RU2174392C2 - Гесперидин и гесперетин в качестве ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коа (гмг-коа)-редуктазы - Google Patents
Гесперидин и гесперетин в качестве ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коа (гмг-коа)-редуктазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2174392C2 RU2174392C2 RU99109602/14A RU99109602A RU2174392C2 RU 2174392 C2 RU2174392 C2 RU 2174392C2 RU 99109602/14 A RU99109602/14 A RU 99109602/14A RU 99109602 A RU99109602 A RU 99109602A RU 2174392 C2 RU2174392 C2 RU 2174392C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hesperidin
- hesperetin
- coa
- composition
- reductase
- Prior art date
Links
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 title claims abstract description 64
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N hesperetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229960001587 hesperetin Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- AIONOLUJZLIMTK-UHFFFAOYSA-N hesperetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 AIONOLUJZLIMTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 235000010209 hesperetin Nutrition 0.000 title claims abstract description 25
- FTODBIPDTXRIGS-UHFFFAOYSA-N homoeriodictyol Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 FTODBIPDTXRIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 title abstract description 19
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 title abstract description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 23
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 36
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- -1 acting as a carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 235000005976 Citrus sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002319 Citrus sinensis Species 0.000 description 1
- 241000675108 Citrus tangerina Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/75—Rutaceae (Rue family)
- A61K36/752—Citrus, e.g. lime, orange or lemon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/326—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on cardiovascular health
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция может быть использована в медицине, а именно для ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА)-редуктазы у млекопитающих. Композиция содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество гесперидина или гесперетина в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Также предложены пищевая композиция или композиция для питья, предназначенные для ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы и содержащие эффективное количество гесперидина и гесперетина. Композиция эффективно снижает уровень холестерина в крови. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА(ГМГ-КоА)-редуктазы у млекопитающих, которая содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество гесперидина или гесперетина в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем; и к пищевой композиции или к композиции для питья, предназначенной для ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы, которая содержит эффективное количество гесперидина или гесперетина. Предпосылки создания изобретения.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА(ГМГ-КоА)-редуктазы у млекопитающих, которая содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество гесперидина или гесперетина в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем; и к пищевой композиции или к композиции для питья, предназначенной для ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы, которая содержит эффективное количество гесперидина или гесперетина. Предпосылки создания изобретения.
В последние годы сердечно-сосудистые заболевания, например атеросклероз и гиперхолестеринемия, все чаще становятся главной причиной смерти. Известно, что увеличение содержания холестерина в плазме вызывает накапливание жира, макрофагов и пенистых клеток на стенках кровеносных сосудов, и это накапливание приводит к образованию бляшек, а затем к атеросклерозу (Ross, R., Nature, 362, 801-809 (1993)). Одним из методов снижения уровня холестерина в плазме является диетотерапия, направленная на снижение потребления холестерина и липидов. Другим методом является снижение скорости биосинтеза холестерина, который происходит в печени. Сообщалось, что гиперхолестеринемия может эффективно поддаваться лечению путем снижения скорости биосинтеза холестерина посредством ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, которая опосредует синтез мевалоновой кислоты, являющейся промежуточным соединением в биосинтезе стеринов или изопреноидов (Cardiovascular Pharmacology. William W. Parmley & Kanu Chatterjee Ed., Wolfe Publishing, pages 8.8-8.7, 1994).
Поэтому были предприняты многочисленные попытки разработать лекарственные средства для ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, в результате чего было организовано промышленное производство нескольких соединений, происходящих от Penicillium sp. и Aspergillis sp. В частности, промышленностью стали выпускаться Ловастатин® и Симвастатин®, разработанные фирмой Merck Co., США, и Правастатин®, разработанный фирмой Sankyo Co., Япония (C.D.R. Dunn, Stroke; Trends, Treatment and Markets, SCRIPT Report, PJB Publication Ltd., 1995). Однако известно, что эти лекарственные средства являются очень дорогостоящими и требуют введения в течение продолжительного периода времени, а также имеют побочное действие, заключающееся в повышении уровня креатинкиназы в печени. В соответствии с этим необходимость в разработке недорогостоящего и нетоксичного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы остается актуальной.
Гесперидин и агликон гесперидина, гесперетин, представляют собой флавоноиды, обнаруженные в лимонах, грейпфрутах, мандаринах и апельсинах (Citrus sinensis), и имеют следующие структуры (Horowitz, Gentili, Tetrahedron, 19, 773 (1943));
Гесперидин был использован для предупреждения и лечения церебральной анемии, геморрагии сетчатки и пелиомы. Однако не было каких-либо сообщений, касающихся ингибирующей активности гесперидина или гесперетина.
Гесперидин был использован для предупреждения и лечения церебральной анемии, геморрагии сетчатки и пелиомы. Однако не было каких-либо сообщений, касающихся ингибирующей активности гесперидина или гесперетина.
Краткое описание изобретения
В соответствии с этим целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для ингибирования аткивности ГМГ-КоА-редуктазы у млекопитающих.
В соответствии с этим целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для ингибирования аткивности ГМГ-КоА-редуктазы у млекопитающих.
Другой целью настоящего изобретения является получение пищевой композиции или композиции для питья, предназначенной для ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы у млекопитающих.
В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА(ГМГ-КоА)-редуктазы у млекопитающих, которая содержит эффективное количество гесперидина или гесперетина в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА(ГМГ-КоА)-редуктазы у млекопитающих, которая содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество гесперидина или гесперетина в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА(ГМГ-КоА)-редуктазы у млекопитающих, которая содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество гесперидина или гесперетина в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями, носителями или разбавителями.
Гесперидин или гесперетин могут быть экстрагированы из кожуры плодов цитрусовых, либо они могут быть синтезированы способом, описанным Zemplen, Bogar, Ber., 75, 1043 (1943) и Seka, Prosch, Monatsh. 69, 284 (1936). Кроме того, гесперетин может быть получен путем гидролиза гесперидина.
Гесперидин или гесперетин обладают ингибирующим действием на ГМГ-КоА-редуктазу в дозе 0,5 мг/кг массы тела/день или более, причем с возрастанием дозы, их ингибирующее действие также возрастает.
Кроме того, несмотря на свою высокую эффективность, гесперидин или гесперетин обнаруживают незначительную токсичность или митогенность в тестах на мышах. Более конкретно, гесперидин не оказывает токсического действия при пероральном введении мышам в дозе 1000 мг/кг массы тела, которая соответствует пероральному введению дозы гесперидина, составляющей 50-100 г/кг массы тела для индивидуума весом 50 кг. Кроме того, гесперидин и гесперетин не оказывают неблагоприятного действия на функцию печени.
Фармацевтический препарат может быть получен с использованием композиции любым стандартным способом. Для получения этого препарата активный ингредиент предпочтительно смешивают с носителем, или разбавляют в носителе, или включают в носитель, который может быть изготовлен в виде капсулы, саше или другой формы. В случае если этот носитель служит разбавителем, то он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, действующим как носитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Так, например, указанные композиции могут быть изготовлены в форме таблеток, драже, порошка, саше, эликсира, суспензии, эмульсии, раствора, сиропа, аэрозоля, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильного инъецируемого раствора, стерильного упакованного порошка, и т.п.
Примерами подходящих носителей, наполнителей и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, альгинаты, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, вода, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Эти композиции могут, кроме того, включать наполнители, антиагглютинирующие агенты, замасливающие агенты, смачивающие агенты, ароматизирующие агенты, эмульгаторы, консерванты, и т.п. Композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде препарата с быстрым, замедленным или пролонгированным высвобождением активного ингредиента после их введения млекопитающему с использованием любого из методов, хорошо известных специалистам.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена различными путями, включая пероральное, чрескожное, подкожное, внутривенное и внутримышечное введение. Для человека обычно суточная доза гесперидина или гесперетина может составлять в пределах от около 0,5 до 300 мг/кг массы тела, а предпочтительно, 5-30 мг/кг массы тела, и может быть введена в виде одноразовой дозы или в виде дробных доз. Однако следует отметить, что конкретно вводимое количество активного ингредиента должно быть определено с учетом различных факторов, включая состояние, на которое направлено лечение; выбранный способ введения; возраст, пол и массу тела конкретного пациента; а также тяжесть симптомов заболевания пациента; и поэтому вышеуказанная доза не должна никоим образом рассматриваться как ограничение объема изобретения.
Кроме того, гесперидин или гесперетин может быть введен в пищу или напиток для ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к пищевой композиции или композиции для питья, предназначенной для ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы и содержащей эффективное количество гесперидина или гесперетина.
Как описано выше, гесперидин или гесперетин может быть использован как эффективное нетоксичное фармацевтическое средство для ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы.
Нижеследующие примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.
Кроме того, процентное содержание, приведенное ниже для твердых веществ в твердой смеси, жидких веществ в жидкостях, и твердых веществ в жидкостях даны в расчете мас./мас., об./об. и мас./об. соответственно, а все реакции, если это не указано особо, осуществляют при комнатной температуре.
Пример 1. Введение гесперидина или гесперетина животному
24 четырехнедельные крысы Sprague-Dawley (Taihan laboratory animal center, Korea), весом примерно 90-110 г каждая, распределяли произвольным образом поровну на три группы с соответствующим пищевым рационом. Крысы в этих трех группах получали три разных рациона с высоким содержанием холестерина, то есть, корм для лабораторных животных AIN-76 (ICN Biochemicals Cleveland, ОН, U.S.A.), содержащий 1% холестерина (контрольная группа), 1% холестерина + 1% гесперидина (гесперидиновая группа) и 1% холестерина + 0,1% гесперетина (гесперетиновая группа) соответственно. Состав пищевого рациона для этих трех групп представлен в таблице I.
24 четырехнедельные крысы Sprague-Dawley (Taihan laboratory animal center, Korea), весом примерно 90-110 г каждая, распределяли произвольным образом поровну на три группы с соответствующим пищевым рационом. Крысы в этих трех группах получали три разных рациона с высоким содержанием холестерина, то есть, корм для лабораторных животных AIN-76 (ICN Biochemicals Cleveland, ОН, U.S.A.), содержащий 1% холестерина (контрольная группа), 1% холестерина + 1% гесперидина (гесперидиновая группа) и 1% холестерина + 0,1% гесперетина (гесперетиновая группа) соответственно. Состав пищевого рациона для этих трех групп представлен в таблице I.
Крысы имели свободный доступ к специальному корму и к воде в течение шести недель; при этом количество употребляемой пищи ежедневно регистрировали, а крыс взвешивали каждые 7 дней, после чего полученные результаты анализировали. Все крысы обнаруживали нормальную прибавку в весе, и каких-либо значительных различий между этими тремя группами крыс в отношении количества употребляемой пищи и прироста в весе не наблюдалось.
Пример 2. Определение содержания общего холестерина, ЛПВП-холестерина и нейтральных липидов в плазме
Влияние введения крысам гесперидина или гесперетина на содержание холестерина и нейтральных липидов в плазме определяли следующим образом.
Влияние введения крысам гесперидина или гесперетина на содержание холестерина и нейтральных липидов в плазме определяли следующим образом.
У крыс из трех групп с соответствующим рационом брали пробы крови, и ЛПВП-фракции в плазме отделяли с использованием реагента для ЛПВП-холестерина (Sigma Chemical Co. , Cat. N 352-3), содержащего сульфат декстрана. Содержание общего холестерина и уровень холестерина в ЛПВП определяли с использованием диагностического набора Sigma cat. N 352-100 (Sigma Chemical Co., U.S.A.) (Allain et al., Clin. Chem. 20, 470-475 (1974)). Уровень нейтральных липидов определяли с использованием диагностического набора Sigma cat. N 339-50 (Bucolo, G. & David, H., Clin. Chem. 19, 476-482 (1973)). Результаты представлены в таблице II, где уровень общего холестерина в плазме крыс группы, получавшей корм, содержащий гесперидин, уменьшился на 11% по сравнению с контрольной группой, а уровень общего холестерина в плазме крыс группы, получавшей корм, содержащий гесперетин, уменьшился на 15% по сравнению с контрольной группой.
Пример 3. Ингибирующее действие гесперидина и гесперетина на активность ГМГ-КоА-редуктазы
(Стадия 1) Получение микросом
Для определения действия гесперидина илы гесперетина, содержащегося в корме для крыс, на активность ГМГ-КоА-редуктазы (фермента, регулирующего синтез холестерина в печени), из ткани печени были выделены микросомы, используемые в качестве источника фермента.
(Стадия 1) Получение микросом
Для определения действия гесперидина илы гесперетина, содержащегося в корме для крыс, на активность ГМГ-КоА-редуктазы (фермента, регулирующего синтез холестерина в печени), из ткани печени были выделены микросомы, используемые в качестве источника фермента.
Сначала крыс трех групп умерщвляли путем декапитации, после чего вырезали печень и сразу помещали на охлажденную льдом среду для гомогенизации (50 мМ KH2PO4 (pH 7,0), 0,2М сахарозы, 2 мМ дитиотреитола (ДТТ)). Печень гомогенизировали в среде для гомогенизации (2 мл среды/г печени) в течение 15 с. с использованием смесителя Waring (трехходового стеклянного гомогенизатора типа Potter-Elvehjem с тефлоновым пестиком, приводимым в движение мотором). Гомогенат центрифугировали при 15000 • g в течение 10 минут, и полученный таким образом супернатант цинтрифугировали при 100000 • g в течение 75 минут, в результате чего получали микросомные осадки, которые затем вновь суспендировали в среде для гомогенизации, содержащей 50 мМ EDTA, и центрифугировали при 100000 • g в течение 60 минут. Супернатант, содержащий микросомы, использовали в качестве источника фермента.
(Стадия 2) Анализ на ГМГ-КоА-редуктазу
Активность ГМГ-КоА-редуктазы определяли с использованием [14C]ГМГ-КоА по методу Шапиро и др. (Biochemica et Biophysica Acta, 370, 369-377 (1974)) следующим образом.
Активность ГМГ-КоА-редуктазы определяли с использованием [14C]ГМГ-КоА по методу Шапиро и др. (Biochemica et Biophysica Acta, 370, 369-377 (1974)) следующим образом.
Фермент в супернатанте, содержащем микросомы, полученные на стадии 1, активировали в течение 30 минут при 37oC. В реакционную пробирку добавляли 20 мкл буфера для анализа на ГМГ- КоА-редуктазу (0,25М KH2PO4 (pH 7,0), 8,75 мМ EDTA, 25 мМ ДТТ, 0,45 М KCl, и 0,25 мг/мл BSA), 5 мкл 50 мМ NADPH, 5 мкл [14C] ГМГ-КоА (0,05 мкКи/пробирка, конечная концентрация 120 мкМ) и 10 мкл активированного микросомного фермента (0,03-0,04 мг) и полученную смесь инкубировали в течение 30 минут при 37oC. Реакцию останавливали путем добавления к смеси 10 мкл 6 М HCl, и полученную смесь инкубировали в течение 15 минут при 37oC для полной лактонизации продукта (мевалоната). Осадок удаляли путем центрифугирования при 10000 • g в течение 1 минуты, и супернатант наносили на ТСХ-пластину с силикагелем 60G (Altech, Inc., Newark, U.S.A.), а затем проявляли смесью бензола: ацетона (1:1, об./об.). Область, имеющую значение Rf в пределах от 0,65 до 0,75, удаляли путем соскабливания с использованием одноразовых покровных стекол и анализировали на радиоактивность с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика Microbeta 1450 (Wallacoy, Finland). Активность фермента вычисляли в пикомолях мевалоновой кислоты, синтезированной в мин на мг белка (пмоль/мин/мг белка). Результат представлен в таблице III.
Как можно видеть из таблицы III, крысы контрольной группы обнаруживали относительно высокую активность ГМГ-КоА-редуктазы, тогда как активность ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдаемая у крыс групп, получавших корм, содержащий гесперидин и гесперетин, составляла на 24% и на 19% меньше, чем у крыс контрольной группы соответственно.
Пример 4. Токсичность перорально вводимого гесперидина
7-8-недельных и не зараженных какими-либо специфическими патогенами мышей-самок ICR (8 животных) весом примерно 25-29 г каждая и мышей-самцов (8 животных) весом примерно 34-38 г каждая выдерживали при температуре 22 ± 1oC в условиях влажности 55 ± 5% и в режиме смены дня и ночи: 12 ч день/12 ч ночь. Корм (Cheiljedang Co., корм для мышей и крыс) и воду стерилизовали и давали мышам.
7-8-недельных и не зараженных какими-либо специфическими патогенами мышей-самок ICR (8 животных) весом примерно 25-29 г каждая и мышей-самцов (8 животных) весом примерно 34-38 г каждая выдерживали при температуре 22 ± 1oC в условиях влажности 55 ± 5% и в режиме смены дня и ночи: 12 ч день/12 ч ночь. Корм (Cheiljedang Co., корм для мышей и крыс) и воду стерилизовали и давали мышам.
Гесперидин растворяли в 0,5% Твин 80 до концентрации 100 мг/мл и полученный раствор перорально вводили мышам в количестве 0,2 мл на 20 г массы тела мыши. Раствор вводили за один раз и после этого в течение 10 дней мышей наблюдали на признаки неблагоприятного воздействия или на их гибель в соответствии со следующей схемой: 1, 4, 8 и 12 часов после введения раствора, а затем через каждые 12 часов после введения. Для оценки действия гесперидина каждый день регистрировали вес мышей. Затем на 10-й день мышей умерщвляли и визуально осматривали внутренние органы.
На 10-й день все мыши были живы, и гесперидин в дозе 1000 мг/кг не оказывал какого-либо токсического действия. После аутопсии каких-либо патологических аномалий у мышей установлено не было, и за 10-дневный период у мышей не наблюдалось какой-либо потери веса. В соответствии с этим можно сделать вывод, что гесперидин не токсичен при его пероральном введении животному.
Нижеследующий пример композиций приводится лишь в иллюстративных целях и не должен рассматриваться как некое ограничение объема изобретения.
Пример композиции
Твердые желатиновые капсулы были подучены с использованием следующих ингредиентов: - Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент (гесперидин) - 20
Крахмал сухой - 160
Стеарат магния - 20
Всего - 200 мг
Хотя настоящее изобретение описано выше на конкретных примерах его осуществления, однако следует отметить, что в него могут быть внесены изменения, не выходящие за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.
Твердые желатиновые капсулы были подучены с использованием следующих ингредиентов: - Количество (мг/капсула)
Активный ингредиент (гесперидин) - 20
Крахмал сухой - 160
Стеарат магния - 20
Всего - 200 мг
Хотя настоящее изобретение описано выше на конкретных примерах его осуществления, однако следует отметить, что в него могут быть внесены изменения, не выходящие за рамки объема нижеследующей формулы изобретения.
Claims (9)
1. Применение гесперидина или гесперетина для ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА (HMG-CoA) редуктазы у млекопитающего.
2. Применение по п.1, где млекопитающим является человек.
3. Композиция для ингибирования активности 3-гидрокси-3-метилглутарил КоА (HMG-CoA) редуктазы у млекопитающего, содержащая гесперидин или гесперетин в качестве активного компонента.
4. Композиция по п.3, где млекопитающим является человек.
5. Композиция по п.3, где эффективное количество гесперидина находится в диапазоне от 0,5 до 300 мг/кг массы тела/сут.
6. Композиция по п.3, где эффективное количество гесперетина находится в диапазоне от 0,5 до 300 мг/кг массы тела/сут.
7. Композиция по п.3, представляющая собой фармацевтическую композицию.
8. Композиция по п.3, представляющая собой композицию в виде пищевого продукта.
9. Композиция по п.3, представляющая собой композицию в виде напитка.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960045735A KR100213895B1 (ko) | 1996-10-14 | 1996-10-14 | 감귤류 과피 추출물, 이로부터 분리 정제된 헤스페리딘 또는 나린진을 포함하는 심혈관 질환 예방및 치료제 조성물 |
| KR1996-45735 | 1996-10-14 | ||
| KR96-45735 | 1996-10-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99109602A RU99109602A (ru) | 2001-02-20 |
| RU2174392C2 true RU2174392C2 (ru) | 2001-10-10 |
Family
ID=19477355
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99109602/14A RU2174392C2 (ru) | 1996-10-14 | 1997-10-13 | Гесперидин и гесперетин в качестве ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коа (гмг-коа)-редуктазы |
| RU99109690/14A RU2174393C2 (ru) | 1996-10-14 | 1997-10-13 | Нарингин и нарингенин в качестве ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил коа (hmg-coа) редуктазы |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99109690/14A RU2174393C2 (ru) | 1996-10-14 | 1997-10-13 | Нарингин и нарингенин в качестве ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил коа (hmg-coа) редуктазы |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5792461A (ru) |
| EP (3) | EP1014968B1 (ru) |
| JP (3) | JP2001502320A (ru) |
| KR (3) | KR100213895B1 (ru) |
| CN (3) | CN1104897C (ru) |
| CA (3) | CA2268439C (ru) |
| DE (3) | DE69727707T2 (ru) |
| HK (2) | HK1022104A1 (ru) |
| RU (2) | RU2174392C2 (ru) |
| WO (3) | WO1998016239A1 (ru) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6239114B1 (en) * | 1997-09-26 | 2001-05-29 | Kgk Synergize | Compositions and methods for treatment of neoplastic diseases with combinations of limonoids, flavonoids and tocotrienols |
| EP1032381B1 (en) * | 1997-10-28 | 2003-09-03 | Korea Institute Of Science And Technology | Naringin and naringenin as preventive or treating agent for hepatic diseases |
| WO2000023073A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Korea Institute Of Science And Technology | Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent |
| JP2002535410A (ja) * | 1999-01-27 | 2002-10-22 | ザィエリンスキ，ラブラトリー | 高められたバイオアベイラビリティーを有するヘスペレチンプロフォーム |
| US6797300B2 (en) * | 1999-03-23 | 2004-09-28 | Alejandro Mendez | Composition for preserving fresh cut flowers, fresh fruits and vegetables without the use of refrigeration |
| US20050037116A1 (en) * | 1999-03-23 | 2005-02-17 | Alejandro Mendez | Synthetic solution for preserving fresh flowers, fruits, and vegetables without the use of refrigeration, and method of producing same |
| US6123968A (en) * | 1999-03-23 | 2000-09-26 | Mendez; Alejandro | Composition for extending shelf life for fresh fruits and vegetables without the use of refrigeration |
| KR100314668B1 (ko) * | 1999-05-26 | 2001-11-17 | 은종방 | 감귤과피에서 펙틴과 헤스페리딘의 연속추출방법 |
| US6426362B1 (en) | 1999-10-08 | 2002-07-30 | Galileo Laboratories, Inc. | Formulations of tocopherols and methods of making and using them |
| US20020006953A1 (en) * | 1999-11-05 | 2002-01-17 | Carla R. McGill | Modification of cholesterol concentrations with citus phytochemicals |
| WO2002026047A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-04 | Alejandro Mendez | Composition for preserving fruits and vegetables, method of making said composition, and method of using said composition without refrigeration |
| AU2001232182A1 (en) * | 2001-01-15 | 2002-07-24 | Kgk Synergize | Compositions and methods for regulating lipoproteins and hypercholesterolmia with limonoids flavonoids and tocotrienols |
| DE10122898A1 (de) * | 2001-05-11 | 2002-11-14 | Haarmann & Reimer Gmbh | Verwendung von Hydroxyflavanonen zur Maskierung des bitteren Geschmacks |
| US8337914B2 (en) * | 2002-02-27 | 2012-12-25 | Access Business Group International Llc | Dietary food supplement containing natural cyclooxygenase inhibitors and methods for inhibiting pain and inflammation |
| US20030170327A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-09-11 | Dahl Eva Marie | Vitamin and zinc monomethionine compositions |
| KR20030082219A (ko) * | 2002-04-17 | 2003-10-22 | 한국생명공학연구원 | 플라바논 에스테르 유도체 및 이를 포함하는 혈중 지질농도 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| FR2841472B1 (fr) * | 2002-06-28 | 2006-02-24 | Agronomique Inst Nat Rech | Composition nutritionnelle ou therapeutique contenant le compose hesperidine ou l'un de ses derives |
| KR100479736B1 (ko) * | 2002-06-28 | 2005-03-30 | (주)바이오뉴트리젠 | 천연 식물체 유래의 혼합분말 또는 추출물을 포함하는 지방간 예방용 식품 |
| US7867525B2 (en) * | 2002-08-14 | 2011-01-11 | Bionutrigen Co., Ltd. | Powder or extracts of plant leaves with anti-obesity effects and anti-obesity food comprising them |
| US20050080021A1 (en) * | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives of stilbenes, polyphenols and flavonoids for the treatment of cardiovascular disorders |
| US20040033480A1 (en) * | 2002-08-15 | 2004-02-19 | Wong Norman C.W. | Use of resveratrol to regulate expression of apolipoprotein A1 |
| US20050080024A1 (en) * | 2002-08-15 | 2005-04-14 | Joseph Tucker | Nitric oxide donating derivatives for the treatment of cardiovascular disorders |
| JP2005130811A (ja) * | 2003-10-31 | 2005-05-26 | Yutaka Miyauchi | 柑橘類の果皮を原材料とする液状飲用物 |
| JP2005137204A (ja) * | 2003-11-04 | 2005-06-02 | Yutaka Miyauchi | 液状飲用物 |
| KR100702567B1 (ko) * | 2004-06-09 | 2007-04-02 | 퓨리메드 주식회사 | 심근경색 발작 후 회복을 위한 지각 추출물 및 이를 함유하는 약학적 조성물과 건강 식품 |
| JP4745764B2 (ja) * | 2004-09-09 | 2011-08-10 | 花王株式会社 | Ａｍｐｋ活性化剤 |
| CN1760363B (zh) * | 2004-10-14 | 2010-04-28 | 蒋继宏 | 杜仲3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶蛋白编码序列 |
| EP1838296B1 (en) | 2004-10-20 | 2012-08-08 | Resverlogix Corp. | Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| GB2423928B (en) * | 2004-11-16 | 2008-04-09 | Efflux Technology Inc | Methods and compositions for treating pain |
| US20070087977A1 (en) * | 2004-11-16 | 2007-04-19 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
| EP2368442B1 (en) | 2005-07-27 | 2014-12-17 | Symrise AG | Use of hesperetin for enhancing the sweet taste |
| CA2617213C (en) * | 2005-07-29 | 2014-01-28 | Resverlogix Corp. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices |
| WO2007150063A2 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Cargill Incorporated | Compositions for lowering blood serum cholesterol and use in foods, beverages, and health supplements |
| SI2118074T1 (sl) | 2007-02-01 | 2014-05-30 | Resverlogix Corp. | Spojine za preprečevanje in zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| JP2009256256A (ja) * | 2008-04-18 | 2009-11-05 | Kyushu Univ | 組成物及び飲食品 |
| PL2346837T3 (pl) | 2008-06-26 | 2015-07-31 | Resverlogix Corp | Sposoby wytwarzania pochodnych chinazolinonu |
| US8952021B2 (en) | 2009-01-08 | 2015-02-10 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease |
| CN105859639A (zh) | 2009-03-18 | 2016-08-17 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 新的抗炎剂 |
| SI2421533T1 (sl) | 2009-04-22 | 2019-01-31 | Resverlogix Corp. | Nova protivnetna sredstva |
| US8323513B2 (en) * | 2009-07-28 | 2012-12-04 | Cp Kelco Aps | Dewatering biomass material comprising polysaccharide, method for extracting polysaccharide from biomass material, and dewatered biomass material |
| US8877221B2 (en) | 2010-10-27 | 2014-11-04 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same |
| US9107983B2 (en) | 2010-10-27 | 2015-08-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Osteoconductive matrices comprising statins |
| KR101444698B1 (ko) * | 2010-12-30 | 2014-10-07 | 주식회사 엘지생명과학 | 위장관 운동 장애 질환의 개선, 치료 및 예방용 조성물 |
| US9499640B2 (en) | 2011-01-21 | 2016-11-22 | Cp Kelco Aps | Preservation of biomass material comprising polysaccharide and method for extracting polysaccharide from preserved biomass material |
| US9308190B2 (en) | 2011-06-06 | 2016-04-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin |
| CN103945848B (zh) | 2011-11-01 | 2016-09-07 | 雷斯韦洛吉克斯公司 | 被取代的喹唑啉酮的口服即释制剂 |
| WO2014080290A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Cyclic amines as bromodomain inhibitors |
| WO2014080291A2 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Rvx Therapeutics Inc. | Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors |
| CA2895905A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Zenith Epigenetics Corp. | Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors |
| CN103304610A (zh) * | 2012-12-24 | 2013-09-18 | 李玉山 | 一种甲基橙皮苷的制备工艺 |
| EA201591476A1 (ru) | 2013-02-06 | 2016-02-29 | Университет Брандайс | Лечение повреждений днк и митохондриальной дисфункции с применением сока плодов масличной пальмы |
| CN103263427A (zh) * | 2013-05-07 | 2013-08-28 | 浙江大学 | 新橙皮苷在制备防治高脂血症药物中的应用 |
| US9132117B2 (en) | 2013-06-17 | 2015-09-15 | Kgk Synergize, Inc | Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose |
| TWI634886B (zh) * | 2014-08-22 | 2018-09-11 | 財團法人國防教育研究基金會 | Compound composition for liver-free side effects with reduced liver fat for treating symptoms of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) |
| JO3789B1 (ar) | 2015-03-13 | 2021-01-31 | Resverlogix Corp | التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة |
| KR102139253B1 (ko) * | 2018-05-04 | 2020-07-29 | (주)노아스 | 시트러스 과피 추출물을 포함하는 카페인에 의한 수면장애 개선용 조성물 |
| KR102113583B1 (ko) * | 2019-10-25 | 2020-05-21 | 경희대학교 산학협력단 | 레몬 추출물 및 오렌지 추출물을 포함하는 카페인에 의한 수면장애 개선용 조성물 |
| EP4247399A1 (en) * | 2020-11-20 | 2023-09-27 | Esserre Pharma Srl | Composition comprising natural extracts and uses thereof |
| CN115896201B (zh) * | 2023-01-09 | 2023-05-26 | 成都欧康医药股份有限公司 | 一种4-甲氧基-3,5`,7`-三羟基黄烷酮的制备方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1179019A (en) * | 1967-05-23 | 1970-01-28 | Produits Chimique Soc Et | Polynicotinic Esters of Flavonoids |
| US4277464A (en) * | 1975-09-19 | 1981-07-07 | General Foods Corporation | Preventing tooth demineralization using aspartame |
| JPS54154569A (en) * | 1978-05-20 | 1979-12-05 | Lotte Co Ltd | Chewing gum for sports |
| US4497842A (en) * | 1982-01-18 | 1985-02-05 | Ehrlich Joseph R | Beverages obtained from alcoholic treatment of roasted citrus fruit peels |
| US4497838A (en) * | 1982-02-17 | 1985-02-05 | Tropicana Products, Inc. | Process for the production of useful products from orange peel |
| JPS60214858A (ja) * | 1984-04-09 | 1985-10-28 | Toshio Horiuchi | 血糖改善食品 |
| EP0185117A1 (de) * | 1984-12-21 | 1986-06-25 | IPEX Getränke-Herstellungs- und Vertriebsgesellschaft mbH | Getränk |
| JPS63104920A (ja) * | 1986-10-21 | 1988-05-10 | Tsumura & Co | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
| DE3879688T2 (de) * | 1987-12-10 | 1993-07-01 | Tsumura & Co | Anti-retrovirales arzneimittel. |
| FR2633182B1 (fr) * | 1988-06-23 | 1993-07-23 | Beljanski Mirko | Composition pharmaceutique anticancereuse et methode d'utilisation de l'invention |
| EP0347864A3 (en) * | 1988-06-24 | 1992-04-01 | Andries Johannes Cornelus Strydom | Anti-atherogenic agents |
| US4997658A (en) * | 1988-11-21 | 1991-03-05 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels |
| JPH03275625A (ja) * | 1990-03-23 | 1991-12-06 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 制癌剤およびその製造法 |
| JPH04295428A (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-20 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 抗アレルギー剤 |
| JPH04346933A (ja) * | 1991-05-24 | 1992-12-02 | Pokka Corp | 虫歯菌、歯周病原菌増殖阻害剤 |
| JP3159509B2 (ja) * | 1992-03-30 | 2001-04-23 | サンスター株式会社 | プロテアーゼ阻害剤 |
| AU6666594A (en) * | 1993-04-20 | 1994-11-08 | Procter & Gamble Company, The | Methods of using hesperetin for sebum control and treatment of acne |
| JPH0725761A (ja) * | 1993-07-09 | 1995-01-27 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 軟骨保護剤 |
| WO2000023073A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Korea Institute Of Science And Technology | Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent |
| DE10152638A1 (de) * | 2001-10-16 | 2003-04-24 | Ralph Peter Hegler | Vorrichtung zur Herstellung von gewellten Kunststoff-Rohren |
-
1996
- 1996-10-14 KR KR1019960045735A patent/KR100213895B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-13 EP EP97944200A patent/EP1014968B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 JP JP10518206A patent/JP2001502320A/ja not_active Ceased
- 1997-10-13 CA CA002268439A patent/CA2268439C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-13 RU RU99109602/14A patent/RU2174392C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-13 WO PCT/KR1997/000192 patent/WO1998016239A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-13 WO PCT/KR1997/000190 patent/WO1998016220A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-13 CA CA002268437A patent/CA2268437C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-13 EP EP97944201A patent/EP0930889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 CN CN97198803A patent/CN1104897C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-13 WO PCT/KR1997/000191 patent/WO1998016221A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-13 CN CN97198801A patent/CN1233182A/zh active Pending
- 1997-10-13 CA CA002268438A patent/CA2268438C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-13 EP EP97944199A patent/EP0957911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 CN CN97198802A patent/CN1106840C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-13 DE DE69727707T patent/DE69727707T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 JP JP51820898A patent/JP3340135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-13 DE DE69728064T patent/DE69728064T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 JP JP10518207A patent/JP2001502321A/ja not_active Ceased
- 1997-10-13 DE DE69718030T patent/DE69718030T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-13 RU RU99109690/14A patent/RU2174393C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-14 US US08/949,234 patent/US5792461A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-14 US US08/949,791 patent/US5877208A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-14 US US08/949,669 patent/US5763414A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-25 KR KR1019990002189A patent/KR100213898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-25 KR KR1019990002202A patent/KR100213899B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-29 HK HK00101265A patent/HK1022104A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-29 HK HK00101266A patent/HK1022105A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2174392C2 (ru) | Гесперидин и гесперетин в качестве ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коа (гмг-коа)-редуктазы | |
| US20010055627A1 (en) | Compositions And Methods For Regulating Lipoproteins And Hypercholesterolemia With Limonoids, Flavonoids And Tocotrienols | |
| AU2019280094A1 (en) | Methods for inhibiting conversion of choline to trimethylamine (tma) | |
| EP0401705A2 (en) | Use of an HMG CoA reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor for treating peripheral atherosclerotic disease | |
| KR100200467B1 (ko) | 콜레스테롤 저하제 및 ace 억제제로 이루어진 아테롬성 동맥경화증의 예방, 안정화 또는 경감용 조성물 | |
| EP1024805B1 (en) | Use of coumarin derivatives for the treatment of liver and pancreatic disorders | |
| EP1113790B1 (en) | Use of a cinnamic acid derivatives for the manufacture of a medicament for preventing or treating elevated blood lipid level-related diseases | |
| SK287602B6 (sk) | Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor lipázy a sacharózomonoester mastnej kyseliny, spôsob jej prípravy a použitie na liečenie obezity | |
| JP2004519455A (ja) | 脂質および／または骨密度の調節ならびにそのための組成物 | |
| US20070154540A1 (en) | Composition for treatment of osteoarthritis containing apigenin as chondroregenerative agent | |
| Castano et al. | Effects of D-003 on the lipid profile of patients with type II hypercholesterolaemia: a phase II clinical study | |
| RU2173164C2 (ru) | ЭКСТРАКТ ИЗ КОЖУРЫ ПЛОДОВ ЦИТРУСОВЫХ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА 3-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛГЛУТАРИЛ-СoА (ГМГ - СoА) -РЕДУКТАЗЫ | |
| DE69819519T2 (de) | Bergamottin enthaltende zusammensetzungen zur erhöhung der oralen bioverfügbarkeit von pharmazeutika | |
| WO2002055071A1 (en) | Compositions and methods for regulating lipoproteins and hypercholesterolmia with limonoids flavonoids and tocotrienols | |
| RU2683641C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения гиперлипидимии | |
| JP2024050759A (ja) | ビタミンｋと抗凝固剤の併用 | |
| Ye | Identification of urinary isoflavone excretion phenotypes related to the cholesterol lowering ability of soy protein in Golden Syrian hamsters | |
| KR19990079062A (ko) | 나린진 또는 나린제닌을 포함하는 동맥경화증 예방 및 치료용조성물 | |
| WO2006057209A1 (ja) | 血中遊離脂肪酸低下作用を有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121014 |