KR0184756B1 - 후박잎으로부터 아실-코에이 : 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 활성 저해제의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아실-코에이 : 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(Acyl-CoA : Cholesterol Acyltransferase : ACAT)의 활성을 특이적으로 저해하는 신규한 페놀계 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 후박잎(Magnolia Obovata Thunb)을 유기용매로 추출하고 정제하여 제조한 하기 구조식 갖는 페놀류 화합물은 고콜레스테롤 혈중에 기인한 심혈관질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다 :
(여기에서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 하기 구조식을 갖는 그룹으로, 단, R 및 R'는 같지 않고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 히드록시기이다).
Description
제1도는 오보바톨의 수소 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 나타낸 것.
제2도는 오보바톨의 탄소 NMR 스펙트럼을 나타낸 것.
제3도는 오보바톨의 자외선 흡광도 스펙트럼을 나타낸 것.
제4도는 매그놀올의 수소 NMR 스펙트럼을 나타낸 것.
제5도는 매그놀올의 탄소 NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 발명은 후박잎으로부터 아실-코에이 : 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제(Acyl-CoA : Cholesterol Acyltransferase : 이하, ACAT라 함)의 활성 저해제의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 후박잎(Magnolia Obovata Thunb)으로부터 분리한 ACAT의 저해제인 페놀류 화합물, 이의 제조방법 및 이들 페놀류 화합물을 포함하는 혈중 콜레스테롤 저하제 조성물에 관한 것이다.
혈중 콜레스테롤치의 증가에 따라 발생되는 고지혈증은 동맥경화, 심장마비, 협심증 및 여러 유형의 뇌일혈 등의 발병요인이 되어 선진국가에서 가장 큰 사망요인의 하나로 부각되고 있다. 이에 따라 혈중 콜레스테롤의 양을 감소시키기 위한 여러가지 연구가 자행되어 왔으며, 특히 과다한 고지방 식이와 관련하여 음식물로부터 섭취되는 콜레스테롤의 흡수를 억제하려는 노력이 있어 왔다.
선진 문명국에서는 심장순환계 질병(고혈압, 동맥경화증, 혈중콜레스테롤 과다 및 고지혈증 등) 및 암이 주요 사망의 원인이 되고 있어, 이 분야의 치료제 개발에 주력하고 있다. 예를 들어, 미국 메르크사(Merck Co., Inc)는 콜레스테롤 생합성 대사과정에서 필요한 효소인 3-하이드록시-3-메틸 글루타릴-코에이(3-hydroxy-3-methyl glutaryl-CoA) 환원효소 저해제를 개발하여 혈중 콜레스테롤을 낮추는 약물을 개발한 바 있다.
ACAT는 세포내 콜레스테롤이 에스테르화를 촉진하는 효소로 밝혀졌다(Robin Schnitzer-Polokoff et al., Comp. Biochem. Physiol. Vol. 99A, 665-670(1991)). 따라서, ACAT의 활성을 저해할 경우 동물의 혈중 콜레스테롤치를 감소시킬 수 있을 것이라 기대하여 ACAT 활성 저해제를 합성하거나 천연물로부터 추출하려는 시도가 계속되어 왔다. 예를 들어, 아스페르질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)로 부터 생산된 피리피로펜(Pyripyropenes)(S. Omura et al., J. Antibiotics, 46, 1168-1169(1993)), 스케도스포리움 속(Scedosporium sp.)으로부터 생산된 AS-183(K. Kuroda et al., J. Antibiotics, 46, 1196-1202(1993)), 글리오클라디움 속(Gliocladium sp.)으로부터 생산된 글리소프레닌(Glisoprenins)(H. Tomoda et al., J. Antibiotics, 45, 1202-1206(1992)), 푸사리움 속(Fusarium sp.)으로부터 생산된 엔니아틴(Enniatins)(H. Tomoda et al., J. Antibiotics, 45, 1207-1214(1992)), 슈도모나스 속(Pseudomonas sp.)으로부터 생산된 아카테린(Acaterin)(S. Naganuma et al., J. Antibiotics, 45, 1216-1221(1992)) 및 페니실리움 퍼푸로제눔(Penicillium purpurogenum)으로부터 생산된 퍼팩틴(Purpactins)(H. Tomoda et al., J. Antibiotics, 44, 136-143(1991)) 등이 개발된 바 있다. 이들 대부분은 미생물의 대사산물로부터 분리된 것이고, 천연 생약재로부터 분리된 ACAT 저해제는 알려진 것이 없다.
이에 본 발명자들은 오랜 동안 사용되어 안정성이 확보된 천연 생약재로부터 혈중 콜레스테롤을 저하시킬 수 있는 ACAT 저해제를 개발하기 위해 연구를 계속 진행한 결과, 생약재인 후박잎으로부터 ACAT 활성을 저해할 수 있는 페놀류의 화합물을 분리해 냄으로써 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 신규한 ACAT 활성 저해제, 후박잎으로 부터 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 혈중 콜레스테롤 저하용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 구조식을 갖는 페놀류 화합물 :
(여기에서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 하기 구조식을 갖는 그룹으로, 단, R 및 R'는 같지 않고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 히드록시기이다). 후박잎(Magnolia Obovata Thunb)을 유기용매로 추출하고, 정제하는 단계를 포함하는 상기 화합물의 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 고콜레스테롤 혈증에 기인한 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.
생약재인 후박잎을 클로로포름과 아세톤 혼액으로 추출한 후 농축하고, 농축물에 에틸아세테이트와 물을 가한 다음 활성성분이 포함되어 있는 유기층을 분리하여 농축한다. 농축액을 C18, 실리카겔 크로마토그래피 및 HPLC를 이용하여 본 발명의 페놀류 화합물을 분리정제한다.
본 발명에 따라 얻어지는 페놀류 화합물로는 특히 하기 구조식을 갖는 화합물들이 바람직하다 :
상기 화합물(I)은 오보바톨(obovatol), 화합물(Ⅱ)는 호노키올(honokiol), 그리고 화합물(Ⅲ)은 매그놀올(magnolol)이라 명명하였다.
본 발명에 따라 후박잎으로부터 분리정제된 생리활성의 페놀류 화합물은 ACAT 저해활성 측정 결과 IC50가 20 내지 36㎍/㎖으로, 특히 오보바톨은 20㎍/㎖, 호노키올은 36㎍/㎖, 그리고 매그놀올은 32㎍/㎖이며, 생약으로 쓰여 왔던 약재로부터 분리된 것이므로 독성 등의 문제가 없을 것으로 기대된다. 따라서 본 발명의 혈중 화합물은 콜레스테롤 양을 감소시켜 고콜레스테롤 혈증에 기인한 각종 심혈관계 질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 페놀류 화합물은 통상적인 방법에 의해 정체, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제 또는 비경구용 제제와 같은 단위 투여형 또는 수회투여형 제제로 제형화하여 콜레스테롤 흡수 저해, 고지혈증 예방 및 치료, 그리고 고콜레스테롤 혈증에 기인한 각종 심혈관계 질환 예방 및 치료용 제제로 사용할 수 있다.
본 발명의 유도체들을 유효서분으로 함유하는 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며 오보바톨은 하루에 체중 1kg당 2 내지 3mg, 그리고 호노키올과 매그놀올은 4 내지 6mg의 양으로 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 사용될 특정 화합물의 종류, 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법 및 배설, 그리고 약제 혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화시킬 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
페놀류 화합물의 분리 및 정제
본 발명에 사용한 후박잎은 대한민국 충청남도 평택에서 채취한 것이다. 건조시키지 않은 1kg의 후박잎을 잘게 분쇄하여 3ℓ의 클로로포름과 2ℓ의 아세톤을 넣어 상온에서 24시간 방치한 후 교반하고 여과지로 액상과 고체 부분으로 분리하였다. 여액을 모아서 감압하에서 농축한 후 1ℓ의 에틸아세테이트와 1ℓ의 물을 가하여 물층과 유기용매 층으로 분리하고, 물층을 1ℓ의 에틸아세테이트로 3번 추출하여 유기용매에 녹는 부분을 모았다.
유기용매 층과 물층을 분리하여 효소활성 저해도를 측정한 결과 유기용매 층에 활성물질이 함유되어 있음을 확인하였다. 유기용매층을 감압하에서 농축하여 얻은 액체물질을 200㎖의 메탄올에 녹이고 500㎖의 C18에 흡착시킨 후 메탄올/물(4 : 1) 용액 1ℓ로 용리하여 활성물질 분획을 얻었다. 용리액을 감압하에서 농축하여 얻은 황갈색의 액체물질을 메틸렌클로라이드에 용해시켰다. 실리카겔(Merck사, 상품명 : 9385) 650g을 헥산 에틸아세테이트(9 : 1) 용액을 사용하여 칼럼(4.5x40cm)에 충진한 후, 활성성분 분획을 실리카켈에 흡착시키고 헥산과 에틸아세테이트의 비율을 9 : 1부터 6 : 4로 변환시키면서 2회의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 활성분획을 분리하였다. 최종적으로 HPLC를 이용하여 본 발명의 활성 페놀류 화합물을 정제하였는데, HPLC 칼럼으로 페노메넥스(Phenomenex)사의 올트라카브(ultracarb) 10 ODS(250x21.2mm)를 사용하였고 활성성분들은 메탄올/물(4 : 1)을 용매로 하여 용출시켰다. 최종적으로 분리된 순수한 화합물중 오보바톨은 후박잎 1kg당 1.1g, 호노키올과 매그놀올은 각각 후박잎 1kg당 0.06g과 0.12g의 수율로 얻을 수 있었다.
[실시예 2]
기기분석 및 구조결정
ACAT 저해 활성물질의 구조 결정을 위해 하기와 같은 기기분석을 행하였다.
자외선(UV)-가시광선(Visible) 흡광도 분석 :
HPLC에 의해 최종적으로 분리 정제된 활성물질을 100% 메탄올에 녹여서 자외선-가시광선 분광기(Shimazu사, UV-265)를 이용하여 흡수파장을 분석하였으며, 그 결과는 표 1에 요약하였다.
적외선(IR) 흡광도 분석 :
활성물질 시료 2mg을 클로로포름에 녹여 AgBr 창에 바른 후 건조하여 비율기록 적외선 분광기(Bio-Rad Digilab Division, FTS-80)로 분석하였다. 상기 물질은 3200 내지 3500cm-1에서 OH 그룹의 존재를 나타내는 흡수피크를 보였다.
분자량 분석 :
VG70-VSEQ 질량분석기를 이용하여 HRCI(High-Resolution electron Chemical ionization)-MS 방법으로 분자량을 측정하였다. 측정결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
헥자기 공명(NMR) 분석 :
활성물질로 완전건조하여 CDCl3에 녹인 후 5mm 튜브에 넣어 Bruker AM-500 기종으로 NMR 분석을 하였으며1H-NMR은 500.13 MHZ로,13C-NMR은 125.75 MHZ로 측정하였다.
본 발명의 화합물의1H-스펙트럼 및13C-스펙트럼을 도면 1 내지 5에 나타내었다. 제1, 2 및 3도는 각각 오보바톨의 수소 NMR 스펙트럼, 탄소 NMR 스펙트럼 및 자외선 흡광도 스펙트럼을 나타내고, 제4 및 5도는 각각 매그놀올의 수소 NMR 스펙트럼 및 탄소 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
이들 화합물의 이화학적 성질은 다음과 같다.
[실시예 3]
페놀류 화합물의 ACAT 저해활성 검정
ACAT 활성의 측정은 [1-14C] 올레오일-CoA를 기질로 하여 타바스(Tabas) 등의 방법(Tabas, et al., J. Biol. Chem., 261, 3147-3154)1986))을 응용하여 실시하였다.
10㎕ 발효 상등액, 4.0㎕ 쥐의 간조직 마이크로좀 효소, 20.0㎕ 분석 완충액(0.5M KH2PO4, 10mM DTT, pH 7.4), 40㎎/㎖ 소 혈청 알부민(본질적으로 유리 지방산) 15.0㎕, 20㎎/㎖의 콜레스테롤 2.0㎕, H20 41.0㎕를 가하여 37℃에서 15분간 예비반응시켰다. 이 반응액에 [1-14C] 올레오일-CoA(0.02u Ci, 최종농도 10u m) 8㎕를 첨가하여 37℃에서 15분간 다시 반응시킨 후, 이소프로판올-헵탄(isopropanol-heptane, 4 : 1, v/v) 1㎖을 가하여 반응을 정지시키고, 헵탄 0.6㎖와 5배로 희석한 분석 완충액 0.4㎖를 첨가한 후 원심분리하였다. 원심분리하여 얻은 상층액 100㎕에 칵테일 5㎖를 첨가한 후 액체 신틸레이션 카운터(liquid scintillation counter)를 사용하여 효소활성을 측정하였다. ACAT 저해활성은 다음과 같이 계산한다 :
이 때 공시험은 효소액 대신 15㎕의 증류수를 넣고 반응시킨 것이고, 대조구는 시험한 시료 대신에 10㎕의 디메틸설폭사이드(DMSO)를 넣고 실험한 것이다.
이들 화합물들의 ACAT 저해도 측정 결과 IC50가 20 내지 36㎍/㎖인 것으로 확인되었다.
다음 표 2는 본 발명의 활성 화합물 오보바톨, 호노키올 및 매그놀올의 효소 저해 활성도를 측정한 결과를 나타낸다.
이상에서 살펴 본 바와 같이, 본 발명에 따라 장기간에 걸친 사용으로 인해 안정성이 확보된 생약인 후박잎으로부터 추출 정제하여 얻은 신규한 페놀류 화합물은 ACAT 저해 활성을 가지므로 혈중 콜레스테롤 농도를 저하시키는데 유효하여 고콜레스테롤 혈증에 기인하는 고지혈증, 동맥경화증 등 각종 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
[실시예 4]
오보바톨, 호노키올, 매그놀올의 급성독성 실험
오보바톨, 호노키올, 매그놀올을 각각 체중 23 내지 25g의 마우스(암컷)에 500㎎/㎏ 용량으로 피하게 주사방법으로 투여한 결과, 투여15분 후 부터 활동량이 많아지고 흥분작용이 유발되었으나, 투여 2시간 후 부터는 이러한 증상이 사라졌고 투여 4일 후까지 사망하지 않았으므로, 이들 물질에 대한 급성독성 효과는 나타나지 않은 것으로 판단된다.
Claims (4)
- 하기 구조식을 갖는 페놀류 화합물 :(여기에서, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 하기 구조식을 갖는 그룹으로, 단, R 및 R'는 같지 않고,R1및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 히드록시기이다)
- 제1항에 있어서, 하기 구조식의 화합물 :
- 후박잎(Magnolia Obovata Thunb)을 클로로포름과 아세톤 혼액으로 추출후 농축하고, 상기 농축액에 에틸아세테이트와 물을 가한 다음 에틸아세테이트 층을 분리하여 농축하고, 상기 농축액을 C18, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC를 정제하는 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법.
- 제1항의 화합물을 포함하는 고콜레스테롤 혈증에 기인한 심혈과 질환 예방 및 치료용 조성물.
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KR1019950041207A KR0184756B1 (ko) | 1995-11-14 | 1995-11-14 | 후박잎으로부터 아실-코에이 : 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 활성 저해제의 제조방법 |
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KR100399529B1 (ko) * | 2000-05-23 | 2003-09-26 | 제노마인(주) | 생약 추출물을 포함하는 콜레스테롤 에스터레이즈 저해제조성물 |
KR100808972B1 (ko) * | 2006-02-08 | 2008-03-04 | 한국생명공학연구원 | 오보바톨을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방및 치료용 약학적 조성물 |
KR102102549B1 (ko) | 2018-12-28 | 2020-04-20 | (주)엔에스티바이오 | 사포닌 생물전환능을 갖는 신규 락토바실러스속 균주, 이를 이용한 발효 렌틸콩을 포함하는 건강기능식품 조성물 및 이의 제조방법 |
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1995
- 1995-11-14 KR KR1019950041207A patent/KR0184756B1/ko not_active IP Right Cessation
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