CN101926818A - 一种含有茶多酚和海藻酸的药物组合及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有茶多酚和海藻酸或其盐的药用组合和用途。本发明中的含有茶多酚和海藻酸或其盐可制得各种形式的药物制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、注射剂等剂型。该药物组合物可用于制备治疗和预防消化性溃疡药物。

Description

一种含有茶多酚和海藻酸的药物组合及其用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种药物组合物及其应用，所述的药物组合物含有茶多酚和海藻酸或其盐，以及该类药物组合物在制备治疗或预防消化性溃疡药物中的应用。

背景技术

消化性溃疡(perpticulcer，PU)主要包括胃溃疡(Gastriculcer，GU)和十二指肠溃疡(Duodenalulcer，DU)，是一种常见病、多发病，总发病率约占人口总数的10％-20％。消化性溃疡的主要症状为慢性或周期性胃区疼痛、嗳气、腹胀、返酸等，可引起多种并发症，如胃出血、胃穿孔、胃癌等。它是一种慢性和复发性疾病，死亡率虽小，却给患者带来很大的痛苦，同时也增加了家庭的负担。由此，消化性渍疡疾病的防治是目前医药学研究的一个重点课题。

消化性溃疡的内科治疗主要是药物治疗。近年来，随着医疗科技工作者对胃壁细胞的泌酸功能和胃粘膜防御功能的深入研究，以及溃疡治疗药物的迅速发展，几乎所有的消化性溃疡(恶性溃疡除外)都可经药物治愈。其中对单纯的溃疡来说，作用于壁细胞的抗胃酸分泌药和防御因子增强药已成为治疗的主要药物；而对由幽门螺杆菌(HP)感染引起的消化性溃疡，则必须同时应用抗HP药物。

与消化性溃疡关系最大的是幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染，近20年的研究和临床资料充分证明了幽门螺旋杆菌感染是消化性溃疡的主要病因。研究显示80％的胃溃疡和90％的十二指肠溃疡都是由这种细菌引发的。Hp致病的基本过程是胃黏膜受到Hp感染后，在多种致病因子作用下出现局部炎症反应及高胃泌素血症，生长抑素合成，分泌水平降低，胃蛋白酶及胃酸水平升高，引起胃、十二指肠黏膜损伤，导致溃疡形成。凡有Hp感染的溃疡，均需多种药物联合治疗才能根治和防止复发。

茶多酚是茶叶中提取的儿茶素类、丙酮类、酚类和花色素类化合物及其衍生物的总称，在茶叶中含量一般为15％～20％。国内现有技术从茶叶中提取获得的茶多酚的纯度已高达98％以上，质量标准收载于国标GB/T8313-2002中。茶多酚具有很强的消除有害自由基、抗氧化、抗衰老、抗辐射作用，其抗氧化能力是人工合成抗氧化剂BHT、BHA的4-6倍，是VE的6-7倍，VC的5-10倍，且用量少：0.01-0.03％即可起作用，而无合成物的潜在毒副作用，已用于食品保鲜防腐，无毒副作用，食用安全。茶多酚参入食品中，能够延长贮存期，防止食品退色，提高纤维素稳定性，有效保护食品各种营养成份。茶多酚还具有抗菌、杀菌和抑制艾滋病病毒的作用。文献报道茶多酚能与幽门螺杆菌蛋白结合杀死幽门螺杆菌，有效清除胃粘膜自由基，阻止其对胃粘膜上皮细胞、DNA的攻击。茶多酚能与溃疡面或炎症部位的蛋白质结合形成保护屏障，对溃疡创面起到保护作用，抵制胃酸与胃蛋白酶对受损粘膜的侵蚀，并能刺激内源性前列腺素释放，促进胃粘液分泌，加速胃粘膜的修复。国内发明专利200710176095.2中指出茶多酚具有抗菌作用，可用于皮肤溃疡的治疗。专利200410099002.7中指出含有茶多酚的复方制剂可用于口腔抗幽门螺杆菌和防龋的功能。专利200510065878.4则制得一种含有茶多酚的牙膏用于口腔溃疡的预防和保健。这些都是因为茶多酚具有很好的抗菌作用，对于金黄色葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌、幽门螺杆菌等微生物均有一定的抑制作用，对于溃疡面具有一定的保护作用，从而用于各种溃疡的预防和治疗，促进溃疡的快速愈合。

海藻酸本身是一种食品添加剂，无毒副作用，同时还可减缓脂肪糖和胆盐的吸收，具有降低血清胆固醇、血中甘油三酯和血糖的作用，可预防高血压、糖尿病、肥胖症等现代病。该品种在肠道中还可抑制有害金属如锶、镉、铅等在体内的积累，已受到国内外研究者的广泛重视。海藻酸铝镁国内已上市，为胃食管酸反流抑制剂。海藻酸可在胃表面形成充满气体的泡沫层，通过其物理作用阻止胃食管的酸反流，从而对下食管粘膜起保护作用。已上市该品种片剂和颗粒剂用于消化性溃疡的治疗。

对于消化性溃疡的患者，尤其是具有Hp感染的溃疡，需要多种药物联合治疗才能根治和防止疾病的复发。将茶多酚和海藻酸或其可药用盐组成新的药物组合物，在抑菌杀菌的同时还可以抑酸和保护胃黏膜，促进溃疡面的快速愈合，对于疾病的治疗起着积极意义。同时该组合物毒副作用小，安全有效，适宜消化性溃疡的预防和治疗。

发明内容

本发明提供了一种茶多酚和海藻酸或其盐组成的药物组合物，其特征在于含有活性成分茶多酚和海藻酸或其盐，其中所述的活性成分茶多酚和海藻酸或其盐的重量份数比为0.03～1.2∶1，优选为0.5～1.0∶1，其中海藻酸盐均按海藻酸重量计。

本发明所用的茶多酚适用于从茶叶中提取获得，含量为50～99.9％的各类茶多酚提取物，优选为含量90％以上茶多酚；或茶多酚各组分，其中茶多酚中的各组分主要是指：儿茶素(+C)、表儿茶素(EC)、表没食子儿茶素(EGC)、没食子酰表儿茶素(ECG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)等儿茶素类成分以及茶多酚的氧化产物茶色素等；或茶多酚和茶色素的混合物(以下统称或简称“茶多酚”)。

本发明所述的海藻酸或其盐主要是指从海产品如海带或海藻中提取的海藻酸以及海藻酸可药用盐，或者是两者的混合物。海藻酸可药用盐可以是海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铝、海藻酸镁等以及药学上一切可以替代的盐。

本发明药物组合物的制剂形式为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、滴丸剂、注射剂等。该药物组合物的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、滴丸剂等口服制剂的形式包括其缓控释制剂、速释制剂和定位释放制剂。该药物组合物的注射剂主要包括注射用冻干粉针、注射用粉针、注射用水针、大输液和小输液等。

本发明的药物组合物可以将活性成分茶多酚和海藻酸或其盐按照重量份数比0.5～1.0∶1组合后，与药学上可接受的载体在一定条件下按照常规制备方法加以制备。

本发明药物组合物的口服固体制剂包含片剂、胶囊剂、颗粒剂和滴丸剂等，并含有常规赋形剂，填充剂可选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、及其混合物；粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮、醋酸纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糖浆、及其混合物；崩解剂选自羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、粉末纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、淀粉、及其混合物；抗粘着剂选自微粉硅胶、二氧化硅、三硅酸镁和滑石粉、及其混合物；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、及其混合物。该药物组合物的口服固体制剂可通过常规的混合、填充或压片法制备。

其中口服溶液剂还可以包括口服溶液剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂等。这些液体制剂含有常规添加剂，如助悬剂，例如纤维素类辅料、胶类辅料、糖浆、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯或阿拉伯胶；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或山梨醇；同时可根据需要加入常规矫味剂、着色剂或助溶剂。

本发明药物组合物根据不同剂型，组合物制剂中药用辅料可选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂、PH值调节剂、胃溶或肠溶衣材料中的一种或几种的组合，组合物与药用辅料的重量份数比为0.01-100∶1，优选为0.05～50∶1。

本发明涉及的含有茶多酚和海藻酸以及其药学上可以接受的盐或者药学上可以接受的载体活性成分的药物组合物，该组合物可用于治疗各种原因引起的消化性溃疡，尤其适用于伴有幽门螺杆菌感染的胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗。

采用多种动物实验溃疡模型，对本发明药物组合物的疗效进行了观察，如下：

动物实验例1，幽门结扎法致胃溃疡模型

取40只雄性大鼠，称重，随机分为模型、甲氰咪呱、海藻酸铝镁颗粒、茶多酚海藻酸复方(1∶1)和茶多酚海藻酸复方(0.5∶1)5组，每组8只。实验组分别按照表1中给药剂量灌胃给药，每天两次，模型组给等量生理盐水，连续7天，给药第6天开始禁食不禁水，第7天灌胃给药1小时后，将大鼠乙醚麻醉，沿腹中线切开，结扎缝合幽门和十二指肠结合处。造模12h后处死大鼠，将胃取出，取完胃液后，向胃内注射1％的甲醛溶液固定10min，沿胃大弯剖胃观察溃疡发生情况。

用溃疡指数和溃疡抑制率作为溃疡的评定指标：

溃疡指数以积分法计算，即出血糜烂或者发生溃疡点为1分，条索状出血坏死斑长度＞1mm者为2分，1～2mm者为3分，3～4mm者为4分，＞5其mm者积5分，全胃分数的总和作为溃疡指数；

溃疡抑制率公式如下：

抑制率(％)＝(对照组溃疡指数-实验组溃疡指数)/对照组溃疡指数×100％。

结果见表1：

表1茶多酚海藻酸复方对幽门结扎法所致胃溃疡的影响

动物实验例2，无水乙醇致胃溃疡模型

取40只雄性大鼠，称重，随机分为模型、甲氰咪呱、海藻酸铝镁颗粒、茶多酚海藻酸复方(1∶1)和茶多酚海藻酸复方(0.5∶1)5组，每组8只。实验组分别按照表1中给药剂量灌胃给药，每天两次，模型组给等量生理盐水，连续7天，给药第6天开始禁食不禁水，第7天灌胃给药1小时后，各组大鼠灌胃给予无水乙醇(10ml/kg体重)，造模12h后处死大鼠，将胃取出，取完胃液后，向胃内注射1％的甲醛溶液固定10min，沿胃大弯剖胃观察溃疡发生情况。用溃疡指数和溃疡抑制率作为溃疡的评定指标。观察指标和评价标准同上。结果见表2：

表2茶多酚海藻酸复方对无水乙醇所致胃溃疡的影响

动物实验例3，利血平致胃溃疡模型

取40只雄性大鼠，称重，随机分为模型、甲氰咪呱、海藻酸铝镁颗粒、茶多酚海藻酸复方(1∶1)和茶多酚海藻酸复方(0.5∶1)5组，每组8只。实验组分别按照表1中给药剂量灌胃给药，每天两次，模型组给等量生理盐水，连续7天，给药第6天开始禁食不禁水，第7天灌胃给药1小时后，各组大鼠皮下注射1mg/ml利血平注射液1mg/100g体重，造模12h后处死大鼠，将胃取出，处理同上，沿胃大弯剖胃观察溃疡发生情况。评价指标和标准同上。结果见表3：

表3茶多酚海藻酸复方对利血平所致胃溃疡的影响

具体实施方式

给出下列实施例使该领域的技术人员能更清楚的理解和实施本发明。它们对本发明的范围不起任何限制作用，而仅是说明性和代表性的例子。

实施例1：

茶多酚      600g

海藻酸钠    1000g

乳糖        800g

微晶纤维素  300g

淀粉        300g

硬脂酸镁    4g

滑石粉      4g

将茶多酚600.0g、海藻酸钠1000g(以海藻酸计)、微晶纤维素300.0g、乳糖800.0g、淀粉300g混合均匀，以30％乙醇水溶液为润湿剂制软材，20目筛制粒，50℃通风干燥5小时，整粒，加入硬脂酸镁4.0g、滑石粉4.0g，混合均匀压片，每片500mg。

实施例2：

茶多酚      60g

海藻酸钠    60g

乳糖        450g

蔗糖        500g

阿斯巴甜    10g

硫脲        5g

香精        10g

将主药与辅料分别过100目筛。先将辅料充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55℃干燥，20目筛整粒，筛出细粉，包装，每袋含茶多酚和海藻酸钠(以海藻酸计)共计1200mg。

实施例3：

茶多酚      50g

海藻酸钾    100g

乳糖        100g

甘露醇      80g

羧甲淀粉钠  16g

硬脂酸镁    4g

将主药茶多酚50g和海藻酸钾(以海藻酸计)100g与乳糖100.0g、甘露醇80.0g、羧甲淀粉钠16g混合搅拌均匀，喷洒30％乙醇水溶液制粒，55℃通风干燥4小时，20目筛整粒，加入硬脂酸镁4.0g混匀，灌装1号明胶硬胶囊，每粒胶囊含主药150mg。

实施例4：

茶多酚    10g

海藻酸钾    10g

蔗糖        1000g

薄荷脑      15g

苯甲酸钠    20g

水          适量

取茶多酚和海藻酸钾(以海藻酸计)各10g，加水100ml，置于50℃搅拌30分钟使其溶解，再加入1000g蔗糖搅拌30分钟溶解，加入薄荷脑15g，搅拌15分钟，最后加入苯甲酸钠20g搅拌10分钟溶解后，加水补足400mL，搅拌30分钟，过滤、灌装、灭菌，加外包装，即得口服溶液500mg主药/10ml。

实施例5：

茶多酚                20g

海藻酸                20g

聚乙二醇(PEG)6000     60g

聚乙二醇(PEG)4000     60g

羧甲纤维素            16g

取聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000各60.0g，混合，置85℃水浴中加热熔融，加入茶多酚和海藻酸各20g，羧甲纤维素16g，继续置70℃水浴中加热、搅拌均匀，搅拌至料液由浑浊态变为均匀混悬液，以液体石蜡为冷凝剂，冷凝温度为-5～10℃，以40滴/分滴制，除去冷凝剂，即得每粒滴丸重约45mg，含主药10mg。

实施例6：

茶多酚        10g

海藻酸铝      10g

甘露醇        100g

氢氧化钠      适量

注射用水      适量

取茶多酚和海藻酸铝(以海藻酸计)各10g，置于容器中，加注射用水450ml，搅拌溶解，用1mol·ml^-1氢氧化钠调节pH值至7-9，加入甘露醇100g搅拌溶解，补水至500ml。加入1g活性碳，在30℃下搅拌20min，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支2ml进行分装，预冻3h后，冷冻下减压干燥12h，至样品温度达到室温后，再干燥5h，制得白色疏松块状物，封口即得冻干粉针。

实施例7：

茶多酚          10g

海藻酸钠        10g

十二烷基硫酸钠  20g

碳酸氢钠        适量

注射用水        适量

取20g十二烷基硫酸钠用注射用水溶解，加入茶多酚和海藻酸钠(以海藻酸计)各10g，搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节pH值至7-9，加入5g活性碳，室温搅拌吸附30分钟后，除碳，加水至500ml，精滤、以每支1ml进行灌封、灭菌，即得注射液。

实施例8：

茶多酚      10g

海藻酸钙    10g

氯化钠      200g

盐酸        适量

氢氧化钠    适量

注射用水    适量

取茶多酚和海藻酸钙(以海藻酸计)各10g，加入200g氯化钠，再加注射用水5000ml，搅拌溶解，用盐酸和氢氧化钠调节pH值至7-9，加入10g活性碳，搅拌吸附1h，除碳，补加水至10000ml，精滤、灌装、灭菌，即得氯化钠注射液。

实施例9：

茶多酚        50g

海藻酸        50g

羟丙基甲基纤维素    400g

十八醇              30g

磷酸氢钙            20g

微粉硅胶            适量

十二烷基硫酸钠      适量

取茶多酚和海藻酸各50g，羟丙基甲基纤维素(HPMC)400g，十八醇30g，磷酸氢钙20g，分别过80目筛，将原辅料均匀混合后，加入适量微粉硅胶和十二烷基硫酸钠，混合均匀后干法直接压片，制得胃内漂浮片。

实施例10：

茶多酚              50g

海藻酸镁            100g

聚丙烯酸树脂IV      180g

羟丙基甲基纤维素    120g

硬脂酸镁            适量

取茶多酚50g和海藻酸镁(以海藻酸计)100g，聚丙烯酸树脂IV 180g，羟丙基甲基纤维素(HPMC)120g，分别过80目筛，混合均匀后，以10％HPMC的乙醇溶液作为粘合剂制软材，过20目筛制湿粒，置50℃通风干燥，18目筛整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀压片，即得胃内漂浮片。

Claims (7)

1.一种药物组合，其特征在于含有活性成分茶多酚和海藻酸或其盐，重量份数比为0.03-1.2∶1，海藻酸盐均按海藻酸重量计。

2.如权利要求2所述的药物组合，所述的海藻酸的盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸镁、海藻酸铝或海藻酸钙。

3.如权利要求1所述的药物组合，所述的茶多酚与海藻酸或其盐的重量份数比为0.5-1.0∶1，海藻酸盐均按海藻酸重量计。

4.如权利要求1-3所述的药物组合，其特征在于其制剂包含片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、滴丸剂、注射剂。

5.如权利要求1-3所述的药物组合，其特征在于其制剂用的药用辅料包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂、PH值调节剂、胃溶或肠溶衣材料的一种或几种的组合，组合物与药用辅料的重量份数比为0.01-100∶1。

6.如权利要求1-3所述的药物组合在制备治疗消化性溃疡药物中的应用。

7.如权利要求6所述的药物组合在制备治疗幽门螺杆菌感染的消化性溃疡的药物中的应用。