッ
ト・アパートメント126―1307
(72)発明者 アーン，ジュンアー
大韓民国300―092テジョン、ドン―ク、ガ
ヤン―２―ドン・ナンバー162―40番
(72)発明者 リー，エウンソク
大韓民国301―013テジョン、ジュン―ク、
テフン―３―ドン・ナンバー49―２番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．活性成分として有効量のヘスペリジンまたはヘスペレチンを医薬的に許容 され得る担体とともに含む、哺乳動物の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル −ＣｏＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ活性阻害用医薬組成物。 ２．前記哺乳動物がヒトである、請求項１記載の医薬組成物。 ３．ヘスペリジンの有効量が０.５〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である 、請求項２記載の医薬組成物。 ４．ヘスペレチンの有効量が０.５〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である 、請求項２記載の医薬組成物。 ５．有効量のヘスペリジンまたはヘスペレチンを含む、３−ヒドロキシ−３− メチルグルタリル−ＣｏＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ活性阻害用食品組成物 。 ６．有効量のヘスペリジンまたはヘスペレチンを含む、３−ヒドロキシ−３− メチルグルタリル−ＣｏＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ活性阻害用飲料組成物 。
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