JPH07505901A - 胃酸分泌阻害作用を有する物質と酸分解性抗生物質の相乗作用配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 胃酸分泌阻害作用を有する物質と酸 分解性抗生物質の相乗作用配合物 発明の分野 本発明は、胃酸分泌に対して阻害作用を有する物質、すなわち胃内のｐＨを上昇 させる物質たとえばプロトンポンプインヒビター、ヒスタミン−Ｉｆ、−遮断剤 と、１種または２種以上の酸分解性抗菌化合物の配合物に関する。

発明の背景 消化性潰瘍疾患の処置に際し現在の治療法では、胃酸の分泌を低下させ、その結 果として胃腸管における傷害を後退させることを口重している。胃酸分泌の阻害 剤、とくにプロトンポンプインヒビターは、潰瘍疾患に伴う痛みおよび他の症状 の迅速な緩解を誘発する。

しかしながら、疾患の再発は実証された事実である。胃の抗分泌療法は主要な組 織刺激因子である胃酸の低下を招くのみであるから、この疾患の原因として想定 されるへりコバフタ−ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏ−ｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒｉ）は ほとんど影響されないままである（ヘリコバフタ−ピロリは以前にはキャンピロ バクターピロリと呼ばれていた）。

ヘリコバフタ−ピロリは、インビトロおよびインビボで明らかにされているよう に、ある種の抗菌性化合物たとえばマクロライドおよびペニシリンによって作用 される。しかしながら、これらの製品は、胃酸の存在下に非抗菌性代謝物に分解 され、それらの抗菌効果は著しく低下する。

感染疾患の処置または他の目的での抗菌性薬剤の広範な使用とその結果としての 薬剤抵抗性菌株の出現、正常な細菌叢の乱れによる菌交代現象の頻度の増大、感 染疾患像の変化等の点から、絶えず新規な抗菌剤またはそれらの配合物の開発が 要求されるようになっている。

先行技術 本発明において使用されるプロトンインヒビターたとえばオメプラゾールおよび その医薬的に許容される塩は、たとえばＥＰ　５１２９およびＥＰ　１２４４９ ５から既知の化合物であり、既知の方法で製造できる。

ＵＳ　５０９３３４２からは、オメプラゾールがヘリコバフタ−感染症の処置に 使用できることも知られている。さらにＷｏ　９２１０４８９８にはもっと以前 に、胃酸中で安定である特定の抗生物質、アモキシシリンを、オメブラゾールと 配合して十二指腸潰瘍の処置に使用することが提案されている。上述の明細書に は、特定の試験データは含まれていない。

たとえば、５ｃｉｅｎｃｅ、　１９４６年３月２２日、　３５９〜３６１頁から 、酸分解性のペニシリンを経口投与すると、それらは胃内の酸性内容物によって 破壊されてしまうことは既知である。

さらに、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、菫１ｃｒｏｂｉｏ１．　Ｉｎｆｅｃｔ、　 Ｄｉｓ、、　１９８８年８月。

５６６〜５６９頁には、ある種の酸分解性抗生物質が、インビトロにおいて、ヘ リコバフタ−ピロリに有効であることが記載されている。

発明の概略 胃酸分泌に対して阻害作用を有する物質、すなわち胃内のｐＨを上昇させる物質 たとえばプロトンポンプインヒビター、ヒスタミン−■２−遮断剤と、１種また は２種以上の酸分解性の抗菌化合物の配合物は、経口投与後、その抗生物質の高 い血漿濃度を与えるという予期し難い事実が、今回、見出されたのである。

胃内の酸度を低下させることにより、酸分解性抗生物質の生物学的利用性を著し く上昇させることが可能で、その結果、与えられた用量の化合物の、局所的抗菌 作用ならびに吸収に利用される量が増大する。スペクトルの狭い抗生物質、たと えばベンジルペニシリンの選択が、このような抗生物質は副作用がほとんどない ことから好ましい。たとえばオメブラゾールのような弱塩基の一般的に既知の物 理化学的性質により、弱塩基たとえばエリスロマイシンの選択は、微生物たとえ ばヘリコバフタ−ピロリが生息する胃壁部および胃の凹窩部における抗生物質の 蓄積の増大に有利である。

すなわち、本発明の成分の配合によって、抗菌性化合物の抗菌作用の相乗効果が 達成され、治療効率が改善される。

この新しい配合物は、とくに、たとえばへりコバクタービロリ感染によって誘発 された胃病変の処置を意図するものである。ヘリコバクタービロリは、胃粘膜内 にコロニーを形成するグラム陰性らせん菌である。一般に用いられる酸分解性抗 生物質単独による処置では十分な効果は得られていない。

５−メトキシ−２−１（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル） メチル〕スルフィニルｌ−１１１−ベンゾイミダゾール（一般名：オメブラゾー ル）またはその医薬的に許容される塩と酸分解性抗生物質の配合物は、経口投与 後、抗生物質のとくに高い血漿濃度を与える。

本発明におけるオメブラゾールの塩は、アルカリ性の医薬的に許容される塩であ る。このような塩の例には、無機塩、たとえばナトリウム塩、カリウム塩等のよ うなアルカリ金属塩：カルシウム塩、マグネシウム塩等のようなアルカリ土類金 属塩、アンモニウム塩、有機塩、たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ ン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ 、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジェタノール アミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン 塩、フェニルエチルベンジルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩のような 有機アミン塩が包含される。

本発明においては、他のプロトンポンプインヒビターたとえばランソプラゾール も使用できる。配合して用いられる抗生物質は、胃内のｐｎの上昇によってその 生物学的利用性が改善される種類のものでなければならない。それはまた、たと えばベンジルペニシリンのようなスペクトルが極めて狭い抗菌性化合物でなけれ ばならない。

他の例には、酸分解性および酸半安定性のマクロライドたとえばエリスロマイシ ンおよびクラリスロマイシン（Ｎａｋａｇａｗａら、　Ｃｈｅｗ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　１９９２．４０．７２５〜２８）がある。さらに 他の例には、たとえば、エンテリツクコーティングのような酸保護のために製剤 学的に処理された抗生物質および／またはそれらの塩〔たとえばエリ−マックス （Ｅｒｙ−１１ａｘ”）　）がある。

マクロライドのＭＩＣ−値によって示されるへりコバクタービロリに対する抗菌 活性は、インビトロにおいて培地のｐｌＴを上昇させることによって劇的に減少 する（ｌｌｅｌａｎｏｓｋｉら、　ＩＣ＾＾Ｃ，１９９２，要約７１３゜２２９ 頁）。

本発明の配合物は、両溝性成分からなる単一の医薬製剤に、または２種の別個の 錠剤もしくはカプセル剤、粉末、混合物、発泡錠または溶液に製造することがで きる。

本発明の活性成分は、活性成分をそのまま（たとえばエリスロマイシンの場合、 遊離塩基）またはオメプラゾールの場合はまたその塩として含有し、医薬的に許 容される担体と配合した医薬製剤の形で、経口または非経口的経路で投与される 。上述の担体は、固体、半固体もしくは液体希釈剤またはカプセルとすることが できる。適合性のある剤形には、各種の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経ｄ 投与用液剤、注射剤等が包含される。全組成物中における活性成分の割合は、一 般的に、０．１〜１００重量％、好ましくは０．１〜９５重量％である。

経口投与用の医薬製剤の製造に際しては、活性成分は、固体粒状の担体たとえば ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペク チン、セルロース誘導体またはゼラチンで製剤化し、さらに滑沢剤たとえばステ アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコール ワックスを添加することができる。得られた組成物をついで錠剤に圧縮する。

このようにして製造された中心錠を、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化 チタン等を含む濃厚糖溶液または揮発性有機溶媒もしくは溶媒混合物を用いて製 造されたラッカーでコーティングすることによって、コート錠または糖衣錠が製 造できる。

軟質ゼラチンカプセルは、活性成分と既知の植物油からなる組成物をカプセル中 に充填することによって製造できる。硬質ゼラチンカプセルは、それぞれ活性成 分および固体粒状担体たとえばラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニ トール、馬鈴薯デンプン、トーモロコシデンブン、アミロペクチン、セルロース 誘導体またはゼラチンからなる顆粒またはベレットをカプセル中に充填すること によって製造できる。

オメプラゾールまたはその塩および抗生物質の投与量は、個々の要求（たとえば 、患者の症状、体重、年齢、性別等）ならびに投与方法に依存する。一般的には 、経口投与量は１日あたりオメブラゾール１〜２００１９および成人あたり酸分 解性抗生物質１０９までの範囲である。いずれも、１回ないし数回の分割用量と して投与することベンジルペニシリンを、８例の健康な志願者に、単独でまたは オメブラゾールと併用して投与し、血漿濃度を測定した。ベンジルペニシリンを 単独で投与した場合には、血漿濃度は治療効果には十分ではなかった（表１）。

ベンジルペニシリンをオメプラゾールと併用した場合には、治療的に有用な血漿 濃度に到達した（表２）。ヒトにおいて、オメブラゾール誘発酸分泌の低下の前 または後に、エリスロマイシンラクトビオン酸塩を経口投与した場合にも、類似 の結果が得られた（表３および４）。半分解性のマクロライドたとえばＥｒｙ　 −Ｍａｘ”およびクラリスロマイシンはある程度まで吸収される（表５および７ ）。しかしながら、酸分泌阻害剤であるオメプラゾールの投与後には、健康志願 者におけるＣｌ１ａＸおよび八〇Ｃの差（表６および８）によって明らかなよう に、マクロライドの生物学的利用性の顕著な上昇が認められる。これは、オメブ ラゾールを併用した場合および併用しない場合のＥｒｙ　−Ｍａｘ”およびクラ リスロマイシンの実際の血漿濃度を示した図１および図２も比較されたい。胃酸 分泌の低下後の抗生物質の高い血漿濃度は、使用した抗生物質の胃内での分解が 著明に低下していることの証拠である。これは、活性な抗生物質の胃管腔内にお ける量を増加させ、その結果、局所的抗菌効果を増大させる。そしてまた、吸収 に利用される抗生物質量の増加を招き、その結果、抗生物質の血漿および組織レ ベルの増大（生物学的利用性の増大）を生じることになる。本発明を実施する場 合の最善の様式は、現時点ではオメブラゾールとエリスロマイシンの併用である 。

煮Ａ ８例の健康志願者にエリスロマイシンラクトビオン酸塩をオメプラゾールの共投 与および非共投与下に経口投与した場合のカイネティックデータ：クロスオーバ ー試験併用　８．３８±０．２８　０．５　２１．７４±８．６４非併用　０． ３２±０．２８　０．７５　０．８３±０．５５考察 胃内のｐＨを上昇させる化合物たとえばオメブラゾールと酸分解性抗生物質の本 発明による配合の利点は、抗生物質の生物学的利用性を増大させ、その結果、治 療効果に十分な血漿レベルを生じることである。他の利点は、胃の管腔内におけ る酸分解性抗生物質の量が増加することである。

ベンジルペニシリンは、極めてスペクトルが狭（、したがって正常の腸内菌叢に 極めて限られた影響しか与えない点で、興味がある。

胃酸分泌の低下または胃内の酸の中和により、ｐｎは上昇する。環境の酸性を低 下させることにより、経口的に投与された酸分解性Ｕ生物質の異化は低下し、そ の抗菌作用が局所的に発揮される。他の利点は、小腸へ通過する抗生物質の量が 増加し、ここで抗生物質（ｊ生物学的に活性な形で吸収されることであるー。胃 内のｐＨの上昇はまた、インビトロで明らかなように、抗菌効率の点で好ましい 。ヘリコバクタービロリをインビトロで増殖させる場合、その培地のｐｌ＋４７ 以下の様々な程度に低下させると抗菌性は急速に低下する。

弱塩基である抗生物質たとえばマクロライドはその物理化学的性質により、胃壁 部を介し他の既知の塩基すなわちニコチン、アミノプリンおよびオメプラゾール とコングルーエンスして分泌され２（Ｌａｒｓｓｏｎら、　５ｃａｎｄ、Ｊ、Ｇ ａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．、　１９８３．　８５．　９００〜７）。

したがって、弱塩基の抗生物質は、細菌（たとえばへりコバクタービロリ）が生 息する胃壁部に生物学的に濃縮される。

（ｌ／８町誤夢 （７／””）票Ｖ 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成６年１０月２１日

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．胃酸分泌に対して阻害作用を有し胃内のｐＨを上昇させる物質と酸分解性抗 菌化合物の配合物。
2. ２．胃酸分泌に対して阻害作用を有する物質がプロトンポンプインヒビターであ る請求項１の配合物。
3. ３．プロトンポンプインヒビターが５−メトキシ−２−１〔（４−メトキシ−３ 、５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル１−ＩＨ−ベンゾイミ ダゾールまたはその医薬的に許容される塩である請求項２の配合物。
4. ４．徴生物によって起こる胃炎および消化性漬瘍に有効な請求項１の配合物。
5. ５．ヘリコバククーピロリによって起こる胃炎および消化性漬瘍に有効な請求項 １の配合物。
6. ６．酸分解性抗菌化合物がベンジルペニシリンである請求項１の配合物。
7. ７．酸分解性抗菌化合物が弱塩基性抗生物質である請求項１の配合物。
8. ８．弱塩基性抗生物質がエリスロマイシン塩基である請求項７の配合物。
9. ９．抗生物質がクラリスロマイシンである請求項７の配合物。
10. １０．ヘリコバクターピロリによって起こる胃炎および消化性漬瘍の処置用医薬 の製造のための請求項１の配合物の使用。
11. １１．ヘリコバクターピロリによって起こる胃炎および消化性漬瘍の処置にあた り、それらに罹患している患者に、胃酸分泌に対して阻害作用を有して胃内のｐ Ｈを上昇させる物質を上記感染の処置に十分な量の酸分解性抗菌化合物とともに 経口投与する方法。
12. １２．ヘリコバクターピロリによって起こる胃炎および消化性漬場の処置に用い られる医薬製剤において、活性成分は、胃酸分泌に対して阻害作用を有して胃内 のｐＨを上昇させる物質および酸分解性抗菌化合物である製剤。
13. １３．胃酸分泌に対して阻害作用を有して胃内のｐＨを上昇させる物質を、酸分 解性抗菌化合物と同じ製剤中に添加する請求項１の配合物の製造方法。