KR100397950B1 - 데커시놀 또는 이의 유도체를 포함하는 진통제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 진통 효과가 우수한 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 진통제 조성물은 유효성분으로서 하기 화학식 1로 표시되는, 데커시놀(decursinol) 또는 이의 유도체를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함한다.
상기 식에서,
R1은 수소, 3-메틸-2-부테노일 또는 2-메틸-2-부테노일기이고,
R2는 수소 또는 히드록시기이다.

Description

데커시놀 또는 이의 유도체를 포함하는 진통제 조성물{ANALGESIC COMPOSITION COMPRISING DECURSINOL OR DERIVATIVE THEREOF}
본 발명은 데커시놀 또는 이의 유도체를 포함하는 진통제 조성물에 관한 것이다.
현재까지 진통제로는 아세트아미노펜, 아스피린 등이 사용되어 왔으나, 이들은 성인에게 1일 약 1g 내지 4g의 고용량으로 투여되어야 하고 이로 인해 위장장애, 알레르기, 간독성 등의 부작용이 있다. 이에 따라 부작용이 없이 저용량으로도 진통 효과가 우수한 새로운 진통제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
한편, 데커시놀(Decursinol), 데커신(Decursin) 및 데커시놀 안젤레이트는 당귀(Angelica gigas)로부터 추출된 바 있으나(지 형준 등, 생화학회지, 1, 25-32 (1970)), 이들의 약리활성에 대하여는 알려진 바가 거의 없으며, 데커시놀 안젤레이트(Decursinol angelate)의 항암 효과가 보고된 바 있을 뿐이다(대한민국 특허공보 제187881호).
따라서, 본 발명의 목적은 진통 효과가 우수한 진통제 조성물을 제공하는 데 있다.
도 1은 7-히드록시-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(화학물(1a))의 투여 용량에 따른 라이딩(writhing) 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2a 및 2b는 각각 포르말린이 투여된 생쥐에서 제 1 기 및 제 2 기에 보인 화합물(1a)의 용량의존적 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 물질 P(Substance P) 투여에 의해 유발된 통증에 대한 화합물(1a)의 용량의존적 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 글루타메이트(Glutamate) 투여에 의해 유발된 통증에 대한 화합물(1a)의 용량의존적 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5a는 100 ㎎/㎏의 화합물(1a)이 투여된 생쥐에서 작열성 동통 수용기(thermal nociceptor) 자극 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타내는 그래프이며, 도 5b는 작열성 동통 수용기 자극 후 화합물(1a)의 투여 용량에 따른 진통률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 6은 3-메틸-2-부테노산2,2-디메틸-8-옥소-3,4-디하이드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-3-일 에스테르(화합물(1b))의 투여 용량에 따른 라이딩 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 7a 및 7b는 각각 포르말린이 투여된 생쥐에서 제 1 기 및 제 2 기에 보인 화합물(1b)의 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 물질 P 투여에 의해 유발된 통증에 대한 화합물(1b)의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 글루타메이트 투여에 의해 유발된 통증에 대한 화합물(1b)의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 10a는 100 ㎎/㎏의 화합물(1b)이 투여된 생쥐에서 작열성 동통 수용기 자극 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타내는 그래프이며, 도 10b는 작열성 동통 수용기 자극 후 화합물(1b)의 투여 용량에 따른 진통률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 11은 6,7-디히드록시-8,8-디메틸-7,8-디히드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(화합물(1c))의 투여 용량에 따른 라이딩 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 12a 및 12b는 각각 포르말린이 투여된 생쥐에서 제 1 기 및 제 2 기에 보인 화합물(1c)의 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 글루타메이트 투여에 의해 유발된 통증에 대한 화합물(1c)의 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 아세트아미노펜의 투여 용량에 따른 라이딩 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 15a 및 15b는 각각 포르말린이 투여된 생쥐에서 제 1 기 및 제 2 기에 보인 아세트아미노펜의 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 16은 물질 P 투여에 의해 유발된 통증에 대한 아세트아미노펜의 통증 억제 효과를 나타내는 그래프다.
도 17은 글루타메이트 투여에 의해 유발된 통증에 대한 아세트아미노펜의 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 18a는 300 ㎎/㎏의 아세트아미노펜이 투여된 생쥐에서 작열성 동통 수용기 자극 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타내는 그래프이며, 도 18b는 600 ㎎/㎏의 아세트아미노펜이 투여된 생쥐에서 작열성 동통 수용기 자극 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 19는 아스피린의 투여 용량에 따른 라이딩 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 20a 및 20b는 각각 포르말린이 투여된 생쥐에서 제 1 기 및 제 2 기에 보인 아스피린의 통증 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 21은 물질 P 투여에 의해 유발된 통증에 대한 아스피린의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 22는 글루타메이트 투여에 의해 유발된 통증에 대한 아스피린의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 23은 100 ㎎/㎏의 아스피린이 투여된 생쥐에서 작열성 동통 수용기 자극 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타낸다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 유효성분으로서 하기 화학식 1로 표시되는 데커시놀 또는 이의 유도체, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 진통제 조성물을 제공한다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소, 3-메틸-2-부테노일 또는 2-메틸-2-부테노일기이고,
R2는 수소 또는 히드록시기이다.
화학식 1의 화합물 중 바람직한 화합물들은 데커시놀로 알려진 7-히드록시-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(화학식 1a), 데커신으로 알려진 3-메틸-2-부테노산 2,2-디메틸-8-옥소-3,4-디하이드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-3-일 에스테르(화학식 1b), 6,7-디히드록시-8,8-디메틸-7,8-디히드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(화학식 1c) 및 데커시놀 안젤레이트로 알려진 2-메틸-2-부테노산 2,2-디메틸-8-옥소-3,4-디하이드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-3-일 에스테르(화학식 1d)이다.
상기 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있는데, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염과 같은 무기염, 및 라이신, 에탄올아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민과 같은 유기염이 포함되며, 이에 한정되는 것은아니다.
상기 화합물들은 화학 합성을 통해 제조될 수 있으며, 구체적인 방법은 문헌(Tetsuhiro Nemoto et al.,Tetrahedron Letters,41, 9569-9574 (2000); 및 Lan Xie et al.,J. Med. Chem.,42, 2662-2672 (1999))에 기재되어 있다. 또한 상기 화합물 중 데커시놀, 데커신 및 데커시놀 안젤레이트는 당귀(Angelica gigas)로부터 추출, 분리 및 정제하여 얻을 수 있는데, 구체적인 추출 및 정제 방법은 문헌(지 형준 등, 생화학회지, 1, 25-32 (1970); 및Korean J. Pharmacogn.,21, 64-68 (1990))에 기재되어 있다.
상기 유효성분은 우수한 진통 효과를 가지며, 특히 저용량으로도 종래의 아세트아미노펜 및 아스피린보다 진통 효과가 우수할 뿐만 아니라 동량으로 사용된 경우에도 아세트아미노펜 및 아스피린보다 우수하다. 또한 상기 유효성분은 오래전부터 생약재로 사용되어 온 당귀에 포함된 것으로 안전성이 입증된 것들이다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 데커시놀 또는 이의 유도체는 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 1 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 1 내지 50 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 참당귀로부터 3-메틸-2-부테노산 2,2-디메틸-8-옥소-3,4-디하이드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-3-일 에스테르(화합물(1b))의 분리
잘게 썬 참당귀 근경 1㎏에 80% 메탄올 2ℓ를 가하고 수용액상에서 40℃에서 2시간 동안 추출하는 과정을 2회 반복하였다. 추출물을 모으고, 감압 환류 냉각관을 사용하여 메탄올로부터 수분을 증발시킨 후, 감압 건조기로 완전히 건조시켜 당귀 추출물 290g을 얻었다.
이 당귀 추출물을 에틸 아세테이트, n-부탄올 및 수층으로 용매 계통분획하였다. 이때 에틸 아세테이트 분획(90g)에는 당귀의 주요 성분인 화합물(1b), 2-메틸-2-부테노산 2,2-디메틸-8-옥소-3,4-디하이드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-3-일 에스테르(화학식 1d) 및 쿠마린(coumarin) 계열의 화합물 등이 다수 함유되어있다.
화합물(1b)와 (1d)를 분리하기 위해, 상기 에틸 아세테이트 분획으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2: 800g, CHCl3:MeOH=10:1)를 실시하여 모두 6개의 분획을 얻고 이 중 2번째 분획으로 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트=3:1)를 실시하여 화합물(1b)와 (1d)의 혼합 분획을 얻었다. 이 분획을1H-NMR(400 MHz, CDCl3),13C-NMR(100 MHz, CDCl3)로 측정하여 두 가지 물질의 혼합물임을 확인하였고, 다시 EI＋/MS로 측정하여 화합물(1b)와 (1d)의 혼합물임을 확인하였다.
이 분획으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(230~400 메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트=3:1)를 실시하여 표제 화합물 35g을 분리하였다.
제조예 2: 7-히드록시-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(화합물(1a))의 제조
제조예 1에서 얻은 화합물(1b)와 (1d)의 혼합 분획 10g을 메탄올과 클로로포름의 혼합 용매에 녹인 후 여기에 10% 수산화칼륨 30 ㎖를 가하고 80℃에서 2 내지 3일 정도 환류시켰다. 이 반응액을 물 100 ㎖와 에틸 아세테이트 분획 100 ㎖(×4)으로 나누었다. 이때 극성 물질인 수산화칼륨 등은 수층으로 옮겨가고, 반응 산물인 화합물(1a)와 (1b)는 에틸 아세테이트층으로 이행된다. 에틸 아세테이트층을 감압농축하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(SiO2: 250g, 헥산:에틸 아세테이트=1:1)를 실시하였다. 이 용출액을 박막 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 확인하였으며, UV 램프를 이용하여 254 및 365nm에서 파란색의 형광흡수를 나타내는 화합물(1a) 분획을 모은 후 감압 농축하였다(이때 화합물(1b)의 Rf값은 약 0.7이고, 화합물(1a)의 Rf값은 약 0.2이었다). 이 농축물은 화합물(1a) 외에 다른 물질도 함유하고 있기 때문에, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 수회 실시하여(헥산:에틸 아세테이트의 혼합비는 각각 3:1, 2:1 및 1:1임), 고순도의 표제 화합물 3.7g을 얻었다.
HPLC 분석 조건:
칼럼 : Si-60 (250×4) 리치로소르브(Lichrosorb)
용매 : 헥산: 에틸 아세테이트
UV 검출기 : 340 nm
유속 : 1㎖ / 분
체류 시간 : 31 분
화합물(1a) :
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.83 (1H, dd, J=4.9, 16.6Hz), 3.10(1H, dd, J=5.9, 16.6Hz), 3.87 (1H, dd, 4.9, 5.9 Hz), 6.22 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.78 (1H,s), 7.18 (1H,s), 7.57 (1H, d, J=9.5 Hz)
분자량 : 246.2653
회전율 [α]17D = ＋173.1 (CHCl3)
성상 : 담황색 프리즘(light-yellow prisms)
융점 : 178 [메탄올]
제조예 3: 6,7-디히드록시-8,8-디메틸-7,8-디히드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온(화합물(1c))의 합성
t-부탄올과 물의 1:1 혼합 용액 5 ㎖에 K3Fe(CN)6150 mg (0.75 mmol), K2CO3105 mg (0.75 mmol), 2,5-디페닐-4,6-bis(9-O-디하이드로퀴닐)-피리딘 4.4 mg (0.005 mmol) 및 K2OsO2(OH)41.8 mg (0.005 mmol)을 차례로 가하여 실온에서 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃로 냉각한 후 여기에 메탄설폰아미드 23.7 mg (0.25 mmol)을 가하였다. 이 반응액의 색이 노란색에서 오렌지색으로 변한 후 크로멘(chromene) 화합물(Agarwal SK, et al.,J Ethnopharmacol., 71, 231-4 (2000)) 57 mg (0.25mmol)을 천천히 가하였다. 이어서 반응액을 0 ℃에서 2일 동안 교반하여 반응의 종결을 확인한 후, 여기에 과량의 Na2S2O5, 물 10 ㎖ 및 CHCl310 ㎖를 가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응액에서 CHCl3층을 분리한 후 무수 MgSO4로 건조시키고 감압증류하였다. 얻어진 조생성물을 관 크로마토그라피 방법으로 정제하여 표제 화합물 49.8 mg (76%)을 얻었다.
실시예 1: 화합물(1a)의 라이딩(writhing) 억제 시험
제조예 2에서 얻은 화합물(1a)을 4주령 ICR 생쥐(체중 약 25g)에게 각각 10, 25, 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 경구투여하였다. 이어서 생쥐의 복강에 0.7 % 초산 0.25 ㎖를 투여한 다음 30 분 동안 라이딩 반응(writhing response)을 조사하였다. 이때 대조군으로서 화합물(1a)이 투여되지 않은 생쥐를 사용하여 동일하게 시험하였다.
도 1은 화합물(1a)의 투여 용량에 따른 라이딩 회수를 나타내는 그래프이다. 도 1에서 보듯이, 화합물(1a)은 초산에 의한 라이딩 반응을 용량의존적으로 억제한다.
실시예 2: 화합물(1a)의 포르말린 시험
제조예 2에서 얻은 화합물(1a)을 4주령 ICR 생쥐(체중 약 25g)에게 각각 10, 25, 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 경구투여하였다. 이 후 30 분이 경과한 때에, 각각의 생쥐의 뒷 발바닥에 1% 포르말린 수용액을 투여한 후, 처음 5분 동안의 제 1 기 및, 20 내지 40 분의 동안의 제 2 기에 생쥐가 발바닥을 핥거나 흔드는 등의 통증 반응을 보이는 시간을 측정하였다. 이때 대조군으로서 화합물(1a)이 투여되지 않은 생쥐를 사용하여 동일하게 시험하였다.
도 2a 및 2b는 화합물(1a)의 투여 용량에 따라 생쥐가 각각 제 1 기 및 제 2 기에 보인 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 2a 및 2b에서 보듯이, 화합물(1a)은 포르말린에 의한 제 1 기 및 제 2 기의 통증 반응을 모두 용량의존적으로 억제한다.
실시예 3: 화합물(1a)의 물질 P 통증 시험
제조예 2에서 얻은 화합물(1a)을 4주령 ICR 생쥐(체중 약 25g)에게 각각 10, 25, 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 경구투여하였다. 이 후 30 분이 경과한 때에, 각각의 생쥐의 척수강(intrathecal)에 물질 P(Substance P)를 0.7 ㎍의 양으로 투여한 후, 30 분 동안 생쥐가 발바닥을 핥거나 흔드는 등의 통증 반응을 보이는 시간을 측정하였다. 이때 대조군으로서 화합물(1a)이 투여되지 않은 생쥐를 사용하여 동일하게 시험하였다.
도 3은 화합물(1a)의 투여 용량에 따른 생쥐의 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 3에서 보듯이, 화합물(1a)은 물질 P에 의한 통증 반응을 용량의존적으로 억제한다.
실시예 4: 화합물(1a)의 글루타메이트(glutamate) 통증 시험
제조예 2에서 얻은 화합물(1a)을 4주령 ICR 생쥐(체중 약 25g)에게 각각 10, 25 및 50 ㎎/㎏의 양으로 경구투여하였다. 이 후 30 분이 경과한 때에, 각각의 생쥐의 척수강에 글루타메이트를 20 ㎍의 양으로 투여한 후, 30 분 동안 통증 반응을 보이는 시간을 측정하였다. 이때 대조군으로서 화합물(1a)이 투여되지 않은 생쥐를 사용하여 동일하게 시험하였다.
도 4는 화합물(1a)의 투여 용량에 따른 생쥐의 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 4에서 보듯이, 화합물(1a)은 글루타메이트에 의한 통증 반응을 용량의존적으로 억제한다.
실시예 5: 화합물(1a)의 꼬리 움직임 시험(tail-flick test)
제조예 2에서 얻은 화합물(1a)을 4주령 ICR 생쥐(체중 약 25g)에게 각각 10, 25, 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 경구투여하였다. 이어서, 각각의 생쥐의 꼬리에 빛(radient heat)을 쪼인 후 이러한 작열성 동통 수용기(thermal nociceptor) 자극으로 인한 통증으로 꼬리 움직임 반응을 보이는 시간을 측정하여 진통률(%)를 결정하였다. 이 검사법은 척수 동통 회로에 대한 약물의 진통 효과를 확인해준다. 이 때 대조군으로서 화합물(1a)이 투여되지 않은 생쥐를 사용하여 동일하게 시험하였다.
도 5a는 100 ㎎/㎏의 화합물(1a)이 투여된 생쥐에 빛을 쪼인 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타내며, 도 5b는 화합물(1a)의 투여 용량에 따른 진통률(%)을 나타낸다. 도 5a 및 5b에서 보듯이, 화합물(1a)은 빛을 쪼인 후 30 분이 경과한 때에 가장 높은 진통률을 보이며, 꼬리 움직임 반응을 용량의존적으로 억제한다.
실시예 6: 화합물(1b)의 라이딩 억제 시험
제조예 1에서 얻은 화합물(1b)을 각각 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 사용하여실시예 1에서와 동일한 방법으로 라이딩 억제 시험하였다.
도 6은 화합물(1b)의 투여 용량에 따른 라이딩 회수를 나타내는 그래프이다. 도 6에서 보듯이, 화합물(1b)은 100 ㎎/㎏의 투여 용량에서 초산에 의한 라이딩 반응을 억제한다.
실시예 7: 화합물(1b)의 포르말린 시험
제조예 1에서 얻은 화합물(1b)을 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 포르말린 시험하였다.
도 7a 및 7b는 화합물(1b)의 투여 용량에 따라 생쥐가 각각 제 1 기 및 제 2 기에 보인 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 7a 및 7b에서 보듯이, 화합물(1b)은 100 ㎎/㎏의 투여 용량에서 포르말린에 의한 제 2 기의 통증 반응을 억제한다.
실시예 8: 화합물(1b)의 물질 P 통증 시험
제조예 1에서 얻은 화합물(1b)을 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 3에서와 동일한 방법으로 물질 P 통증 시험을 하였다.
도 8은 화합물(1b)의 투여 용량에 따른 생쥐의 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 8에서 보듯이, 화합물(1b)은 100 ㎎/㎏의 투여 용량에서 물질 P에 의한 통증 반응을 억제한다.
실시예 9: 화합물(1b)의 글루타메이트 통증 시험
제조예 1에서 얻은 화합물(1b)을 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 4에서와 동일한 방법으로 글루타메이트 통증 시험을 하였다.
도 9는 화합물(1b)의 투여 용량에 따른 생쥐의 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 9에서 보듯이, 화합물(1b)은 100 ㎎/㎏의 투여 용량에서 글루타메이트에 의한 통증 반응을 억제한다.
실시예 10: 화합물(1b)의 꼬리 움직임 시험
제조예 1에서 얻은 화합물(1b)을 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 5에서와 동일한 방법으로 꼬리 움직임 시험을 하였다.
도 10a는 100 ㎎/㎏의 화합물(1b)이 투여된 생쥐에 빛을 쪼인 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타내며, 도 10b는 화합물(1b)의 투여 용량에 따른 진통률(%)을 나타낸다. 도 10a 및 10b에서 보듯이, 화합물(1b)은 빛을 쪼인 후 45 분이 경과한 때에 가장 높은 진통률을 보이며, 꼬리 움직임 반응을 용량의존적으로 억제한다.
실시예 11: 화합물(1c)의 라이딩 억제 시험
제조예 3에서 얻은 화합물(1c)을 각각 10, 25, 50 및 100 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 라이딩 억제 시험하였다.
도 11은 화합물(1c)의 투여 용량에 따른 라이딩 회수를 나타내는 그래프이다. 도 11에서 보듯이, 화합물(1c)는 50 및 100 ㎎/㎏의 투여 용량에서 초산에 의한 라이딩 반응을 억제한다.
실시예 12: 화합물(1c)의 포르말린 시험
제조예 3에서 얻은 화합물(1c)을 10, 25 및 50 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 포르말린 시험하였다.
도 12a 및 12b는 화합물(1c)의 투여 용량에 따라 생쥐가 각각 제 1 기 및 제 2 기에 보인 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 12a 및 12b에서 보듯이, 화합물(1c)은 100 ㎎/㎏의 투여 용량에서 포르말린에 의한 제 2 기의 통증 반응을 억제한다.
실시예 13: 화합물(1c)의 글루타메이트 통증 시험
제조예 3에서 얻은 화합물(1c)을 10, 25 및 50 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 4에서와 동일한 방법으로 글루타메이트 통증 시험을 하였다.
도 13은 화합물(1c)의 투여 용량에 따른 생쥐의 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 13에서 보듯이, 화합물(1c)은 25 및 50 ㎎/㎏의 투여 용량에서 글루타메이트에 의한 통증 반응을 억제한다.
비교예 1: 아세트아미노펜의 라이딩 억제 시험
아세트아미노펜을 각각 300 및 600 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 라이딩 억제 시험하였다.
도 14는 아세트아미노펜의 투여 용량에 따른 라이딩 회수를 나타내는 그래프이다. 도 14에서 보듯이, 아세트아미노펜은 300 및 600 ㎎/㎏의 고용량으로 투여되어야 초산에 의한 라이딩 반응을 억제한다.
비교예 2: 아세트아미노펜의 포르말린 시험
아세트아미노펜을 300 및 600 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 포르말린 시험하였다.
도 15a 및 15b는 아세트아미노펜의 투여 용량에 따라 생쥐가 각각 제 1 기 및 제 2 기에 보인 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 15a 및 15b에서 보듯이, 아세트아미노펜은 고용량으로 투여되어야 포르말린에 의한 제 1 기 및 제 2 기의 통증 반응을 각각 억제한다.
비교예 3: 아세트아미노펜의 물질 P 통증 시험
아세트아미노펜을 100 및 300 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 3에서와 동일한 방법으로 물질 P 통증 시험을 하였다.
도 16은 아세트아미노펜 투여 용량에 따른 생쥐의 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 16에서 보듯이, 아세트아미노펜은 300 ㎎/㎏의 고용량으로 투여되어야 물질 P에 의한 통증 반응을 억제한다.
비교예 4: 아세트아미노펜의 글루타메이트 통증 시험
아세트아미노펜을 100 및 300 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 4에서와 동일한 방법으로 글루타메이트 통증 시험을 하였다.
도 17은 아세트아미노펜의 투여 용량에 따른 생쥐의 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 17에서 보듯이, 아세트아미노펜은 300 ㎎/㎏의 고용량으로 투여되어야 글루타메이트에 의한 통증 반응을 억제한다.
비교예 5: 아세트아미노펜의 꼬리 움직임 시험
아세트아미노펜을 300 및 600 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 5에서와 동일한 방법으로 꼬리 움직임 시험을 하였다.
도 18a는 300 ㎎/㎏의 아세트아미노펜이 투여된 생쥐에 빛을 쪼인 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타내며, 도 18b는 600 ㎎/㎏의 아세트아미노펜이 투여된 생쥐에 빛을 쪼인 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타낸다. 도 18a 및 18b에서 보듯이, 300 ㎎/㎏ 및 600 ㎎/㎏의 양으로 투여된 아세트아미노펜은 모두 빛을 쪼인 후 30 분이 경과한 때에 가장 높은 진통률을 보인다.
비교예 6: 아스피린의 라이딩 억제 시험
아스피린을 10, 25, 50, 100, 200 및 300 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방법으로 라이딩 억제 시험하였다.
도 19는 아스피린의 투여 용량에 따른 라이딩 회수를 나타내는 그래프이다.도 19에서 보듯이, 아스피린은 초산에 의한 라이딩 반응을 거의 억제하지 못한다.
비교예 7: 아스피린의 포르말린 시험
아스피린을 10, 25, 50, 100, 200 및 300 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방법으로 포르말린 시험하였다.
도 20a 및 20b는 아스피린의 투여 용량에 따라 생쥐가 각각 제 1 기 및 제 2 기에 보인 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 20a 및 20b에서 보듯이, 아스피린은 포르말린에 의한 제 1 기 통증 반응을 억제하지 못하며, 100 ㎎/㎏ 이상의 고용량으로 투여된 경우에만 제 2 기의 통증 반응만을 억제한다.
비교예 8: 아스피린의 물질 P 통증 시험
아스피린을 120 및 240 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 3에서와 동일한 방법으로 물질 P 통증 시험을 하였다.
도 21은 아스피린 투여 용량에 따른 생쥐의 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 21에서 보듯이, 아스피린은 240 ㎎/㎏의 고용량으로 투여되어야 물질 P에 의한 통증 반응을 억제한다.
비교예 9: 아스피린의 글루타메이트 통증 시험
아스피린을 120 및 240 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 4에서와 동일한 방법으로 글루타메이트 통증 시험을 하였다.
도 22는 아스피린의 투여 용량에 따른 생쥐의 통증 기간(초)을 나타낸다. 도 22에서 보듯이, 아스피린은 120 ㎎/㎏ 및 300 ㎎/㎏의 고용량으로 투여되어야 글루타메이트에 의한 통증 반응을 억제한다.
비교예 10: 아스피린의 꼬리 움직임 시험
아스피린을 100 ㎎/㎏의 양으로 사용하여 실시예 5에서와 동일한 방법으로 꼬리 움직임 시험을 하였다.
도 23은 100 ㎎/㎏의 아스피린이 투여된 생쥐에 빛을 쪼인 후 시간 경과에 따른 진통률(%)을 나타낸다. 도 23에서 보듯이, 100 ㎎/㎏의 양으로 투여된 아스피린은 빛을 쪼인 후 30 분이 경과한 때에 가장 높은 진통률을 보이나, 그 구체적인 수치는 미미하다.
본 발명의 데커시놀 또는 이의 유도체는 저용량으로도 탁월한 진통 효과를 가지며 동량으로 사용된 종래의 아세트아미노펜 및 아스피린보다 훨씬 큰 진통 효과를 가지므로, 이를 포함하는 약학 조성물은 진통제로 유용하다.

Claims (3)

  1. 유효성분으로서 하기 화학식 1로 표시되는 데커시놀(decursinol) 또는 이의 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 진통제 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소, 3-메틸-2-부테노일 또는 2-메틸-2-부테노일기이고,
    R2는 수소 또는 히드록시기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 7-히드록시-8,8-디메틸-7,8-디하이드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온, 3-메틸-2-부테노산 2,2-디메틸-8-옥소-3,4-디하이드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-3-일 에스테르, 6,7-디히드록시-8,8-디메틸-7,8-디히드로-6H-피라노[3,2-g]크로멘-2-온 또는 2-메틸-2-부테노산 2,2-디메틸-8-옥소-3,4-디하이드로-2H,8H-피라노[3,2-g]크로멘-3-일 에스테르인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 데커시놀 또는 이의 유도체의 유효량이 하루에 1 내지 100 ㎎/㎏인 조성물.
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