CN115737727B - 一种治疗阿司匹林诱导胃黏膜损伤的药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗阿司匹林诱导胃黏膜损伤的药物组合，涉及药物技术领域。本发明包括以下药物成分：茶多酚、枸杞多糖和生理盐水，其中重量配比如下：茶多酚0.56～0.7份，枸杞多糖2.1～2.625份，生理盐水100份，该药物组合制作过程中在常温下遮光处理。本发明中当多酚和多糖进行物理混合时，体系主要以氢键、疏水相互作用、离子作用等非共价相互作用为驱动力，诱导两者形成可逆或不可逆多酚‑多糖复合物，茶多酚和枸杞多糖均具有较强的活性氧自由基清除作用，并且茶多酚还具有抗炎作用，在胃黏膜损伤修复方面发挥重要作用，通过茶多酚联合枸杞多糖在提高茶多酚生物活性的基础上，同时发挥二者对胃黏膜损伤的协同保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体是指一种治疗阿司匹林诱导胃黏膜损伤的药物组合。
背景技术
胃黏膜损伤是导致胃溃疡及急慢性胃炎的主要病理生理学环节，其损伤的产生是由于胃黏膜攻击性因素及保护/防御性因素失去平衡所造成的，胃黏膜防御因子包括黏液-碳酸氢盐屏障、胃黏膜上皮细胞屏障、胃黏膜血流量等；引起胃黏膜损伤的攻击因子包括吸烟、胃酸、胃蛋白酶、幽门螺旋杆菌、非甾体抗炎药、应激反应和心理因素等。
阿司匹林(Aspirin)是非甾体抗炎药(NSAIDs)的代表药物，是临床上常见的解热镇痛消炎药，大多数NSAIDs为脂溶性的弱有机酸，pH在4.5～5.5左右，在胃液内多呈非离子状态，由于胃黏膜表面呈亲脂性，故NSAIDs很容易通过细胞膜进入细胞内，胞内较高的pH环境增加了药物解离度，使NSAIDs转化为水溶性离子状态，细胞内包含有与细胞外呈动态平衡的非离子型以及离子型的NSAIDs，药物浓度远远高于细胞外的浓度，可以导致细胞毒效应，使细胞膜的通透性发生改变，细胞内K+进入胃液，而H+逆向扩散进入粘膜细胞内使胃黏膜上皮细胞水肿、变性、坏死、脱落造成粘膜细胞损伤，破坏粘膜屏障，而细胞内高浓度的NSAIDs还可抑制线粒体氧化磷酸化，使ATP产生减少，伴随能量生成障碍的发生，破坏了胃黏膜上皮细胞间紧密连接的完整性，使黏膜细胞间通透性增大。同时，线粒体受损启动了一系列氧自由基(OFR)反应，使氧自由基生成-清除平衡被打破，进一步加重了黏膜屏障的损伤；氧自由基作用于脂质发生过氧化反应，其终产物为丙二醛(MDA)，会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合，且具有细胞毒性，因此MDA常作为评估活性氧(ROS)程度的指标，此外，胃黏膜损伤可以激活NF-κB信号转导通路，进而通过经典途径调控IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-8等炎症因子的表达，当大量促炎因子产生时，细胞内信号级联反应增强从而使炎症加剧，引起组织损伤。因此亟需一种治疗阿司匹林诱导胃黏膜损伤的药物组合来解决上述问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服以上技术问题，提供一种治疗阿司匹林诱导胃黏膜损伤的药物组合，具有增加抗氧化因子SOD和降低脂质过氧化物MDA的作用。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种治疗阿司匹林诱导胃黏膜损伤的药物组合，包括以下药物成分：茶多酚、枸杞多糖和生理盐水。
作为改进，包括以下重量配比的药物成分：茶多酚0.56～0.7份，枸杞多糖2.1～2.625份，生理盐水100份。
作为改进，该药物组合制作过程中在常温下遮光处理。
Nrf2-ARE信号通路作为内源性抗氧化应答机制信号通路之一，在氧化应激中占有重要的地位，Nrf2主要受Keap1(Kelch-1ike ECH-associatedprotein l)调节，通常情况下Nrf2以抑制状态被Keap1耦联；但在氧化应激条件下，被磷酸化的Nrf2与Keap1解耦联后进入胞核内与抗氧化反应元件(ARE)结合，使ARE调控的超氧化物歧化酶(SOD)、HO-1等抗氧化酶的基因表达增强，超氧化物歧化酶(SOD)处于氧化应激防御系统的第一位置，能够通过还原反应清除超氧阴离子自由基，将其转化成过氧化氢，从而阻断了自由基的连锁反应，保护细胞免受超氧阴离子自由基的损伤，是机体中一类重要的抗氧化酶，包括铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)、锰超氧化物歧化酶(SOD2)和铁超氧化物歧化酶(SOD3)。
茶多酚(TP)是茶叶中一种主要活性物质，是天然的抗氧化剂，具有清除自由基，抗癌、抗辐射损伤等作用，研究表明，茶多酚中含量最高的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)可通过抑制NF-κB的活性调低了TNF-αmRNA的产生和翻译，从而抑制炎症反应，并强有力的抑制IL-lβ信号转导途径；
枸杞多糖(LBP)为枸杞果实中提取的水溶性多糖，是枸杞的主要生物活性物质，具有抗氧化、抗肿瘤、降血糖和血脂、免疫调节和神经保护等生物功效，枸杞多糖的抗氧化机制，主要涉及清除自由基、增强抗氧化酶的活性、减轻氧化应激损伤等方式。
动物实验显示，枸杞多糖能显著提高大鼠血清性激素水平和SOD活性，降低MDA水平，减轻活性氧自由基对粘膜上皮细胞的损伤。
采用以上配方后，本发明具有如下优点：本发明中当多酚和多糖进行物理混合时，体系主要以氢键、疏水相互作用、离子作用等非共价相互作用为驱动力，诱导两者形成可逆或不可逆多酚-多糖复合物，其中多糖包埋多酚是通过两步实现：首先多糖表面的羟基与水形成刚性结构，多糖内部形成疏水空腔或间隙；接着疏水相互作用力驱使低溶解性的多酚进入空腔或间隙，疏水相互作用被认为是多酚-多糖结合的主要驱动力，氢键能够增强其结合效果，通过多糖包埋的方法可以提高多酚的水溶性和稳定性，进而提高多酚的生物利用率；
茶多酚和枸杞多糖均具有较强的活性氧自由基清除作用，并且茶多酚还具有抗炎作用，在胃黏膜损伤修复方面发挥重要作用，通过茶多酚联合枸杞多糖在提高茶多酚生物活性的基础上，同时发挥二者对胃黏膜损伤的协同保护作用。
上述概述仅仅是为了说明书的目的，并不意图以任何方式进行限制。除上述描述的示意性的方面、实施方式和特征之外，通过参考附图和以下的详细描述，本发明进一步的方面、实施方式和特征将会是容易明白的。
附图说明
图1是本发明实验中各组小鼠体重变化曲线图。
图2是本发明实验中正常组HE染色观察小鼠胃粘膜组织放大图。
图3是本发明实验中胃粘膜损伤模型组HE染色观察小鼠胃粘膜组织放大图。
图4是本发明实验中LBP组HE染色观察小鼠胃粘膜组织放大图。
图5是本发明实验中TP组HE染色观察小鼠胃粘膜组织放大图。
图6是本发明实验中TP+LBP联合组HE染色观察小鼠胃粘膜组织放大图。
图7是本发明实验中免疫组织化学法(IHC)检测胃黏膜组织中抗氧化因子SOD1的表达(200×)。
图8是本发明实验中免疫组织化学法(IHC)检测胃黏膜组织中炎症信号通路因子NF-κB的表达(200×)。
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
具体实施方式
在下文中，仅简单地描述了某些示例性实施例。正如本领域技术人员可认识到的那样，在不脱离本发明的精神或范围的情况下，可通过各种不同方式修改所描述的实施例。因此，附图和描述被认为本质上是示例性的而非限制性的。
下面结合附图对本发明的实施例进行详细说明。
结合附图1，一种治疗阿司匹林诱导胃黏膜损伤的药物组合，包括以下药物成分：茶多酚、枸杞多糖和生理盐水，其中重量配比如下：茶多酚0.56～0.7份，枸杞多糖2.1～2.625份，生理盐水100份，该药物组合制作过程中在常温下遮光处理。
实验验证
实验动物：6～8周龄，雄性SPF级昆明小鼠，28～35g，动物饲养及实验过程中保持室内恒温22～25℃，供给充足的食物和水分，定时更换垫料，为了不干扰动物昼夜生物节律，保证实验动物处于明、暗周期各12h；
实验分组及实验处理：
6～8周龄(28～35g)、雄性、SPF清洁级昆明小鼠40只，将小鼠随机分为5组，即正常组、胃黏膜损伤模型组(模型组)、茶多酚治疗组(TP组)、枸杞多糖治疗组(LBP组)、茶多酚联合枸杞多糖治疗组(联合治疗组)，每组8只小鼠，实验分为两阶段进行：第一阶段为建模阶段，为期6天，第二阶段为治疗阶段，为期6天；
第一阶段：正常组小鼠灌胃0.9％的生理盐水0.1ml；模型组、LBP组、TP组、联合组小鼠均以200mg/kg体重的剂量将阿司匹林药物溶于0.1ml生理盐水并进行灌胃，一天一次，连续灌胃6天；
第二阶段：正常组和模型组小鼠灌胃0.9％生理盐水0.1ml；LBP组小鼠按75mg/kg体重灌胃溶于0.1ml生理盐水的枸杞多糖；TP组小鼠按20mg/kg体重灌胃溶于0.1ml生理盐水的茶多酚；联合组小鼠按TP 20mg/kg体重和LBP 75mg/kg体重溶于0.1ml生理盐水给小鼠灌胃，一天两次，共6天；
结果分析
1、小鼠体重变化曲线
从建立损伤模型前称量并记录小鼠初始体重，之后每天的同一时间称量小鼠体重，结束实验前称量并记录最终体重，利用小鼠整个实验期间的体重变化绘制体重变化曲线，由各组小鼠体重变化曲线可知每组小鼠体重总体均呈上升趋势；阿司匹林建模期间(第1-6天)，各组小鼠的体重增长速率均缓慢，给药后(第7-12天)，联合组小鼠体重增长速率相比于模型组、TP组和LBP组小鼠显著上升，详情见附图1；
2、Guth评分标准计算溃疡指数
利用Guth评分标准计算胃粘膜损伤指数并累计计分得到溃疡指数，正常组小鼠胃黏膜无溃疡发生，模型组溃疡指数为9.67±1.366，与模型组小鼠相比，LBP组、TP组和联合用药组小鼠胃黏膜溃疡指数均具有显著性(P<0.05)；且联合用药组小鼠与LBP组、TB组小鼠相比，溃疡指数降低更显著(P<0.05)，详情见下表：
注：n＝8，与模型组相比，*表示显著(P<0.05)；与联合组相比，#表示显著(P<0.05)
3、各组溃疡抑制率对比
溃疡抑制率＝(模型对照组溃疡指数－给药组溃疡指数)/模型对照组溃疡指数×100％
与正常组小鼠相比，模型组小鼠的胃溃疡面明显，LBP组、TP组、联合组小鼠的溃疡抑制率分别为25.86％、29.31％、72.41％，联合组胃溃疡的抑制率比LBP组、TB组小鼠的溃疡抑制率有明显的提高，实验结果表明，TP联合LBP治疗阿司匹林诱导的胃黏膜损伤在降低胃黏膜溃疡率方面呈现了一定的协同效应；
4、组织病理切片观察
在HE染色镜下观察可见正常对照组小鼠胃黏膜组织切片黏膜无损伤、结构完整，腺体排列紧密整齐，未见黏膜出血及水肿；阿司匹林模型组小鼠胃黏膜组织切片黏膜结构紊乱，上皮细胞脱落，部分区域上皮层缺失，黏膜下血管内有明显的扩张充血并伴不同程度的弥漫性出血、水肿及大量炎性细胞浸润；TP组和LBP组小鼠胃黏膜组织切片可见胃黏膜损伤有一定程度的减轻，上皮细胞脱落减少，黏膜下出血减轻，少量炎性细胞浸润；联合用药组小鼠胃黏膜组织切片胃黏膜上皮细胞完整，腺体结构较整齐，黏膜水肿轻微，未见出血及炎性细胞浸润；实验结果表明，TP联合LBP治疗阿司匹林诱导的胃黏膜损伤在修复损伤和降低炎症反应方面呈现了一定的协同效应，详情见图2～图6；
5、小鼠血清和组织匀浆中T-SOD活性及MDA含量
各组小鼠血清中T-SOD活性和MDA含量比较，与正常组小鼠血清相比，阿司匹林模型组小鼠血清中T-SOD活性升高且具有显著性(P<0.05)，MDA含量显著增高(P<0.05)；与模型组小鼠血清相比，TP组和LBP组小鼠血清中T-SOD活性均升高但不具有显著性(P>0.05)，MDA含量均显著降低(P<0.05)；与枸杞多糖和茶多酚组小鼠血清相比，联合组小鼠血清中T-SOD活性显著升高(P<0.05)，MDA含量均显著降低(P<0.05)，详情见下表：
注：n＝8，与正常组相比，％表示显著(P<0.05)；与模型组相比，*表示显著(P<0.05)；与联合组相比，#表示显著(P<0.05)
各组小鼠胃黏膜组织匀浆中T-SOD活性和MDA含量比较，与正常组小鼠胃黏膜组织匀浆相比，阿司匹林模型组小鼠胃黏膜组织匀浆中T-SOD活性升高且具有显著性(P<0.05)，MDA含量显著增高(P<0.05)；与模型组小鼠胃黏膜组织匀浆相比，TP组和LBP组小鼠胃黏膜组织匀浆中T-SOD活性均显著升高(P<0.05)，MDA含量均显著降低(P<0.05)；与TP组和LBP组小鼠胃黏膜组织匀浆相比，联合组小鼠胃黏膜组织匀浆中T-SOD活性显著升高(P<0.05)，MDA含量均显著降低(P<0.05)；实验结果表明，TP联合LBP治疗阿司匹林诱导的胃黏膜损伤在抗氧化方面呈现了一定的协同效应，详情见下表：
注：n＝8，与正常组相比，％表示显著(P<0.05)；与模型组相比，*表示显著(P<0.05)；与联合组相比，#表示显著(P<0.05)；
6、IHC实验
检测SOD1结果显示，阿司匹林诱导小鼠胃黏膜损伤后，胃黏膜组织中抗氧化的SOD1表达水平明显降低，经过单独的TP或LBP治疗后，胃黏膜组织中抗氧化因子SOD1表达水平均上调，而TP联合LBP治疗则更显著提高了胃黏膜组织中SOD1的表达水平，实验结果表明，TP联合LBP治疗阿司匹林诱导的胃黏膜损伤在抗氧化方面呈现了一定的协同效应，详情见图7；
检测NF-κB结果显示，阿司匹林诱导小鼠胃黏膜损伤后，胃黏膜组织中炎症反应信号通路关键因子NF-κB的表达水平明显提高，单独TP治疗显著下调了胃粘膜组织中NF-κB的表达，单独LBP治疗后则未表现出对NF-κB表达的调节作用，而TP联合LBP治疗进一步降低了胃黏膜组织中NF-κB的表达水平，该结果表明，TP联合LBP治疗在抑制阿司匹林诱导胃黏膜损伤的炎症反应方面，表现出了一定的协同效应，详请见图8。
本发明就枸杞多糖联合茶多酚对阿司匹林诱导胃黏膜损伤的治疗作用进行了一系列动物实验，综合上述实验结果表明，茶多酚联合枸杞多糖用药对阿司匹林诱导损伤的胃黏膜具有协同保护作用，本发明通过记录小鼠体重变化、对损伤胃粘膜进行Guth评分并计算溃疡抑制率、对胃黏膜组织进行组织病理切片观察、对胃黏膜组织通过IHC检测SOD1和NF-κB、利用羟胺法和TBA法测量小鼠血清和组织匀浆中总超氧化物歧化酶(T-SOD)的活性值以及MDA的含量水平，以达到说明联合使用茶多酚和枸杞多糖对阿司匹林诱导的胃黏膜损伤的机体具有增加抗氧化因子SOD和降低脂质过氧化物MDA的作用，从而确定枸杞多糖和茶多酚在联合用药时可以对阿司匹林诱导的胃黏膜损伤起到协同保护作用。
以上对本发明及其实施方式进行了描述，这种描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的实施例并不局限于此。总而言之，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种药物组合物在制备治疗阿司匹林诱导胃黏膜损伤的药物中的用途，其特征在于：所述药物组合物由以下药物成分组成：茶多酚0.56～0.7份，枸杞多糖2.1～2.625份，生理盐水100份。
2.根据权利要求1所述的一种药物组合物在制备治疗阿司匹林诱导胃黏膜损伤的药物中的用途，其特征在于：该药物组合制作过程中在常温下遮光处理。
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