KR101444698B1 - 위장관 운동 장애 질환의 개선, 치료 및 예방용 조성물 - Google Patents
위장관 운동 장애 질환의 개선, 치료 및 예방용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 산초 및 지실 추출물을 유효성분으로 포함하는 위장관 운동 장애 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 생약 조성물은 현저히 상승된 위장관 운동 촉진 효과를 나타내어, 위장관 운동 장애에 대한 개선, 예방 및 치료용 의약 및 식품으로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 위장관 운동 장애 질환의 개선, 치료 및 예방을 위한 생약 조성물에 관한 것이다.
위장관 운동 장애 질환은 위식도 역류성 질환, 기능성 소화불량, 과민성 대장염, 위장관 마비, 구토, 당뇨병성 위장운동장애, 화학요법으로 인한 위장운동장애, 소화관 운동장애로 인한 장폐색, 수술 후 장폐색을 포함하는 수술 후 위장관 기능 장애, 근긴장성 이영양증으로 인한 위장관 운동 장애 및 변비 등과 같이 정상적인 위장관 운동이 장애, 저해, 손상 되어 있는 병적 상태를 말한다.
위장관 운동 장애 질환은 선진국은 물론 우리나라에서도 상당히 유병율이 높은 질환으로서, 위식도 역류성 질환, 기능성 소화불량, 과민성 대장질환, 위장관 마비, 구토, 수술후 장폐색 및 변비 등 다양한 양상으로 나타나며, 위장관의 조직 병리학적 및 생화학적인 병변이 아닌 위장관 연동운동에 관련된 기능적 증상이다.
기능성 소화 불량은 상복부에 국한해서 지속적이고 반복적으로 통증 및 불쾌감 등의 증상을 나타낸다. 과민성 대장질환은 아랫배가 불편한 증상과 함께 변비 또는 설사가 지속되거나 변비와 설사가 며칠 간격으로 번갈아 나타난다. 이들 질환은 뚜렷한 기질적 병변 없이 여러가지 다양한 소화기 증상에 의한 진단이기 때문에 치료가 간단하지 않으며, 대부분 증상이 호전과 악화를 반복하고, 음식, 스트레스 등에 의해 영향을 많이 받는다. 수술 후 장폐색은 임상적으로 개복수술 후 발생하는 위장관 운동 기능의 저해 상황을 의미하며, 대표적 증상으로 고창, 변의, 배설 불능, 장음 감소, 복부 팽만을 들 수 있다. 일반적으로 개복 수술 후 2-3일 이내에 위장관 운동 기능이 정상적으로 회복되는데, 종종 자연적으로 치유되지 않고 3일 이상 경과하는 마비성 장폐색으로 진행되기도 한다. 장폐색의 발병 기전으로 개복수술에 따른 아드레날린 신경의 과도한 자극으로 인한 아세틸콜린 분비 감소 및 수술과정에서 유도되는 염증반응 등이 제시되고 있으나 정확한 발병기전은 밝혀지지 않은 상황이다. 또한 암에 기인한 통증을 덜어주기 위한 진통제로 널리 사용되어 온 모르핀은 투여 후 환자의 위장관 운동을 강력하게 저해하는 현상이 높은 빈도로 관찰되어 만성변비를 유도하는 부작용을 가지고 있다. 이런 모르핀투여로 인한 만성변비는 환자의 삶의 질을 저하시키는 주요 요인 중 하나이다.
이러한 위장관 운동 장애는 그 정확한 발병기전을 알기 어려운 경우도 많으나 최근 세로토닌(5-HT) 수용체가 위장관에 특히 소장내 장내분비세포에 분포하며, 위장관의 연동운동에서 중심적인 역할을 하는 것에 착안하여, 세로토닌 조절 약물을 중심으로 새로운 위장관 운동 촉진제의 개발이 이루어지고 있다. 특히, 그라니세트론이나 온단세트론 등의 5-HT3 길항제는 구토억제나 내장 과민성 감소를 위한 치료제로, 5-HT4 효능제는 위장수축력과 추진압 증가로 위장관 연동운동을 촉진시키는 작용이 있어 기능성 소화불량을 비롯한 변비치료제로 개발이 이루어지고 있으며, 또한 5-HT1P 효능제는 위기저부 이완작용이 있어 기능성 소화불량 치료제로 개발이 이루어지고 있다. 그러나, 온단세트론 등의 대부분의 5-HT3 수용체 길항제는 랫트의 위장 공복 지연 증상을 개선하나 사람을 비롯한 다른 종에서는 개선 효과가 확실치 않다. 시사프라이드는 5-HT4 효능제이면서도 5-HT3 수용체 길항제로서, 기능성 소화불량증 치료를 위해 효과적으로 사용되었던 위장관 운동촉진제 약물 중 하나였으나, 임산부나 뇌심혈관 질환자에게 부작용이 큰 것으로 지적돼 판매중지 되었다. 한편, 또 다른 5-HT4 수용체 효능제로서 테가세로드(tegaserod), 프루카로프라이드(prucalopride) 등이 임상 시험 중에 있고, 하부 소화기계의 이상을 대상으로 하고 있다. 한편, 수술후 위장관 운동 기능저하 특히 수술후 장폐색에 대해서는 발생시 경비위 흡인으로 위장관내 분비물을 제거하는 증상 완화 조치의 치료법이 알려져 있으며, 약물로는 시사프라이드가 자주 사용되어 왔으나, 상기 부작용 때문에 사용이 제한되는 실정이다. 최근 수술 후 위장관 기능회복과 관련하여서는 합성약인 알비모판 (alvimopan, Entereg®)이 미국 FDA의 허가를 받은 바 있다(2008년). 그러나, 위장관 기능장애에 사용될 독성과 부작용이 경감된 천연물 유래의 안전한 약물의 개발이 절실하다.
지실(枳實)은 광귤나무(Citrus aurantium L) 또는 탱자나무(Poncirus trifoliata Rafin 또는 Citrus trifoliata)의 익지 않은 열매이다. 지실은 폰시린(poncirin), 헤스페리딘(hesperidin), 로이폴린(rhoifolin), 나린진(naringin), 네오헤스페리딘(neohesperidin) 등의 플라보노이드 배당체 및 스키미나닌(skimmianine) 등의 알칼로이드 성분 및 피넨(pinene), 미르센(myrcene), 리모넨(limonene), 캄펜(camphene) 등의 정유성분이 함유된 것으로 알려져 있으며, 항알러지 작용이 있다. 수술 후 장폐색 치료에 사용될 수 있으나(한국특허 제10-635658호), 상기 명세서의 실험예 6 및 실험예 7에서 기재된 바와 같이 수술 후 장폐색 치료를 위해 사용된 양은 500mg/5㎖/kg 및 1g/5㎖/kg의 대용량으로, 실제 임상에서 활용되기에는 어려운 측면이 있다.
산초는 운항과(Rutacea)에 속하는 산초나무(Zanthoxylum)속 낙엽 활엽성교목인 초피나무(Zanthoxylum piperitum), 또는 그 동속식물인 화초나무 (Zanthoxylum bungeanum), 산초나무(Zanthoxylum schinifolium)의 과피로서, 천초, 화초, 촉초, 남초, 대초 등으로 불리운다. 산초의 성분으로는 산아미드계통의 산숄 Ⅰ- Ⅳ와 정유성분으로는 시트로넬랄, 1, 8-시네올, 디펜탄, α-터피네올 등이 함유되어 있고, 리그난 화합물인 크산토시롤(xanthoxylol) 등이 분리보고 되어 있으며, 건위작용, 항균 및 살충작용이 알려져 있으며 장내 기생충 구제약, 충어독의 해독약으로 쓰인다.
그러나 선행 기술 어디에도 지실과 산초 조합의 상승적인 위장관 기능 개선 효과에 대한 내용이 교시되거나 개시된 바 없다.
본 발명자들은 위장관 기능 장애 치료 및 개선 효과를 나타내는 생약 조성물을 개발하기 위해 다양한 생약의 조합에 대해 위장관 운동에 관련된 수용체에 대한 효과를 확인하는 시험을 실시한 결과, 본원 발명에 따른 생약추출물 조합이 위장관 운동에 관련된 수용체들에 대해 선택적이고 뛰어난 효과를 나타내어 위장관 운동 장애 질환에 효과적으로 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 위장관 운동 장애 질환의 예방, 개선 또는 치료에 사용될 수 있는 탁월한 위장관 기능 개선 효과와 부작용이 없는 생약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 산초 및 지실 추출물을 유효성분으로 함유하는 위장관 운동 장애 질환의 개선, 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다.
한편, 본 발명의 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물이다.
또한 본 발명은 산초 및 지실 추출물을 유효성분으로 함유하는 기능성 위장관 운동장애 개선용 식품, 건강보조식품 또는 건강기능식품을 제공한다.
또한 본 발명은 산초 및 지실 추출물을 활성성분으로 함유하는 위장관 운동 장애 질환의 개선, 치료 또는 예방용 경구 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 위장관 운동장애 질환의 개선 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 산초 및 지실 추출물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 산초 및 지실 추출물을 인체를 포함한 포유동물에 투여함을 포함하는 것을 특징으로 하는 위장관 운동장애 질환의 개선 또는 치료 방법을 제공한다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 위장관 운동 촉진을 위해 부작용이 없으면서 효과가 좋은 생약 조성물의 개발을 위해 연구한 결과, 부작용이 거의 없으며 생약으로서 널리 알려져 있는 산초 및 지실을 조합하여 사용할 경우 위장관 운동 촉진 효과가 매우 우수하다는 것을 밝혀냈다. 따라서, 이러한 산초 및 지실의 조합은 위장관 운동장애질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 기능성 위장관 운동장애 개선용 식품, 건강보조식품 또는 건강기능식품 조성물의 활성성분으로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 약학 조성물 및 식품 조성물은 포괄하여 생약 조성물로 지칭한다.
상기 생약 조성물에서 산초 및 지실은 그 조합되는 비율에 있어 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 산초:지실이 1:0.001~100, 더 바람직하게는 1: 0.01~70의 중량비로 포함될 수 있다. 산초와 지실은, 비록 소량이더라도 서로 조합 또는 병용되어 사용되는 경우, 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여, 상승적인 위장관 기능개선효과를 나타낸다.
한편, 본 발명의 생약 조성물을 구성하는 생약은 당업계에서 자명하게 동속에 해당하며 본 발명의 예방과 치료목적과 동일 또는 유사한 용도로 사용할 수 있다고 여겨지는, 동속생약을 모두 포함한다.
구체적으로, 본 발명에서, 산초 (Zanthoxyli fructus) 는 초피나무(Zanthoxylum piperitum), 그 동속식물인 화초나무 (Zanthoxylum bungeanum), 산초나무(Zanthoxylum schinifolium), 개산초나무(Zanthoxylum armatum var subtrifoliatum) 또는 왕초피나무(Zanthoxylum coreanum)의 과피를 지칭한다.
본 발명에서, 지실(Ponciri Fructus)은 국산 지실(Poncirus trifoliate), 중국산 지실(Citrus aurantium), 또는 그 동속식물인 왕귤나무(Citrus grandis)의 미숙과를 지칭한다.
본 발명의 생약 조성물에서 산초 및 지실 추출물은 각각의 생약을 별도로 또는 함께 물, C1 내지 C4 알코올, 또는 이들의 혼합용매로 추출하여 수득될 수 있다. C1 내지 C4 알코올로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 예시할 수 있으며, 에탄올이 가장 바람직하다. 용매는 생약 중량의 1 내지 50배, 바람직하게는 약 3 내지 30배 분량으로 사용할 수 있다.
상기 산초 및 지실 용매 추출물은 생약 추출 분야에서 당업자에 공지된 임의의 추출법에 의해 제조될 수 있으나, 5℃ 내지 100℃, 바람직하게는 10℃ 내지 80℃, 보다 바람직하게는 상온에서 약 1 내지 100시간, 바람직하게는 8 내지 72시간 동안 교반 추출, 열탕 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출, 바람직하게는 냉침 추출하여 제조할 수 있다. 수득한 추출액을 여과, 감압농축 또는 건조하여 최종 추출물로서 얻을 수 있다.
본 발명의 산초 및 지실의 조합을 포함하는 생약 조성물은 위장관 운동 장애 질환의 예방, 개선 또는 치료에 효과적이며, 특히 수술후 장폐색을 포함하는 수술후 저하된 위장관 기능 회복에 탁월한 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 산초 및 지실의 조합을 포함하는 생약 조성물은 주성분인 산초 및 지실을 각각 단독으로 투여한 경우에 비해 현저히 우수한 장내 이송율을 나타내어, 이들 두 생약은 위장관 운동장애 질환의 예방 및 치료에 있어 상승 작용을 나타내는 것으로 입증되었다.
또한, 본 발명에서, 산초 및 지실 추출물은 5-HT4 수용체에 대한 효과, 도파민 D2 수용체에 대한 효과, 무스카린 수용체들에 대한 효과, 모틸린 수용체에 대한 효과, 아드레날린성 α2A 수용체에 대한 효과, 5-HT1A 수용체에 대한 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 이와 같이, 본 발명의 산초와 지실을 포함하는 생약 조성물은 5-HT4 등 위장관 운동에 영향을 미치는 다양한 수용체들의 작용을 조절하여, 복합적인 기전에 의해 기능성 소화불량 등 위장관 운동장애에 매우 뛰어난 치료효과를 나타낸다. 특히, 본 발명의 산초와 지실을 포함하는 생약 조성물은 이러한 상승효과에 의해, 수술을 받지 않은 정상군을 상회하는 우수한 수술후 위장관 기능의 개선을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 생약 조성물을 투여함으로써 수술로 인해 저하되었던 위장관 기능을 빠르게 회복시켜 빠른 퇴원이 가능하다.
본원에서 정의되는 “위장관 운동장애 질환”은 정상적인 위장관 운동이 장애, 저해, 손상 되어 있는 상태로 인한 질환을 지칭한다. 이러한 위장관 운동장애질환은 위식도 역류성 질환, 기능성 소화불량, 과민성 대장염, 위장관 마비, 구토, 당뇨병성 위장운동장애, 화학요법으로 인한 위장운동장애, 소화관 운동장애로 인한 장폐색, 수술 후 장폐색을 포함하는 수술 후 위장관 기능 손상 및 저하, 근긴장성 이영양증으로 인한 위장관 운동장애 또는 변비 등, 바람직하게는, 위식도 역류성 질환, 기능성 소화불량, 과민성 대장염, 수술 후 위장관 기능 저하 및 변비를 예시할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예컨대, 위장관 운동에 영향을 미치는 다양한 수용체 즉 5-HT4 수용체, 도파민 D2 수용체, 무스카린 수용체, 모틸린 수용체, 아드레날린성 α2A 수용체 및 5-HT1A 수용체의 작용을 조절함으로써 개선 또는 치료될 수 있는 병적상태는 본원에서 정의된 위장관 운동장애 질환에 포함된다.
본원에서 정의되는 “수술 후 위장관 기능 장애”는 수술로 인하여 일시적으로 위장관 기능이 손상되거나 저하되어 있는 상태를 말하며, 수술 후 장폐색을 포함한다. 수술 후 장폐색은 임상적으로 개복수술 후 발생하는 위장관 운동 기능의 저해 상황을 의미하며 수술 후 위장관 기능의 빠른 회복은 퇴원 시기를 앞당기는 결정적인 요소가 된다. 일반적으로 개복 수술 후 2-3일 이내에 위장관 운동 기능이 정상적으로 회복되는데, 종종 자연적으로 치유되지 않고 3일 이상 경과하는 마비성 장폐색으로 진행되기도 한다. 수술은 개복 수술뿐 만 아니라 복강경이나 관절경 및 기타 로봇 수술을 포함하며, 대장 소장 질환 수술뿐 만 아니라 자궁 및 기타 기관의 수술을 포함한다.
본 발명에 따른 생약 조성물은 종래 매우 오랫동안 사용되면서 안전성이 입증된 생약을 포함하고 있어 독성 및 부작용이 거의 없으므로, 위장관 운동장애 질환의 예방 목적으로 장기간 복용하거나, 장기간 치료 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 일 태양에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 함유할 수 있다.
상기 약학 조성물은 위장관 운동 장애 질환의 치료 또는 예방 효과를 효과적으로 유지하는 범위 내에서 적절하게 구성생약의 혼합비를 가감할 수 있으며, 상기 본 발명에 따른 조성물을 구성하는 생약 성분을 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 99 중량%으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.
또한 본 발명의 약학 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 제제예로 특히, 위장관 내에서 우수한 용출율을 나타내어 생체 이용률을 현저히 증가시킬 수 있으며, 생약특유의 냄새를 차단할 수 있어 복용 시 불쾌감을 해소할 수 있고, 크기가 감소되어 환자가 용이하게 복용할 수 있는 제형이 바람직하다. 예를 들어 정제 및 캡슐제로 제제화할 경우 메타규산알루민산마그네슘, 인산칼슘, 미결정셀룰로오스, 포비돈, 크로스포비돈, 스테아린산마그네슘 등을 불활성 성분으로 포함함으로써, 생체이용율을 증가시키고, 제제의 크기를 감소시킬 수 있다. 정제 및 캡슐제는 부형제로서 미결정셀룰로오스, 유당, 메타규산알루민산마그네슘, 인산칼슘, 결합제로서 포비돈, 붕해제로서 크로스포비돈, 활택제로서 마그네슘스테아레이트를 사용함으로써, 천연물 특유의 향이 차단되고, 위장에서 신속히 붕해되어 생체이용율이 높고, 최종 정제 및 캡슐제의 크기가 작아 복용하기 편리하도록 제제화할 수 있다. 현탁액으로 제제화할 경우에는, 감초가루나 타우마틴과 같은 감미제나 벤토나이트, 카올린과 같은 흡착제를 추가적으로 사용함으로써 생약 특유의 쓴맛을 차폐할 수 있다. 그 외, 유드라짓 E100, 오파드라이(Opadry®), 아크릴-EZE(Acryl-EZE®)등의 코팅제로 정제 등을 코팅함으로써 생약 특유의 쓴맛을 추가적으로 차폐할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각종 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 예를 들어, 경구적으로, 피하 주사, 정맥 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 또는 주입 등 비경구적으로, 또는 직장내로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 위장관 운동 장애 질환의 예방 또는 치료효과를 얻기 위해, 상기 조성물의 유효성분을 용매 추출물의 건조분말을 기준으로 하루에 체중 1kg당 0.1 mg 내지 100 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여 방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 태양에 따른 식품 조성물은 식품학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 기능성 위장관 운동장애 개선용 식품, 건강보조식품 또는 건강기능식품으로 제제화될 수 있다.
본 발명에서 건강보조식품 또는 건강기능식품이라 함은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 산제, 과립제, 정제, 환제, 캅셀제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 침제, 액제, 엑스제, 껌, 차, 젤리 또는 음료 등의 형태로 제조할 수 있다.
상기 식품 조성물은 위장관 운동 장애 질환의 개선 및/또는 예방 효과를 효과적으로 유지하는 범위내에서 적절하게 구성생약의 혼합비를 가감할 수 있으며, 상기 본 발명에 따른 조성물을 구성하는 생약 성분을 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 1 내지 90 중량%로 포함할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 생약 조성물은 활성성분으로 포함되는 산초 및 지실을 동시에 투여하도록 할 수도 있으나, 상기 조성물의 위장관 운동장애질환의 예방, 개선 또는 치료효과를 나타낼 수 있는 정도의 범위내에서 소정의 간격을 두고 순차적으로 투여할 수도 있다. 산초 및 지실 조합을 소정의 간격을 두고 투여하고자 할 경우에는, 각각의 활성성분을 별개의 분리된 제형으로 제제화하면 된다. 산초 및 지실의 조합을 동시에 투여하고자 할 경우에는 하나의 제형에 균일하게 혼합된 형태로 제제화할 수도 있고, 서로 분리된 제형으로 제제화한 다음 투여용법을 동시에 투여하도록 할 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물은 지실 및 산초의 조합을 포함함으로써, 위장관 운동, 특히 수술후 장폐색을 현저히 개선한다. 따라서, 본 조성물은 위장관 운동 장애 질환의 예방, 개선 또는 치료에 탈월한 효과를 나타내며, 오랫동안 전통적으로 사용되온 생약으로 구성되어 부작용이나 독성의 우려가 거의 없다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 보다 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
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비교예
1> 지실 및 산초 각각의 단독 생약 추출물의 제조
1-1 지실 단독 추출물의 제조
경동시장(서울)에서 건조된 지실을 구입하여 협잡물을 제거하고 실험에 사용하였다. 건조 지실 100g에 800ml의 70%, 80%, 및 90% 에탄올 수용액을 가해 상온에서 24시간 동안 추출하고, 이를 55~65℃로 감압농축한 후 건조시켜 개개 용매별 지실 추출물 즉, 70%, 80%, 및 90% 에탄올 가용 지실 추출물들(이하, P70E, P80E 및 P90E 라 지칭함)을 수득하였다(표 1참조).
1-2 산초 단독 추출물의 제조
경동시장(서울)에서 건조된 산초를 구입하여 협잡물을 제거하고 실험에 사용하였다. 건조 산초 250g에 1750ml의 30%, 50%, 70%, 90% 에탄올 수용액을 가해 상온에서 24시간 동안 추출하고, 이를 55~65℃로 감압농축한 후 건조시켜 개개 용매별 산초추출물, 즉, 30%, 50%, 70%, 및 90% 에탄올 가용 산초 추출물들(이하, Z30E, Z50E, Z70E 및 Z90E 라 지칭함)을 수득하였다.(표 2참조).
<실시예 1> 본 발명의 지실 및 산초 조합의 생약 추출물의 제조
1-1. 본 발명의 산초 및 지실추출물의 제조
상기 비교예 1-1에서 70% 에탄올로 추출하여 수득한 지실추출물과 상기 비교예1-2에서 50% 에탄올로 추출하여 수득한 산초추출물을, 산초추출물의 중량을 기준으로, 1:1, 1:1.5, 1:3, 1:4, 1:9 및 1:12의 중량비로 혼합하여 배합비가 1:1, 1:1.5, 1:3, 1:4, 1:9 및 1:12인 본 발명의 지실 및 산초 조합 추출물(이하, PZ511, PZ5115, PZ513, PZ514, PZ519, 및 PZ5112라 지칭함)을 제조하여 하기 실험예에서 사용하였다.또한, 상기 비교예1-1에서 70% 에탄올로 추출하여 수득한 지실 단독 추출물과 상기 비교예 1-2에서 50% 에탄올로 추출하여 수득한 산초 단독 추출물을 투여한 군을 하기 실험예 1의 비교군으로서 사용하였다.
1-2 본 발명의 산초 및 지실추출물의 제조
상기 비교예 1-1에서 70% 에탄올로 추출하여 수득한 지실추출물과 상기 비교예 1-2에서 30% 에탄올로 추출하여 수득한 산초추출물을, 산초추출물의 중량을 기준으로, 1:1, 1:4, 1:9, 1:12의 중량비로 혼합하여 배합비가 1:1, 1:4, 1:9, 1:12의 지실 및 산초 추출물(이하, PZ311, PZ314, PZ319, PZ3112 라 지칭함)을 수득하여 하기 실험예에서 사용하였다.
<실험예 1> 수술후 위장관 기능회복 효과실험
상기 실시예에서 수득한 생약 조성물들이 수술후 장폐색에 미치는 영향을 알아보기 위하여 하기와 같이 문헌에 개시된 방법에 따라 실험을 수행하였다(Yohei Tokita et al. J Pharmacol Sci. 2007).
본 실험예에서는 수술후 장폐색을 유발한 래트의 장내 이송율을 측정하는 방법으로 본 발명에 따른 추출물이 수술후 위장관 기능회복에 미치는 영향을 평가하였다.
200~240g의 수컷 SD 랫트(오리엔트. 대한민국)를 온도 22~24℃, 습도는 50~70%로 명암 주기를 유지하면서 1주간 순화 사육하였다. 표준식이 사료와 음수는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 시험대상 동물은 24시간 절식시킨 후 정상군을 제외한 나머지 랫트에 수술을 시행하여, 수술 후 장폐색(Postoperative ileus) 을 유도하였다. 수술은 이소플루오란(ASJ9AC. Abbott Lab)으로 호흡마취하고 복부의 약 2cm 정도를 절개하였다. 소장과 맹장을 조심스럽게 몸 밖으로 꺼내어 맹장으로부터 십이지장까지 약 10분간 손가락으로 마사지하여 자극을 주었다. 마사지를 마친 후 소장과 맹장을 복부의 절개부분을 통해 다시 조심스럽게 넣었다. 그리고 절개 부위는 봉합하였다. 수술 3시간 30분 경과 후, 상기 실시예 1에서 제조한 본 발명의 지실 및 산초 조합 추출물, 지실과 산초 각각의 단독 추출물을 시험약물로서 각각 5ml/kg의 용량으로 경구투여 하였다. 시험약물은 5% 플루로닉(Fluronic) F-68(P1300, SIGMA)에 현탁하여 사용하였고 음성대조군에도 시험약물 없이 같은 용량의 5% 플루로닉 F-68을 경구 투여하였다. 정상군은 수술을 시행하지 않은 랫트로서 마취과정만 동일하게 진행한 후, 시험약물 없이 시험약물투여군과 같은 용량의 5% Fluronic F-68을 경구투여하였다.
투여 30분 경과후, 상기 정상군, 음성대조군, 비교군으로서 지실과 산초 각각의 단독 투여군 및 본 발명의 지실 및 산초 조합 투여군 각각에 생리식염수에 녹인 에반스블루(E2129, SIGMA, 50mg/ml)를 0.2ml경구 투여하였다. 모든 랫트는 에반스 블루 투여 20분 경과 후 경추탈골하여 안락사 시킨 후 소장을 적출하였다. 적출된 소장은 전체 길이와 에반스블루의 이동거리를 측정하여 하기 수학식 2에 따라 장내이송율(ITR)을 계산한 후 통계처리하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[수학식 2]
ITR(%) = 에반스블루이동거리 / 전체소장길이
통계처리는 Prism4 (GraphPad)를 사용하여 Unpaired t-test로 유의성을 분석하였으며, 본 발명의 산초 및 지실 조합 투여군의 약리효과에 대한 유효성은 음성대조군과 비교하여 ( * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001) 에 따라 판단하였다.
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 음성 대조군의 경우 정상군에 비하여 위장관 이송율이 매우 크게 감소하였으며, 본 발명에 따른 지실 및 산초를 조합하여 투여한 결과, 정상군에 근접하거나 상회하는 현저히 우수한 위장관 이송율을 나타내었다. 또한, 산초와 지실 각각의 단독 투여군에 대비하여서도 현저히 뛰어난 상승효과를 나타내었다.
<실험예 2>
모르핀 투여에 의한 위장관 운동 저해모델에서의 위장관 기능개선효과
상기 실시예에서 수득한 생약 조성물들이 모르핀 투여에 의해 유도된 위장관 운동저해모델에서 위장관 운동 향상에 미치는 영향을 알아보기 위하여 하기와 같이 문헌에 개시된 방법에 따라 실험을 수행하였다(Hiroyuki F et al. Brain research. 2006).
200~240g의 수컷 Sprague-Dawley 랫트(오리엔트, 대한민국) 온도22~24℃, 습도는 50~70%로 명암 주기를 유지하면서 1주간 순화 사육하였다. 표준식이 사료와 음수는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 시험대상 동물을 24시간 절식시킨 후, 정상군을 제외한 나머지 랫트에 모르핀(모르핀 설페이트 하이드레이트 (Lot No : N008001, 비씨월드제약) 3 mg/kg을 피하에 투여하여 위장관 운동 저해를 유도하였다. 모르핀 투여 30분 경과후, 상기 실시예 1-1에서 제조한 본 발명의 산초 및 지실 추출물(혼합비 1:4)와 상기 실시예 1-2에서 제조한 본 발명의 산초 및 지실 추출물(혼합비 1:12), 지실과 산초 각각의 단독 추출물을 시험약물로서 각각 5ml/kg의 용량으로 경구투여 하였다. 시험약물은 5% 플루로닉(Fluronic) F-68에 현탁하여 사용하였고 음성대조군에도 시험약물 없이 같은 용량의 5% 플루로닉 F-68를 경구 투여하였다. 정상군은 모르핀을 투여하지 않은 개체로서, 시험약물 없이 시험약물투여군과 같은 용량의 5% Fluronic F-68 만을 경구투여하였다.
투여 30분 경과후, 상기 정상군, 음성대조군, 지실추출물 단독군, 산초추출물 단독군 및 본 발명의 산초 및 지실 추출군 각각에 생리식염수에 녹인 에반스블루를 0.2ml(50mg/ml) 경구 투여하였다. 모든 랫트는 에반스 블루 투여 20분 경과 후 경추탈골하여 안락사 시킨 후 소장을 적출하였다. 적출된 소장은 전체 길이와 에반스블루의 이동거리를 측정하여 하기수학 식 3에 따라 장내이송율(ITR)을 계산한 후 통계처리하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[수학식 3]
ITR(%) = 에반스블루 이동거리 / 전체소장길이
통계처리는 Prism4 (GraphPad)를 사용하여 Unpaired t-test로 유의성을 분석하였으며, 본 발명의 산초 및 지실 추출물 투여군의 약리효과에 대한 유효성은 음성대조군과 비교하여 ( * P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001) 에 따라 판단하였다.
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 음성 대조군의 경우 정상군에 비하여 위장관 이송율이 매우 크게 감소하였으며, 본 발명에 따른 지실 및 산초를 조합하여 투여한 결과, 정상군에 근접하거나 상회하는 현저히 우수한 위장관 이송율을 나타내었다. 또한, 산초와 지실 각각의 단독 투여군에 대비하여서도 현저히 뛰어난 상승효과를 나타내었다.
<실험예 3>
본 발명 생약조성물의 위장관 운동 관련 수용체들에 대한
인비트로
결합 시험
본 발명의 지실 및 산초 조합이 어떠한 작용기전으로 위장관 운동에 효과를 나타내는지를 알기 위한 연구를 수행하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1-2에서 제조한 지실 및 산초 추출물(산초: 지실이 1:12의 중량비로 혼합; PZ3112)함유 생약조성물 을 0.1, 1, 10, 100, 1,000 ㎍/ml의 농도로 준비하여, 위장관 운동에 영향을 미치는 5-HT4, Dopamine D2, Muscarinic M1, M2, M3, Motilin, Adrenergic α2A, 5-HT1A 등의 수용체들에 대한 방사성 리간드 결합 분석(Radioligand Binding assays)를 수행하였다(Taipei, Taiwan의 Ricerca Biosciences 에 시험 의뢰).
각 타겟 수용체에 대한 IC50와 저해상수(inhibition constants, Ki) 값을 측정하여 하기 표 5에 나타내었다. IC50 값은 MathIQTM (ID Business Solutions Ltd., UK) 을 사용하여 비선형 (non-linear), 최소제곱 회귀분석(least squares regression analysis) 방법을 이용하여 도출하였다. 저해상수 (Ki) 값은 Cheng Prusoff equation 방법을 이용하여 도출하였다. (Cheng, Y., Prusoff, W.H., Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973).
하기 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 지실 및 산초 조합 추출물은 위장관 운동에 영향을 미치는 5-HT4, 도파민 D2, 무스카린 M1, M2, M3, 모틸린, 아드레날린성 α2A, 5-HT1A 등의 다양한 수용체들에 복합적으로 작용하는 것으로 나타났다. 구체적으로 5-HT4 수용체, 도파민 D2 수용체, 무스카린 수용체들, 모틸린 수용체, 아드레날린성 α2A 수용체, 5-HT1A 수용체에 대하여 표5에서와 같은 결합 친화성을 나타내었다.
하기에 본 발명의 혼합 생약 추출물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1. 건식과립방법으로 조제된 정제
고형지실추출물 30g, 고형산초추출물 120g을 미결정셀룰로오스 타입12 180g, 직타용유당 40g과 혼합하고 이산화규소 10g, 코포비돈 5g, 스테아린산마그네슘 2.5g과 다시 혼합한 후 슬러깅방법을 이용하여 과립조제 후 20호망으로 체과하였다. 이 체과된 과립과 크로스포비돈 10g, 스테아린산마그네슘 2.5g과 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예
2. 습식과립방법(유동층과립건조)으로 조제된 정제
고형지실추출물 30g, 고형산초추출물 120g을 미결정셀룰로오스 타입12 200g, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 25g과 혼합하고 정제수에 포비돈 10g을 녹여 유동층과립건조기를 이용하여 위의 혼합물에 분무건조하였다. 건조가 완료된 혼합물에 크로스포비돈 10g, 스테아린산마그네슘 5g과 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예
3. 용액을 이용한 습식과립방법으로 조제된 정제
고형지실추출물 30g, 고형산초추출물 120g, 포비돈 20g을 50% 에탄올에 분산시킨 후 미결정셀룰로오스 74g, 유당 140g, 전호화전분 10g, 이산화규소 80g이 혼합 된 혼합물에 용액을 흡착시켜 습식과립을 만들었다. 이 과립을 건조하여 18호망에 체과한 후 크로스포비돈 20g, 스테아린산마그네슘 6g과 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예
4.
지실과
산초추출물
연조엑스를
포함하는 용액을 이용한 습식과립방법으로 조제된 정제
지실추출물연조엑스 120g, 산초추출물연조엑스 30g, 포비돈 14g을 에탄올에 분산시킨 후 미결정셀룰로오스 47g, 유당 17g, 전호화전분 46g, 이산화규소 100g이 혼합 된 혼합물에 용액을 흡착시켜 습식과립을 만들었다. 이 과립을 건조하여 18호망에 체과한 후 크로스포비돈 20g, 스테아린산마그네슘 6g과 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예
5.
지실과
산초추출물
연조엑스를
포함하는 용액을
메타규산알루민산마그네슘과
인산칼슘에 흡착하여 습식과립방법으로 조제된 정제
지실추출물연조엑스 120g, 산초추출물연조엑스 30g, 히드록시프로필셀룰로오스 14g을 에탄올에 분산시킨 후 미결정셀룰로오스 20g, 메타규산알루민산마그네슘 60g, 인산칼슘 30g이 혼합 된 혼합물에 용액을 흡착시켜 습식과립을 만들었다. 이 과립을 건조하여 18호망에 체과한 후 크로스포비돈 20g, 스테아린산마그네슘6g과 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예
6.
지실과
산초추출물
연조엑스를
메타규산알루민산마그네슘에
흡착하여 습식과립방법으로 조제된 정제
지실추출물연조엑스 120g, 산초추출물연조엑스 10g, 포비돈 9g을 분산시킨 후 미결정셀룰로오스 10g, 메타규산알루민산마그네슘 40g이 혼합 된 혼합물에 용액을 흡착시켜 습식과립을 만들었다. 이 과립을 건조하여 18호망에 체과한 후 크로스포비돈 8g, 스테아린산마그네슘 3g과 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
Claims (11)
- 산초 및 지실 추출물을 유효성분으로 함유하는, 위식도 역류성 질환, 기능성 소화불량, 과민성 대장염, 위장관 마비, 구토, 당뇨병성 위장운동장애, 화학요법으로 인한 위장운동장애, 소화관 운동장애로 인한 장폐색, 수술 후 장폐색, 수술 후 위장관 기능 장애, 근긴장성 이영양증으로 인한 위장관 운동장애 및 변비로 이루어진 그룹에서 선택되는 위장관 운동 장애 질환의 개선, 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 산초는 초피나무(Zanthoxylum piperitum), 화초나무 (Zanthoxylum bungeanum), 산초나무(Zanthoxylum schinifolium),개산초나무(Zanthoxylum armatum var subtrifoliatum) 또는 왕초피나무(Zanthoxylum coreanum)의 과피인 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 산초 및 지실 추출물은 물, C1 내지 C4알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것인 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 위장관 운동장애 질환이 수술 후 장폐색 또는 수술 후 위장관 기능 장애인 약학적 조성물.
- 산초 및 지실 추출물을 유효성분으로 함유하는 기능성 위장관 운동장애 개선용 식품.
- 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 따른 산초 및 지실 추출물을 활성성분으로 함유하는, 위식도 역류성 질환, 기능성 소화불량, 과민성 대장염, 위장관 마비, 구토, 당뇨병성 위장운동장애, 화학요법으로 인한 위장운동장애, 소화관 운동장애로 인한 장폐색, 수술 후 장폐색, 수술 후 위장관 기능 장애, 근긴장성 이영양증으로 인한 위장관 운동장애 및 변비로 이루어진 그룹에서 선택되는 위장관 운동 장애 질환의 개선, 치료 또는 예방용 경구 제제.
- 제9항에 있어서, 지실 및 산초 추출물 및 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 정제인 경구 제제.
- 제10항에 있어서, 지실과 산초추출물 연조엑스를 메타규산알루민산마그네슘에 흡착하여 습식과립방법으로 조제된 정제인 경구제제.
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GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |