CN106535941A - 使用紫外线血液辐照和抗生素的组合治疗疾病 - Google Patents

使用紫外线血液辐照和抗生素的组合治疗疾病 Download PDF

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Abstract

一种可用于治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合物(MAC)且在一个实施方案中为鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的患者的方法和组合物，所述方法的一个实施方案包括给予患者有效量的一种或多种抗生素，并给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理，所述组合物的一个实施方案包括有效量的一种或多种抗生素和有效量的UVBI处理的患者血液。

Description

使用紫外线血液辐照和抗生素的组合治疗疾病
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年5月22日提交的美国临时专利申请No.62/002,141的优先权，其在此以引用方式全文纳入本文。
技术领域
本发明涉及疾病治疗，更具体地涉及使用抗生素和/或紫外线血液辐照(UVBI)的组合治疗引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)及一个实施方案中的鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)。
背景技术
鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)是可引发约尼氏病的细菌，其是牛的慢性腹泻消耗性疾病及绵羊和山羊的慢性消耗性疾病。这种细菌长期以来被怀疑可引发克罗恩病。与MAP感染相关的腹泻/消耗性疾病在非人灵长类动物中也有报道。活的细菌存在于市售的巴氏消毒牛奶中。事实上，在威斯康星、明尼苏达和加利福尼亚购买的零售巴氏消毒牛奶样品中有2.7％被发现含有活的MAP。由于这种生物体在食物链中的普遍存在，并且因为约尼氏病是一种全球性动物传染病，所以并不令人意外地发现，在印度北部进行的一项研究中，对因多种医学病况包括糖尿病、肝脏疾病、贫血、甲状腺、结核、伤寒、腹部疾病、炎性疾病和离子不平衡送检的26,390份血清样品进行的第一次人群普查显示经过ELISA抗体测试34％的样本具有MAP感染的证据。相同的研究显示，12.7％明显正常的个体在其血液中具有MAP的IS900PCR证据。
一旦动物被感染，MAP细菌生长并在免疫系统的细胞内繁殖。所述生物体被分泌到排泄物中，并且较少地分泌到乳中。在宿主动物之外，所述细菌繁殖较差，但是在环境中可以存活一年以上，因为其耐热、耐寒和耐干燥影响。这种缓慢生长的细菌可影响回肠并引发腹泻和恶病质。没有已知的针对约尼氏病的有效治疗。
已经显示，克罗恩病(CD)和约尼氏病之间可能存在关联。研究表明，在成人克罗恩病患者和新诊断具有克罗恩病的儿童中检测和分离MAP增加，并且大多数克罗恩病患者可能具有MAP。与约尼氏病类似，克罗恩病已经可进行抗生素治疗。然而，经历这种克罗恩病治疗的患者可能具有显著的复发率，因此这样的治疗可能不是最佳的。使用常规疗法治疗克罗恩病的有利结果可能只有约30％。
因此，可能需要在治疗克罗恩病和其他疾病时可比常规方法更有效的不同的和/或更广泛的治疗。
发明内容
在一个实施方案中，治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的方法包括：给予患者有效量的一种或多种抗生素；并给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理。
在另一个实施方案中，治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的方法包括：给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理；并且重复测定患者的MAC以指示患者MAC的清除。
在另一个实施方案中，用于治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的组合物包括：有效量的一种或多种抗生素；和有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。
在另一个实施方案中，用于治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的组合物包括：有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。
在另一个实施方案中，治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的患者的方法包括：给予患者有效量的一种或多种抗生素；并给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理。
在另一个实施方案中，治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的患者的方法包括：给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理；并重复测定MAP以指示MAP的清除。
在另一个实施方案中，用于治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的患者的组合物包括：有效量的一种或多种抗生素；和有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。
在另一个实施方案中，用于治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的患者的组合物包括：有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。
附图说明
附图用于提供对本发明实施方案的进一步理解，附图纳入说明书并构成说明书的一部分，并与说明书一起用于解释本发明实施方案的原理。
本发明的多种其它目标、特征和优点将根据附图示例的以下描述而显而易见，其只通过实施例方式示出，其中：
图1示出了本文实施例1的具有多发性溃疡的患者的末端回肠。
图2示出了实施例1的患者结肠的活组织检查，其示出了克罗恩病的肉芽肿。
具体实施方式
现在将用于治疗引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)及实施方案中鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的组合物和方法的实施方案作为参考。所述治疗组合物和方法的细节、特征和优势将通过以下实施方案的详细描述而变得更清晰。
说明书中提及的任何“一个实施方案”、“某一实施方案”或对实施方案的类似提及旨在表明与所述实施方案相关描述的具体特征、结构或特性包含在本发明的至少一个实施方案中。说明书中多个地方出现所述术语不一定都涉及相同的实施方案。使用“或”还意图作为包括性的，因此“或”可指示“或”的术语中的一个或另一个或者多于一个“或”的术语。
本文中，术语“有效量”是指期望在患者中产生期望效果的物质的量。对于本文所述的自身免疫疾病，“有效量”是指治疗一种或多种所述自身免疫疾病和MAP的物质的量。对于本文所述与MAC相关的疾病，“有效量”是指治疗一种或多种所述疾病和MAC的物质的量。本文中，术语“患者”是指动物界的任意成员，包括但不限于动物和人。
因此，本发明的实施方案包括治疗患有一种或多种自身免疫疾病的患者的方法，其包括使用紫外线血液辐照(UVBI)和一种或多种抗生素例如多种实施方案中的克拉霉素、阿奇霉素、利福平、利福布汀、氯法齐明、环丙沙星和甲硝唑的一种或多种。本发明其他实施方案包括用于治疗患有一种或多种自身免疫疾病的患者的组合物，其包含UVBI处理的血液和一种或多种抗生素例如多种实施方案中的克拉霉素、阿奇霉素、利福平、利福布汀、氯法齐明、环丙沙星和甲硝唑的一种或多种。所述组合物和方法可治疗引发一种或多种自身免疫疾病的MAP的潜在感染。一种或多种替代的或附加的抗生素可用于所述方法和/或组合物。所述方法和/或组合物的一个实施方案中，将维生素A和/或维生素D加入到UVBI和一种或多种上述或其他抗生素的联合治疗中。
治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的MAP的患者的方法的实施方案中，UVBI处理可包括提供UVBI的任意方法。例如，UVBI处理可以包括将导管插入患者的前臂静脉中，从患者取出200cc或另一量的血液，使用紫外线辐照取出的血液，然后将所述血液返回到患者血流中。用紫外线辐照血液可以通过使血液通过石英比色杯或其它管道，使其暴露至紫外光。其他实施方案中可使用其他UVBI方法和装置。在用于治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的MAP的患者的组合物实施方案中，UVBI处理的血液可包括来自上述或另外UVBI处理方法和/或装置的患者的UVBI处理的血液。
所述一种或多种自身免疫疾病可包括但不限于克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、多发性硬化、复杂性局部疼痛综合征、甲状腺功能减退、特发性血小板减少性紫癜、淋巴管瘤病、结节病、斯耶格伦氏病(Sjogren’s disease)、重症肌无力、硬皮病，系统性红斑狼疮、银屑病和纤维肌痛。
本发明的另一个实施方案中，用于治疗患有一种或多种自身免疫疾病患者的方法包括提供单独UVBI的多次重复治疗用于自身免疫疾病，结合MAP血液培养和/或MAP抗体以证明该生物体的清除。另一个实施方案中，用于治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的MAP的患者的组合物包括有效量的UVBI处理的血液。
多种实施方案中，治疗引发一种或多种自身免疫疾病(例如本文所述的那些)的MAP的方法包括给予患者有效量的至少一种抗生素和至少一种UVBI处理。例如，治疗方法可包括给予患者至少18mg/kg/天的克拉霉素。所述方法还可包括或者可选地包括给予患者至少11mg/kg/天的利福布汀或至少9mg/kg/天的利福平。所述方法还可包括给予患者至少14mg/kg/天的环丙沙星或至少7mg/kg/天的左氧氟沙星。在一个优选实施方案中，所述方法可包括同时给予患者一种或多种抗生素，所述给予一种或多种抗生素还至少部分地与施用UVBI处理在相同时间段内。一个实施方案中，所述方法可包括给予患者每周至少4mg/kg的氯法齐明，例如当患者处于临床缓解时。本文中，“临床缓解”是指本文所述一种或多种自身免疫疾病的临床和主观特征部分或完全消失。所述方法还可包括与任意所述抗生素组合一起每周至少一次给予患者UVBI处理，持续至少12周。在一个优选的实施方案中，所述方法包括开始给予患者UVBI处理约两周或更多周后开始给予患者抗生素。在一个更优选的实施方案中，服用上述有效剂量的抗生素例如但不限于克拉霉素、利福布汀或利福平和环丙沙星或左氧氟沙星至少两年且至多三年，虽然其他实施方案中可使用另外的持续时间。在优选的实施方案中，当服用多种抗生素时，可以先将其同时服用然后循环使用，或者可以仅同时服用或仅循环使用。
多个实施方案中，用于治疗患者引发一种或多种自身免疫疾病(例如本文所述的那些)的MAP的组合物包含有效量的至少一种抗生素例如上述段落所述的抗生素和有效量的UVBI处理的患者血液，例如通过上述段落的UVBI处理方法所提供的UVBI处理的患者血液。在一个优选的实施方案中，所述一种或多种抗生素可彼此同时服用，并且至少部分地在与UVBI处理的血液返回患者的血流时相同的时间段内服用。
例如，在一个实施方案中，治疗患者克罗恩病的方法包括提供抗生素治疗，其可包括克拉霉素和利福布汀和/或环丙沙星，以及UVBI处理。例如，患者每天可服用多达750mg克拉霉素以及每天两次服用200mg利福布汀，并且在一个优选的实施方案中这些抗生素可同时服用。患者可另外接受紫外线血液辐照(UVBI)处理，例如在一个实施方案中每周一次接受UVBI处理，持续11周。在一个优选的实施方案中，UVBI处理与抗生素至少部分同时施用。例如，可在开始给予患者抗生素前两周或更多周起始UVBI处理(并在给予抗生素的至少一些时间内继续UVBI处理)。在一个实施方案中，一旦患者经上述治疗而处于临床缓解中或在另一时间，可以加入氯法齐明，例如每天50mg的剂量。上述抗生素的剂量和UVBI处理方案在不同的实施方案中可不同。在其他实施方案中可使用不同的抗生素。在另一个实施方案中，除了抗生素和UVBI之外，患者还可接受维生素A和/或维生素D。
在一个实施方案中，用于治疗患者克罗恩病的组合物包括至少一种抗生素，其可包括克拉霉素和利福布汀和/或环丙沙星，以及UVBI处理的患者血液。例如，至少一种抗生素可以包括每天高达750mg的克拉霉素和每日两次200mg的利福布汀，并且UVBI处理的患者血液可包括每周一次UVBI处理，持续11周所得的UVBI处理的血液。在一个优选的实施方案中，所述一种或多种抗生素可彼此同时服用，并且至少部分地与UVBI处理的血液返回患者血流在相同时间段内服用。如果需要，可在开始给予抗生素前两周或更多周起始UVBI处理(并在给予抗生素的至少一些时间内继续UVBI处理)，因此UVBI处理的血液可以在患者开始服用抗生素之前两周或更多周开始返回到患者血流。在一个实施方案中，所述组合物还可包括氯法齐明，例如以每天50mg的剂量，并且当患者处于临床缓解时或其他时间提供。其他实施方案中可以使用不同的抗生素。在另一个实施方案中，除了抗生素和UVBI处理的血液之外，组合物还包括维生素A和/或维生素D。
如上所述用于克罗恩病和MAP的疗法的一个实施方案包括进行患者血液的血液培养以及MAP的培养或聚合酶链式反应(PCR)测试，和/或进行MAP抗体测试以确认引发克罗恩病的任意MAP已清除。
在另一个优选实施方案的实施例中，治疗由MAP引发的复杂性局部疼痛综合征患者的方法包括给予患者抗生素治疗，其可包括例如但不限于给予克拉霉素500mg每日两次、给予利福平300mg每日两次、给予环丙沙星250mg每日两次和给予氯法齐明100mg每周三次，以及至少一次UVBI处理。例如，患者可接受12次UVBI处理，并且这些处理可以是每周时间间隔一次UVBI处理，持续12周或3个月。在一个优选实施方案中，所述方法可包括同时给予患者一种或多种抗生素，所述给予一种或多种抗生素还至少部分地与给予UVBI处理在相同时间段。例如，可在开始给予患者抗生素前两周或更多周起始UVBI处理(并且在给予抗生素的至少一些时间内继续UVBI处理)。在一个实施方案中，患者还可接受补充维生素A和/或维生素D。在一个实施方案中，患者可进行一次或多次MAP血液培养用于测试和指示清除。患者还可进行MAP的PCR测试以证明该患者是MAP阴性的。
在另一个实施方案的实施例中，用于治疗具有由MAP引发的复杂性局部疼痛综合征患者的组合物包括一种或多种抗生素和UVBI处理的血液。所述一种或多种抗生素可包括例如但不限于克拉霉素500mg每日两次、利福平300mg每日两次、环丙沙星250mg每日两次和氯法齐明100mg每周三次。UVBI处理的血液可包括来自12次UVBI处理的血液(优选每周一次UVBI处理，持续12周或3个月)。在一个优选的实施方案中，所述一种或多种抗生素可彼此同时服用，还可至少部分地与UVBI处理的血液返回患者血流相同的时间段内服用。如果需要，可在开始给予抗生素前两周或更多周起始UVBI处理(并且在给予抗生素的至少一些时间内继续UVBI处理)，因此UVBI处理的血液可以在患者开始服用抗生素之前两周或更多周开始返回到患者血流。所述组合物还可包含维生素A和/或维生素D。
下表是使用本发明的方法(即“抗MAP治疗”)提供的实施例1-5的MAP抗体、PCR和培养结果的概述：
实施例1
在第1天后的一个月将9岁男孩患者诊断为患有克罗恩病(CD)(其中MAP测试如表1中所述进行)。他最初表现为持续性腹泻，体重减轻和原因不明的发烧。其线性生长显著减慢。结肠镜检和上消化道内镜检查显示结肠、回肠末端和胃部多发性溃疡(见图1)，在结肠和胃窦获得的活检包含CD肉芽肿(见图2)。他的红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)增加。
第1天进行患者血液的MAP测试。初始样品显示对MAP抗原之一p35的抗体滴度轻微升高，并且在孵育几个月后患者血液的MAP增长。超过3个月后抽取的第二样品显示针对p35和p36抗原的抗体更大的升高，以及MAP增长(见上表1中本实例和下文4种实例的MAP测试)。初始样品和第二样品之间的3个月期间，患者临床状况持续恶化，腹痛和腹泻频率增加。初始诊断时，患者身高为4英尺8.75英寸或为第95百分位数，体重为71.8磅(第75百分位数)。发病之前，其体重已达到80磅(第90百分位数)。第1天后的三个月，患者开始接受硫唑嘌呤和类固醇，同时进行低剂量抗生素(包括克拉霉素和利福布汀)治疗(例如克拉霉素约或接近750g/天，利福布汀约或接近450mg/天)。患者还每日服用益生菌，中午服用。7天的抗生素治疗后，患者发生持续数天的轻度发热，称为雅-赫氏反应。由于ALT和AST升高，在第1天后7个月停用硫唑嘌呤。患者对抗生素反应良好约8个月，但在第1天后13个月出现症状及复发。复发期从第1天后13个月持续到第1天后1年10个月，且在此期间其仍然使用低剂量抗生素。第1天后1年8个月的结肠镜检显示结肠中多发性溃疡，其当天体重为77.3磅(35kg)。两天后，以10mg/d的剂量开始短期泼尼松，再过两天后，泼尼松剂量增加至20mg/d。第1天后1年9个月，其体重是90磅(41kg)。
第1天后约1.5年，除接受抗生素外，3个月期间患者共接受11次每周一次的紫外线血液辐照(UVBI)处理。使用前代AVIcure Hemomodulator UVBI装置。
除UVBI处理外，克拉霉素和利福布汀的剂量增加，并且将环丙沙星加入方案中。第1天后8个月2天，患者开始以125mg的剂量每天两次(7mg/kg每天)服用环丙沙星，并且两周后剂量增加至每天两次服用250mg(14mg/kg每天)。第1天后9个月1天，患者体重90磅(41kg)，克拉霉素剂量增加至750mg，上午服用500mg、下午服用250mg(18mg/kg每天)，并且利福布汀剂量增加到450mg，上午服用150mg、下午服用300mg(11mg/kg每天)。在第1天后1年，患者处于临床缓解后，以每日一次服用50mg的剂量加入氯法齐明(在美国限制使用的抗生素，可用于治疗麻风病和鸟分枝杆菌复合体)。
患者具有从3岁开始的季节性哮喘病史(由花粉触发)，并且最近一次哮喘发作是在第1天后的11个月。
上述用于患者的剂量随时间调整。其接受超过4年的持续抗生素治疗，直到第1天后4年8个月。从第1天后4年8个月开始，其接受利福布汀、环丙沙星和克拉霉素的循环治疗直到第1天后7年。第1天后1年11个月起，患者已完全缓解。
第1天后7年起，患者未接受没有任何类型的药物，并且没有任何克罗恩病体征或症状，现在5英尺10.5英寸和185磅(84.1kg)。第1天后3年2个月的追踪MAP血液培养未能通过培养物回收MAP或通过聚合酶链式反应(PCR)检测到MAP DNA，并且抗-MAP抗体测试为阴性。目前，其具有正常的血细胞计数，并且炎症标志物(包括ESR和CRP)呈阴性。第1天后10年3个月，结肠镜检和上消化道内镜检查为正常。
实施例2
第1天(如表1所述进行MAP测试的时间)之前不到一年，实施例1患者的23岁姐姐开始出现最初被认为是腕管综合征的症状，并且在第一天前3个月，双手出现雷诺现象。其具有数年甲状腺功能减退史，并且在进行甲状腺激素替代治疗。神经痛和感觉异常的症状逐渐发展，涉及其双手、肘、肩、颈、腿和脚。第一天后不到1个月，发现其双手有雷诺现象，紫色变化和低温严重。
其病情检查包括常规EMG检测、脑常规CT扫描以及常规降钙素原、ESR、CRP、IL-6、ASCA IgA和IgG、类风湿因子、ANA、SS-A/RO、SS-B/LA、SCL、RNP、SM、CCP、JO-1、着丝粒抗体、抗Hu TTG IgA、莱姆病血清学、麦醇溶蛋白肽IgA和IgG、抗肌内膜IgA、血清MPA IgG、MPAIgA、MPA IgM、MPA κ、MPA λ、MPA κ/λ比、谷氨酸脱羧酶抗体和神经节苷脂抗体检测。由于其疾病发作前的5年有危地马拉旅行历史，测试了患者血液的麻风分枝杆菌(M.leprae)抗体。PGL-1测定为阴性。初步诊断为超敏综合征，并且其还接受了胸廓出口综合征诊断及可能演化的复杂性局部疼痛综合征(CRPS)诊断。
治疗建议包括物理治疗、肌肉松弛剂和加巴喷丁。加巴喷丁在最低推荐剂量使她非常头晕，因此她停止了这种药物。患者接受多次物理治疗，这是有益的，并参与逐渐增加的定期训练包括可接受的行走和游泳。第1天后1个月，她只能步行300英尺或穿戴漂浮装置踩水5分钟。这种情况的原因是未知的。
由于怀疑CRPS可能是MAP感染的表现，对血液样品进行测试以寻找MAP感染的证据。第1天获得第一血液样品，第1天后2周获得第二血液样品。来自两个样品的MAP ELISA测定结果显示滴度显著升高，S/P值分别为1.24和1.31。MAPPCR检测均为阴性。通过来自第二血液样品的培养物检测MAP。在第1天(此时其MAP抗体滴度为1.24并且由于其具有单核细胞增多症和淋巴细胞增多症而无法培养该生物体)和第一天后2周(此时其抗体滴度增加至1.31并且由于其不再具有单核细胞增多症和淋巴细胞增多症而可以培养该生物体)之间临床疾病迅速发展。这两周，其发展为全身对较小的触觉刺激超敏感。咨询了MAP专家，并开具了适当的抗生素。
其他诊断测试结果包括冷球蛋白提高到57(正常0-50μg/mL)和ACE水平59(正常8-53U/L)。其他分枝杆菌感染包括结核病和麻风病中冷球蛋白和ACE升高。在疾病发作和治疗开始之前，患者具有持续的相对淋巴细胞增多和嗜酸性粒细胞增多，其早在第1天之前15年就存在。相对淋巴细胞增多已经在结核病中描述。
神经病学症状在CD中并不罕见。此外，CD患者的同胞发展CD的风险比一般人群高得多。
第1天后约一个月，对患者进行如本发明所述的抗MAP治疗并补充维生素A和维生素D，类似于施于其兄弟的(实施例1)。其身高和体重分别为5英尺9.5英寸和150磅(68.2kg)，其抗生素剂量如下：克拉霉素500mg每日两次(15mg/kg每天)、利福平300mg每日两次(9mg/kg每天)、左氧氟沙星每天500mg(7mg/kg每天)和氯法齐明100mg每周3次(4mg/kg每周)，服用约2年5个月。开始治疗后4天，其经历了持续两天的轻度发烧。给予其12次UVBI治疗，每周一次，从第1天后2个月至第1天后约5个月持续3个月。
治疗开始后，其发生单核细胞增多症，并且相对淋巴细胞增多持续存在。此后，其显示出显著的临床改善，包括全身超敏反应消失、以前其手中明显可见的雷诺现象消失，以及运动技能执行能力提高和报告的疼痛减少。在第1天后大约1年10个月，其可以每天游1英里或步行5英里。虽然其综合状况已大大改善包括全身超敏反应消失，但其仍然经历游走性疼痛发作。通过麻风病治疗，已观察到逆转反应和延长神经痛。本发明的抗MAP治疗开始6周后，虽然仍在补充甲状腺素，其开始出现心悸，并且发现其TSH已经下降到低正常范围。心悸表明其甲状腺功能可能正在恢复，第1天后2个月其停止补充甲状腺素，没有出现甲状腺功能减退症状，并且此时其TSH在正常范围。第1天后6个月1天，TSH为4.06μIU/mL(参考范围0.350-5.55μIU/mL)。第1天后6个月1天，ACE水平仍升高至58U/L，并且来自同一天的全血细胞计数是正常的，除了轻度单核细胞增多为9.3％(参考范围0％-8％)和嗜酸性粒细胞增多为9.5％(参考范围0％-4％)。第1天后1年11个月8天，全血细胞计数和差异正常。治疗四个月后(在第1天后5个月1天)，跟踪MAP血培养显示最低限度降低的MAP ELISA S/P值为1.2，MAP PCR测试阴性，不能从该样品培养得到MAP。第1天后5个月11天，获得的跟踪冷球蛋白检测在4小时后为阴性，在72小时后为阳性。
实施例3
由于两个同胞(上述实施例1和2)具有MAP感染的证据并对本发明的抗MAP治疗有反应，因此测试了其他亲属。实施例1和2患者的父系叔叔，其具有长期的T1DM，也被MAP感染。此外，发现叔叔具有升高的ASCA IgA(一种血清学标志物)，其存在于T1DM和CD中。叔叔的MAP血清抗体S/P值为0.49(阴性)。患者拒绝MAP治疗。
实施例4
第1天，测试了实施例1和2患者父亲的MAP感染。孵育6个月后，MAP从其血液生长。其PBMC的MAP PCR是阴性的，并且其MAP ELISA抗体S/P值为0.15(阴性)。其是健康的，但12岁时发生季节性哮喘(由花粉触发)，并且在德国生活了三年。此外，他有红斑痤疮，这是通过临床症状和皮肤活检显示非干酪化性肉芽肿诊断的。该病症用含有壬二酸的局部软膏剂治疗。第1天之前9年，发现其血液中针对p35和p36MAP抗原的抗体是阳性的。
由于实施例1和2中疾病的破坏性性质和有效性记录差，所以避免了标准疗法。没有寻求机构审查委员会(IRB)批准，因为法律允许药品核准标示外使用FDA批准的药物，并且患者居住的州还允许给予UVBI。个体患者护理中通常不需要IRB批准。实施例1至3中，咨询了传染病专家并且告知其升高的MAP ELISA抗体滴度和/或阳性MAP培养物，但其拒绝就治疗提出建议。
还测试了另外家庭成员以寻找MAP感染证据。实施例1和2患者的母亲对PBMC的MAPPCR检测和MAP培养是阴性的，并且ELISA S/P为0.08(阴性)。实施例1和2患者的兄弟的MAPPCR为阴性且培养为阴性，ELISA S/P为0.59(略微升高)。实施例1和2患者的外祖父对PBMC的MAP PCR为阴性且培养为阴性，ELISA S/P为0.13(阴性)。实施例1和2患者的外祖母(具有甲状腺功能减退)对PBMC的MAP PCR为阴性且培养为阴性，ELISA S/P为0.0(阴性)。实施例1和2患者双亲的家族具有分枝杆菌感染的易感史。
实施例1中，在克罗恩病和哮喘两种疾病情况下回收到活的MAP，在没有疾病情况下未回收到活的MAP，表明MAP在自身免疫疾病中的致病作用。类似地，实施例2中，在另外两种疾病——复杂性局部疼痛综合征和甲状腺功能减退的情况下回收到活的MAP，在没有这两种疾病情况下未回收到活的MAP，也表明MAP的致病作用。此外，实施例2中，在患者患有复杂性局部疼痛综合征的情况下回收到活的MAP不能由漏肠假说解释，因为该患者没有发生肠相关症状。此外，考虑到缓慢生长的分枝杆菌的人畜共患能力，并且因为该生物体是专性病原体即不在环境中传播的病原体，所以MAP在人类宿主中的致病作用是可能的。
据认为，实施例1中的持久的、显著的临床缓解来自抗-MAP治疗，且不太可能源自类固醇给药，因为此类缓解很少来自单独的类固醇给药。
实施例1和2中，伴随着前两个样本之间针对MAP抗原的抗体的增加的疾病快速发展可以反映乳牛中的约尼氏病，其中疾病严重程度和分枝杆菌定植程度的进展与从TH1到TH2型免疫应答的转换相一致。
在表面健康的宿主的血液中存在活细菌(实施例4)表明表面健康的个体可能具有较弱毒性形式的疾病，例如实施例4中所述的短暂儿童哮喘或红斑痤疮。此外，如果MAP-感染人群被跟踪足够长的时间，则一些可能最终发展为传统上被认为是自身免疫的疾病之一。
UVBI可能有利于治疗引发一种或多种自身免疫疾病的MAP，因为C区紫外光(UVC)可使存在于被辐照血液中的细菌和病毒病原体失活。对于细菌和DNA病毒，UVC可诱导形成胸腺嘧啶-胸腺嘧啶二聚体，该二聚体可阻碍复制。对于RNA病毒，UVC可诱导形成尿嘧啶-尿嘧啶二聚体，其也可阻碍复制。细菌包括结核分枝杆菌具有UV修复机制，并且正常淋巴细胞也具有UV修复机制。
因为单次UVBI处理中平均每个成年人仅200cc血液(或5.0升总血液体积的4％)被处理，病原体失活之外的其他因素可能解释潜在的益处。紫外光照射到鼠成纤维细胞可导致形成过氧化氢和羟基自由基，其也是杀菌和杀病毒的。以较高剂量和暴露持续时间的A区紫外光可引起免疫抑制，但是B区紫外光(UVB)和UVC已显示可刺激树突细胞。用UVB和UVC波长辐照的血红蛋白可发射荧光，并且所发射光的波长(365nm)可导致核黄素和其他生色团中形成DNA或RNA加合物，并且这些加合物是杀菌和杀病毒的。已知尽管长期使用抗生素治疗结核病，仍然存在不被药物杀死的持留菌。鸟分枝杆菌复合体生物体在巨噬细胞吞噬体内也能抵抗克拉霉素的杀菌活性。经过这些途径之一幸免于抗生素处理并且在巨噬细胞内的活的MAP生物体可能在紫外线辐照下不能存活。
已经显示维生素D在对分枝杆菌感染的宿主免疫应答中起重要作用。维生素A和D已显示在体外可抑制MAP的生长。维生素D还显示可减低结核分枝杆菌(M.tuberculosis)在巨噬细胞中的增殖。活化的树突细胞已知可产生维生素D并且维生素D可诱导细胞内产生抗菌肽，其是抗微生物蛋白。高水平的维生素D已知与发生多发性硬化的风险降低相关，并且维生素D摄入与类风湿性关节炎(另一种自身免疫病症)负相关，并且后一种疾病的严重度也与维生素D水平相关。最后，暴露于紫外光的许多类型的细胞(包括白细胞，特别是单核细胞)可分泌热休克蛋白，并且这些蛋白在对感染的应答中起重要作用。
本发明UVBI和抗生素的组合据认为在靶向鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)治疗自身免疫疾病中是协同的，因为组合产生的效果比由各自的叠加效应可预测的更有利。但是，在某些情况下，如本文所述可使用无抗生素的UVBI处理。自身免疫疾病症状预期是终生的，并且从症状上和从阴性血液培养及MAP抗体检测的角度来看，这些疾病的完全消退可由本发明的UVBI和抗生素组合实现。
通过上述方法治疗上述疾病是迄今未知的。目前，上述“自身免疫疾病”均没有被医学界公认为感染性疾病。相反，很大程度上这个理论被大多数医生嘲笑，而这些医生是胃肠病学和感染性疾病的思想领袖。
多个实施方案中，如上文在治疗MAP的实施方案中所述的方法或组合物可用于治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)(而不是特别地MAP)的患者。因此，任意上述实施方案中，所述方法或组合物可用于治疗MAC，例如鸟分枝杆菌(M avium)或胞内分枝杆菌(M intracellulare)种(此前也统称为鸟分枝杆菌-胞内分枝杆菌(MAI))或者例如MAP。
因此，例如，在多个实施方案中，治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的方法包括：给予患者有效量的一种或多种抗生素；并给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理。在一个实施方案中，所述方法中的一种或多种抗生素包括克拉霉素、阿奇霉素、利福平、利福布汀、氯法齐明、环丙沙星和甲硝唑中的一种或多种。另一个实施方案中，所述方法还包括给予患者维生素A和维生素D中的至少一种。
用于治疗具有引发一种或多种疾病的MAC的患者的方法的一个实施方案中，所述一种或多种抗生素包括克拉霉素。在另一个实施方案中，所述一种或多种抗生素还包括利福布汀和利福平中的至少一种。在另一个实施方案中，所述一种或多种抗生素还包括乙胺丁醇。
治疗具有引发上述一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的方法的另一个实施方案中，所述方法可以包括给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理并重复测定患者的MAC以指示患者中MAC清除。
用于治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的组合物的一个实施方案包括：有效量的一种或多种抗生素；和有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。在一个实施方案中，所述一种或多种抗生素包括克拉霉素、阿奇霉素、利福平、利福布汀、氯法齐明、环丙沙星和甲硝唑中的一种或多种。在一个实施方案中，组合物还包含维生素A和维生素D中的至少一种。
用于治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的组合物的实施方案中，所述一种或多种抗生素包括克拉霉素。在一个实施方案中，所述一种或多种抗生素还包括利福布汀和利福平中的至少一种。在一个实施方案中，所述一种或多种抗生素还包括乙胺丁醇。
用于治疗具有引发一种或多种如上所述疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的组合物的其他实施方案包括有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。
虽然详细描述了本发明具体的实施方案，但是本领域技术人员应理解，根据本公开的整体教导可以开发各种修改和替换。因此，所公开的具体布置、装置、组合物、系统和方法仅意在说明而不是限制本发明的范围。

Claims (50)

1.一种治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的方法，其包括：
给予患者有效量的一种或多种抗生素；并给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理。
2.权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素、阿奇霉素、利福平、利福布汀、氯法齐明、环丙沙星和甲硝唑中的一种或多种。
3.权利要求2所述的方法，其还包括给予患者维生素A和维生素D中的至少一种。
4.权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素。
5.权利要求4所述的方法，其中所述一种或多种抗生素还包括利福布汀和利福平中的至少一种。
6.权利要求5所述的方法，其中所述一种或多种抗生素还包括乙胺丁醇。
7.一种治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的方法，其包括：
给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理；和
重复测定患者的MAC以证明患者MAC的清除。
8.用于治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合体(MAC)的患者的组合物，其包含：
有效量的一种或多种抗生素；和
有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素、阿奇霉素、利福平、利福布汀、氯法齐明、环丙沙星和甲硝唑中的一种或多种。
10.权利要求9所述的组合物，其还包含维生素A和维生素D中的至少一种。
11.权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素还包括利福布汀和利福平中的至少一种。
13.权利要求12所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素还包括至少一种乙胺丁醇。
14.用于治疗具有引发一种或多种疾病的鸟分枝杆菌复合物(MAC)的患者的组合物，其包含：
有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。
15.一种治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的患者的方法，其包括：
给予所述患者有效量的一种或多种抗生素；和
给予所述患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理。
16.权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素、阿奇霉素、利福平、利福布汀、氯法齐明、环丙沙星和甲硝唑中的一种或多种。
17.权利要求16所述的方法，其还包括给予患者维生素A和维生素D中的至少一种。
18.权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素。
19.权利要求18所述的方法，其中所述一种或多种抗生素还包括利福布汀和利福平中的至少一种。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种抗生素还包括环丙沙星和左氧氟沙星中的至少一种。
21.权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种自身免疫疾病包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、多发性硬化、复杂性局部疼痛综合征、甲状腺功能减退、特发性血小板减少性紫癜、淋巴管瘤病、结节病、斯耶格伦氏病、重症肌无力、硬皮病，系统性红斑狼疮、银屑病和纤维肌痛中的一种或多种。
22.权利要求15所述的方法，其还包括进行MAP血液培养、MAP聚合酶链式反应测试和MAP抗体测试中的至少一种，以确认MAP已在患者中被清除。
23.权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种自身免疫疾病包括克罗恩病。
24.权利要求23所述的方法，其还包括进行MAP血液培养、MAP聚合酶链式反应测试和MAP抗体测试中的至少一种，以确认引发克罗恩病的MAP已在患者中被清除。
25.权利要求23所述的方法，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素和利福布汀。
26.权利要求25的方法，其中所述一种或多种抗生素还包括氯法齐明，一旦患者处于MAP临床缓解期所述氯法齐明即与另外的一种或多种抗生素一起给予患者。
27.权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种自身免疫疾病包括复杂性局部疼痛综合征。
28.权利要求27所述的方法，其中并且所述一种或多种抗生素包括克拉霉素、利福平、环丙沙星和氯法齐明。
29.权利要求28所述的方法，其还包括给予所述患者维生素A和维生素D中的至少一种。
30.权利要求27所述的方法，其还包括进行MAP血液培养、MAP聚合酶链式反应测试和MAP抗体测试中的至少一种，以确认引起复杂性局部疼痛综合征的MAP已在患者中被清除。
31.权利要求15所述的方法，其中所述一种或多种自身免疫疾病包括1型糖尿病。
32.一种治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的患者的方法，其包括：
给予患者有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理；和
进行患者MAP重复测定以证明患者中MAP清除。
33.权利要求32所述的方法，其中所述MAP重复测定包括进行一次或多次MAP血液培养。
34.权利要求32所述的方法，其中所述MAP重复测定包括进行一次或多次MAP抗体测试。
35.权利要求32所述的方法，其中所述MAP重复测定包括进行一次或多次MAP的聚合酶链式反应测试。
36.用于治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的患者的组合物，其包含：
有效量的一种或多种抗生素；和
有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。
37.权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素、阿奇霉素、利福平、利福布汀、氯法齐明、环丙沙星和甲硝唑中的一种或多种。
38.权利要求37所述的组合物，其还包括维生素A和维生素D中的至少一种。
39.权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素。
40.权利要求39所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素还包括利福布汀和利福平中的至少一种。
41.权利要求40所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素还包括环丙沙星和左氧氟沙星中的至少一种。
42.权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种自身免疫疾病包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、多发性硬化、复杂性局部疼痛综合征、甲状腺功能减退、特发性血小板减少性紫癜、淋巴管瘤病、结节病、斯耶格伦氏病、重症肌无力、硬皮病，系统性红斑狼疮、银屑病和纤维肌痛中的一种或多种。
43.权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种自身免疫疾病包括克罗恩病。
44.权利要求43所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素和利福布汀。
45.权利要求44所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素还包括氯法齐明。
46.权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种自身免疫疾病包括复杂性局部疼痛综合征。
47.权利要求46所述的组合物，其中所述一种或多种抗生素包括克拉霉素、利福平、环丙沙星和氯法齐明。
48.权利要求47所述的组合物，其还包含维生素A和维生素D中的至少一种。
49.权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种自身免疫疾病包括1型糖尿病。
50.用于治疗具有引发一种或多种自身免疫疾病的鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)的患者的组合物，其包含：
有效量的紫外线血液辐照(UVBI)处理的患者血液。
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