PL173485B1

PL173485B1 - Środek farmaceutyczny do leczenia nieżytu żołądka i wrzodu trawiennego

Info

Publication number: PL173485B1
Application number: PL93305799A
Authority: PL
Inventors: Arne T. Eek; Sven E. Sjöstrand
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1992-04-24
Filing date: 1993-04-20
Publication date: 1998-03-31
Also published as: EP0637241B1; DZ1683A1; RU2143899C1; CA2133762C; YU27593A; YU49091B; AP9300518A0; CN1041798C; DK0637241T3; HK1008296A1; DE69328967T2; SK127594A3; DE637241T1; US5599794A; UA43830C2; EP0637241A1; TNSN93040A1; LV12625A; MY121189A; RO115780B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny do leczenia nieżytu żołądka i wrzodu trawiennego, powodowanych przez infekcje Helicobacter pylori.

W leczeniu wrzodu trawiennego dąży się do zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego, co powoduje cofanie się uszkodzeń w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Inhibitory wydzielania kwasu żołądkowego, zwłaszcza inhibitory pompy protonowej, przynoszą szybką ulgę w bólu i łagodzą inne objawy związane z chorobą wrzodową. Jednakże nawroty choroby stanowią udokumentowany fakt. Leczenie polegające na zapobieganiu wydzielaniu się kwasu żołądkowego prowadzi bowiem jedynie do zmniejszenia zawartości głównego czynnika drażniącego tkankę, kwasu żołądkowego, natomiast prawdopodobna przyczyna choroby, Helicobacter pylori, pozostaje zasadniczo nienaruszona. (Helicobacter pylori określano wcześniej jako Campylobacter pylori).

Jak to wykazały badania in vitro i in vivo, na Helicobacter pylori działają pewne antybiotyki, np. makrolidy i penicyliny. Jednakże produkty te ulegają degradacji do nieantybiotycznych metabolitów w obecności kwasu żołądkowego, który zdecydowanie zmniejsza ich działanie przeciwbakteryjne.

W związku z szerokim zastosowaniem przeciwdrobnoustrojowych środków farmaceutycznych w leczeniu chorób zakaźnych lub w innych celach, co powoduje niebezpieczeństwo pojawienia się odpornych szczepów, wzrost przypadków zastępowania drobnoustrojów na skutek zakłóceń w zwykłej florze bakteryjnej, zmiany w profilu chorób zakaźnych itp., istnieje stałe zapotrzebowanie na opracowywanie nowych antybiotyków lub ich kombinacji.

173 485

Inhibitory protonów takie jak omeprazol i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, stosowane zgodnie ze sposobem według wynalazku, są związkami np. z EP 5129 i EP 124495; można je wytwarzać znanymi sposobami. Z patentu USA nr 5093342 wiadomo, że omeprazol stosować można w leczeniu infekcji Helicobacter. Wcześniej zaproponowano w WO 92/04898 zastosowanie określonego antybiotyku, amoksycyliny, odpornej na działanie kwasu żołądkowego, w kombinacji z omeprazolem, do leczenia wrzodów dwunastnicy. W dokumencie tym nie przedstawiono jednak żadnych konkretnych wyników badań. Publikacja ta ujawnia różne fluorowane pirydylometylosulfinylo1H-benzimidazole, np. pantoprazol, przydatne do leczenia choroby wywołanej bakterią Helokobakter. Publikacja także ujawnia kombinację tych pochodnych i substancji przeciwbakteryjnych. Korzystną substancją przeciwbakteryjną wymienioną w tej publikacji jest amoksycylina. Jednak amoksycylina jest substancją przeciwbakteryjną stabilną kwasowo.

Tak więc środek według wynalazku nie jest w żadnym razie ujawniony ani sugerowany przez tę publikację.

Publikacja WO 90/09175 ujawnia tylko zastosowanie omeprazolu do leczenia infekcji Helicobacter. Ujawnia ona także różne preparaty farmaceutyczne, które są korzystne w podawaniu leku, nie ujawnia jednak ani nie sugeruje kombinacji substancji czynnej wchodzącej w skład środka według wynalazku.

Publikacja C. Stewart, Current Science, vol. 8,1992, p. 122-127, ujawnia kombinację leków zmniejszających wydzielanie kwasu i antybiotyków z bizmutem. Kombinacje te oddziaływują na choroby wywołane przez Helikobakter pylori.

Omeprazol jest przykładem leku zmniejszającego wydzielanie kwasu a erytromycyna jest przykładem antybiotyku. Kombinację tę wspomina się we wspomnianej publikacji, ale tylko razem z bizmutem. Ogólnie wspomina się tam o kombinacjach bez bizmutu, ale tylko jako o ogólnej idei. Publikacja ta nie ujawnia ani nawet nie sugeruje czegokolwiek na temat zwiększonej biodostępności powodującej wystarczające poziomy plazmy dla działania terapeutycznego.

Ze Science, 22 marca 1946, 359-361, wiadomo, że jeśli penicyliny ulegające degradacji pod wpływem kwasów podaje się doustnie, zostają one rozłożone przez kwas zawarty w żołądku.

Ponadto w Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., sierpień 1988, 566-569 podano, że pewne antybiotyki ulegające degradacji pod wpływem kwasów, wykazują aktywność in vitro względem Helicobacter pylori.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że środek farmaceutyczny według wynalazku zapewnia wysokie stężenie antybiotyku w plazmie, po podaniu doustnym.

Według wynalazku środek farmaceutyczny w postaci dawki jednostkowej do stosowania w leczeniu nieżytu żołądka i wrzodu trawiennego, powodowanych przez infekcje Helicobacter pylori, zawierający składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako składnik aktywny inhibitujący wydzielanie kwasu żołądkowego, zwiększający wewnątrzżołądkowe pH, zawiera inhibitor pompy protonowej w ilości 1-200 mg, oraz związek przeciwdrobnoustrojowy ulegający degradacji pod wpływem kwasu, w ilości do 10 g, z wyłączeniem kombinacji omeprazolu i klaritromycyny.

Środek jako inhibitor pompy protonowej zawiera korzystnie 5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}-llH-benzimidazol (omeprazol) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, bądź lansoprazol.

Środek według wynalazku jako związek przeciwdrobnoustrojowy ulegający degradacji pod wpływem kwasu zawiera korzystnie benzylopenicylinę lub antybiotyk typu słabej zasady, korzystnie erytromycynę. Antybiotykiem może być również klaritromycyna.

Zmniejszając kwasowość w żołądku można znacznie zwiększyć dostępność biologiczną antybiotyków ulegających degradacji pod wpływem kwasów, co powoduje,

173 485 że większa część podanej dawki związku może wywierać miejscowe działanie przeciwbakteryjne i może zostać wchłonięta. Korzystnie dobiera się antybiotyki o wąskim zakresie działania, takie jak benzylopenicylina, z uwagi na to, że antybiotyki takie wywierają mniejsze działanie uboczne. Z uwagi na znane właściwości fizykochemiczne zasadniczo słabych zasad takich jak np. omeprazol, dobierając słabe zasady takie jak erytromycyna, faworyzuje się większe nagromadzanie się antybiotyku w ściankach żołądka i w kryptach żołądkowych, gdzie przebywają drobnoustroje, np. Helicobacter pylori.

W związku z tym w wyniku połączenia składników według wynalazku uzyskuje się synergistyczne działanie przeciwbakteryjne antybiotyków, co w efekcie zapewnia zwiększoną skuteczność terapeutyczną.

Nowa kompozycja jest szczególnie przydatna w leczeniu gastropatii, np. wywołanych przez infekcje Helicobacter pylori. Helicobacter pylori jest Gram-ujemną śrubowatą bakterią, która tworzy kolonie w błonie śluzowej żołądka. Leczenie za pomocą samych zwykle stosowanych antybiotyków ulegających degradacji pod wpływem kwasów daje niezadawalające wyniki.

Kompozycja 5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo}1H-benzimidazolu (nazwa rodzajowa - omeprazol) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i antybiotyku ulegającego degradacji pod wpływem kwasów zapewnia szczególnie wysokie stężenie antybiotyku w plazmie po podaniu doustnym.

Według wynalazku jako sole omeprazolu stosuje się alkaliczne farmaceutycznie dopuszczalne sole. Do przykładowych soli · tego typu należą sole nieorganiczne takie jak sole metali alkalicznych, np. sól sodowa, sól potasowa itp., sole metali ziem alkalicznych, np. sól wapniowa, sól magnezowa itp. sól amonowa, sole organiczne takie jak sole z aminami organicznymi, np. sól trimetyloaminowa, sól trietyloaminowa, sól pipeiydynowa, kwas prokainowy, sól pikolinowa, sól dicykloheksyloaminowa, sól N,N-dibenzyloetylenodiaminowa, sól N-metyloglukaminowa, sól dietanoloaminowa, sól trietanoloaminowa, sól tris(hydroksymetyloamino)metanu, sól fenyloetylobenzyloaminowa i sól dibenzyloetylenodiaminowa.

Według wynalazku zastosować można również inne inhibitory pompy protonowej takie jak lansoprazol. W kompozycji należy zastosować taki antybiotyk, którego dostępność biologiczna może zostać zwiększona w wyniku podwyższenia wewnątrzżołądkowego pH. Powinien to być również antybiotyk o bardzo wąskim zakresie działania, taki jak benzylopenicylina.

Inne przykłady stanowią ulegające degradacji pod wpływem kwasów i częściowo odporne na kwas makrolidy, np. zasada erytromycynowa i klaritromycyna (Nakagawa i inni, Chem. Pharm. Buli., 1992, 40, 725-28). Jako kolejne przykłady wymienić można antybiotyki i/lub ich sole, farmaceutycznie zabezpieczone przed działaniem kwasu, np. za pomocą powłoki rozpuszczającej się w jelitach (np. Ery-Max®).

Działanie przeciwbakteryne w stosunku do Helicobacter pylori, na co wskazują wielkość MIC makrolidów drastycznie spada przy wzroście pH ośrodka in vitro (Melanoski i inni, ICAAC, 1992, skrót 713, str. 229).

Kompozycję według wynalazku wytwarzać można w postaci jednego preparatu farmaceutycznego zawierającego obydwa składniki aktywne lub w postaci odrębnych tabletek, kapsułek, proszków, mieszanin, tabletek musujących lub roztworów.

Składniki aktywne podaje się w postaci preparatu farmaceutycznego zawierającego składniki aktywne jako takie (np. wolną zasadę w przypadku erytromycyny) lub, w przypadku omeprazolu także w postaci jego soli, w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, doustnie lub pozajelitowo. Wspomnianym nośnikiem może być stały, półstały lub ciekły rozcieńczalnik albo kapsułka. Do odpowiednich postaci dawkowania należą różnego rodzaju tabletki, kapsułki, granulaty, proszki, płyny doustne, środki do iniekcji itp. Zawartość składnika aktywnego w kompozycji wynosi zazwyczaj 0,1 -100% wag., korzystnie 0,1-95% wag.

173 485

Przy wytwarzaniu środka farmaceutycznego do podawania doustnego składnik aktywny można połączyć ze stałym rozdrobnionym nośnikiem takim jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia, amylopektyna, pochodna celulozy lub żelatyna dodając również środek smarujący taki stearynian magnezowy, stearynian wapniowy lub wosk glikolu polietylenowego. Z uzyskanej mieszanki sprasowuj'e się następnie tabletki. Tabletki powlekane lub drażetki wytwarzać można powlekając rdzenie z tak wytworzonych tabletek gęstym roztworem cukru zawierającym gumę arabską, żelatynę, talk, ditlenek tytanu itp. lub lakierem wytworzonym w lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników.

Miękkie kapsułki żelatynowe wytwarzać można napełniając kapsułki kompozycją zawierającą składnik aktywny i znany olej roślinny. Twarde kapsułki żelatynowe wytwarzać można napełniając kapsułki granulkami lub pastylkami, z których każda zawiera składnik aktywny i stały rozdrobniony nośnik taki jak laktoza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana, amylopektyna, pochodna celulozy lub żelatyna.

Dawka omeprazolu lub jego soli oraz antybiotyku zależy od indywidualnych potrzeb (np. stanu, wagi ciała, wieku, płci pacjenta itp.), a także od sposobu podawania. Ogólnie dawka doustna może wynosić od 1 do 200 mg omeprazolu/dzień i do 10 g antybiotyku ulegającego degradacji pod wpływem kwasu w przypadku dorosłego człowieka.

Benzopenicylinę, samą i w kombinacji z omeprazolem, podawano 8 zdrowym ochotnikom, po czym oznaczano jej poziom w surowicy. Gdy podawano samą benzopenicylinę, jej stężenie w surowicy nie wystarczało do osiągnięcia działania terapeutycznego (tabela 1). Gdy benzopenicylinę połączono z omeprazolem, uzyskano terapeutycznie skuteczne stężenia w surowicy (tabela 2). Podobne wyniki osiągnięto przy doustnym, podawaniu laktobionianu erytromycyny przed i po wywołanym przez omeprazol zmniejszeniu wydzielania kwasu u ludzi (tabele 3 i 4). Makrolidy ulegające częściowej degradacji, Ery-Max® i klaritromycyna wchłaniają się w pewnym stopniu (tabele 5 i 7). Jednak po podaniu inhibitora wydzielania kwasu, omeprazolu, zaobserwowano znaczny wzrost dostępności biologicznej makrolidów, o czym świadczą różnice w wielkościach Cmax i AUC u zdrowych ochotników (tabele 6 i 8). Należy porównać również wykresy na fig. 1 i 2, na których przedstawiono dokładne stężenia w surowicy Ery-Max® i klaritromycyny z podawaniem i bez podawania omeprazolu. Wysokie stężenia w surowicy antybiotyków po zmniejszeniu wydzielania kwasu żołądkowego świadczą o znacznym zmniejszeniu degradacji stosowanego antybiotyku w żołądku. Powoduje to wzrost ilości aktywnego antybiotyku w przewodzie pokarmowym, a w efekcie zwiększone działanie przeciwdrobnoustrojowe. Prowadzi to również do tego, że większa ilość antybiotyku może zostać wchłonięta, co powoduje wzrost poziomu antybiotyku w surowicy i tkankach (zwiększenie dostępności biologicznej). Obecnie najlepsze rozwiązanie według wynalazku stanowi połączenie omeprazolu z erytromycyną.

173 485

Stężenie w surowicy benzylopenicylicy po podaniu doustnym w dawce 1,0 g Tabela 1 (beo oyeprazolu)

o o	i X	i—1 00 o	KO o *. CM	σι co **. O	00 <O o	'nT 00 K. O	co TJ* o	0,39	TT CM O	<tr Γ' K O	CO lO o
X TO £ U		TT LO h* o	O co tH	i—1 LO o	co CM O	CD LO o	co o	LO CM *» O	LO CN i—l o	CN tO K o	LO K. O
Stężenia w surowicy, yg/lltr	-C LO	Csl O O V	CN CD *· CD V	o CN O ** CD V	CN O <· O V	<N O *» o V	CN CD *· o V	CN O s. o V	CN CD O V	CN O «Μ CD V
JG	CN O *· o V	co KO o o	CD i—1 O O	co CN CD o	CN «3« CD o	CN O O V	CN O h. CD V	CN O V	CO cD O V
Λ CO	O O	TT x—1 O	i—ł LO o o	Tf* o h* o	rH Γ- O O	co CO o K o	r- CN CD W o	i—1 CN O CD	co lO CD t. o
Xi CN	to CO rH o	CD CO o	r-4 i—1 K O	co LO O K O	Γ- 5—1 o	i—1 LO O O	LO Ι- Ο o	O LO O h* o	co i—ł i—i h» O
4S LO Γ“4	CN CN O	CN LO O	,—1 CN CD	TT CO O CD	co CM K o	CTi σ\ o ki o	TJ* i—1 K o	CN CD O o	o CN < CD
Λ i—1	i—1 TT *» O	TT CM i—1	r- co CD	LO i—1 K O	o TT *. o	CD CN K O	Γ ę—1 O	CM i—l O	CO co o
ιθ	TT LO o	Γ- TT rH	LO TT o	o CN V CD	i—1 O	LO CM *» o	CO CN K o	LO CM i—1 O	LO TT o
o CO	o lO o	o CD i—ł	1—1 LO O	CO CM O	o LO o	r- CO o	CD CN o	lO CN i—1 O	i—l LO O
LO rH	CM o	co to o	co CN O	LO r~~ o o	KO CM o	co co K CD	rH < O	T5* O i—l O	Ν’ CN ». o
Osoba	M C	τ—I	CN	co	TJ*	ŁJO	LO	r-	co	‘O O £2 '2 o Ό o	• Q ω -H

Cyax’ tdey — 4,163, P < 0,01 AUC: tdey = 5,553, P < 0,01

173 485

Stężenie w surowicy benzylopenicyliny po podaniu doustnym w dawce 1,0 g Tabela 2 (o oyeprazolem)

o P	±j 1	LO C)	CM LO te. σ	13,20	o co CM i^-t	CM CO •k	co Γ' te. LO	•χΡ co co	o o tek LO	o o co	σ r~ ·. CO
X π fi o	£	r- co	SP Γ- ιο	LO CO σ	r- lO tek r-	CO te. CM	LO LO te. co	CM LO rH	«ςρ lC te, CM	•^p LO te.	r- co *. CM
Stężeneo w surowicy, yg/lltr	lo	LO CM w o	co CM o	x—ł lo o te. o	-a¹ cr> o tek o	SP LO o k o	SP r- o .. o	SP r- o k o	rH •^r o tek o	LO T”1 χ—ł te. O
Λ SP	o Γ- o	lo r- *. o	o co tek o	LO *. o	LO CM te. o	CO co te. o	r-l CM *k O	co CM tek O	o te. O
sz co	σι co o	co te. O	co LO o	σ CM	LO te. O	LO LO te. O	LO te. o	co te. o	σ co o
Xi CM	σ l> te. CM	CM LO *. rH	Γ LO kk rH	σ LO K LO	o rH te. x—1	co tek O	Γ- ΟΟ te. O	Γ- ΓΟ tek x—1	co ΟΊ te. x—ł
x; LO i—1	<xP r- tek co	co CM CM	σ LO tek LD	Γ- ιο r-	LO ΟΊ r*H	CM x—1	r- t—ł r~1	SP LO CM	r—1 XP CO
SZ x~H	r^-1 SP te. CO	te. LO	LO i— te. σ	LO o te. co	O rH *k CM	Γ- ιο tek CO	CM LO te. rH	LO co te. CM	Kji σ *k CO
LO	LO CM tek co	rH LO <. LO	LO CO tek σ	CM CM r—t	LO CM	LO LO te. CO	CO x—1	i—1 CO *k CM	T—ł r- tek CO
o co	co er, *. CM	o co CM	kp CM ·* co	CM Γ- o	CO te» CM	CM CM CO	CO co o	Γ- ΓΟ ϊ—1	co LO tek CM
LO χ—1	σ co o	CO r- te. o	o τ—ł	r-H r^-1 O	^p LO te. O	'śP CM *k x—1	co co k O	CM LO te. O	LO SP θ' te. O
Osoba	o G	r~1	CM	CO		LO	LO	r—	co	'to O Λ £ *5 & ·£	Q CO +1

^Cyax^{0 t}d^ep ~ d,¹⁶³3y ^{0 0} 0,⁰¹AUC: tdey = 5,553, P < 0,01

Cn o

Stężenie w surowicy laktobionianu erytromycyny po podaniu doustnym w dawce '—I O N (0 S-l Cb Φ e

o ro

Ή

C f0 (0

Ό

O a

o cn

Φ

N

CO n

Φ

H

C 'CO

Φ

N

O £

N

Φ

X!

CM

CO

CC l—I Φ X cc H

6h

r~ o o

o o fc. o

cn o o

o o

r-ł LO O O

0, 034

880 Ό

'tr TT O fc, o

^r X o o

r- ΐ—1 o fc. o +1

o

r—1

CM

cn

to

r-

cn

co

kO

r-

ao

LO

r~

σι

r—1

o

X

o

t—ł

co

O

o

O

CM

o

i—4

fc.

«,

o

+1

co

<o

sr

o-

co

Lf)

CM

r-

CM

r~

CM

o

X

i-4

i^-1

i—1

o

1-4

o

co

i—1

i-4

,.

*.

*»

*,

»,

fc.

»,

*.

*,

o

CO

o

+1

CM

-3·

Γ

LO

cn

co

CO

co

r~

r-

LO

kO

o

X

i—1

t~4

o

rH

o

CO

i—1

i—)

fc.

w

fc.

h.

o

CM

o

+1

Φ

X

co

•H

o

Lf)

r-

LO

<n

co

CO

co

i—l

CO <0

m

CM

tH

o

r-1

o

i—1

r-4

«,

fc.

K

fc.

o

N υ

i—1

o

+1

cn

σ

d

co

Lf)

co

<£>

i—1

co

LO

(Ό Ό

X

CM

o

r-l

i-i

co

CM

fc.

*.

fc.

,.

fc.

o

0 O.

i—1

o

+1

£

o

CM

·*

σ

o

r-l

oo

<o

<n

LO

CO

r-

<N

Ul

*

CM

co

CM

o

r-l

o

r~

co

CM

fc.

-P

lO

fc.

o

Ή

•śT

o

+1

i—1

cn

e

CM

o

Lf)

co

CM

CO

CM

co

Γ

co

>1

*

i-4

co

CM

o

t—1

r-4

cn

CM

fc.

□

o

s.

fc.

»,

fc.

o

•r4

CO

o

+1

0

J_1

LO

CO

K

CM

ΓΟ

co

i—1

LO

cn

T—ł

(X)

co

CM

co

Γ-

r~

co

»·

o

CM

o

O

o

LO

o

i-4

Lf)

fc.

o

r~4

o

+1

Φ

•H

c

Lf)

LO

Φ

t—ł

i—1

r—1

i^-1

r-1

i—1

i—l

i—4

i—l

•N

o

O

fc.

K·

-P

o

cn

o

V

co

*Oł o

Q

X

‘g

0

Q

CO

co O

nr

r-l

CM

co

LO

r~

00

£

•Ό5

+1

173 485

X!

M3

CN

CO

CN σϊ co co

CN

Os]

LO

Stężenie w surowicy laktobionianu erytromycyny po podaniu doustnym w dawce 1,0 g Tabela 3 2(2!) o wcześniejscyo podawaniyy oyeprazoln

Φ

-H m

(0

N o

s >1 c

(0

Ό

O

CU

4-) •H i—I

Cn e

h.

>1 o

•H o

Cl a

tn·

Φ •d β

Φ

N a>

+j cn (0 jQ

O tn

O

X «śł· lO ro

Cs]

CO *»

CN

CO

CN

CN <7»

CO co co

CN co

X co

CO

LO

CN o

CN co r~ł

CO

CO *»

LO σι co co χ

CN

LO lD o

CO lD

O *» kO *»

CO

CO t,

LD

CO *»

CN lD

CN

CO r-)

SD to

s.

ros σ

<o «st* <o

LO

O

*.

SD o

S.

to

SD to *

tn r*.

o θ’ co

Os] *ł r~ lO «3*

CO γιο

CN

CO

ΓCN

CN

K kO t—!

r~ł

LD

CO

LD kO

LD «i <71

CN

LO s—I o

S.

o

V r~

LO co *» kO

CO

CN

LO s—ł o

s.

o

V

Os] to

K

CO kO

CO co σι o

CO

LD *» rr*

CN

O kO co

·.

CN co σ>

co

CN <7

ΓK

CN

CN to lO

Os] lO to kO co to

ΓΟΟ

Os]

LO T—t o

o

V

LO 1—I o

s.

o

V

LO ,—I o

s.

o

V

LO i—1 o

o

V

LO rH o

*.

o

V

LO s—I o

s.

o

V

LO τ—l o

».

o

V sQ

ΊΒ

I to

LO

SD

ΓΟΟ

Ό

MB

85Ό+ 6Δ'0Τ Ot'T+ 9Δ'Τ+ 68'3+ 98'3+ 9fr'£+ 09 '8+ ΔΔ'Τ+ *CTS +

173 485

Tabela 4

Dane kinetyczne po podaniu doustnym laktonionianu erytromycyny 8 zdrowym ochotnikom, ze współpodawaniem i bez omeprazolu. Badanie krzyżowe.

Omeprazol	Cmax mg/litr średnia ± SD	Tmax godziny mediana	AUC H. mg/litr 0-6 godzin
TAK	8,38 ± 0,28	0,5	21,74 ± 8,64
NIE	0,32 ± 0,28	0,75	0,83 ± 0,56

173 485

O

CN re co o

co

CD

O <x>

o

Γo re o

CD

O

CO

O

CO o

o o

CN lo

CN o

lO re o

CN co o

3·

CN

O

CO

CO re lo co σ

Ν’

CN σ

O iO

CN

LO

CD n* co co re re

Poziomy erytromycyny Ery-Max® po podaniu doustnym.. Dawka 500 mg i—i o

N (0

U)

O,

Φ

Π3

Ή β

tO £

(0

τ) o

a o

Cn

0)

N n r~i Φ •H β W Φ N ϋ 2

N

0)

X!

CN x—I lO (0 >—I Φ X! (0 H

4-1 β

β

-Η £

β β

T3

O a

β

4-)

-Η a

£ >1 ϋ

-H &

o β

β m

Φ

-β β

Φ

Ν

Φ

4->

ω (ϋ

-Ω ο

to ο

o co o LO ,—I

O

CN ο

CO ο

co co

CN

CN c4 o

co o

co ο

co o

C0 ο

CD

Ο

CN iO re ro

Ν’

LO σ

co o

co

LO

CN co o

CO

O co co co o

co o

r4

Ν’ co o

CD

Ο

CO

Ο

C0 co o

CO

Ο

CO ο

co o

co co o

re o

CN

LO *» o

co o

re co

LO

CO

K o

re rH o

o 1—I

K o

co ο

CD

Ο

5-4

X ο

co ο

re ο

CO ο

LO

CO ο

CO

CO ο

C0

CO ο

•ο •Λβ , ο .2

TŚ -S £ 2 ± S.D. 0,00 0,00 0,01 0,11 0,18 0,40 0. 69 0. 34 0,10 0,01

173 485 cn e

o o

Lf) (ύ

3C

G

4->

CO

O

Ό

H

G (0

TJ o

a o

a x

(0 £

i >,

CJ i—I O N cn 3 a 0) fi o cn •r-1

G (0

TJ

O a

o a

0)

N

CO •ΙΟ)

Ή

G

Ό3

Φ

N υ

$

N <D ω

•H

CO

N υ

G (0

TJ

O a

o

-P o

-H

N

O

CU

CM

CM lf) (C

T—ł 0) Λ (0 E-* o

a <

CD

Ή

G

CD •N a>

cn (0

X5

O

CO

O

o		Lf)		08				Lf)
r i '2	ł—1	co		Lf)	08		80	CM
y fi	CN	80	rH	O	00	CM	rH
p 2.	*.	*.		te.		te.		*.
<	Lf)	CM	00	KT	80	CM		CD
				CD	CD				Lf)
	CM		CM		CO	80	CM		O
o		Lf)	U0	80	O		lf)	Γ-	80
CN		te.		te.	te.	te.		te.
o	o	o	o	O	rH	O	o	O	o
	Lf)		Lf)	Lf)	Lf)	lf)		lf)	Lf)
	80	CD	CO	Lf)	CM	CO	08	Lf)	rH
o	co	CM	o	r-	08	o	08	r-~	Lf>
co		te.	te.	te.		te.	te.		K
«σ¹	rH	rH	rH	rH	CM	rH	O	τ—I	rH
									o
	CD	rH		Lf)	LO	co	CD	80	co
o	80	Γ-	CM	co		Lf)	lf)	Lf)	80
o	te.	te.	te.	te.		te.	te.	te.
00	CM	o	rH	rH	CM	O	rH	CM	rH
	Lf)		co	co			lf)	Lf)
		co	o			co		CM	o
o	Lf)	o	CM	rH	00	o		Γ—	co
co	te.	te.	te.	te.		te.	te.	te.	*.
rH	o	o	o	O	o	o	O	O	o
			80	Lf)	co		co	co	σι
		CO	co	Lf)	t-~	co	r-	CM	CM
O	rH	O	o	O	o	o	CM		i—1
Lf)	te.	te.	te.	*.	te.	te.	te.	te.	te.
τ~1	o	o	o	O	O	O	o	O	o
	Lf)						co	co
		co	co	co	co	co	O)		80
o	o	o	o	o	o	o	rH	rH	o
CM	te.	te.	te.	te.	te.	te.	te.	*.	te.
rH	o	o	o	o	O	o	O	O	o
									c—(
	00	co	co	co	00	CO	CM	00
	o	o	o	o	o	o	rH	o	o
o	*.	te.	K	te.	te.	*1»	te.	te.	te.
08	o	o	o	O	O	o	O	o	O
									rH
	CO	co	co	co	cO	CO		co	CO
	o	o	o	o	o	o	o	o	o
o	te.	te.	te.	te.	te.	te.	te.	te.	te.
CD	o	o	o	o	O	o	O	o	o
	Lf)	Lf)	lf)	Lf)	Lf)	lf)	Lf)	Lf)	lf)
	rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	i—1	t—1
	o	o	o	o	o	o	o	o	o
o	te.	te.	te.	te.	te.	te.	te.	te.	*.
CO	o	o	O	O	O	O	o	O	o
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o

									<W5
									o

									4>
3 G	ł—f	CM	co		lf)	80	Γ-	co	£

-oo

CM

O

CM

ΓśT id co

CD te.

o

Lf)

CM

Lf)

CD

CD o

CM

CO

O

Lf) T—i o

o

Γ+1 Lf) o

«=r o co ·.

o cń

-u

X (0

173 485

Poziomy erytromycyny Ery-Max® po podaniu doustnym. Dawka 250 mg

						r—ł	tr		Γ'	tr
			kO	kO	CD	CO	co	kO	co	co	r-
		Ο	ο	o	O	o	o	o	o	o	o
		04	kb	•k	kb		k	k	•b	kb
		t~~	ο	o	o	o	O	O	o	O	o
			CM	'tr	ca	Lf)		tr	r~	co	co
		ο	Os]	r“4	CM	tr	LT)	ł“4	Os]	CM	CM
		C0	*.	*.	kb		kb		k.	k	kb
		tr	ο	o	o	o	o	o	o	o	O
			ΟΊ		ua			co	r-		CM
		ο	Γ'	lO	Γ-	co	CO	tr	00		Ch
		ο	k.	kb	kb	k»	K
		ca	ο	o	o	r-4	i—ł	o	o	r~ł	o

	>ί
	-Ρ					c-		co
		ο	σ'»	θ'	tr	co	c-	kO	<—f	θ'
		C0				kt	k	k.	k	k.	kb
	•Η ε	τ—1	c—1	r^-1	,—1	O	rH	o	CM	x—i	i—1

	φ
	-Η					tr		co
2	C0 Π3	ο	ca	v4	LD	r-	Lf)	co		kO	θ'
o N	L0	kb		k.	kb	*b	kb		kb	kb
Ν υ	ι—1	CM	CM	CM	o	rH	O	Cs]	i—1	t—I
(0
n	£2
o.
0)	d			<σ>		tr	co				co
ε 0	(0 Ό	ο	tr		LO	co	ua	CM	CO	Ch	tr
CM		V.	k.	k.	kb	kb	kb	kb	K
ε	0 α	τ—1	CM	o	CM	o	o	T“ł	I—t	i—1	i—1
tu
•H
c						tr	Ch
<0	k.					Ch	tr>	ΟΊ			kO
<n	d		CM	r-4	CM	o	o	tr	x—1	tr	σι
-Ρ	ο	kb		k.	kb	k.	kb		K	k.
TJ	•Η	σι	CO	o	rH	o	o	O	rH	rH	o
0	•—1
Ch
	tn
£	ε							CO	r-
to				co	oc	kO	co	kO	ua	co	o
N	ί>1		ua	o	CM	o	o	o	o	tr	CM
CO	υ	ο	kb	kb	kb	kb	K	k.	kb	V	k.
ΤΊ	•Η	kD	o	o	o	o	o	o	o	O	o
0	£
Ή	0
d	Μ
Ίη	d
Φ	Ιβ		co	CD	co	co	co	co	CD	CD	CD
Ν			o	O	o	o	o	o	O	O	O
υ	£	ο	k.	kb	kb	k	kb		kb	•b	K
2	Φ	ca	o	o	o	o	o	o	o	o	O
Ν	•Η
	d
	φ
CM	•Ν		o	o	o	o	o	o	o	o	o
	Φ-		o	o	o	o	o	o	o	o	o
r*ł	-Ρ		K	k.	kb	k	k.	k.	k.	kb	k.
	ca	ο	o	o	o	o	o	o	O	O	O
CD
(0
«—1	(0										*>50 O
φ Λ	Λ ο										ώί u
(0	η	Μ									<
Η	Ο	C	χ—1	CM	ca	tr	ua	kQ	r-	co	£

υ ca ,—i o

co ca co o

lT)

CO co

ΓCO o

CM

O

Q ca

173 485

Poziomy erytromycyny Ery-Max® po podaniu doustnym. Dawka 250 mg '—I O N (ϋ β a (U d

Φ

-H β

(U (0

Ό

O a

N tn •ro

Φ •H β

'tn

Φ

N

O

Z

N

CN

CO ro

I—i Φ X) ro tri

AUC

łącznie

1—t CM k LO

oh lD k tD

to CN CO k re

Γ- co k <0

co r- rH k Oh

Oh Oh Oh k CO

Γ- ΟΟ rH k co

CO Oh k co

CN

co

CN

Oh

CO

C0

CO

CN

CM

O

co

O

LO

o

χ—1

«tr

re

CN

CM

k

kk

k

re

oh

o

rH

o

LO

co

'tr

MQ

CN

re

CN

LO

co

CN

Oh

CO

o

lO

O

CO

1—ł

Oh

Γ-

r-

co

k

o

r~d

i—i

CN

m

o

v—i

i—1

r^-1

o

LO

CO

i—1

lO

re

C£>

re

CO

o

to

CN

i—l

co

cn

r-H

Oh

re

m

re

o

k

•k

k

cn

r~ł

CN

t—!

co

r^-i

CN

CM

CN

o

lO

co

LO

CO

LO

Oh

LO

re

CO

CN

CO

Oh

o

CO

Oh

CN

co

cn

O

OO

r-

CN

co

k

kk

k

i—{

CN

o

O

o

rH

o

co

LO

CN

m

oh

LO

Oh

CN

i—1

CN

re

CO

r**ł

o

co

CN

cn

lO

LO

CO

co

re

cn

LO

k

k.

k

ki

k

i—I

T~t

o

rH

o

O

o

>5

LO

co

LO

co

LO

-P

r-

Oh

CN

<o

LO

CN

Oh

CO

o

,—1

r-i

Oh

CN

i—I

CO

LO

c

CN

k

ki

k

k.

k

•H £

rH

i—1

o

O

o

Φ

co

Oh

•H

re

cn

co

CO

re

CO

t—1

o

CO

o

i—1

CN

O

(T5

o

k

N 0

σ

r~(

o

O

σ

o

li

LO

co

CN

Oh

UO CO

LO

CN

β

cn

co

CO

CN

t—ł

LO

ro Ό

σ

o

O

o

O

o

k

0 a

C0

o

u

LO

iO

i—1

r-1

rH

r-1

rH

<—1

rH

i^-1

o

£>

o

<

o

k

ki

k

cn

o

Φ

•H

β

Φ

N

o

Q>

o

+J

k

cn

o

O

o

ro

r<q o

¢3

Q

Xł

Έ

•

0

o

•3

tn

co O

β β

i—1

CN

co

LO

CO

re

co

£

2

-H

σ +1

Ν' co σ cn ·.

U

X ro

173 485

Poziomy klaritromycyny po podaniu doustnym. Dawka 250 mg

O •rt- 00

kO CN b. o

rd ·» O

CN rd O

co r^-1 b. o

kO rd O

0,082

CN rd bk O

0,16

LO rd bk O

LO O bk O

rd

co

r—

co

o

rd

CN

CM

CN

rd

CN

CM

o

kO

**

bk

w

b.

b

k£>

o

kO

co

lO

co

r-

o

σι

LO

CM

kO

LO

CM

kO

*.

bk

b.

•k

b

bk

b

bk

cO

o

O

o

O

4->

r-

r~

lO

co

lO

co

Γ-,

o

kO

o

CN

rd

sT

r-

LO

CO

co

hb

bk

b.

bk

b.

bk

b

•d ε

rd

r~t

o

O

o

O

β

φ

Ή

-d

kO

CM

co

r-

rd

lO

o

r-

to

o

LO

co

rd

i—l

r~1

co

LO

sf

io

K.

*k

K

b.

bk

*k

bk

b

Μ

N U

rd

o

O

o

O

σ

a

φ

ε

s

σ

0

c

00

r^-1

σ

kO

SO

rd

LO

(0

o

rd

CM

rd

o

co

KT

co

CM

b.

K.

b>

b

bk

b

bk

b

Ή £

0 Cb

t—1

i—1

o

O

o

O

σ

to

ż

2

(0

CM

Ό

*»

CM

σ

kO

[—

co

0

d

σι

CM

o

CM

co

CM

-P

O

*.

*k

b.

bk

b.

bk

b.

bk

0

•d t—1

σ

o

O

o

O

o

O

o

O

Oi

Φ

Oi

N

ε

CQ

Γ-

LO

td

kO

SO

co

so

i—1

kO

o

'ΓΊ

>.

σ

i—1

t—1

o

rd

CM

co

CM

co

CD

o

K.

bk

b»

bk

•k

bk

b

•d

kO

o

O

o

O

o

c

£

Ό

0

Φ

β

N

r-J

o

tń

rd

CM

co

SO

so

Γ-

CM

so

co

ż

i—i

rd

o

i—l

o

£

o

b.

w

bk

b

b.

bk

b

N

co

o

O

o

O

o

CD

Φ

X!

-d

β

.—*

Φ

CM

•tM

o

Q>

o

rH

-P

K

bk

b.

b

bk

b.

b

CO

o

O

o

r—

(0

*»o

Ή

(0

§ Λ

Q

Φ X

X> O

CO

(0

to

β

•*4 Λ

E-*

O

β

rd

CM

co

LO

kO

00

SZ3

-H

173 485

Poziocy klaritromycycy po podania doustnym, Dawka 50ο yg Tabela 7 2 (2), beo wcześniej szgoo podawanie oyeprazolu

podanym czasie (minuty)

AUC łącznie

LO Γ- ΟΟ σ

CO o co K. TT

TT r~ł kk CO

LT co LO kk CO

CO i—l Γ co

1—1 rr- k> CM

LO Γ- ΙΟ kk UO

4,483

o LT co

LO o o kk r—ł

CO Tj* kk O

Oh CO r— ki CO

iO O

Tp LT) O

co CO CO kk o

CO Tp kk O

LO Tp KO k. o

CO LO LO o

Oh Oh i—1 ki O

AUC: 4,80 ± 2,24

o KO KO

r-i r-4 TT

CO r~ł k, CM

co TJ* O

co r—1 CN

CN CN kk CN

rH rH K r~f

CN iO l. CN

co r- kk CM

TT k. CM

co CO co kk o

o LO m

KO rH kk CM

lO CN k» CM

CO KO kfc o

CN Γ— kk o

CO KO k, O

CM τρ kk i-i

rH CM ** rM

co LO O kk rH

LO CN LO kk O

o co rS

LO Γ— <o w o

co o CN o

CN r- o

r~ o k. o

co r- o k. o

LO O CN K O

CO Oh co k. o

co CM kk O

co SJ· CN kk O

r— o C\l k O

O LO i-l

LO LO K o

KO <—i ». O

co Γ o k. O

m- LO o O

Oh Tp O O

co KO rH ki O

co r-f co o

Tf* CM k. O

CN τ^--1 CM *» O

i—1 O CN o

O CN i—1

LO o LO K o

co rH o

co LO o o

LO CO O ki O

CN CO O kk O

LO CN i—l O

co co i—1 kk O

co Ch i—! kk O

mLO τ—1 ki O

Tp lC rH k o

O σι

co r- Tj* k. O

co Oh O kk o

i—l LO O l o

LO CN O k. O

i—1 CO O l. o

co co o k, o

co co i—¹1 k. O

CO Γ- I—1 i. o

co co i—t ki O

KO i—t ki O

O KO

r- CN k. o

co KO o w o

co Tp O o

co o ki O

CO o kk O

LO O kk O

LO σ o kk O

co Oh o kk o

iO CO O ki O

σ r- o ki O

Stężenia AU0 w j

o CO

co CM O o

co o k» o

LO i—1 o o

LO i—1 o «k o

LO t—1 o kk o

co vH O k. O

co o kk O

LO i—1 o o

i^-1 CN O O

r— o o k o

o

o o kk o

o o ki O

o o o

o o *k o

o o k. o

o o kk O

o o ki O

o o k, O

o o k. O

o o k o

(0 o o c

i—ł

CN

co

TT

LO

r—

co

Wielkość średnia

O • co +1

Poziocy klaritromycycy pa podania doustnym, Dawka 500 yg Tabela 7 2(2, beo wcześniejsegoo podawania oyeprazolu

173 485

O rf·

OO co

CM

LO «ζΤ te.

O

CM te

O co r—ł te o

co

CM o

LO

ΓΓΟ co co

CM σ

co rCM

CM

CO co o

co o

LO

CO

LO

CO

ΓΟΟ

LO

CO

LO rΓrLO

LO te.

o

CM σι

LD

Γ—

Poziomy klarltromycyny po podania doustnym., Dawko 2500 yg □

¹—i O N (0 &

Φ fi

O

-H

C (0 (0

Ό

O a

N

CO •π

0)

Ή

C <0

Φ

N

O £

N

CM

CO

CC

Γ—|

Φ

X f0

E-ł i>1

-μ ri q

•H fi c

(0

Ti o

Cn fi te >· υ

•H s

o μ

ri ω

Φ •H

C

Φ •N

Q>

4->

cn (0

X!

o o

O

CO o

CM

O σι o

MO o

CO p~ r— in o

Lf) t— o

T—i

CO k

ι—i

CO co t—ł σι co o

ΟΊ

CO

Γo co te

1—I

CM

CO te

CM σι k

r—ł χ—I

CM

CO

LO σ

te o

CM

CO co

MO

CO

CM

CO

LO te χ—H

CM

CM cn σι

CM

CM te

CM md

ST

Lf)

MO

CM

CO

P~ o

MO k

O

MO

O

MO σι o

CM te o

CM i—I k

O ro

CM uo •o “OO o

CM

CO co

S.D.I 0,00 0q 66 I 00 69 00 39 0_f 40 0, 39 00 33 0,11 0, 08 0, 05

173 485

Poziomy klaritromycyny po podaniu doustnym.. Dawka 250 mg Tabela 8 2(2) z wcześniejsymo podawanima omeprazolu

podanyo czasio (minuty)	O y 1 §	v—4 CM k Lf)	tT k 5—1 χ^-t	CO CM χ—1 k CO	ua M' ua k co	co co o Ch	Lf) tr kO k co	co o o r-	<h tr k CM x—1
o tj- 00	ua ua k CM χ—i	LO r- k o	ua ua ua k o	ua co co o	ua r- CO o	ua CM ua k o	r- ua k o	co <h k o	ca ca r- o	co t-4 k O
kO kO	ua > cc k O	kD co co	ca r- CM	t-4 CM k CO	CM T“1 k CO	> kO k CM	Ch tr CM	ch co	kD tr r-4 k CO	Ch ch tr k 0
o co ca	Ch kO k co	co tr k CM	ca r- k i—1	co k rH	r* 00 i—1	Γ- i—1 k CM	co kD k T—l	OJ t~~ k CM	tr CM x—1 k CM	kO x—1 tr k 0
o co i—1	ko Lf) k CM	Ch O	co ca ua k o	ca ca ua k o	ua ua o	ua CM CD k o	Ch tr k o	ua r*-b CO k O	r- kD k 0	tr r- x—1 k O
O Lf) i—1	ua 00 o	lf) <h k O	ua ua k o	co ua ua k o	kO k o	ua co k o	co tr tr k o	ua CM CTi b O	X—ł Ch kD k O	χ—1 <h X“ł k 0
O CM x-4	ua oa o	Lf) Ch k o	co σ	ua CM co o	ua CM r- k o	ua co k o	ua k o	x“4	co r- r- k 0	CM σ> x~4 k 0
o <Ti	Lf) CM χ—1 k r~1	ua CM Cci k χ—1	ua CM Γ k o	ua CM co k O	ua CM oa b O	ua t- k o	ca CM ua b O	ua o x—1	co kD 00 k 0	i—1 ua CM o
O kD	ua o k x—1	Γ' Γ' k o	ua ua k o	Lf) r-4 CO O	σι ua k o	ca ua ca k O	co r~ CM k O	CO x—1 00 k o	ua co ua 0	ua r- CM k 0
Stężenia AU0 u ]	O CO	Lf) Γ*- tr k o	CM O k o	Lf) χΗ k o	ua O k o	o* CM O k o	ca ua o k o	co o k o	co co CM O	Ch CM x—1 k O	ua co i—1 k 0
o	o o o	o o k o	o o k o	o o o	o o o	o o o	o o o	O O o	0 0 0	0 0 k 0
Osoba nr	χ—1	CM	ca	tr	ua	kO	r-~	co	'•oa 0 s Ί ·§ $ 2	Q * cm +1

AUC) 9,0 ± 2,1

173 485

Zaletą kompozycji według wynalazku zawierającej związek zwiększający wewnątrzżołądkowe pH, taki jak omeprazol i antybiotyk ulegający degradacji pod wpływem kwasu jest zwiększenie dostępności biologicznej antybiotyku, co w efekcie prowadzi do uzyskania jego odpowiednich poziomów w surowicy zapewniających działanie terapeutyczne. Inną zaletą jest to, że zwiększyć można ilości antybiotyku ulegającego degradacji pod wpływem kwasu w przewodzie pokarmowym.

Benzylopenicylina jest interesującym antybiotykiem, gdyż wykazuje bardzo wąski zakres działania i w związku z tym wywiera bardzo mały wpływ na zwykłą florę w przewodzie pokarmowym.

W wyniku zmniejszenia wydzielania kwasu żołądkowego lub jego zobojętniania w żołądku następuje wzrost pH. Z uwagi na mniej kwaśne środowisko doustnie podawany antybiotyk ulegający degradacji pod wpływem kwasu będzie w mniejszym stopniu ulegać katabolizmowi i będzie wywierać miejscowe działanie przeciwdrobnoustrojowe. Inną zaletą jest to, że zwiększone ilości antybiotyku przedostaną się do jelita cienkiego, gdzie będą mogły być wchłonięte w biologicznie aktywnej formie. Zwiększenie wewnątrzżołądkowego pH wpływa również korzystnie na skuteczność antybiotyku, co wykazały próby in vitro. Gdy pH ośrodka, w którym Helocobacter pylori rozwija się in vitro, ulegnie obniżeniu o kilka jednostek poniżej 7, działanie przeciwdrobnoustrojowe znacznie osłabia się.

Te antybiotyki, które są słabymi zasadami, np. makrolidy, będą wydzielane przez ściankę żołądka z uwagi na podobieństwo właściwości fizykochemicznych z innymi znanymi słabymi zasadami takimi jak nikotyna, aminopuryna i omeprazol (Larsson i inni, Scand. J. Gastroenterol., 85,900-7). W związku z tym antybiotyki w postaci słabych zasad będą nagromadzać się w ścianie żołądka, gdzie żyją bakterie (np. Helicobacter pylori).

Środek według wynalazku jest zilustrowany następującym przykładem.

Przykła d. Sporządzono tabletkę z powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach zawierającą lansoprazol i klaritromycynę (wielkość szarży na 1000 tabletek).

Skład tabletek
Lansoprazol	20 g
Klaritromycyna	250 g
Celuloza mikrokrystaliczna	150 g
Sól sodowa karboksymetyloskrobi	50g
Aerosil® (krzemionka koloidalna)	4g
Laurylosiarczan sodowy	3,2g
Polividon K	90 50 g
Woda oczyszczona	450 g
Stearylofumaran sodowy	18 g
Roztwór na warstwę oddzielającą (dla 10 kg tabletek)
Hydroksypropylometyloceluloza	300 g
Nadtlenek wodoru 30%	0,003 g
Woda oczyszczona	2700 g
Roztwór na powłokę rozpuszczalną dopiero w jelitach
Dyspersja 30% kopolimeru kwasu metakrylowego	2450 g
Glikol polietylenowy 400	80 g
Dwutlenek tytanu	100 g
Woda oczyszczona	1960 g
Laurylosiarczan sodowy i polividon K 90 (poliwmylopirolidon o średniej masie

cząsteczkowej około 360000) rozpuszczono w wodzie oczyszczonej, wytwarzając ciecz do granulowania.

Wymieszano na sucho lansoprazol, klaritromycynę, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową karboksymetyloskrobi i Aerosll®. Do mieszaniny w postaci proszku dodano ciecz do granulowania i masę mieszano na mokro. Wilgotną masę suszono w suszarce ogrzewanej parą. Przygotowany granulat zmielono w urządzeniu mielącym z sitem oscylacyjnym o rozmiarze oczek 1 mm.

173 485

Otrzymane granulki zmieszano z stearylofumaranem sodowym i sprasowano w tabletki na rotacyjnej maszynie tabletkującej wyposażonej w owalne stemple o rozmiarach 8,5 x 19 mm. Ilość lansoprazolu w każdej tabletce wynosiła 20 mg, a ilość klaritromycyny 250 mg. Otrzymane tabletki powleczono roztworem na warstwę oddzielającą i powłoką rozpuszczalną dopiero w jelitach.

173 485

Pooion erytromycyny Ery°M&X® w surowicy zdrowych osobników którym podano emeprmol i w trunkach kontrolnych

Stężenie /ig/1/

Fig. 1

173 485

Pozom klarirraaycysy, w surowicy zdrowych osobników którym podano amsppraol i w warnnkach kontroliach /ig/1/

Fig. 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek farmaceutyczny do leczenia nieżytu żołądka i wrzodu trawiennego do stosowania w leczeniu nieżytu żołądka i wrzodu trawiennego, powodowanych przez infekcje Helicobacter pylori, zawierający składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, w postaci dawki jednostkowej, znamienny tym, że jako składnik aktywny inhibitujący wydzielanie kwasu żołądkowego, zwiększający wewnątrzżołądkowe pH, zawiera inhibitor pompy protonowej w ilości 1-200 mg oraz związek przeciwdrobnoustrojowy ulegający degradacji pod wpływem kwasu, w ilości do 10 g, z wyłączeniem kombinacji omeprazolu i klaritromycyny.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor pompy protonowej zawiera 5-metoksy-2-{[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo}-1H-benzimidazol (omeprazol) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako inhibitor pompy protonowej zawiera lansoprazol.
4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek przeciwdrobnoustrojowy ulegający degradacji pod wpływem kwasu zawiera benzylopenicylinę.
5. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek przeciwdrobnoustrojowy ulegający degradacji pod wpływem kwasu zawiera antybiotyk typu słabej zasady.
6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że jako antybiotyk typu słabej zasady zawiera erytromycynę w postaci zasady.
7. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, żejako antybiotyk zawiera klaritromycynę.