CN110170050A - 用于治疗克罗恩氏病和相关病况以及感染的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病或相关病症和病况的疗法,所述相关病症和病况如哺乳动物的副结核病、或约尼氏病,包括遗传易感性病症和慢性病症,其中肠内的微生物或细菌区系是至少一种致病因素或症状产生因素;以及用于实施所述疗法的组合物。本发明的方法和用途包括对有需要的个体(人或哺乳动物)施用:(1)抗TNFα组合物或能够向下调节TNFα活性的组合物;以及(2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium sub species paratuberculosis,MAP)(抗MAP)药剂、组合物或疗法。
Description
本申请是申请日为2013年6月4的PCT国际专利申请PCT/AU2013/000587进入中国国家阶段的中国专利申请号201380040923.3、发明名称为“用于治疗克罗恩氏病和相关病况以及感染的组合物和方法”的分案申请。
技术领域
本发明大体上涉及医学以及肠胃病学、药理学和微生物学。在替代性实施方案中,本发明提供了一种用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病(Crohn's disease)(或克罗恩氏综合征、末端或远端回肠炎或局限性肠炎)或相关病症和病况的“三联组合”疗法,所述相关病症和病况如哺乳动物的副结核病、或约尼氏病(Johne's disease),包括遗传易感性病症和慢性病症,其中肠内的微生物或细菌区系是至少一种致病因素或症状产生因素;以及用于实施所述疗法的组合物。在替代性实施方案中,本发明的方法和组合物包括或包括使用包含能够抑制或根除引起哺乳动物的克罗恩氏病或副结核病感染的微生物群二重感染的活性剂的疗法、药剂、配制剂以及医药。在替代性实施方案中,本发明用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病和克罗恩氏病的并发症或相关病症和病况(如哺乳动物的副结核病或约尼氏病)的方法和用途包括对有需要的个体(人或哺乳动物)施用:(1)抗TNFα组合物或能够向下调节TNFα活性的组合物;(2)高压氧治疗或HBOT;以及(3)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium sub species paratuberculosis,MAP)(抗MAP)药剂、组合物或疗法。
背景技术
克罗恩氏病是一种最有可能由某种形式的感染引起的慢性炎症病况。最有可能的感染因子是鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)。可能导致克罗恩氏病的其它感染因子是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis),与克罗恩氏病难以区分;溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、大肠杆菌(Escherichia coli)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)以及非典型弯曲杆菌属(Campylobacter)种。现行的疗法旨在减轻炎症,但日益倾向于治疗潜在的感染。
英夫利昔单抗(infliximab)能够抑制免疫系统的特定区段并且在抑制炎症方面与硫唑嘌呤(azathioprine)、6-巯基-嘌呤、甲氨蝶呤(Methotrexate)以及泼尼松(Prednisone)发挥相似的作用。英夫利昔单抗可以具有对抗MAP和含有MAP的细菌的抗微生物活性。抗副结核分枝杆菌(抗MAP)疗法可以成功地治愈克罗恩氏病,然而治愈时间可以有所延迟并且可能甚至要耗费好几周或好几个月来引起缓解。抗MAP疗法可以较慢地发挥作用。当与诸如硫唑嘌呤或6-巯基-嘌呤等免疫抑制剂组合时,抗生素不发挥它们本应在克罗恩氏病中发挥的作用,这可能是因为内源性免疫力受到抑制。
发明内容
在替代性实施方案中,本发明提供了用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况,如哺乳动物的副结核病或约尼氏病的方法、治疗或“三联组合”疗法,所述方法、治疗或“三联组合”疗法包括对有需要的个体、哺乳动物或患者施用:
(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;
(2)高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用;以及
(3)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(也被称作副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)或鸟分枝杆菌亚种(M.avium ssp.))(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法。
在本发明的方法、治疗或“三联组合”疗法的替代性实施方案中:
(a)所述TNFα活性包括引起细胞的自噬或细胞凋亡;
(b)所述抗TNFα组合物或药物、或所述能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物包含能够特异性结合TNFα或TNFα受体或TNFα下游效应子的蛋白质、肽或抗体;
(c)(b)的方法、治疗或“三联组合”疗法,其中抗体是或包括:英夫利昔单抗或REMICADETM(杨森生物科技公司(Janssen Biotech,Inc.));阿达木单抗(adalimumab)或HUMIRATM(伊利诺伊州北芝加哥的艾伯维公司(Abbvie,North Chicago,IL));赛妥珠单抗(certolizumab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)或CIMZIATM;戈利木单抗(golimumab)或SIMPONITM;巴利昔单抗(basiliximab)或SIMULECTTM;达利珠单抗(daclizumab)或ZENAPAXTM;奥马珠单抗(omalizumab)或XOLAIRTM;或它们的任何组合;
(d)所述高压氧治疗或所述高于大气压水平的氧气的医用包括使用或施用:
约100%压力的氧气,
约90%到100%的氧气,
约2.5个绝对大气压或约2个绝对大气压到3个绝对大气压的氧气,或
每个疗程或每次治疗持续约90分钟或持续约1小时到2小时的氧气,或
它们的任何组合;
(e)所述抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)药剂、组合物、药物或疗法包括施用:
(1)大环内酯(macrolide)抗生素;
(2)利福布丁(rifabutin)和大环内酯抗生素;
(3)利福布丁或MYCOBUTINTM、大环内酯抗生素以及氯法齐明(clofazimine);
(4)利福布丁、克拉霉素(clarithromycin)以及氯法齐明或LAMPRENETM的组合;
(5)(1)到(4)中的任一项,其中所述大环内酯抗生素是或包括:克拉霉素或TRUCLARTM、CRIXANTM、CLARITTTM、CLARACTM、BIAXINTM、KLARICIDTM、KLACIDTM、KLARAMTM、KLABAXTM、CLARIPENTM、CLAREMTM、CLARIDARTM、FROMILIDTM、CLACIDTM、CLACEETM、VIKROLTM、INFEXTM、CLARIWINTM、RESCLARTM、RANBAXYTM或CLARIHEXALTM;
地红霉素(dirithromycin)或DYNABACTM;
罗红霉素(roxithromycin)或XTHROCINTM、ROXL-150TM、ROXOTM或SURLIDTM;
泰利霉素(telithromycin)或KETEKTM;
阿奇霉素(azithromycin)、ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM;
醋竹桃霉素(troleandomycin)、TRIOCETINTM或TEKMISINTM;或
它们的混合物或组合;
(6)硝基咪唑抗生素、甲硝唑(metronidazole)、5-硝基咪唑、或FLAGYLTM;
(7)氟喹诺酮抗生素、环丙沙星(ciprofloxacin)、CILOXANTM、CIPROTM或NEOFLOXINTM;
(8)硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑;
(9)氟喹诺酮抗生素或环丙沙星;
(10)硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑以及氟喹诺酮抗生素或环丙沙星;
(11)利福昔明(rifaximin)、XIFAXANTM、XIFAXANTATM、NORMIXTM、利福霉素(rifamycin)或利福霉素B;
(12)利福平(rifampicin)、RIFADINTM、利福定(rifadine)、利霉素(rimycin)、EREMFATTM、RIMACTANETM、RIFINAHTM、吡嗪酰胺(pyrazinamide)或RIFATERTM,任选地连同异烟肼(isoniazid)、LANIAZIDTM或NYDRAZIDTM;或利福平、RIFADINTM、利福定、利霉素、EREMFATTM、RIMACTANETM或RIFINAHTM连同吡嗪酰胺或RIFATERTM和/或异烟肼、LANIAZIDTM或NYDRAZIDTM;
(13)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物(在一个实施方案中,抗TNFα组合物或药物被用作唯一的抗MAP剂,并且在这个实施方案中,所述方法、治疗或疗法包括使用两种药剂,但具有三种功能);
(14)(1)到(13)中任一项或几项的混合物或组合;
(f)同时施用(1)的抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;(2)的高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用;以及(3)的抗MAP剂、组合物、药物或疗法;
(g)在施用(2)的高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用和(3)的抗MAP剂、组合物、药物或疗法之前、期间或之后、或疗程之间施用(1)的抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;
(h)在施用(2)的高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用和(1)的抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物之前、期间或之后、或疗程之间施用(3)的抗MAP剂、组合物、药物或疗法;或
(i)在施用(1)的抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物和(3)的抗MAP剂、组合物、药物或疗法之前、期间或之后、或疗程之间施用(2)的高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用。
在本发明的方法、治疗或“三联组合”疗法的替代性实施方案中:
抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成可咀嚼的递送载体、口香糖、橡皮糖、糖果、糖锭、冰淇淋或冰或酸奶,
单位剂量的抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成儿科用单位剂量;
单位剂量的抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成约10mg到1100mgm的单位剂量,或是每单位剂量约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1100mg或更多,
单位剂量的抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成如下的每天一次或一天一次剂量或以如下的每天一次或一天一次剂量施用:每天约100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1100mg或更多、或每天约100mgm到1100mgm,
单位剂量的抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂以如下的频率施用或设定:bid(每天两次)、tid(每天三次)、每天四次、每天五次或每天六次或更多次,并且任选地其中所述单位剂量和日剂量被调整为:对于每天的成人中值剂量来说,每天约1000mg/70kg、或每天约14mg/kg(或例如,对于成人使用或对于70kg的个体来说,在每天五次的情况下,将是每单位剂量200mg);或对于儿科用剂量来说,每天约350mg/25kg、或每天约15mg/kg到16mg/kg;或等同方案(或例如对于儿科使用或对于25kg的个体来说,在每天五次的情况下,将是每单位剂量70mg)。
在本发明的方法、治疗或“三联组合”疗法的替代性实施方案中,所述抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂进一步包含或添加有:
调味剂或甜味剂、阿斯巴甜、甜叶菊、罗汉果、蔗糖素、糖精、环己氨基磺酸盐、木糖醇、香草、人工香草或巧克力或草莓香料、人工巧克力香精、或它们的混合物或组合;
防腐剂、苯甲酸、山梨酸钾;
至少一种益生菌或益生元,其中任选地,所述益生元包含菊粉,乳果糖,朝鲜蓟、菊苣根、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、羽衣甘蓝、豆类,或flacks的提取物,或草药,其中任选地,所述益生菌包含培养的或从粪便中提取的微生物,或细菌、或细菌组分,并且任选地,所述细菌或细菌组分包含或源自拟杆菌(Bacteroidetes)、厚壁菌(Firmicutes)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)、大肠杆菌、粪链球菌(Strep fecalis)以及等同物;
至少一种凝结剂,其中任选地,所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、面粉、马铃薯粉或马铃薯淀粉、吸收剂聚合物、可吸收改性聚合物(AMPTM)、ENDOCLOTTM(加利福尼亚州的圣克拉拉(Santa Clara,CA))和/或玉米面或玉米淀粉;
至少一种抗炎剂,其中任选地,所述抗炎剂包括或是4-氨基-水杨酸盐或5-氨基-水杨酸盐、奥沙拉嗪(olsalazine)(例如DIPENTUMTM)、美沙拉嗪(mesalazine)(也被称为美沙拉秦(mesalamine)或5-氨基水杨酸(5-ASA),例如ASACOLTM或LIALDATM)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(例如AZULFIDINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)、和/或巴柳氮(balsalazide)(例如COLAZALTM或COLAZIDETM)、或它们的等同物或它们的组合;
选自以下的添加剂:盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、pH值稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂、维生素、矿物质和/或膳食补充剂、或益生元营养素中的一种或多种;或
至少一种破坏生物膜的化合物,其中任选地,所述破坏生物膜的化合物包括酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、金诺芬(auranofin)、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B;群体感应抑制剂(Quorum-sensing inhibitor)、核糖核酸III抑制肽、山柑藤(Salvadora persica)提取物、感受态刺激肽、展霉素(Patulin)和青霉酸;肽-抗菌肽(cathelicidin)衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液(neo-emulsion);臭氧、裂解性噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西尼霉素(sinefungin)、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-高半胱氨酸、栉齿藻(Delisea)呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或它们的任何组合。
在替代性实施方案中,所述抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂:被配制成延迟或逐步肠道释放的组合物或配制剂,并且任选地,所述配制剂包含被设计成在回肠末端中在pH 7下溶解的耐胃酸性包衣(gastro-resistant coating),例如,活性成分被在pH 7或更大的pH值下溶解的基于丙烯酸的树脂或等同物包被,所述基于丙烯酸的树脂或等同物例如聚(甲基)丙烯酸酯,例如甲基丙烯酸共聚物B、NF,如EUDRAGIT STM(德国埃森的赢创工业集团(Evonik Industries AG,Essen,Germany)),所述配制剂例如包含多基质(MMX)配制剂。
在替代性实施方案中,所述抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂进一步包含或添加有:
另外的抗微生物剂或抗生素,其中任选地,所述另外的抗微生物剂或抗生素包括:
氨苄西林(ampicillin)、舒巴坦(sulbactam)、四环素(tetracycline)、头孢菌素(cephalosporin)、碳青霉烯(carbapenem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、MONANTM、MERONEMTM、单酰胺菌素(monobactam)、林可酰胺(lincosamide)、克林霉素(clindamycin)、DALACINTM、喹诺酮(quinolone)、氟喹诺酮、磺酰胺(sulphonamide)、弗氏菌素(fradicin)、NEOBIOTICTM、硝基咪唑、甲硝唑、替硝唑(tinidazole)、抗梭菌剂或雷莫拉宁(ramoplanan),
氨基糖苷抗生素、庆大霉素(gentamycin)、新霉素(neomycin)、链霉素(streptomycin)、巴龙霉素(paromomycin)、威达米星(verdamicin)、丝裂霉素(mutamicin)、西索米星(sisomicin)、奈替米星(netilmicin)、瑞特米星(retymicin)、卡那霉素(kanamycin)、酰胺醇(amphenicol)、安沙霉素(ansamycin)、β-内酰胺抗生素、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素(cephamycin)、单酰胺菌素、氧头孢烯(oxacephem)、林可酰胺抗生素、克林霉素或林可霉素(lincomycin),
糖肽抗生素、万古霉素(vancomycin)、替考拉宁(teicoplanin)、特拉万星(telavancin)、博来霉素(bleomycin)、雷莫拉宁(ramoplanin)、德卡拉宁(decaplanin)、多肽抗生素、放线菌素(actinomycin)、放线菌素D、杆菌肽、杆菌肽、四环素、2,4-二氨基嘧啶类抗生素、开放青霉素(clavacin)、克拉福明(clairformin)、棒型霉素(claviform)、展青霉素(expansine)、棒曲霉素(clavatin)、苹果菌素(expansin)、大曲菌素(gigantin)、留可霉素(leucopin)、展开青霉素(patuline)或展霉素(patulin),或
它们的等同物或它们的组合。
在替代性实施方案中,本发明提供了一种递送载体、制品、容器、注射器、装置或袋,其包含:被定剂量以用于对个体、哺乳动物或患者施用以实施本发明方法的抗MAP和抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂。在替代性实施方案中,本发明提供了一种递送载体、医药制剂、制品、容器、袋或装置,其包含:被定剂量以用于对个体、哺乳动物或患者施用以实施本发明方法的抗MAP和抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂,所述抗MAP和抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂任选地被制造成或配制成液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片(geltab)、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内配制剂,或为了最终递送而被重新配制成液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内配制剂。在替代性实施方案中,本发明提供了以下各项的用途:(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;以及
(2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法,
其用于制备用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况,如哺乳动物的副结核病或约尼氏病的药物。
在替代性实施方案中,本发明提供了一种治疗性药物组合,所述治疗性药物组合包含至少两种化合物的组合或由至少两种化合物的组合组成:其中所述至少两种化合物包含以下各项或由以下各项组成:
(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;以及
(2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法,
其中所述治疗性组合被配制或定剂量以用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况,如哺乳动物的副结核病或约尼氏病。
在替代性实施方案中,本发明提供了一种用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况,如哺乳动物的副结核病或约尼氏病的组合,所述组合包含:
(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;以及
(2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法,
其中所述治疗性组合被配制或定剂量。
在替代性实施方案中,本发明提供了一种用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况,如哺乳动物的副结核病或约尼氏病的治疗性组合,所述治疗性组合包含:
(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;
(2)高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用;以及
(3)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(也被称作副结核分枝杆菌或鸟分枝杆菌亚种)(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法。
本发明的一个或多个实施方案的细节阐述于附图和以下的说明中。根据所述说明和附图以及权利要求书,本发明的其它特征、目的以及优势将是显而易见的。
本文引用的所有出版物、专利、专利申请均出于所有目的在此以引用的方式明确并入。
现在将详细地论及本发明的各个示例性实施方案,所述实施方案的实施例图示于附图中。提供以下具体实施方式以使得读者更好地了解本发明的方面和实施方案的某些细节,而不应当被解释为对本发明的范围的限制。
附图说明
图1为使用本发明的三联疗法前的多个瘘的图。
图2为使用本发明的三联疗法治疗后的瘘的图,其显示治疗后粘膜完全愈合。
图3为治疗前直肠-阴道瘘的图。
图4为治疗后的图,其显示完全愈合的粘膜。
具体实施方式
在替代性实施方案中,本发明提供了一种用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病和克罗恩氏病的并发症,如瘘(或在正常不相互连通的解剖学上不同的部位之间的任何管道或连通)或相关病症和病况,如哺乳动物的副结核病或约尼氏病的“三联组合”疗法;以及用于实施所述疗法的组合物。在替代性实施方案中,本发明用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病(CD)和克罗恩氏病的并发症或相关病症和病况(如哺乳动物的副结核病或约尼氏病)的方法和用途包括对有需要的个体施用:
(1)抗TNFα组合物、或能够(向下)调节TNFα活性的组合物,包括例如能够引起含有MAP的细胞自噬/细胞凋亡的抗TNFα产品;包括例如英夫利昔单抗(例如REMICADETM,杨森生物科技公司)、阿达木单抗(例如HUMIRATM,伊利诺伊州北芝加哥的艾伯维公司)、赛妥珠单抗(或聚乙二醇化赛妥珠单抗,例如CIMZIATM)、戈利木单抗(例如SIMPONITM)、巴利昔单抗(例如SIMULECTTM)、达利珠单抗(例如ZENAPAXTM)、奥马珠单抗(XOLAIRTM)、或它们的任何组合;
(2)高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用,例如以约100%压力的氧气、或约90%到100%的氧气、以2.5个绝对大气压、或约2个绝对大气压到3个绝对大气压,每个疗程或每次治疗持续约90分钟或约1小时到2小时;以及
(3)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(也被称作副结核分枝杆菌或鸟分枝杆菌亚种)(抗MAP)药剂、组合物或疗法,例如:大环内酯抗生素;或利福布丁和大环内酯抗生素;或利福布丁(例如MYCOBUTINTM)、大环内酯抗生素以及氯法齐明;或利福布丁、克拉霉素以及氯法齐明(例如LAMPRENETM)的组合;其中所述大环内酯抗生素可以是克拉霉素(例如TRUCLARTM、CRIXANTM、CLARITTTM、CLARACTM、BIAXINTM、KLARICIDTM、KLACIDTM、KLARAMTM、KLABAXTM、CLARIPENTM、CLAREMTM、CLARIDARTM、FROMILIDTM、CLACIDTM、CLACEETM、VIKROLTM、INFEXTM、CLARIWINTM、RESCLARTM、RANBAXYTM或CLARIHEXALTM)、地红霉素(例如DYNABACTM)、罗红霉素(例如XTHROCINTM、ROXL-150TM、ROXOTM、SURLIDTM)、泰利霉素(例如KETEKTM)、阿奇霉素(例如ZITHROMAXTM、AZITHROCINTM)、醋竹桃霉素(例如TRIOCETINTM、TEKMISINTM)或它们的混合物或组合。在替代性实施方案中,所述抗MAP治疗组分包括施用硝基咪唑抗生素,如甲硝唑(例如5-硝基咪唑或FLAGYLTM)。在替代性实施方案中,所述抗MAP治疗组分包括施用氟喹诺酮抗生素,如环丙沙星(例如CILOXANTM、CIPROTM、NEOFLOXINTM)。在替代性实施方案中,所述抗MAP治疗组分包括施用硝基咪唑抗生素(例如甲硝唑或5-硝基咪唑)和氟喹诺酮抗生素,如环丙沙星。在替代性实施方案中,所述抗MAP治疗组分包括施用利福昔明(例如XIFAXANTM、XIFAXANTATM、NORMIXTM)或利福霉素(例如利福霉素B)。
在替代性实施方案中,这些治疗和药剂的施用可以按照任何顺序或同时进行。举例来说,在替代性实施方案中,可以在施用抗MAP药物之前、同时或之后给予抗TNFα组合物或能够(向下)调节TNFα活性的组合物。在替代性实施方案中,可以在高压氧治疗或HBOT之前;之后;期间;或之前和之后;或之前、期间以及之后施用抗TNFα组合物和抗MAP剂。这一时间安排或给药方案在患者之间、或哺乳动物之间,或甚至在一个患者的情况下可以有所不同,这取决于所述患者的病况、患者对治疗的反应等。
在一个实施方案中,例如在带有结核分枝杆菌或牛分枝杆菌(Mycobacteriumbovis)或受另一种分枝杆菌感染的患者或哺乳动物中,在抗TNFα组合物(例如英夫利昔单抗)疗法之前施用抗MAP疗法。如果使用抗TNFα抗体对患有结核病的患者进行治疗,那么他们可以产生播散性疾病(被称作粟粒性结核),这种疾病往往是致命的。然而,在与非常强效的抗结核病抗生素组合相组合时,这种病况得以预防。
在另一个实施方案中,在患有“潜伏性结核”的患者中,在抗TNFα组合物(例如英夫利昔单抗)疗法之前施用抗MAP疗法,所述患者包括已经接受免疫接种或已被动地暴露于少量的分枝杆菌的患者;这些个体可以呈QUANTIFERONTM Gold(例如QuantiFERON-TB或QFT)反应阳性或门托氏试验(Mantoux test)阳性,但尚未患有活动性结核。通常,对于患有潜伏性结核的患者来说,禁忌使用诸如英夫利昔单抗或阿达木单抗等抗TNFα剂进行治疗。本发明允许这一子组的患者在将抗MAP疗法与本发明的抗TNFα疗法同时施用时或在提前数周到数月进行抗MAP疗法的情况下得到安全的治疗。
在另一个实施方案中,包括例如高压氧、抗TNFα药剂以及抗MAP药剂的本发明的“三联组合”疗法对于治愈克罗恩氏相关瘘是特别有用的,无论它是肠到肠、肠到膀胱、直肠到阴道还是直肠到皮肤的瘘。虽然本发明不受任何特定的作用机制限制,但是高压氧和抗生素能够阻抑通常厌氧的深组织细菌的生长并且使这些细菌的生长停止。本发明的“三联组合”疗法还可以在增强宿主(例如哺乳动物、患者)抗细菌反应的同时抑制活动性炎症和氧化应激标记物。本发明的“三联组合”疗法还可以刺激血管生成。英夫利昔单抗和起等效作用的抗体本身具有一定的抗MAP活性,并且在一个实施方案中,抗TNFα组合物或药物被用作“三联疗法”的“抗MAP”组分;并且本发明的“三联组合”疗法可以快速地治愈形成瘘(fistulising)的克罗恩氏病。
在替代性实施方案中,包含抗TNFα和抗MAP组合物或药物或其等同物的用于实施本发明的方法的医药、配制剂以及组合物被配制成特别适用于儿童和/或例如成人或儿童长期使用的递送形式。在替代性实施方案中,本发明的组合物以及用于实施本发明方法的组合物可以呈以下形式:胶囊、明胶包衣片、丸剂、可溶性糯米纸囊剂(wafer)、片剂、可咀嚼的甜食、硬质糖果(棒棒糖)、糖锭或糖果、或冰沙或胶冻、或冰、冰淇淋、意式冰淇淋(gelato)、酸奶或饮料。
在替代性实施方案中,例如酸奶或饮料的递送形式被设计成保持抗TNFα和抗MAP组合物或药物、其多晶型物或类似物、或其等同物的固体组分在扭转式顶部中可以被排空到递送载体(例如饮料或酸奶)中的单独密封空间内部而不发生降解,所述扭转式顶部将向饮料或酸奶等当中释放活性剂的颗粒(例如包含抗TNFα和抗MAP组合物或药物、其多晶型物或类似物、或其等同物、或其混合物),然后溶解并且被儿童食用或饮用。
在替代性实施方案中,用于实施本发明方法的医药、配制剂以及组合物包被有肠溶包衣,例如呈MMX肠道延长释放形式,使得在整个小肠直到大肠中递送活性剂(例如包含抗TNFα和抗MAP组合物或药物、其多晶型物或类似物、或其等同物、或其混合物)以使它的活性对所需微生物(例如引起克罗恩氏病(CD)或相关病况的病原体)起作用。
在替代性实施方案中,本发明的产品、递送形式或配制剂是指导儿童例如每天服用超过一次(例如每天服用两次或三次)以维持对区系中的CD产生因子的抑制的调味性咀嚼片、甜食或糖果。
另外的或任选的成分
本发明的组合物和方法包括使用抗TNFα和抗MAP组合物或药物、其分子形式或多晶型物、类似物以及等同物。在替代性实施方案中,除了抗TNFα和抗MAP组合物或药物或等同物之外,还使用其它非吸收性抗生素或药剂,例如其它抗微生物剂或其它成分。
抗生素、抗微生物剂
在替代性实施方案中,除了抗TNFα和抗MAP组合物或药物之外,还使用非吸收性药剂;例如,万古霉素、链霉素、非达霉素(fidaxomicin)、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、红链霉素(rhodostreptomycin)、妥布霉素(tobramycin)、安普霉素(apramycin)以及它们的混合物。在替代性实施方案中,还可以使用氨苄西林、舒巴坦或氨曲南(Aztreonam)大环内酯,例如克拉霉素和阿奇霉素。在替代性实施方案中,还可以使用硝基咪唑,如甲硝唑、替硝唑。在替代性实施方案中,还可以使用其它抗梭菌剂(如雷莫拉宁)或将其与利福昔明组合。
在替代性实施方案中,抗TNFα和抗MAP组合物或药物、其多晶型物或类似物、或其等同物的剂量(单位剂型)是约10mg直到或到约10gm、或约100mg到500mgm、或10mgm、20mgm、30mgm、40mgm、50mgm、75mgm、100mgm、200mgm、300mgm、400mgm、500mgm或1000mgm。可以根据所使用的活性剂的组合对剂量进行调整,特别是在使用两种或三种或更多种组合药物时。举例来说,在替代性实施方案中,用于实施本发明的组合物或方法的组合进一步包含:链霉素、庆大霉素、卡那霉素以及其混合物;氨苄西林、舒巴坦或氨曲南以及各种大环内酯,例如克拉霉素;硝基咪唑,如甲硝唑;替硝唑;任何抗梭菌剂,如雷莫拉宁;和/或非达霉素。
在替代性实施方案中,本发明的组合物和方法进一步包括使用利福昔明、或其类似物或等同物,其中添加了次要药剂以支持它的活性。在替代性实施方案中,本发明的组合物和方法包括使用利福昔明与万古霉素、或利福昔明与氨曲南的组合或利福昔明与氨曲南以及β-内酰胺酶抑制剂的组合。在替代性实施方案中,这些抑制剂是克拉维酸(Clavulenicacid)、他佐巴坦(Tazobactam)、舒巴坦、LK-157或等同物。
在替代性实施方案中,本发明的组合物和方法包括或进一步包括使用以二联疗法或三联疗法形式组合的利福昔明、其多晶型物或类似物、或其等同物;包括例如氨曲南、链霉素、庆大霉素、卡那霉素或大环内酯、或它们的任何组合。在替代性实施方案中,还添加甲硝唑以确保在细菌存在于粘膜下层的情况下还对任何神经流动毒素进行治疗。
在替代性实施方案中,抗生素和/或其它抗微生物剂被包括在本发明的组合物中或与本发明的组合物一起施用,例如被加回到本发明的液体配制剂或制剂、或本发明的细胞制剂中。在替代性实施方案中,所述抗微生物剂或抗生素是或包括以下中的一种或多种:糖肽抗生素,其中任选地,所述糖肽抗生素是万古霉素、替考拉宁(例如TARGOCIDTM)、特拉万星(例如VIBATIVTM)、博来霉素(例如BLENOXANETM)、雷莫拉宁或德卡拉宁;或非达霉素、庆大霉素、威达米星、丝裂霉素、西索米星、奈替米星、瑞特米星、新霉素、链霉素、巴龙霉素、卡那霉素或安沙霉素、格尔德霉素(geldanamycin)、安丝菌素(ansamitocin),或抗原虫剂,如硝唑尼特(nitazoxanide)(例如DAXONTM、DEXIDEXTM、KIDONAXTM、MITAFARTM、PACOVANTONTM、PARAMIXTM)、呋喃唑酮(furazolidone)(例如FUROXONETM、DEPENDAL-MTM)、硝基咪唑或甲硝唑(例如5-硝基咪唑、FLAGYLTM),硝呋齐特(nifuroxazide)(例如AMBATROLTM、ANTINALTM、BACIFURANETM、DIAFURYLTM),或铋(例如碱式水杨酸铋),还包括各组抗生素,如青霉素(例如青霉素G、普鲁卡因青霉素(procaine penicillin)、苄星青霉素(benzathine penicillin)或青霉素V)、大环内酯(例如红霉素(erythromycin)、克拉霉素(TRUCLARTM、CRIXANTM、CLARITTTM、CLARACTM、BIAXINTM、KLARICIDTM、KLACIDTM、KLARAMTM、KLABAXTM、CLARIPENTM、CLAREMTM、CLARIDARTM、FROMILIDTM、CLACIDTM、CLACEETM、VIKROLTM、INFEXTM、CLARIWINTM、RESCLARTM、RANBAXYTM或CLARIHEXALTM)、地红霉素(例如DYNABACTM)、罗红霉素(例如XTHROCINTM、ROXL-150TM、ROXOTM、SURLIDTM)、泰利霉素(例如KETEKTM)或阿奇霉素,如ZITHROMAXTM、AZITHROCINTM)、四环素、头孢菌素、碳青霉烯(例如亚胺培南、美罗培南,如MONANTM、MERONEMTM)、单酰胺菌素、林可酰胺或克林霉素(例如DALACINTM)、喹诺酮(例如氟喹诺酮)和/或磺酰胺、弗氏菌素(例如NEOBIOTICTM)、或它们的等同物或它们的组合。
在替代性实施方案中,所述抗微生物剂或抗生素是或包括以下中的一种或多种:氨基糖苷抗生素(例如庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、威达米星、丝裂霉素、西索米星、奈替米星、瑞特米星和/或卡那霉素)、酰胺醇、安沙霉素、β-内酰胺、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单酰胺菌素、氧头孢烯、林可酰胺抗生素(例如克林霉素、林可霉素)、大环内酯抗生素(例如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素)、糖肽抗生素(例如万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁和/或德卡拉宁)、多肽抗生素(例如放线菌素,如放线菌素D;杆菌肽;杆菌肽)、四环素、或2,4-二氨基嘧啶类抗生素、开放青霉素(也被称为克拉福明、棒型霉素、展青霉素、棒曲霉素、苹果菌素、大曲菌素、留可霉素、展开青霉素或展霉素)、或它们的等同物或它们的组合。
益生菌和益生元
在替代性实施方案中,本发明的组合物(例如液体制剂实施方案)、或用于实施本发明的组合物中还包括的添加剂包括一种或多种益生元,如菊粉,乳果糖,朝鲜蓟、菊苣根、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、羽衣甘蓝、豆类或flacks的提取物,并且有时,益生元可以包括草药。
在替代性实施方案中,添加剂可以包括区系组分,如拟杆菌、厚壁菌、芽孢杆菌(例如苏云金芽孢杆菌(Bacillus thurigiensis))或它们的任何组合。在替代性实施方案中,使培养的组分回到区系中以增强或扩充特定的属或种,例如拟杆菌、厚壁菌、芽孢杆菌或苏云金芽孢杆菌。有时可以包括益生菌作为单一培养的组分。它们将避免使所培养的组分繁殖,这是因为它们丧失了它们的植入特征。
防腐剂、冷冻保护剂、冻干保护剂
在替代性实施方案中,可以向用于实施本发明的任何组合物(例如液体制剂实施方案、糖果、硬质糖果、饮料等)中添加各种防腐剂、冷冻保护剂和/或冻干保护剂,包括例如各种多糖或糖(如蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇)、甘油、聚乙二醇(PEG)、海藻糖、甘氨酸、葡萄糖、葡聚糖和/或赤藓糖醇。在替代性实施方案中,可以使用的其它冷冻保护剂是乙二醇、1,2-丙二醇、甲基溶纤剂、二甲基甲酰胺或二甲亚砜甲醇。在替代性实施方案中,这些冷冻保护剂的含量是约1%到约50%,但一般,约5%到约15%是足够的。
由于能够对本发明的任何组合物进行冷冻和/或冷冻干燥或喷雾干燥,因此,在替代性实施方案中,可以制造不同类型的最终产品。在替代性实施方案中,本发明的产品或配制剂是液体。在替代性实施方案中,在添加冷冻保护剂的情况下,将本发明的产品或配制剂冷冻并且保持在例如-80度以供随后使用。
破坏生物膜的化合物
在替代性实施方案中,将破坏生物膜的化合物添加到用于实施本发明方法的组合物或配制剂(例如液体制剂实施方案)中。在替代性实施方案中,在实施本发明的方法中,将破坏生物膜的化合物在所施用的本发明的组合物或配制剂之前或期间(共同施用)施用,或与所施用的本发明的组合物或配制剂共同配制(例如呈多层压片剂或胶囊的形式),或分开配制。在替代性实施方案中,利用对生物膜的破坏使粘附的含有多糖/DNA的层,即所谓的“生物膜”与结肠粘膜分离。
在替代性实施方案中,还可以使用其它破坏生物膜的组分或药剂,例如酶,如脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、金诺芬、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B;群体感应抑制剂,例如核糖核酸III抑制肽、山柑藤提取物、感受态刺激肽、展霉素和青霉酸;肽-抗菌肽衍生肽、小裂解肽、PTP-7(小裂解肽,参见例如Kharidia(2011)J.Microbiol.49(4):663-8,2011年9月2日电子出版)、一氧化氮、新乳液(neo-emulsion);臭氧、裂解性噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西尼霉素、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-高半胱氨酸、栉齿藻呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯和/或大环内酯抗生素或它们的任何组合。
在替代性实施方案中,将破坏生物膜的组分或药剂在施用本发明的组合物之前和期间施用,本发明的组合物例如呈FMT形式,在呈任何形式或配制剂形式的情况下,这均可以进行,例如呈胶囊形式。
在替代性实施方案中,在使用本发明的组合物治疗之前和/或期间和/或治疗后添加破坏生物膜的药剂。在替代性实施方案中,单独地或以组合形式使用破坏生物膜的药剂。
在替代性实施方案中,破坏生物膜的药剂包括特定的酶和降解物质,包括N-乙酰半胱氨酸、脱氧核糖核酸酶(DNase)。其它将包括海藻酸裂解酶和糖苷水解酶分散蛋白、核糖核酸III抑制肽(RIP)、山柑藤提取物、感受态刺激肽(CSP)、展霉素(PAT)和青霉酸(PA)/EDTA、抗菌肽衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、洗必泰(Chlorhexidine)、聚维酮-碘(PI)、纳米乳液、裂解性噬菌体、乳铁蛋白/木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、乙酰基-11-酮-乳香酸(AKBA)、大麦咖啡(BC)组分、银纳米粒子、阿奇霉素、克拉霉素、庆大霉素、链霉素以及EDTA二钠。还可以利用对结肠进行臭氧吹入来破坏生物膜。
单位剂型和配制剂、食品以及递送载体
在替代性实施方案中,可以通过例如喷雾干燥或等同方案,例如在惰性气体中喷雾干燥或在相似条件下冷冻干燥,从而最后得到粉末状产物来对用于实施本发明的组合物(例如液体制剂实施方案)进行进一步加工。在替代性实施方案中,将组合物制造、标记或配制成液体、悬浮液、喷雾剂、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂或小药囊、胶囊、糖锭、可咀嚼或可吮吸的单位剂型、或任何药学上可接受的配制剂或制剂。在替代性实施方案中,将本发明的组合物并入到食品或饮料(例如酸奶、冰淇淋、冰沙)、糖果、甜食或硬质糖果、或饲料、营养补充剂或食品补充剂或饲料补充剂(例如液体、半固体或固体)等中。
举例来说,用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成口腔崩解片,如例如美国专利申请公布号20100297031中所述。用于实施本发明的组合物可以是多元醇/稠化油悬浮液,如美国专利号(USPN)6,979,674;6,245,740中所述。用于实施本发明的组合物可以被封装,例如封装在玻璃态基质中,如例如美国专利申请公布号20100289164;和USPN 7,799,341中所述。用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成赋形剂粒子,所述赋形剂粒子例如包含与二氧化硅、崩解剂以及多元醇、糖或多元醇/糖掺合物紧密缔合的纤维素物质,如微晶纤维素,如例如美国专利申请公布号20100285164中所述。用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成口腔崩解片,如例如美国专利申请公布号20100278930中所述。用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成球状粒子,如例如美国专利申请公布号20100247665中所述,所述球状粒子例如包含结晶纤维素和/或粉末状纤维素。用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成可用作例如口腔崩解固体制剂的快速崩解固体制剂,如例如美国专利申请公布号20100233278中所述。用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成用于口服施用的固体制剂,所述固体制剂包含黄蓍胶和多磷酸或其盐,如例如美国专利申请公布号20100226866中所述。
用于实施本发明的组合物可以使用水溶性的多羟基化合物、羟基羧酸和/或多羟基羧酸来制造、标记或配制,如例如美国专利申请公布号20100222311中所述。用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成糖锭、或可咀嚼和可吮吸的片剂或其它单位剂型,如例如美国专利申请公布号20100184785中所述。
用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成凝聚物的形式,如例如美国专利申请公布号20100178349中所述。用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成凝胶或糊剂的形式,如例如美国专利申请公布号20060275223中所述。用于实施本发明的组合物可以被制造、标记或配制成软胶囊的形式,如例如USPN 7,846,475或USPN 7,763,276中所述。
用于实施本发明的组合物中使用的多元醇可以是例如微粉化的多元醇,例如如例如美国专利申请公布号20100255307中所述例如具有20μm到60μm的粒度分布(d50)和低于或等于5s/100g或低于5s/100g的流动性的微粉化多元醇。
逐步释放或延迟释放配制剂
在替代性实施方案中,用于实施本发明的组合物被配制用于延迟或逐步肠道释放,所述组合物包含使用延迟释放组合物或配制剂、包衣或封装配制的至少一种活性剂(例如本发明的配制剂或医药制剂)。在替代性实施方案中,本发明的配制剂或医药制剂被设计或配制用于将活性成分(例如抗TNFα组合物或药物或者抗MAP剂)以它的各种分子形式或多晶型物形式(包括例如用于递送到远端小肠和/或结肠的肠内延长释放形式)递送。因此,对于这个实施方案,重要的是,允许活性成分通过危险区,例如胃酸和胰酶以及胆汁,并且在未受损而保持活力的情况下到达远端小肠以及特别是结肠中。在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂是液体配制剂、本发明的包含微生物群的配制剂和/或其冷冻或冷冻干燥形式。在替代性实施方案中,优选地对于封装形式来说,全部均呈粉末形式。
在替代性实施方案中,使用乙酸纤维素(CA)和聚乙二醇(PEG)将本发明的组合物配制用于延迟或逐步的肠道释放,如例如由在湿法造粒生产工艺中使用CA和PEG以及碳酸钠的Defang等(2005)Drug Develop.&Indust.Pharm.31:677-685所述。
在替代性实施方案中,使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)以及硬脂酸镁将用于实施本发明的组合物配制用于延迟或逐步的肠道释放,如例如Huang等(2004)European J.of Pharm.&Biopharm.58:607-614中所述。
在替代性实施方案中,使用例如聚(甲基)丙烯酸酯,例如甲基丙烯酸共聚物B、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP-K90以及RL POTM将用于实施本发明的组合物配制用于延迟或逐步的肠道释放,如例如Kuksal等(2006)AAPS Pharm.7(1),第1篇,E1到E9中所述。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的组合物被配制用于延迟或逐步的肠道释放,如美国专利申请公布20100239667中所述。在替代性实施方案中,所述组合物包含夹在两个外层之间的固体内层。所述固体内层可以包含本发明的配制剂或医药制剂以及一种或多种崩解剂和/或爆破剂、一种或多种泡腾剂或混合物。每个外层可以包含基本上水溶性的和/或结晶的聚合物或者基本上水溶性的和/或结晶的聚合物(例如聚二醇)的混合物。在本发明的示例性组合物中可以对这些进行调整以实现FMT的活组分沿肠向远端递送。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的组合物被配制用于延迟或逐步的肠道释放,如美国专利申请公布20120183612中所述,所述美国专利申请公布描述了在非溶胀性扩散基质中包含活性剂的稳定药物配制剂。在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂以持续的、不变的并且(如果存在多种活性剂的话)独立的方式从基质释放,并且所述基质的实质性释放特征通过乙基纤维素和至少一种脂肪醇向远端递送细菌来确定。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂被配制用于延迟或逐步的肠道释放,如美国专利号6,284,274中所述,所述美国专利描述了一种双层片剂,所述双层片剂在第一层中含有活性剂(例如阿片制剂镇痛剂)、聚氧化烯烃、聚乙烯吡咯烷酮以及润滑剂并且含有含聚氧化乙烯或羧甲基纤维素的第二渗透推进层。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂被配制用于延迟或逐步的肠道释放,如美国专利申请公布号20030092724中所述,所述美国专利申请公布描述了持续释放剂型(其中非阿片类镇痛剂与阿片类镇痛剂在持续释放层中和立即释放层中组合)、包含微晶纤维素、EUDRAGIT RSPOTM、CAB-O-SILTM、十二烷基硫酸钠、聚维酮以及硬脂酸镁的持续释放配制剂。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂被配制用于延迟或逐步的肠道释放,如美国专利申请公布20080299197中所述,所述美国专利申请公布描述了一种多层片剂,所述多层片剂用于使活性剂三重组合释放到使用环境,例如胃肠道中。在替代性实施方案中,使用多层片剂,并且它可以包含两个含有药物的外层,这两个外层相对于口服剂型呈堆叠布置并且处于所述口服剂型的相对侧上,所述口服剂型提供了至少一种活性剂的三重组合释放。在一个实施方案中,所述剂型是渗透装置、或耐胃酸性包衣核心、或骨架片、或硬胶囊。在这些替代性实施方案中,所述外层可以含有生物膜溶解剂并且内层可以含有活细菌。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂被配制成多层片剂形式,例如其中第一层提供了本发明的配制剂或医药制剂的立即释放并且第二层提供了本发明的另一种(或相同的)配制剂或医药制剂或另一种活性剂的受控释放,如例如以下美国专利中所述:美国专利号6,514,531(公开了一种包衣三层立即/延长释放片剂)、美国专利号6,087,386(公开了一种三层片剂)、美国专利号5,213,807(公开了一种口服三层片剂,具有包含活性剂的核心和中间包衣,所述中间包衣包含对于第一活性剂的通过来说基本上不可透过/不可渗透的材料),以及美国专利号6,926,907(公开了一种三层片剂,所述三层片剂将膜衣中所含的第一活性剂与使用控制药物释放的赋形剂配制的包含受控释放的第二活性剂的核心分开,所述膜衣可以是肠溶包衣,所述肠溶包衣被配置成使活性剂的释放延迟直到所述剂型到达pH值高于4的环境中为止)。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂被配制用于延迟或逐步的肠道释放,如美国专利申请公布20120064133中所述,所述美国专利申请公布描述了延缓释放基质材料,如:丙烯酸类聚合物、纤维素、蜡、脂肪酸、虫胶、玉米蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯共聚物、乙烯醇共聚物、聚氧化乙烯、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯聚合物、甲基丙烯酸氰基乙酯聚合物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、天然蜡、合成蜡、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氢化脂肪、烃蜡、硬脂酸、硬脂醇、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸与乙醇酸的共聚物、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物、聚乙二醇、非交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物或任何组合。在替代性实施方案中,使用挤出/滚圆技术来制备球形小药丸,其中许多技术是医药领域公知的。所述小药丸可以包含本发明的一种或多种配制剂或医药制剂,例如液体制剂实施方案。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂被配制用于延迟或逐步的肠道释放,如美国专利申请公布20110218216中所述,所述美国专利申请公布描述了一种用于口服施用的延长释放医药组合物,并且使用亲水性聚合物、疏水性材料和疏水性聚合物或其混合物以及微环境pH值调节剂。所述疏水性聚合物可以是乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物或其混合物。所述亲水性聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚氧化乙烯、丙烯酸共聚物或其混合物。所述疏水性材料可以是氢化植物油、氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蜂蜡、石蜡、硬脂酸、山萮酸甘油酯、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇或/和其混合物。所述微环境pH值调节剂可以是无机酸、氨基酸、有机酸或其混合物。或者,所述微环境pH值调节剂可以是月桂酸、肉豆蔻酸、乙酸、苯甲酸、棕榈酸、硬脂酸、草酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、癸二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸;乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、柠檬酸二氢钠、葡糖酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸或苹果酸或其混合物。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂是可以被纳入到片剂或栓剂中的粉末。在替代性实施方案中,本发明的配制剂或医药制剂可以是被复原成液体的‘复原用粉末’,所述液体将被饮用而沿鼻-十二指肠流下或用作由患者带回家自行施用的灌肠剂,例如用于结肠炎的灌肠剂。在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂被微胶囊封装、形成片剂和/或放入到胶囊中,特别是肠溶包衣胶囊。
在替代性实施方案中,在实施本发明的方法中,将破坏生物膜的化合物在本发明的组合物或配制剂之前或期间(共同施用)施用,或与本发明的组合物或配制剂共同配制。举例来说,在替代性实施方案中,将本发明的组合物或配制剂和破坏生物膜的化合物(和/或本发明的任何其它替代性组分,如本文所论述)共同配制成例如多层片剂形式或多层压片剂或胶囊。在本发明方法的替代性实施方案中,对破坏生物膜的化合物进行单独配制。
饲料、饮料、糖果、营养补充剂或食品补充剂或饲料补充剂
在替代性实施方案中,将用于实施本发明的配制剂或医药制剂并入到食品、饲料、糖果(例如棒棒糖或糖锭)、饮料、营养补充剂或食品补充剂或饲料补充剂(例如液体、半固体或固体)等中,如例如美国专利申请公布号20100178413中所述。在一个实施方案中,将本发明的配制剂或医药制剂并入到饮料中(制造成饮料),如例如USPN 7,815,956中所述。举例来说,将用于实施本发明的组合物并入到酸奶、冰淇淋、奶或奶昔、“霜状(frosty)”、“甜筒(snow-cone)”、或其它基于冰的混合物等中。
在替代性实施方案中,用于实施本发明的配制剂或医药制剂是被添加到食品中的冷冻干燥的粉末形式,所述食品例如酸奶、冰淇淋、奶或奶昔、“霜状”、“甜筒”或其它基于冰的混合物等。在本发明的一种形式中,它可以被保持在储存盖(例如酸奶或冰淇淋的储存盖)中,从而在扭转所述储存盖时,所述粉末落入到产品或配制剂(例如酸奶或冰淇淋)中,然后可以对它进行搅拌以免有粉末发酵剂‘闲置’。可以添加各种调料。在替代性实施方案中,这对于向非常年轻的个体和/或患有自闭症或相关疾病或病况的患者施用本发明的组合物(例如野生型微生物群或培养的细菌)来说是特别重要的。
在替代性实施方案中,这些示例性产品在向可能感染各种病原性细菌或异常细菌的儿童或婴儿施用时是重要的。
包装
如本文所述,本发明提供了包含成分组合的组合物,所述组合物包括制剂、配制剂和/或试剂盒。在替代性实施方案中,可以将这些组合一起混合和施用,或作为另外一种选择,它们可以是包装的成分组合中的单个构件,例如被制造在分开的包装、试剂盒或容器中;或其中成分组合的全部或一小组被制造在分开的包装或容器中。在替代性方面,所述包装、试剂盒或容器包括泡罩包装、蛤壳、托盘、收缩包装等。
在一个方面,所述包装、试剂盒或容器包括“泡罩包装”(也被称作吸塑包装(blister pack)或泡壳包装(bubble pack))。在一个方面,所述泡罩包装由以下两个分开的元件构成:根据产品成型的透明塑料腔和它的泡罩板背衬。然后使用允许产品悬置或显露的热封工艺将这两个元件接合在一起。“泡罩包装”的示例性类型包括:面密封式泡罩包装、组合模制式(gang run)泡罩包装、模拟式(mock)泡罩包装、交互式泡罩包装、滑动式(slide)泡罩包装。
泡罩包装、蛤壳或托盘是用于制品的包装形式;因此,本发明提供了包含本发明的组合物(例如(本发明药物的多成分组合)活性成分组合)的泡罩包装、蛤壳或托盘。泡罩包装、蛤壳或托盘可以被设计成不可再封闭的,因此消费者可以分辨包装是否已经打开。在产品伪造(product tampering)是一项考虑因素的情况下,将它们用于包装待售制品,如本发明的医药。在一个方面,本发明的泡罩包装包括由箔层压物覆盖的模塑的PVC基体,所述基体具有凸起区域(“泡罩”)以容纳包含本发明的组合的片剂、丸剂等。通过剥离箔背衬或通过推动泡罩以迫使片剂破坏所述箔来将片剂、丸剂等从包装中取出。在一个方面,泡罩包装的特殊形式是揭取式包装(strip pack)。在一个方面,在英国,泡罩包装遵守英国标准8404(British Standard8404)。
在一个实施方案中,本发明还提供了一种包装方法,其中将包含本发明的成分组合的组合物容纳在卡与透明的PVC中间。所述PVC可以是透明的,因此物品(丸剂、片剂、明胶包衣片等)可以容易被看到和检查;并且在一个方面,可以围绕模具真空成形,因此它可以紧贴地容纳所述物品并且有余地在购买后被打开。在一个方面,所述卡根据内部的物品(丸剂、片剂、明胶包衣片等)而有鲜艳的色彩和设计,并且使用预先形成的放置有粘合剂的标签将PVC与所述卡粘贴。所述粘合剂可以足够强以使得所述包装可以悬挂在挂钩上,但足够弱以使得这样可以撕开接合部并且取用该物品。有时,在大的物品或多个封入的丸剂、片剂、明胶包衣片等的情况下,所述卡具有供取用的穿孔窗口。在一个方面,例如对于本发明的诸如丸剂、片剂、明胶包衣片等物品使用更牢固的泡罩包装,并且它们可以包括两个在边缘啮合在一起的真空成形的PVC片,其中内部有信息卡。这些可能难以用手打开,因此想要打开可能需要一把剪刀或快刀。
在一个方面,泡罩包装包括至少两个或三个或更多个部件(例如,是本发明的多成分组合):容纳本发明的多成分组合的热成形的“泡罩”,然后是“泡罩卡”,所述泡罩卡是在前表面上具有粘合剂涂层的印刷卡。在组装工艺期间,使用泡罩机将泡罩部件附接到泡罩卡上,所述泡罩部件最常由PVC制成。这种机器向泡罩的凸缘区引入热,所述热激活了卡上在该特定区域中的胶粘剂并且最终将PVG泡罩固定到印刷的泡罩卡上。热成形的PVG泡罩和印刷的泡罩卡可以小到或大到如你所愿,但达到过大的泡罩卡存在限制和成本考虑。常规的泡罩包装也可以使用普通的热封工具(例如使用AERGO 8DUOTM,伊利诺伊州迪卡尔布的SCA消费品包装公司(SCA Consumer Packaging,Inc.,DeKalb IL))来密封。这个使用热封工具的替代性方面可以常见类型的密封热成形包装。
泡罩包装
在替代性实施方案中,本发明的组合物的成分组合或用于实施本发明方法的成分组合可以单独或组合包装成例如“泡罩包装”或多个封包(packette),包括带盖的泡罩包装、带盖的泡罩或泡罩卡或封套(packet)或封包、或收缩包装。
在替代性实施方案中,将层压的铝箔泡罩包装用于例如被设计成在患者口中立即溶解的药物制剂。这种示例性工艺包括将本发明的药物组合制备成水溶液,将所述水溶液分配(例如以测量的剂量)到泡罩包装的铝(例如铝箔(alufoil))层压托盘部分中。然后将这一托盘冷冻干燥以形成片剂,所述片剂呈泡罩袋的形状。托盘和盖这两者的铝箔层压物充分保护了任何高度吸湿性和/或敏感性单个剂量。在一个方面,所述包装合并有对儿童安全的剥开安全层压物。在一个方面,所述系统通过将设计压印到铝箔袋中来赋予片剂识别标记,在所述片剂从水性变成固态时,所述铝箔袋由片剂占据。在一个方面,使用单个‘推开式(push-through)’泡罩包装/封包,例如使用硬回火铝(例如铝箔)封盖材料。在一个方面,使用密封的高阻隔性铝(例如铝箔)层压物。在一个方面,包括试剂盒或泡罩包装在内的本发明的制品中的任一种均使用了箔压层材料和揭取式包装、条形包装、小药囊和小袋、用于高阻隔性包装的组合了箔、纸材和膜的可剥离和不可剥离的层压材料。
在替代性实施方案中,包括试剂盒或泡罩包装在内的本发明的多成分组合或制品中的任一种均包括有助于提醒患者服用药物的时间和方式的记忆辅助物(memory aid)。这通过保护每个片剂、明胶包衣片或药丸直到它被服用为止来维护药物的功效;赋予产品或试剂盒便携性,使得便于在任何时候或任何地方服用剂量。
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将参考以下实施例进一步描述本发明;然而,应当理解的是,本发明不限于这些实施例。
实施例
实施例1:通过施用本发明的“三联组合疗法”对克罗恩氏相关瘘进行的示例性治
疗
有3年克罗恩氏病(CD)病史的32岁(yr)的男性出现腹泻、尿急、肛周触痛,有来自高位左侧后部瘘和右前部瘘的排出物,所述瘘原位带有‘泄液线’(图1)。整个结肠发炎,其中克罗恩氏溃疡破坏结肠袋形成(haustration)区域。在组合疗法期间,将‘泄液线’去除。在第6周时,通过MRI证实,实现了两个瘘的完全愈合,其中仅存在瘢痕形成(图2)。炎症标记物正常并且患者继续抗MAP疗法。
有22年CD病史的32岁女性因存在直肠-阴道瘘而使病情复杂,她有严重的性交疼痛并且在肠排空期间有肠气通到阴道(图3)。该患者还报告频繁急迫的排稀便、里急后重、有血和粘液。在结肠镜检查时,通过可见的瘘开口确认了活动性溃疡性CD。在3个月的组合疗法之后,她报告体能增强、肠症状消退并且先前消失的月经恢复。在结肠镜检查时观测到直肠和阴道瘘完全愈合(图4)。后续的MRI显示肛门直肠区域中原始的局灶性异常消失,没有容纳气体的位点,并且不存在直肠-阴道瘘。
实施例2:通过施用本发明的“三联组合疗法”对克罗恩氏相关瘘进行的示例性治
疗
在一个替代性实施方案中,用于患有确诊的CD(+/-瘘)的患者的本发明的治疗包含以下各项的组合:
-英夫利昔单抗(5mg/kg,作为静脉内诱导方案在第0周、第2周以及第6周时给予(继而必要时,每8周进行5mg/kg的维持方案,典型地,给药次数在3到9次范围内)。
-从第0周开始连续进行的抗MAP疗法(典型地维持3个月到2年或更长时间)。
在替代性实施方案中,在成人中,这将是氯法齐明,100毫克/天;利福布丁,450-600毫克/天;克拉霉素,1克/天;以及另外的400-800毫克/天的甲硝唑或800毫克/天的乙胺丁醇(ethambutol)或500mg到2gm的吡嗪酰胺,这取决于不利影响。
在替代性实施方案中,在儿童中,这将是氯法齐明、利福布丁,口服5毫克/公斤/天;克拉霉素,7.5毫克/公斤/剂量(最高500毫克/剂量),每天口服两次;甲硝唑,7.5到30毫克/公斤/天,每天以2到3次分次剂量口服。
-同时进行HBOT,在替代性实施方案中,在约2.4ATM下约20到30个每天一次的疗程。
实施例3:通过施用本发明的“三联组合疗法”对克罗恩氏相关瘘进行的示例性治
疗
这个实施例描述了本发明的示例性“三联组合”疗法的有效性,其中使用英夫利昔单抗、高压氧疗法(HBOT)以及抗MAP治疗对患者进行治疗。使用一系列的6名患者,其中每一名患者均报告常规治疗失败。这个实施例描述了本发明的示例性“三联组合”疗法通过使用本发明的多模式方法在治愈持续较长时间的较高比例的瘘方面的有效性。
方法:在一系列的6名患者中使用英夫利昔单抗治疗、高压氧疗法(HBOT)以及抗MAP治疗。每名患者均报告常规的治疗失败。
结果:在完成所述组合疗法时,所有6名患者均实现了肛周瘘和直肠-阴道瘘的完全愈合,并且总体上维持了他们的克罗恩氏病消退,其中一名患者是在8年前接受治疗的。
结论:3种治疗中的每一种均已知单独地促使克罗恩氏病以及特别是瘘的并发症在很小程度上得到改善。然而,在将它们组合时,实现了顽固性瘘的更高治愈率,其中在我们的病例系列中报告了100%成功。迄今为止,有约18名先前患有顽固性疾病的患者现在已全部实现了他们的疾病的完全愈合和缓解。这种方法被认为是通过分别靶向炎症、血流、厌氧细菌以及MAP来进行的。
材料与方法:在这一病例系列中,使用以下的组合对患有确诊的CD和瘘的患者进行治疗:英夫利昔单抗和连续的抗MAP疗法(氯法齐明,100毫克/天;利福布丁,450-600毫克/天;克拉霉素,1克/天;以及另外的甲硝唑(400-800毫克/天)或乙胺丁醇(800毫克/天),这取决于不利影响)以及同时进行的HBOT(在2.4ATM下20-30个每天一次的疗程)。
这项研究前瞻性地随访了6名患有严重活动性CD和难治性瘘的CD患者,这些患者先前对标准的CD治疗没有反应,所述标准CD治疗包括类固醇、硫嘌呤、甲氨蝶呤以及生物制剂。通过临床症状、结肠镜检查结果以及治疗前和治疗后磁共振成像(MRI)的变化来对反应进行评估。在90%的准确度下,MRI被认为是用于对形成瘘的肛周疾病进行检测和分类的优选成像模式10。
结果:
病例系列
表1:患者以及他们的治疗和反应的汇总
讨论:
本发明首次描述了在形成瘘的CD中使用抗TNFα组合物或药物(例如英夫利昔单抗)、HBOT以及抗MAP疗法的组合,先前并没有有关所述组合的描述。在我们的小系列的患有难治性瘘的患者中,这种疗法实现了接近100%的治愈率。这显著高于这三种疗法中的单独任一种的相当数据和当前可供使用的任何治疗的相当数据。高达35%的克罗恩氏病患者将产生瘘:其中20%在肛周区域中11。瘘在两个表面如肠袢、肠与膀胱、肠与阴道、以及肠与皮肤之间产生。它们可以被分类为‘单纯的’(齿状线下方浅表的括约肌间或跨括约肌瘘,单个开口并且无肛门直肠狭窄或脓肿)、或‘复杂的’(齿状线上方的跨括约肌、括约肌上或括约肌外瘘;具有多个外部开口、相关的脓肿或狭窄的瘘;或直肠-阴道瘘)12。
瘘管切开术并不被建议用于复杂性瘘,并且在10%-20%的病例中可能需要使用永久性结肠造口术对肛周瘘中的直肠进行切除术13。直肠-阴道瘘对单独的英夫利昔单抗的反应较差,其中治愈率是14%-30%,相对来说,肛周瘘的治愈率是46%-78%。这些患者中的一子组将需要直肠切除术和永久性造口14。生物制剂在一定较小程度上改善了对瘘的治疗,另外大部分是难治的,需要放置‘泄液线’以预防脓肿形成。
英夫利昔单抗在1999年首次被用于穿透性克罗恩氏病15。最初的II期和后续的III期试验显示在296名患者中56%-68%的瘘最初被治愈1-2。在ACCENT 2试验中,在14周后60%的瘘有反应,其中在1年时36%维持闭合,相比之下,安慰剂组是显著的19%2。虽然结果是令人印象深刻的,但大部分的患者尽管接受治疗但仍有持续的形成瘘的活动性,并且仅有一小组实现了完全的长期愈合16。对英夫利昔单抗的初始反应可能是显著的,但瘘闭合的中值持续时间是约3个月,通常需要3剂量的英夫利昔单抗17。因此当前用于CD中的复杂性肛周瘘的英夫利昔单抗疗法是令人失望的,特别是在实现完全的闭合和维持愈合方面18。
抗MAP治疗越来越多地被用作靶向的MAP治疗剂19,MAP是有争议的感染性CD病原因子。尽管MAP作为CD的病因已符合了柯赫氏假设(Koch's postulates)20-22,但对于它在CD中真正的牵涉关系仍存在相当大的质疑,这主要是因为它的检测难度。因而,抗MAP疗法是一种很少由专业人员利用的相对新颖的治疗,让人联想到在幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)中类似的专业人员的行为。在并未识别出MAP在CD中的作用时,尽管积累了证据,但Sartor反思“是我们在重复犯幽门螺杆菌的错误”23,因此,忽视了在患有难治性疾病的患者中可行的治疗选择方案。
抗MAP治疗之所以被胃肠病学家缓慢的接纳部分地归因于由Selby等在2007年进行的设计欠佳的试验24。这项研究使用了导致不准确结论的不正确的方法和数据分析25-29。如同结核病(TB)的情况那样,考虑到MAP是已知最慢复制的生物体,它需要复杂的组合抗生素方案以防止在治疗期间产生抗性30。据报道,抗MAP治疗在CD中诱使瘘愈合。Shafran等(2001年)治疗了10名患有瘘的MAP阳性患者。使用利福布丁、克拉霉素以及2种益生菌,到32周时治愈了所有的瘘8。类似地,Borody等(2006年)显示在利用抗MAP疗法治疗的5名患者中有3名的瘘愈合9。
高压氧疗法是一种新颖的靶向定殖在CD瘘中的厌氧细菌的治疗。HBOT主要被用于加速组织坏死(例如糖尿病足溃疡和运动损伤)的愈合31。瘘被认为是因进行性缺血(ongoing ischemia)和厌氧微生物的持续定殖而持续存在32。Brady等报道使用一个疗程的HBOT治愈了患有8年难治性CD瘘的患者33。较高的大气氧环境产生不适合厌氧菌存活的条件。HBOT还部分地通过抑制TNF-α、IL-1以及IL-6并且增强宿主抗细菌反应来抑制活动性炎症34,35。此外,HBOT在刺激血管生成的同时减少了新蝶呤(neopterin)、髓过氧化物酶活性和氧化应激的标记物36。它能够优化原本在缺氧期间受限的成纤维细胞/胶原增殖和白细胞的活性37。在HBOT的情况下存在极小的不利影响38。有零星的在采用HBOT和抗生素(非抗MAP剂)时实现克罗恩氏肛周疾病完全愈合的病例报告3。两项研究已报道了涉及一小组难治性CD患者的非对照前瞻性试验。在一项研究中,10名患有难治性肛周克罗恩氏病的患者在2.5ATM的压力下经历90分钟每天一次的疗程,持续20天。在2个疗程后,50%的患者得到完全治愈,其中第3个疗程将这一比率提高到70%。在18个月随访时,没有复发的迹象4。在另一个使用10名患者进行的试验中显示出类似的结果5。Iezzi等就使用HBOT治疗的14名患有腹部肠皮肤瘘或肛周瘘和皮肤并发症(包括坏疽性脓皮病)的患者进行了报道。包括药理学疗法难治的那些患者在内的十一名患者有令人满意的反应6。
总之,这些研究证实包括使用三种瘘疗法(英夫利昔单抗、HBOT和抗MAP剂,它们全部在单独使用时仅部分有效)的本发明的这种示例性“三联组合”疗法的使用产生了高得多的治愈率。
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已经对本发明的多个实施方案进行了描述。然而,应了解的是,可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下作出各种改动。因此,其它实施方案在以下权利要求书的范围内。
Claims (22)
1.一种治疗组合,其用于治疗、改善和/或预防克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘,其配制成用于向有需要的个体施用,
所述治疗组合包含:
(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;任选地,所述TNFα活性包括引起细胞的自噬或细胞凋亡;和
(2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium sub speciesparatuberculosis)(MAP)(抗MAP)药剂,
其中任选地,所述治疗组合被制造为或配制为医药或医药制剂。
2.权利要求1所述的治疗组合,其中所述抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物包含能够特异性结合TNFα或TNFα受体或TNFα下游效应子的蛋白质、肽或抗体,
其中任选地所述抗体是或包括:英夫利昔单抗;阿达木单抗;赛妥珠单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗;戈利木单抗;巴利昔单抗;达利珠单抗;奥马珠单抗;或它们的任何组合。
3.权利要求1所述的治疗组合,其中所述抗MAP药剂包含利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)以及氯法齐明(任选地LAMPRENETM)。
4.权利要求1所述的治疗组合,包括向有需要的个体或患者施用:
(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;和
(2)至少三种抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂。
5.权利要求4所述的治疗组合,其中所述至少三种抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂包含:
(a)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及氯法齐明;
(b)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及克拉霉素(任选地TRUCLARTM、CRIXANTM、CLARITTTM、CLARACTM、BIAXINTM、KLARICIDTM、KLACIDTM、KLARAMTM、KLABAXTM、CLARIPENTM、CLAREMTM、CLARIDARTM、FROMILIDTM、CLACIDTM、CLACEETM、VIKROLTM、INFEXTM、CLARIWINTM、RESCLARTM、RANBAXYTM或CLARIHEXALTM);
(c)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及甲硝唑(任选地5-硝基咪唑或FLAGYLTM);
(d)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及替硝唑;或
(e)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及环丙沙星(任选地CILOXANTM、CIPROTM或NEOFLOXINTM)。
6.权利要求1所述的治疗组合,其中所述治疗组合被制造为或配制成:
(a)可咀嚼的递送载体、口香糖、橡皮糖、糖果、糖锭、冰淇淋或冰或酸奶,或单位剂量的抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成儿科用单位剂量;或
(b)液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内配制剂,或为了最终递送而被重新配制成液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内配制剂。
7.权利要求1所述的治疗组合,其中所述治疗组合包含或添加有:
调味剂或甜味剂、阿斯巴甜、甜叶菊、罗汉果、蔗糖素、糖精、环己氨基磺酸盐、木糖醇、香草、人工香草或巧克力或草莓香料、人工巧克力香精、或它们的混合物或组合;
防腐剂、苯甲酸、山梨酸钾;
至少一种益生菌或益生元,其中任选地,所述益生元包含菊粉,乳果糖,朝鲜蓟、菊苣根、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、羽衣甘蓝、豆类,或flacks的提取物,或草药,其中任选地,所述益生菌包含培养的或从粪便中提取的微生物或细菌、或细菌组分,并且任选地,所述细菌或细菌组分包含或源自拟杆菌(Bacteroidetes)、厚壁菌(Firmicutes)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)、大肠杆菌(E coli)、粪链球菌(Strepfecalis)以及等同物;
至少一种凝结剂,其中任选地,所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、面粉、马铃薯粉或马铃薯淀粉、吸收剂聚合物和/或玉米面或玉米淀粉;
至少一种抗炎剂,其中任选地,所述抗炎剂包括或是4-氨基-水杨酸盐或5-氨基-水杨酸盐、奥沙拉嗪、美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶和/或巴柳氮、或它们的等同物或它们的组合;
选自以下中的一种或多种的添加剂:盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、pH值稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂、维生素、矿物质和/或膳食补充剂、或益生元营养素;或
至少一种破坏生物膜的化合物,其中任选地,所述破坏生物膜的化合物包括酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、金诺芬、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B;群体感应抑制剂、核糖核酸III抑制肽、山柑藤(Salvadora persica)提取物、感受态刺激肽、展霉素和青霉酸;肽-抗菌肽衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液(neo-emulsion);臭氧、裂解性噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西尼霉素、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-高半胱氨酸、栉齿藻(Delisea)呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或它们的任何组合。
8.根据权利要求1所述的治疗组合,其被配制成延迟或逐步肠道释放的组合物或配制剂,并且任选地,所述配制剂包含被设计成在回肠末端中在pH7下溶解的耐胃酸性包衣,或者活性成分被在pH7或更大的pH值下溶解的基于丙烯酸的树脂或等同物、或聚(甲基)丙烯酸酯或甲基丙烯酸共聚物B、NF包被,例如所述配制剂包含多基质(MMX)配制剂。
9.根据权利要求1所述的治疗组合,其中:
单位剂量的所述抗MAP或所述抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成约10mg到1100mgm的单位剂量,或是每单位剂量约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1100mg或更多,
单位剂量的所述抗MAP或所述抗TNFα组合物、药物、配制剂被配制成以如下的每天剂量或一天一次剂量施用:每天约100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1100mg或更多、或每天约100mgm到1100mgm。
10.根据权利要求1所述的治疗组合,其中单位剂量的所述抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂是用于如下的频率施用:bid(每天两次)、tid(每天三次)、每天四次、每天五次或每天六次或更多次,
并且任选地所述单位剂量和每天剂量被调整为:对于每天的成人中值剂量来说,每天约1000mg/70kg、或每天约14mg/kg或对于成人使用每天五次,或对于70kg的个体来说每单位剂量200mg;或对于儿科用剂量来说,每天约350mg/25kg、或每天约15mg/kg到16mg/kg;或等同方案,或对于儿科使用每天五次,或对于25kg的个体来说,每单位剂量将是70mg。
11.制品,其包含或其中含有权利要求1所述的治疗组合。
12.权利要求11的制品,其中所述制品是递送载体、容器、注射器、装置或袋。
13.包含以下的治疗组合在制备用于在有需要的个体中治疗、改善和/或预防克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘的药物中的用途:
(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;任选地,所述TNFα活性包括引起细胞的自噬或细胞凋亡;和
(2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂。
14.权利要求13所述的用途,其中所述抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物包含能够特异性结合TNFα或TNFα受体或TNFα下游效应子的蛋白质、肽或抗体,
其中任选地所述抗体是或包括:英夫利昔单抗;阿达木单抗;赛妥珠单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗;戈利木单抗;巴利昔单抗;达利珠单抗;奥马珠单抗;或它们的任何组合。
15.权利要求13所述的用途,其中所述抗MAP药剂包含利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)以及氯法齐明(任选地LAMPRENETM)。
16.权利要求13所述的用途,所述治疗组合包含:
(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物;和
(2)至少三种抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂。
17.权利要求15所述的用途,其中所述至少三种抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂包含:
(a)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及氯法齐明;
(b)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及克拉霉素(任选地TRUCLARTM、CRIXANTM、CLARITTTM、CLARACTM、BIAXINTM、KLARICIDTM、KLACIDTM、KLARAMTM、KLABAXTM、CLARIPENTM、CLAREMTM、CLARIDARTM、FROMILIDTM、CLACIDTM、CLACEETM、VIKROLTM、INFEXTM、CLARIWINTM、RESCLARTM、RANBAXYTM或CLARIHEXALTM);
(c)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及甲硝唑(任选地5-硝基咪唑或FLAGYLTM);
(d)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及替硝唑;或
(e)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及环丙沙星(任选地CILOXANTM、CIPROTM或NEOFLOXINTM)。
18.权利要求13所述的用途,其中所述药物被制造为或配制成:
(a)可咀嚼的递送载体、口香糖、橡皮糖、糖果、糖锭、冰淇淋或冰或酸奶,或单位剂量的抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成儿科用单位剂量;或
(b)液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内配制剂,或为了最终递送而被重新配制成液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内配制剂。
19.权利要求13所述的用途,其中所述药物包含或添加有:
调味剂或甜味剂、阿斯巴甜、甜叶菊、罗汉果、蔗糖素、糖精、环己氨基磺酸盐、木糖醇、香草、人工香草或巧克力或草莓香料、人工巧克力香精、或它们的混合物或组合;
防腐剂、苯甲酸、山梨酸钾;
至少一种益生菌或益生元,其中任选地,所述益生元包含菊粉,乳果糖,朝鲜蓟、菊苣根、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、羽衣甘蓝、豆类,或flacks的提取物,或草药,其中任选地,所述益生菌包含培养的或从粪便中提取的微生物或细菌、或细菌组分,并且任选地,所述细菌或细菌组分包含或源自拟杆菌(Bacteroidetes)、厚壁菌(Firmicutes)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)、大肠杆菌(E coli)、粪链球菌(Strepfecalis)以及等同物;
至少一种凝结剂,其中任选地,所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、面粉、马铃薯粉或马铃薯淀粉、吸收剂聚合物和/或玉米面或玉米淀粉;
至少一种抗炎剂,其中任选地,所述抗炎剂包括或是4-氨基-水杨酸盐或5-氨基-水杨酸盐、奥沙拉嗪、美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶和/或巴柳氮、或它们的等同物或它们的组合;
选自以下中的一种或多种的添加剂:盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、pH值稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂、维生素、矿物质和/或膳食补充剂、或益生元营养素;或
至少一种破坏生物膜的化合物,其中任选地,所述破坏生物膜的化合物包括酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、金诺芬、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B;群体感应抑制剂、核糖核酸III抑制肽、山柑藤(Salvadora persica)提取物、感受态刺激肽、展霉素和青霉酸;肽-抗菌肽衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液(neo-emulsion);臭氧、裂解性噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西尼霉素、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-高半胱氨酸、栉齿藻(Delisea)呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或它们的任何组合。
20.根据权利要求13所述的用途,其中所述药物被配制成延迟或逐步肠道释放的组合物或配制剂,并且任选地,所述配制剂包含被设计成在回肠末端中在pH7下溶解的耐胃酸性包衣,或者活性成分被在pH7或更大的pH值下溶解的基于丙烯酸的树脂或等同物、或聚(甲基)丙烯酸酯或甲基丙烯酸共聚物B、NF包被,例如所述配制剂包含多基质(MMX)配制剂。
21.根据权利要求13所述的用途,其中:
单位剂量的所述抗MAP或所述抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成约10mg到1100mgm的单位剂量,或是每单位剂量约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1100mg或更多,
单位剂量的所述抗MAP或所述抗TNFα组合物、药物、配制剂被配制成以如下的每天剂量或一天一次剂量施用:每天约100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1100mg或更多、或每天约100mgm到1100mgm。
22.根据权利要求13所述的用途,其中单位剂量的所述抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂是用于如下的频率施用:bid(每天两次)、tid(每天三次)、每天四次、每天五次或每天六次或更多次,
并且任选地所述单位剂量和每天剂量被调整为:对于每天的成人中值剂量来说,每天约1000mg/70kg、或每天约14mg/kg或对于成人使用每天五次,或对于70kg的个体来说每单位剂量200mg;或对于儿科用剂量来说,每天约350mg/25kg、或每天约15mg/kg到16mg/kg;或等同方案,或对于儿科使用每天五次,或对于25kg的个体来说,每单位剂量将是70mg。
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