KR20030025538A

KR20030025538A - 데커시놀을 포함하는 살리실산염 유도체-유발성 위점막손상의 예방 및 치료용 조성물

Info

Publication number: KR20030025538A
Application number: KR1020010058622A
Authority: KR
Inventors: 김영희; 송동근; 서홍원; 허성오
Original assignee: 주식회사 겟웰바이오
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2001-09-21
Publication date: 2003-03-29
Also published as: KR100427704B1

Abstract

본 발명은 데커시놀을 포함하는 살리실산염 유도체-유발성 위점막 손상의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

데커시놀을 포함하는 살리실산염 유도체-유발성 위점막 손상의 예방 및 치료용 조성물 {A Composition for Preventing and Treating an Injury of Gastric Mucous Membrane Induced by Salicylate Derivatives Comprising Decursinol}

본 발명은 데커시놀 (7-히드록시-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온)을 포함하는 살리실산염 유도체의 진통·소염제가 유발하는 위점막 손상의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

진통·소염제로서 오래 전부터 사용되어진 아스피린(aspirin), 디플루니살 (diflunisal), 살살레이트(salsalate), 살리실산 나트륨등의 살리실산염 (salicyate) 유도체들은 말초성 진통작용을 가지고 더불어 강력한 소염 효과까지 있으나, 위점막 손상 (위궤양, 위점막 미란)을 유발하고 또한 심한 출혈까지 초래할 수 있어서 특히, 위궤양 환자에게는 사용에 큰 제한을 받아왔고 정상인 사용시도 상당한 주의를 요하고 있다. 그 동안 새로운 진통·소염제로 프로피오닌산 (propionic acid) 유도체들이 개발되었으나 이들 진통·소염제도 또한 아스피린이 가지고 있는 부작용들을 나타냄으로써 이들 약물 사용에 있어서도 많은 제한을 받고 있는 실정이다.

따라서 이러한 부작용들이 없고 통증을 효과적으로 억제시킬 수 있는 진통·소염제의 개발이 필요한 실정이었다. 본 발명자들은 이와 같은 목적에 부합하는 신규한 진통·소염제인 데커시놀을 발명하였으며 이미 국제특허출원을 해둔 상태이다 (WO 01/52841 참조).

그런데 상기 신규한 진통·소염제인 데커시놀에 대한 연구를 지속한 결과, 놀랍게도 데커시놀을 아스피린과 같은 살리신산염 유도체와 병용 투여시에 상기에서 언급되었던 살리실산염 유도체의 부작용들이 현저히 억제됨을 발견하게 되었다. 따라서, 본 발명의 데커시놀을 포함하는 조성물을 저가의 기존의 진통·소염제인 아스피린과 같은 살리실산염 유도체와 적절히 병용하는 조합 치료법(combinationaltherapy)을 이용할 경우, 살리실산염 유도체들이 유발하는 위점막 손상을 효과적으로 억제하면서 동시에 우수한 진통 효과를 얻을 수 있을 것이다.

본 발명의 목적은 데커시놀을 포함하는 살리실산염 유도체-유발성 위점막 손상의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.

도 1은 정상군, 대조군 및 실험군 (아스피린과 데커시놀 병용 투여군) 마우스들의 위 점막 손상 정도를 궤양 지수(UI)로 환산하여 나타낸 그래프이다.

도 2는 정상군, 대조군 및 실험군 마우스들의 위 점막 손상 정도를 보여주는 20X 해부현미경을 이용하여 촬영한 사진이다.

도 3은 투여된 데커시놀의 농도에 따른 마우스들의 등급 I의 위 점막 손상 정도를 궤양지수로 나타낸 그래프이다.

도 4는 투여된 데커시놀의 농도에 따른 마우스들의 등급 Ⅱ의 위 점막 손상정도를 궤양지수로 나타낸 그래프이다.

도 5는 투여된 데커시놀의 농도에 따른 마우스들의 등급 Ⅲ의 위 점막 손상정도를 궤양지수로 나타낸 그래프이다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명의 살리실산염 유도체-유발성 위점막 손상의 예방 및 치료용 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 데커시놀을 포함하는 것을 특징으로 한다.

상기 화학식 1의 데커시놀은 당귀 (Angelica gigas)의 추출물로부터 분리·정제하여 얻을 수 있다 (WO 01/52841 및 지 형준 등, 생화학회지, 1, 23-32 (1970) 참조). 본 발명에서 사용될 수 있는 당귀의 예로서는 참당귀 (Angelica gigas Nakai), 왜당귀 (Angelica acutiloba Kitagawa), 중국당귀 (Angelica sinensis Diels) 등을 들 수 있다. 또한, 데커시놀은 당업계의 공지 문헌들 (Tetsuhiro Nemoto et al.,Tetrahedron Letters, 41, 9569-9574 (2000); Lan Xie et al.,J. Med. Chem., 42, 2662-2672 (1999) 등)에 기재된 방법에 따라 합성할 수도 있다.

또한, 본 발명의 약제학적 조성물의 유효성분인 상기 화학식 1의 데커시놀은 통상적인 방법에 따라, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염과 같은 무기염, 암모늄염, 라이신, 에탄올아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 안젤산(angelic acid) 및 α-토코페놀과의 유기염, 및 트리테르펜 알콜 또는 식물 스테롤 등 당업계에 공지된 다양한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수도 있다.

데커시놀 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 살리실산염 유도체와 병용 투여시에 살리실산염 유도체-유발성 위점막 손상을 효과적으로 억제한다 (실시예 참조). 또한, 데커시놀은 오래전부터 생약재로 사용되어온 당귀에 포함된 것으로 그 안전성이 입증된 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 비경구 또는 경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활탁제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해제조될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.

본 발명의 조성물의 유효 성분으로서 데커시놀 및 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염은 인간을 포함하여 포유동물에 대해 하루에 0.5 내지 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.5 내지 50 mg/kg의 양으로 1일 1회 또는 여러 회로 분할하여 비경구 또는 경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 그러나, 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 환자의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

참고예: 데커시놀의 제조

잘게 썬 참당귀 근경 1kg에 80% 메탄올 2ℓ를 가하고 수용액상에서 40℃에서 2시간 동안 추출하는 과정을 2회 반복하였다. 추출물을 모으고, 감압 환류 냉각관을 사용하여 메탄올로부터 수분을 증발시킨 후, 감압건조기로 완전히 건조시켜 당귀 추출물 290g을 얻었다. 이 당귀 추출물을 에틸 아세테이트, n-부탄올 및 수층으로 용매 계통분획하여, 에틸 아세테이트 분획(90g)을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂: 800g, CHCl₃:MeOH= 10:1)를 실시하여 모두 6개의 분획을 얻고 이중 2번째 분획으로 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트= 3:1)를 실시하여 당귀의 주요 화합물들의 혼합 분획을 얻었다. 이 분획 10g을 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매에 녹인후 여기에 10% 수산화칼륨 30㎖를 가하고 80℃에서 2 내지 3일 정도 환류시켰다. 이 반응액을 물 100㎖와 에틸 아세테이트 100㎖ (×4)으로 용매 계통분획을 하였다. 이중에서 에틸 아세테이트층을 감압농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (SiO₂: 250g, 헥산:에틸 아세테이트= 1:1)을 실시하였다. 이 용출액을 박막 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 1:1)로 확인하였으며, UV 램프를 이용하여 254 및 365nm에서 파란색의 형광흡수를 나타내는 화합물 분획을 모아 감압 농축하였다. 이 농축물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수회 실시하여 (헥산:에틸 아세테이트의 혼합비는 각각 3:1, 2:1 및 1:1임), 데커시놀 3.7g을 얻었다.

*. HPLC 분석 조건

칼럼: Si-60 (250×4) 리츠로소르브 (Lichrosorb)

용매: 헥산 & 에틸 아세테이트, 유속: 1㎖/분, 체류시간: 31분

UV 검출기: 340nm

실시예: 데커시놀의 아스피린 유발성 위 점막 손상의 억제 효과 실험

각각 4주령 ICR 마우스 (체중 약25g) 7~10마리로 구성되는 4개의 실험군들의 마우스들에게 5일동안 하루에 아스피린과 데커시놀을 하기 표 1에 기재된 양으로 위내(intragastric) 주사기를 이용하여 경구투여하였다. 또한 각각 4주령 ICR 마우스 (체중 약25g) 8~10마리로 구성되는 3개의 대조군들의 마우스들에게는 5일 동안 부형제, 데커시놀, 또는 아스피린을 하기 표 1에 기재된 양으로 위내 주사기를 이용하여 경구투여 하였다. 참고용으로 4주령 ICR 마우스 (체중 약25g) 9마리 (정상군; Intact)에게는 5일간 어떠한 약물도 투여하지 않았다.

분류	마우스 수	처치
대조군 1 (Veh)	8	1일 1회 Na-CMC 10mg/kg
대조군 2 (DEC 100)	10	1일 1회 데커시놀 100mg/kg
대조군 3 (ASA 300)	9	1일 1회 아스피린 300mg/kg
실험군 1 (ASA 300+DEC 10)	7	1일 1회 아스피린 300mg/kg + 데커시놀 10mg/kg
실험군 2 (ASA 300+DEC 25)	7	1일 1회 아스피린 300mg/kg + 데커시놀 25mg/kg
실험군 3 (ASA 300+DEC 50)	9	1일 1회 아스피린 300mg/kg + 데커시놀 50mg/kg
실험군 4(ASA 300+DEC 100)	10	1일 1회 아스피린 300mg/kg + 데커시놀 100mg/kg

6일째 되는 날에, 정상군, 대조군들 및 실험군들의 마우스들에서 위를 적출하여, 적출된 위를 소만곡(small curvature)을 따라 가르고 위 점막이 상하지 않도록 잘 펼친 후, 코르크 판에 핀으로 고정하여 20X 해부 현미경으로 위점막을 관찰하였다. Szelenyi and Thiemer (1978)Arch. Toxicol. 41, 99-105 와 Bacchi and Sertie (1994)Planta Med.60, 118-120 에 기술된 방법을 기초로 하여, 각 군의 마우스들의 위 점막에서 관찰된 손상의 정도를 하기와 같이 평가하고 궤양 지수 (UI: Ulcer Index)를 산출식을 이용하여 UI를 산출하였고, 그 결과를 표 2 및 도 1~도 5에 도시하였다.

*. 손상 정도 (Severity of ulcer)

등급 I (light): 부종(edema), 충혈(hyperemia) 및

단일 점막하층 점상 출혈(petechiae)의 존재

등급 Ⅱ (moderate): 작은 미란을 갖는 점막하층 출혈성 손상의 존재

등급 Ⅲ (severe): 심한 미란이 있는 출혈성 가장자리 및 일부 침습성

손상의 존재

*. UI 산출식

(등급 I 손상의 수)+(등급 Ⅱ 손상의 수)×2 +(등급 Ⅲ 손상의 수)×3

UI = -----------------------------------------------------------------

마우스의 수

	손상 부위의 총 수	UI (마우스 수)
	등급 I	UI (마우스 수)	등급 Ⅱ	등급 Ⅲ
정상군 (Intact)	46	0	0	5.11±1.775 (9)
대조군 1 (Veh)	33	0	0	3.67±0.913 (8)
대조군 2 (DEC 100)	183	0	0	11.78±3.261 (10)
대조군 3 (ASA 300)	553	16	9	68.00±13.72 (9)
실험군 1 (ASA 300+DEC 10)	387	18	0	60.43±9.529 (7)
실험군 2 (ASA 300+DEC 25)	365	18	0	57.29±5.797 (7)
실험군 3 (ASA 300+DEC 50)	280	12	0	33.78±7.972 (9)
실험군 1 (ASA 300+DEC 100)	191	5	0	20.10±5.934 (10)

상기 표 2와 도 1에서 알 수 있듯이, 데커시놀은 농도의존적으로 아스피린 유발성 위점막 손상을 억제하였다. 즉, 아스피린과 데커시놀의 병용 투여된 실험군의 마우스들에서는 등급 Ⅲ의 위점막 손상을 전혀 나타나지 않았으며, 또한 등급 I 및 II의 위점막 손상도 현저히 감소하였다.

이와 같은 결과는 각 군의 마우스의 위점막에 대한 20X 해부현미경 사진으로도 확인할 수 있었다 (도 2 참조). 도 2에서 대조군 3(ASA 300)에 대한 사진을 살펴보면, 많은 점상출혈(petechiate) 및 궤양(ulcer)이 발생하였으나, 반면에 실험군 4(ASA 300+DEC 100)는 부형제만을 투여한 대조군 1(Veh)과 같이 위 점막 손상이 발생되지 않았다. 또한, 대조군 1 (DEC 100)에 대한 사진에서도 확인되듯이, 데커시놀 자체는 전혀 위 점막 손상을 일으키지 않음을 알 수 있었다.

도 3 내지 도 5는 상기 표 2의 데이터를 기초로 하여 등급별 (등급 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ)로 UI를 계산하여 도시한 그래프로, 도 3 및 도 4로부터 아스피린 유발성의 등급 I 및 Ⅱ의 위 점막 손상은 데커시놀을 병용 투여시 농도의존적으로 억제됨을 확인할 수 있고, 또한 도 5로부터 데커시놀에 의해 등급 Ⅲ의 아스피린 유발성 위점막 손상 (즉, 위궤양)은 완전히 억제됨을 알 수 있다.

본 발명의 조성물은 살리실산염 유도체와 병용 투여시에 살리실산염 유도체-유발성 위점막 손상을 효과적으로 억제할 수 있다.

Claims

유효성분으로서 데커시놀 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 살리실산염 유도체-유발성 위 점막 손상의 예방 및 치료용 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 살리실산염 유도체가 아스피린인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 따른 조성물 및 살리실산염 유도체를 포함하는 위 점막 손상의 부작용을 일으키지 않은 진통제 조성물.
제 3항에 있어서, 상기 살리실산염 유도체가 아스피린인 것을 특징으로 하는 진통제 조성물.