JP3340135B2 - ３―ヒドロキシ―３―メチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ―ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤としての柑橘類果皮抽出物 - Google Patents

３―ヒドロキシ―３―メチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ―ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤としての柑橘類果皮抽出物

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Description

【発明の詳細な説明】
発明の分野 本発明は、活性成分として有効量の柑橘類果皮抽出物
を医薬的に許容され得る担体とともに含む、哺乳動物の
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルCoA（HMG−Co
A）レダクターゼの活性阻害用医薬組成物、および有効
量の柑橘類果皮抽出物を含むHMG−CoAレダクターゼ活性
阻害用食品または飲料組成物に関する。 発明の背景技術 近来、動脈硬化および高コレステロール血症などのよ
うな冠状動脈性心臓血管疾患がしだいに主な死亡原因と
なっている。血中コレステロールの濃度が高いと、血管
壁に脂肪とともにマクロファージおよび泡沫細胞が沈着
してプラークを形成して動脈硬化症に至ると報告されて
いる（Ross R.,Nature,362,801−809（1993））。血中
コレステロールの量を減らす方法の一つは、コレステロ
ールおよび脂肪の摂取を減らす食餌療法である。他の方
法は、肝臓で起こるコレステロールの生合成速度を緩め
ることである。高コレステロール血症は、ステロールま
たはイソプレノイド系化合物の生合成経路の中間体であ
るメバロン酸の生合成を媒介するHMG−CoAレダクターゼ
を阻害してコレステロール生合成速度を緩めることによ
って効果的に治療できると報告されている（Cardiovasc
ular Pharmacology,William W.Parmley and Kanu Chatt
erjee Ed,Wolfe Publishing,pages 8.6−8.7,1994）。 したがって、HMG−CoAレダクターゼを阻害する薬物を
開発するために多くの努力が払われ、その結果、ペニシ
リウム属およびアスペルギルス属微生物に由来する数々
の化合物が商品化された。特に、米国のメルク社のロバ
スタチンおよびシンバスタチン、および日本の三共社の
プラバスタチンなどが商品化された（C.D.R.Dunn,Strok
e:Trends,Treatment and Markets,SCRIPT Report,PJB P
ublications Ltd.,1995）。しかし、これらの薬物は、
値段が非常に高く、長期間投与したとき、肝臓のクレア
チンキナーゼを増加させるなどの深刻な副作用を誘導す
ることが知られている。したがって、経済的かつ毒性の
ないHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の開発が求められてい
た。 柑橘類の果皮は消化改善剤として用いられてきた。し
かし、柑橘類果皮抽出物のHMG−CoAレダクターゼ阻害活
性に関する報告はされていない。 発明の要約 したがって、本発明の目的は、哺乳動物のHMG−CoAレ
ダクターゼ活性阻害用医薬組成物を提供することであ
る。 本発明の他の目的は、哺乳動物のHMG−CoAレダクター
ゼ活性阻害用食品または飲料組成物を提供することであ
る。 本発明の一実施態様によって、活性成分として有効量
の柑橘類果皮抽出物を医薬的に許容され得る担体ととも
に含む、哺乳動物の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタ
リルCoA（HMG−CoA）レダクターゼ活性阻害用医薬組成
物を提供する。 発明の詳細な説明 本発明は、活性成分として柑橘類果皮抽出物を医薬的
に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤とともに含
む、HMG−CoAレダクターゼ活性阻害用医薬組成物を提供
する。 柑橘類は、ミカン、オレンジ、レモン、グレープフル
ーツおよびポンシルス・トリフォリエート（Poncirus t
rifoliate）であってよい。 柑橘類果皮抽出物は、アルコールまたは水を用いた通
常の方法に従って製造し得る。たとえば、５〜100リッ
トルのアルコールまたは水を乾燥した柑橘類果皮1kgに
加えた後、この混合物をアルコールの場合５〜80℃範囲
の温度、または水の場合20〜140℃で10分〜48時間放置
する。この抽出過程は１〜３回繰り返してもよい。抽出
物を真空下などによって濃縮して濃縮された果皮抽出物
を得る。また、柑橘類果皮を水酸化カルシウム溶液で処
理した後、塩酸を加えて4.0〜4.5の範囲のpHに調整した
後、遠心分離してフラボノイド系化合物である沈澱物を
柑橘類果皮抽出物として得ることによって製造し得る
（FDA Report No.FDA−BF−82/62,“Evaluation of hea
lth aspects of hesperidin,naringin and citrus biof
lavonoide extracts as food ingredient",Natl.Techni
cal Information Service PB 82−192931（1982））。 柑橘類果皮抽出物は、100mg/kg/日以上の投与量でHMG
−CoAレダクターゼ阻害効果を有し、投与量が増加する
につれて阻害効果も増加する。 さらに、このような有効性にもかかわらず、柑橘類果
皮抽出物はマウスを用いた試験において毒性や有糸分裂
（mitogenicity）をほとんど示さない。より詳しくは、
柑橘類果皮抽出物は50kg体重のヒトに対して経口投与量
50〜100g/kgに該当する1,000mg/kg体重の投与量でマウ
スに経口投与した場合毒性を示さない。また、柑橘類果
皮抽出物は肝機能に副作用を示さない。 前記組成物を用いて通常の方法に従って医薬製剤を製
造することができる。製剤の製造において、活性成分を
担体とともに混合または希釈するか、カプセル、におい
袋またはその他の容器の形態の担体中に封入することが
好ましい。担体が希釈剤として用いられる場合には活性
成分に対するビヒクル、賦形剤または媒体として作用す
る固体、半固体または液状物質であってもよい。したが
って、製剤は錠剤、丸剤、粉末、におい袋、エリキシル
（Elixir）、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、
エーロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、滅菌注
射溶液、滅菌粉末などの形態であってもよい。 適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラク
トース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、
マンニトール、澱粉、アカシアゴム、アルギネート、ゼ
ラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロ
ース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロ
キシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびミネラル油などを挙げることができる。製剤
は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化
剤、防腐剤などをさらに含み得る。本発明の組成物は哺
乳動物に投与した後、活性成分の迅速、持続または遅延
放出を提供するために当業界で公知の方法を用いて製剤
化することができる。 本発明の医薬組成物は、経口、経皮、皮下、静脈また
は筋肉内投与を含む種々の経路を通じて投与され得る。
ヒトの場合、柑橘類果皮抽出物の通常の一日投与量は0.
5〜300mg/kg体重の範囲、好ましくは、５〜30mg/kg体重
の範囲であってよく、１回または数回に分けて投与し得
る。しかし、活性成分の実際の投与量は処置条件、投与
経路、患者の年齢、性別および体重、および疾患の重症
度などの種々の関連因子を考慮して決定されねばなら
ず、したがって、前記投与量はいずれも本発明の範囲を
制限するものではない。 また、柑橘類果皮抽出物はHMG−CoAレダクターゼ活性
を阻害する目的で食品または飲料に加えることができ
る。したがって、本発明はまた有効量の柑橘類果皮抽出
物を含む、HMG−CoAレダクターゼ活性阻害用食品または
飲料組成物を提供する。この場合、食品または飲料中の
柑橘類果皮抽出物の含量は0.1〜50％の範囲であればよ
い。 前記のように、柑橘類果皮抽出物は有効かつ毒性のな
いHMG−CoAレダクターゼ活性阻害用薬剤として用いられ
得る。 下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのも
のであり、本発明の範囲を制限しない。 また、下記固体混合物中の固体、液体中の液体、およ
び液体中の固体に対する下記の百分率は、各々重量／重
量、体積／体積および重量／体積に基づいたものであ
り、特に断らない限りすべての反応は室温で行われた。 実施例1:柑橘類果皮抽出物の製造および分析 柑橘類の果皮を室温で乾燥した後、乾燥した果皮6.7k
gに95％エタノール80リットルを加えた。この混合物を
室温で24時間放置した後、濾過して抽出物と固形残滓を
得た。固形残滓を同一の方法でさらに一回抽出した。得
られた抽出物を混合し、容量の大きい蒸発器（EYELA Ro
tary vacuum evaporator N−11）を使って減圧濃縮して
濃縮抽出物1.7kgを得た（ｄ＝1.3g/ml）。 濃縮抽出物をDMSO/メタノール（1:1）混合液で希釈し
て10mg/mlの濃度にした。この溶液100μｌをフェノメネ
ックスプロジジカラム（５μ ODS（３）100Å4.6 x 250
mm）を用い、0.01Mリン酸／メタノール（70:30）混合物
で平衡化した高速液体クロマトグラフィー（HPLC）にか
けた。0.6ml/分の流速でメタノールの濃度を45％までし
だいに高めながら試料を0.01Mリン酸／メタノール（70:
30）混合物で55分間溶出させた。ヘスペリジンとナリン
ジン（Singma Chemical Co.,U.S.A）100μｌ（1mg/ml）
を標準物質として用いた。溶出液を280nmで検出し、柑
橘類果皮抽出物1kgはヘスペリジン5,950mgとナリンジン
280mgを含むことが判明した。 また、柑橘類果皮抽出物の成分を通常の方法に従って
確認した。たとえば、水分含量は105℃における乾燥
法、粗タンパク質はキエルダール（Kjeldahl）方法；粗
脂質はソックスレー（Soxhlet）方法；遊離糖はベルト
ラン（Bertrand）方法；粗灰粉は550−600℃で焼却し
て；ヘスペリジンとナリンジンはHPLC方法に従って各々
決定した。結果を表Ｉに示す。
【表Ｉ】 実施例2:柑橘類果皮抽出物の動物投与 体重90〜110gの４週齢スプラグダウリーラット（テハ
ン実験動物センター、大韓民国）20匹を無作為ブロック
デザインに従って２つの食餌群に分けた。２グループの
ラットに２種類の高コレステロール食餌、すなわち、１
％コレステロールを含むAIN−76実験動物食餌（ICN Bio
chemicals,Cleveland,OH,U.S.A.）（対照群）、および
１％コレステロールと16.7％柑橘類果皮抽出物を含むAI
N−76実験動物食餌を各々摂取させた。二群に摂取させ
た食餌組成を表IIに示す。
【表ＩＩ】
ラットに水とともに所定の食餌を６週間自由に摂取さ
せ、摂取量を毎日記録し、ラットの体重を７日ごとに測
定した後記録を分析した。すべてのラットは正常な成長
速度を示し、２群の間に食餌摂取量と体重増加量におい
て特に差はなかった。 実施例3:血中総コレステロール、HDL−コレステロール
および中性脂質含量の決定 柑橘類果皮抽出物の投与がラットの血中コレステロー
ルと中性脂質含量に及ぼす影響を次のように決定した。 ２つの食餌群のラットから血液試料を取り、これから
デキストラン−硫酸塩を含むHDL−コレステロール試薬
（Sigma Chemical Co.,Cat.No.352−３）を用いて血中H
DL分画を分離した。総コレステロールおよびHDL−コレ
ステロール濃度はシグマ社の診断キットカタログ番号35
2−100（Sigma Chemical Co.,U.S.A.）（Allain et a
l.,Clin.Chem.,20,470−475（1974））を用いて決定し
た。その結果を表IIIに示した。ここで、柑橘類果皮抽
出物を摂取させたラット群における総血中コレステロー
ル濃度は対照群の場合と比べるとき、35％まで減少し
た。
【表ＩＩＩ】
実施例4:柑橘類果皮抽出物のHMG−CoAレダクターゼ阻害
活性 （段階１）ミクロソームの製造 ラットに摂取させた柑橘類果皮抽出物が肝臓における
コレステロール生合成の調節酵素であるHMG−CoAレダク
ターゼの活性に及ぼす影響を決定するために肝臓組織か
ら酵素源としてミクロソームを分離した。 まず、２群のラットを斬首して屠殺し、肝臓を切り取
った後、直ちに冷たいホモジネート溶液（50mM KH2PO4
（pH7.0）、0.2Mスクロース、2mMジチオスレイトール
（DTT））に入れた。肝臓をワーリングブレンダーを使
って15秒間（ポッター−エルベージェム型ガラスホモジ
ナイザー中でモーター駆動テフロン棒で３回打って）ホ
モジネート溶液（2ml/g肝臓）中でホモジネートした。
ホモジネートした溶液を15,000xgで10分間遠心分離した
後、上澄液を100,000xgで75分間遠心分離してミクロソ
ームペレットを得、次いで、ペレットを50mM EDTAを含
むホモジネート溶液中に懸濁させた後、100,000xgで60
分間遠心分離した。ミクロソームを含む上澄液を酵素源
として用いた。 （段階２）HMG−CoAレダクターゼ分析 HMG−CoAレダクターゼ活性を［14C］HMG−CoAを用い
てシャピロらの方法（Biochemica et Biophysica Acta,
370,369−377（1974））に従って次のように決定した。 段階１で得られたミクロソームを含む上澄液の酵素を
37℃で30分間活性化させた。反応チューブにHMG−CoAレ
ダクターゼ分析緩衝溶液20μｌ（0.25M KH2PO4（pH7.
0）、8.75mM EDTA,25mM DTT,0.45M KClおよび0.25mg/ml
BSA）、50mM NADPH 5μｌ、［14C］HMG−CoA 5μｌ
（0.05μCi/チューブ、最終濃度120μＭ）、および活性
化されたミクロソーム酵素10μｌ（0.03−0.04mg）を加
え、混合物を37℃で30分間保管した。混合物に6M HCl 1
0μｌを加えて反応を終了させ、、混合物を37℃で15分
間保管して反応生成物（メバロネート）が完全にラクト
ン化されるようにした。10,000xgで１分間遠心分離して
沈澱物を除去し、上澄液をシリカゲル60G TLC板（Altec
h,Inc.,Newark,U.S.A.）にかけた後、ベンゼン：アセト
ン（1:1、v/v）で展開した。0.65〜0.75範囲のRf値を有
する領域を使い捨てカバースリップで掻き落として分離
した後、1450マイクロベッター液体シンチレーション計
数器（Wallacoy,Finland）を用いて放射能を分析した。
酵素活性をタンパク質mg当り分当り合成されたメバロン
酸p moleで計算した。その結果を表IVに示す。
【表ＩＶ】 表IVから理解されるように、対照群ラットは相対的に
高いHMG−CoAレダクターゼ活性を示した反面、柑橘類果
皮抽出物を摂取させたラット群から観察されたHMG−CoA
活性は対照群より34％低かった。 実施例5:経口投与された柑橘類果皮抽出物の毒性 特に病原菌を持たない７−８週齢のICRマウスであっ
て、体重が25〜29gである雌マウス（８匹）と体重が34
〜38gである雄マウス（８匹）を温度22±１℃、湿度55
±５％および光周期12L/12Dの条件下で飼育した。飼料
（Cheiljedang Co.,マウスおよびラット用飼料）と水を
滅菌した後マウスに摂取させた。 柑橘類果皮抽出物を0.5％ツイーン80中に100mg/mlの
濃度で溶解させた後、溶液をマウスにマウス体重20g当
り0.2mlの量で経口投与した。溶液を１回投与した後10
日間マウスの副作用または致死の存否を投与後１、４、
８および12時間ごとに観察した。マウスの体重変化を毎
日記録して柑橘類果皮抽出物の効果を調査した。また、
10日目にマウスを屠殺した後、内部臓器を肉眼で検査し
た。 すべてのマウスは10日目までは生存しており、柑橘類
果皮抽出物は1,000mg/kgの投与量で毒性を示さなかっ
た。検体はマウスに何の病理的異常も発生させなかった
ことを示しており、、10日の試験期間中体重減少は観察
されなかった。したがって、柑橘類果皮抽出物は動物に
経口投与する場合毒性がないと結論づけることができ
る。 下記の製剤例は例示のためのものであり、いずれも本
発明の範囲を制限するものではない。 製剤例 次の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを製造した： 量 （mg/カプセル） 活性成分（柑橘類果皮抽出物） 20 乾燥澱粉 160 ステアリン酸マグネシウム 20 総量 200mg 上記のように、本発明を具体的な実施態様と関連させ
て記述したが、添付の特許請求範囲によって定義される
本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を多様に
変形および変化させ得ると理解されなければならない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ソン，クワンヘー 大韓民国305―333テジョン、ユソン― ク、エウン―ドン・ナンバー99番、ハン ビット・アパートメント103―1702 (72)発明者 ジョン，テソク 大韓民国305―333テジョン、ユソン― ク、エウン―ドン・ナンバー99番、ハン ビット・アパートメント127―1103 (72)発明者 クウォン，ビョンモグ 大韓民国305―340テジョン、ユソン― ク、ドリョン―ドン・ナンバー380―51 番、ドリョン・ビラ102 (72)発明者 キム，ヨンコク 大韓民国305―333テジョン、ユソン― ク、エウン―ドン・ナンバー99番、ハン ビット・アパートメント102―601 (72)発明者 チョイ，ドイル 大韓民国305―340テジョン、ユソン― ク、ドリョン―ドン、キスト・アパート メント２―305 (72)発明者 キム，ソンウク 大韓民国305―333テジョン、ユソン― ク、エウン―ドン・ナンバー99番、ハン ビット・アパートメント110―405 (72)発明者 ベ，キファン 大韓民国302―200テジョン、ソー―ク、 ゴイジョン―ドン・ナンバー113―12番 (72)発明者 パク，ヨンボク 大韓民国706―014テグ、スソン―ク、ブ メオ―４―ドン、ガーデン・ハイツ・ア パートメント102―203 (72)発明者 チョイ，ミュンソク 大韓民国706―014テグ、スソン―ク、ブ メオ―４―ドン、ガーデン・ハイツ・ア パートメント102―203 (72)発明者 ファン，インギュ 大韓民国305―340テジョン、ユソン― ク、ドリョン―ドン、キスト・アパート メント２―206 (72)発明者 モン，スルクシク 大韓民国314―110チュンチョムナン― ド、ゴンジュ―シ、シンクワン―ドン・ ナンバー５番、ゴムナル・アパートメン ト101―601 (72)発明者 クウォン，ヨンコク 大韓民国305―333テジョン、ユソン― ク、エウン―ドン・ナンバー99番、ハン ビット・アパートメント126―1307 (72)発明者 アーン，ジュンアー 大韓民国300―092テジョン、ドン―ク、 ガヤン―２―ドン・ナンバー162―40番 (72)発明者 リー，エウンソク 大韓民国301―013テジョン、ジュン― ク、テフン―３―ドン・ナンバー49―２ 番 (56)参考文献 国際公開95／10271（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅ ｍ．，Ｖｏｌ．36，Ｎｏ．６，ｐｐ. 1220−1224，1988 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 35/78 A23L 1/30 A23L 2/52 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】活性成分として有効量の柑橘類果皮抽出物
    を医薬的に許容され得る担体とともに含む、哺乳動物の
    ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルCoA（HMG−Co
    A）レダクターゼ活性阻害用医薬組成物であって、上記
    柑橘類果皮抽出物が：乾燥柑橘類果皮にアルコールまた
    は水を添加し；混合物をアルコールについて５〜80℃、
    または水について20〜140℃の温度範囲で10分間〜48時
    間維持し；得られた抽出物を真空下濃縮することによっ
    て製造することを特徴とする医薬組成物。
  2. 【請求項２】前記哺乳動物がヒトである、請求項１記載
    の医薬組成物。
  3. 【請求項３】前記柑橘類が、ミカン、オレンジ、レモ
    ン、グレープフルーツまたはポンシルス・トリホリエー
    ト（Poncirus trifoliate）である、請求項１記載の医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】柑橘類果皮抽出物の有効量が10〜500mg/kg
    体重／日の範囲である、請求項１記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】活性成分として有効量の柑橘類果皮抽出物
    を含む、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルCoA（H
    MG−CoA）レダクターゼ活性阻害用食品組成物であっ
    て、上記柑橘類果皮抽出物が：乾燥柑橘類果皮にアルコ
    ールまたは水を添加し；混合物をアルコールについて５
    〜80℃、または水について20〜140℃の温度範囲で10分
    間〜48時間維持し；得られた抽出物を真空下濃縮するこ
    とによって製造することを特徴とする食品組成物。
  6. 【請求項６】活性成分として有効量の柑橘類果皮抽出物
    を含む、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルCoA（H
    MG−CoA）レダクターゼ活性阻害用飲料組成物であっ
    て、上記柑橘類果皮抽出物が：乾燥柑橘類果皮にアルコ
    ールまたは水を添加し；混合物をアルコールについて５
    〜80℃、または水について20〜140℃の温度範囲で10分
    間〜48時間維持し；得られた抽出物を真空下濃縮するこ
    とによって製造することを特徴とする飲料組成物。
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