DE69718030T2 - ZITRUSSCHALENEXTRAKT ALS 3-HYDROXY-3-METHYLGLUTARYL CoA(HMG-CoA) REDUKTASE INHIBITOR - Google Patents
ZITRUSSCHALENEXTRAKT ALS 3-HYDROXY-3-METHYLGLUTARYL CoA(HMG-CoA) REDUKTASE INHIBITORInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neuartige Verwendung eines spezifisch hergestellten Zitrusschalenextraktes, nämlich zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypercholesterinämie durch Hemmung der Aktivität von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- CoA(HMG-CoA)-Reduktase in einem Säuger.
- In den letzten Jahren sind Herzkranzgefäßerkrankungen, z. B. Atherosklerose und Hypercholesterinämie, in zunehmendem Maße eine Hauptursache von Todesfällen geworden. Es ist berichtet worden, daß ein erhöhter Plasmacholesterinspiegel die Abscheidung von Fett, Makrophagen und Schaumzellen auf den Wänden von Blutgefäßen bewirkt, wobei eine solche Ablagerung zu Plaquebildung und anschließend zu Atherosklerose führt (Ross, R., Nature, 362, 801-809 (1993). Eine der Methoden zur Verringerung des Plasmacholesterinspiegels ist Alimentotherapie, um den Eintrag von Cholesterin und Lipiden zu verringern. Eine weitere Methode ist, die Geschwindigkeit der Cholesterin-Biosynthese zu senken, die in der Leber stattfindet. Es ist berichtet worden, daß Hypercholesterinämie wirksam behandelt werden kann durch Verringerung der Geschwindigkeit der Cholesterin-Biosynthese durch die Hemmung von HMG-CoA-Reduktase, die die Synthese von Mevalonsäure vermittelt, einer Zwischenstufe in der Biosynthese von Sterolen oder Isoprenoiden (Cardiovascular Pharmacology, William W. Parmley und Kanu Chatterjee Ed., Wolfe Publishing, S. 8.6-8.7, 1994).
- Daher sind zahlreiche Anstrengungen unternommen worden, Arzneimittel zu entwickeln, um HMG-CoA-Reduktase zu hemmen; und, als ein Ergebnis, sind mehrere Verbindungen vermarktet worden, die aus Penicillium sp. und Aspergillus sp. gewonnen wurden. Genauer gesagt sind Lovastatin® und Simvastatin®, entwickelt von Merck Co., U.S.A., und Pravastatin®, entwickelt von Sankyo Co., Japan, vermarktet worden (C. D. R. Dunn, Stroke: Trends, Treatment and Markets, SCRIPT Report, PJB Publications Ltd., 1995). Diese Arzneimittel sind jedoch sehr teuer und es ist bekannt, daß eine Langzeitverabreichung derselben die nachteilige Nebenwirkung induziert, daß die Kreatin-Kinase in der Leber erhöht wird. Demgemäß hat weiterhin ein Bedürfnis bestanden, einen preiswerten und nicht- toxischen Inhibitor von HMG-CoA-Reduktase zu entwickeln.
- Zitrusschale ist als ein die Verdauung verbesserndes Mittel verwendet worden. Es hat jedoch keine Berichte über die inhibitorische Wirkung auf HMG-CoA-Reduktase des Zitrusschalenextraktes gegeben.
- Demgemäß ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung der HMG-CoA-Reduktaseaktivität in Säugern bereitzustellen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine neuartige Verwendung von Zitrusschalenextrakt bereitgestellt, nämlich zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypercholesterinämie durch Hemmung der Aktivität von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- CoA(HMG-CoA)-Reduktase in Säugern gemäß den Spezifikationen von Anspruch 1.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine neuartige Verwendung von Zitrusschalenextrakt bereit, der hergestellt ist, wie spezifiziert in Anspruch 1, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypercholesterinämie durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktaseaktivität, welches Zitrusschalenextrakt als einen Wirkstoff umfaßt, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, Trägerstoffen oder Verdünnungsstoffen.
- Die Zitrusfrüchte können Mandarinen, Orangen, Zitronen, Grapefruits, und Poncirus trifoliata sein.
- Die Zitrusschalenextrakte werden wie folgt hergestellt: 5 bis 100 l Alkohol oder Wasser werden zu 1 kg getrockneter Zitrusschale zugegeben, und man läßt die Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 80ºC für Alkohol und von 20 bis 140ºC für Wasser für einen Zeitraum im Bereich von 10 Min. bis 48 Stunden stehen. Dieses Extraktionsverfahren kann 1- bis 3-Mal wiederholt werden. Der resultierende Extrakt wird konzentriert, z. B. durch Vakuum, um einen konzentrierten Schalenextrakt zu erhalten. Weiter kann er hergestellt werden durch Behandeln von Zitrusschalen mit Calciumhydroxidlösung, Zugeben von Salzsäure dazu, um die Lösung auf einen pH im Bereich von 4,0 bis 4,5 einzustellen, und anschließendes Zentrifugieren der resultierenden Lösung, um die Niederschläge, Flavonoide, als Zitrusschalenextrakt zu erhalten (FDA Report Nr. FDA-BF-82/62, "Evaluation of health aspects of hesperidin, naringin and citrus bioflavonoide extracts as food ingredient", Natl. Technical Information Service PB 82-192931 (1982)).
- Der Zitrusschalenextrakt übt eine inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase bei einer Dosis von 10 mg/kg/Tag oder mehr aus, wobei die inhibitorische Wirkung mit der Dosis desselben ansteigt.
- Trotz seiner potenten Wirksamkeit zeigt der Zitrusschalenextrakt bei Tests mit Mäusen geringe Toxizität oder Mitogenität. Genauer gesagt zeigt der Zitrusschalenextrakt keine Toxizität, wenn er einer Maus in einer Dosierung von 1000 mg/kg oral verabreicht wird, was einer oralen Verabreichungsdosis von 50 bis 100 g/kg Körpergewicht Zitrusschalenextrakt für eine Person, die 50 kg wiegt, entspricht. Überdies übt der Zitrusschalenextrakt keine nachteiligen Wirkungen auf die Leberfunktion aus.
- Eine pharmazeutische Formulierung kann hergestellt werden durch Verwendung der Zusammensetzung gemäß irgendeinem der herkömmlichen Verfahren. Bei der Herstellung der Formulierung wird der Wirkstoff vorzugsweise mit einem Trägerstoff vermischt oder verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in der Form einer Kapsel, eines Sachets oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Trägerstoff als ein Verdünnungsmittel dient, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als ein Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff wirkt. So können die Formulierungen in Form einer Tablette, Pille, Pulver, Sachet, Elixier, Suspension, Emulsion, Lösung, Sirup, Aerosol, Weich- und Hartgelatinekapsel, sterile injizierbare Lösung, steriles abgepacktes Pulver und dergleichen vorliegen.
- Beispiele für geeignete Trägerstoffe, Hilfsstoffe und Verdünnungsstoffe sind Laktose, Dextrose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Alginate, Gelatine, Calciumphosphat, Calciumsilikat, Cellulose, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Wasser, Methylhydroxybenzoate, Propylhydroxybenzoate, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Füllstoffe, Antiagglutinierungsmittel, Gleitmittel, Benetzungsmittel, Geschmacksstoffe, Emulgatoren, Konservierungsstoffe und dergleichen einschließen. Die Zusammensetzungen der Erfindung können so formuliert werden, daß sie schnelle, lang andauernde oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes nach dessen Verabreichung an einen Säuger bereitstellen, durch Verwendung irgendeines der Verfahren, die in der Technik gut bekannt sind.
- Die pharmazeutische Formulierung der vorliegenden Erfindung kann über verschiedene Wege verabreicht werden, einschließlich oraler, transdermaler, subkutaner, intravenöser und intramuskulärer Einführung. Im Falle des Menschen kann eine typische tägliche Dosis Zitrusschalenextrakt in einem Bereich von etwa 10 bis 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 20 bis 100 mg/kg Körpergewicht liegen und kann in einer einzigen Dosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Man sollte jedoch verstehen, daß die Menge des Wirkstoffes, die tatsächlich verabreicht wird, im Lichte verschiedener relevanter Faktoren bestimmt werden sollte, einschließlich des zu behandelnden Zustandes, des ausgewählten Verabreichungsweges, des Alters, Geschlechtes und Körpergewichtes des individuellen Patienten und der Schwere des Symptoms des Patienten; und daher sollte die obige Dosis nicht dazu gedacht sein, den Schutzumfang der Erfindung auf irgendeine Weise zu beschränken.
- Überdies kann der Zitrusschalenextrakt in Lebensmittel oder Getränke zum Zwecke der Hemmung der HMG-CoA-Reduktaseaktivität einbezogen werden. In diesem Falle kann der Gehalt des Zitrusschalenextraktes in einem Lebensmittel oder Getränk in einem Bereich von 0,1 bis 50% liegen.
- Wie oben beschrieben kann der Zitrusschalenextrakt als ein wirksames, nicht-toxisches Arzneimittel zur Hemmung der HMG-CoA-Reduktaseaktivität verwendet werden.
- Die folgenden Beispiele sind dazu gedacht, die vorliegende Erfindung ohne Beschränkung ihres Schutzumfanges weiter zu veranschaulichen.
- Überdies sind die unten für fest-in-fest-Mischung, flüssig-in-flüssig- und fest-in-flüssig angegebenen Prozentanteile auf einer wt/wt-, vol/vol- bzw. wt/vol-Basis, und alle Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nicht spezifisch anders angegeben.
- Zitrusschalen wurden bei Raumtemperatur getrocknet und zu 6,7 kg der getrockneten Schalen wurden 80 l 95%iges Ethanol zugegeben. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehen und filtrierte, um einen Extrakt und einen festen Rückstand zu erhalten. Der feste Rückstand wurde ein weiteres Mal mit demselben Verfahren extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wurde vereinigt, unter einem verringerten Druck unter Verwendung eines Verdampfers mit großem Fassungsvermögen konzentriert (EYELA- Rotationsvakuumverdampfer N-11), um 1,7 kg konzentrierten Extrakt zu erhalten (d = 1,3 g/ml).
- Der konzentrierte Extrakt wurde in DMSO/Methanol-Mischung (1 : 1) auf eine Konzentration von 10 mg/ml verdünnt. 100 ul der resultierenden Lösung wurden einer Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unterzogen, unter Verwendung einer Phenomenex-Prodigy-Säule (5 u ODS(3) 100 Å, 4,6 · 250 mm), die voräquilibriert worden war mit 0,01 M Phosphorsäure/Methanol-Mischung (70 : 30). Die Probe wurde mit 0,01 M Phosphorsäure/Methanol-Mischung (70 : 30) für 55 Min. eluiert, wobei die Konzentration von Methanol allmählich auf 45% erhöht wurde, bei einer Durchflußrate von 0,6 ml/min. 100 ul (1 mg/ml) Hesperidin und Naringin (Sigma Chemical Co., USA) wurden als Standardmaterialien verwendet. Die Eluate wurden bei 280 mg nachgewiesen, und es wurde entdeckt, daß 1 kg des Zitrusschalenextraktes 5950 mg Hesperidin und 280 nm Naringin enthält.
- Weiter wurden Inhaltsstoffe des Zitrusschalenextraktes gemäß einem herkömmlichen Verfahren identifiziert. Der Feuchtigkeitsgehalt wurde z. B. durch Trockenverfahren bei 105ºC bestimmt: Rohprotein nach der Kjeldahl-Methode; Rohlipid nach der Soxhlet- Methode; freies Saccharid nach der Bertrand-Methode; Rohasche durch Emaschen bei 550- 600ºC; und Hesperidin und Naringin mit der HPLC-Methode. Das Ergebnis ist in Tabelle I dargestellt. Tabelle I
- 20 vier Wochen alte Sprague-Dawley-Ratten (Taihan Laboratory Animal Center, Korea), die jede etwa 90 bis 110 g wogen, wurden gleichmäßig mit einem randomisierten Blockdesign in zwei Ernährungsgruppen aufgeteilt. Die Ratten der zwei Gruppen wurden mit zwei unterschiedlichen Diäten mit hohem Cholesteringehalt gefüttert, d. h. AIN-76 Laboratory Animal Diet (ICN Biochemicals, Cleveland, OH, U.S.A.), die 1% Cholesterin (Kontrollgruppe) bzw. 1% Cholesterin plus 16,7% Zitrusschalenextrakt enthält. Zusammensetzungen der Diäten, mit denen die zwei Gruppen gefüttert wurden, sind in Tabelle II dargestellt. Tabelle II
- x¹ Bezogen von TEKLAD Premier Co. (Madison, WI, U.S.A.)
- x² 0,1 Hesperidin-Äquivalent
- Man ließ die Ratten frei von der spezifizierten Diät zusammen mit Wasser für sechs Wochen fressen, die aufgenommene Menge wurde täglich aufgezeichnet und die Ratten wurden alle 7 Tage gewogen und anschließend wurden die Aufzeichnungen analysiert. Alle Ratten zeigten eine normale Wachstumsgeschwindigkeit und es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den zwei Gruppen in Bezug auf die Futteraufnahmemenge und die Gewichtszunahme beobachtet.
- Die Wirkung der Verabreichung von Zitrusschalenextrakt an Ratten auf das Plasmacholesterin- und den Neutrallipidspiegel wurde wie folgt bestimmt.
- Blutproben wurden den Ratten der zwei Ernährungsproben abgenommen und Plasma-HDL- Fraktionen wurden daraus unter Verwendung von HDL-Cholesterin-Reagenz (Sigma Chemical Co., Cat. No. 352-3), das Dextransulfat enthielt, abgetrennt. Gesamtcholesterin- und HDL-Cholesterinspiegel wurden unter Verwendung von Sigma Diagnostic Kit Cat. No. 352-100 (Sigma Chemical Co., U.S.A.) bestimmt (Allain et al., Clin. Chem., 20, 470-475 (1974)). Neutrallipidspiegel wurden bestimmt unter Verwendung von Sigma Diagnostic Kit Cat. No. 339-50 (Bucolo, G. und David, H., Clin. Chem., 19, 476-482 (1973)). Das Ergebnis ist in Tabelle III dargestellt, wobei der Gesamtplasma-Cholesterinspiegel in der Rattengruppe, die mit Zitrusschalenextrakt gefüttert war, um 35% abnahm, verglichen mit demjenigen der Kontrollgruppe. Tabelle III
- * Gesamt-C: Gesamtcholesterin
- * HDL-C: HDL-Cholesterin
- * TG: Triglyzerid
- Um die Wirkung von Zitrusschalenextrakt-Fütterung an Ratten auf die Aktivität von HMG- CoA-Reduktase zu bestimmen, einem regulatorischen Enzym der Cholesterin-Synthese in der Leber, wurde Mikrosome aus dem Lebergewebe abgetrennt, die als eine Enzymquelle verwendet werden sollten.
- Zunächst wurden die Ratten der zwei Gruppen durch Enthauptung geopfert und die Lebern wurden herausgeschnitten und unmittelbar in ein eiskaltes Homogenisierungsmedium gegeben (50 mM KH&sub2;PO&sub4; (pH 7,0), 0,2 M Saccharose, 2 mM Dithiothreitol(DTT)). Die Lebern wurden im Homogenisierungsmedium (2 ml Medium/g der Leber) mit einem Waring- Mischer für 15 s homogenisiert. (Drei Schläge mit einem motorbetriebenen Teflon-Pestil in einem Glashomogenisator vom Potter-Elvehjem-Typ). Das Homogenat wurde bei 15.000xg für 10 Min. zentrifugiert und der so erhaltene Überstand wurde bei 100.000xg für 75 Min. zentrifugiert, um Mikrosomenpellets zu erhalten, die anschließend im Homogenisierungsmedium, das 50 mM EDTA enthielt, resuspendiert und bei 100.000xg für 60 Min. zentrifugiert wurden. Der Überstand, der das Mikrosom enthielt, wurde als eine Enzymquelle verwendet.
- Die Aktivität von HMG-CoA-Reduktase wurde durch Verwendung von [¹&sup4;C]HMG-CoA gemäß der Methode von Shapiro et al. (Biochemica et Biophysica Acta, 370, 369-377 (1974)) wie folgt bestimmt.
- Das Enzym im Überstand, das das Mikrosom enthielt, das in (Schritt 1) erhalten worden war, wurde bei 37ºC für 30 Min. aktiviert. Zu einem Reagenzglas wurden 20 ul HMG-CoA- Reduktase-Testpuffer (0,25 M KH&sub2;PO&sub4; (ph 7,0), 8,75 mM EDTA, 25 mM DTT, 0,45 M KCl und 0,25 mg/ml BSA), 5 ul 50 mM NADPH, 5 ul [¹&sup4;C]-HMG-CoA (0,05 uCi/Reagenzglas, Endkonz. 120 uM) und 10 ul aktiviertes Mikrosomenenzym (0,03-0,04 mg) zugegeben und die Mischung wurde bei 37ºC für 30 Min. inkubiert. Die Reaktion wurde abgebrochen durch Hinzugeben von 10 ul 6 M HCl zur Mischung, und die Mischung wurde bei 37ºC für 15 Min. inkubiert, um vollständige. Laktonisierung des Produktes zu ermöglichen (Mevalonat). Der Niederschlag wurde durch Zentrifugation bei 10.000xg für 1 Min. entfernt und der Überstand wurde auf eine Silikagel-60G-TLC-Platte (Altech, Inc., Newark, U.S.A.) aufgebracht und anschließend mit Benzol : Aceton (1 : 1, v/v) entwickelt. Eine Region mit einem Rf-Wert im Bereich von 0,65 bis 0,75 wurde durch Abkratzen mit einem Einwegdeckglas entfernt und auf Radioaktivität mit einem Flüssigszintillisationszähler 1450 Mikrobeta (Wallacoy, Finnland) untersucht. Enzymaktivitäten wurden als Picomol-Mevalonsäure, synthetisiert pro Min., pro mg Protein (pmol/min./mg Protein) berechnet. Das Ergebnis ist in Tabelle IV dargestellt.
- Wie man aus Tabelle VI sehen kann, zeigten die Ratten der Kontrollgruppe eine relativ hohe HMG-CoA-Reduktaseaktivität, während die HMG-CoA-Aktivität, die bei der mit Zitrusschalenextrakt gefütterten Rattengruppe beobachtet wurde, um 34% niedriger ist als diejenige der Kontrollgruppe.
- 7 bis 8 Wochen alte, spezifisch pathogenfreie weibliche ICR-Mäuse (8 Tiere), die jede etwa 25 bis 29 g wogen, und männliche Mäuse (8 Tiere), die jede etwa 34 bis 38 g wogen, wurden unter den Bedingungen Temperatur von 22 ± 1ºC, Feuchtigkeit von 55 ± 5% und Fotoperiode 12L/12D aufgezogen. Futter (Cheiljedang Co., Mäuse- und Rattenfutter) und Wasser wurden sterilisiert und an die Mäuse verfüttert.
- Der Zitrusschalenextrakt wurde in 0,5% Tween 80 bis zu einer Konzentration von 100 mg/ml gelöst, und die Lösung wurde den Mäusen oral in einer Menge von 0,2 ml pro 20 g Mäusekörpergewicht verabreicht. Die Lösung wurde einmal verabreicht und die Mäuse wurden über 10 Tage auf Anzeichen von Nebenwirkungen oder Tod gemäß dem folgenden Schema beobachtet: 1, 4, 8 und 12 Stunden nach der Verabreichung und alle 12 Stunden danach. Gewichtsveränderungen der Mäuse wurden jeden Tag aufgezeichnet, um die Wirkung von Zitrusschalenextrakt zu untersuchen. Weiter wurden die Mäuse am 10. Tag geopfert und die inneren Organe wurden visuell untersucht.
- Alle Mäuse waren am Tag 10 am Leben und Zitrusschalenextrakt zeigte keine Toxizität bei einer Dosis von 1000 mg/kg. Die Autopsie zeigte, daß die Mäuse keinerlei pathologische Abnormitäten entwickelten, und während der 10-tägigen Testperiode wurde kein Gewichtsverlust beobachtet. Demgemäß wurde geschlossen, daß der Zitrusschalenextrakt nicht toxisch ist, wenn er einem Tier oral verabreicht wird.
- Das folgende Formulierungsbeispiel ist nur zur Veranschaulichung und nicht dazu gedacht, den Schutzumfang der Erfindung auf irgendeine Weise zu beschränken.
- Hartgelatinekapseln wurden unter Ver Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
- Menge (mg/Kapsel)
- Wirkstoff (Zitrusschalenextrakt) 20
- Stärke, getrocknet 160
- Magnesiumstearat 20
- Gesamt 200 mg
- Obgleich die Erfindung in Bezug auf die oben spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte anerkannt werden, daß verschiedene Modifikationen und Veränderungen an der Erfindung von Fachleuten vorgenommen werden können, die auch in den Schutzumfang der Erfindung fallen, wie definiert durch die beigefügten Ansprüche.
Claims (4)
1. Verwendung eines Zitrusschalenextraktes zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Hypercholesterinämie durch Hemmung der Aktivität von 3-Hydroxy-3-
methylglutaryl-CoA(HMG-CoA)-Reduktase in einem Säuger, wobei der
Zitrusschalenextrakt hergestellt wird durch: Zugeben eines Alkohols oder von Wasser zu
getrockneter Zitrusschale; Stehenlassen der Mischung bei einer Temperatur im Bereich
von 5 bis 80ºC in dem Fall, daß ein Alkohol verwendet wird, oder 20 bis 140ºC in dem
Fall, daß Wasser verwendet wird, für einen Zeitraum im Bereich von 10 min bis 48
Stunden; und Konzentrieren der resultierenden Extraktlösung unter einem Vakuum.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Säuger menschlich ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zitrusfrucht Mandarine,
Orange, Zitrone, Grapefruit oder Poncirus trifoliata ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel den
Zitrusschalenextrakt in einer Menge in einem Bereich von 10 bis 500 mg/kg
Körpergewicht/Tag als einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
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