KR20210013062A - 염증성 질환을 보유하는 환자의 선택 및 치료를 위한 방법 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
본원에 CD30L 활성 또는 발현의 억제제, 예를 들어 항-CD30L 항체를 이용하는 치료에 적합한 개체를 확인하기 위한 방법 및 시스템이 기재된다. 본원에 개시된 방법 및 시스템은 CD30L의 억제제가 적합한 치료인 개체에서 질병 또는 병태를 나타내는 유전자형의 존재에 기초한 치료에 적합한 개체를 확인한다. 예시적인 병태는 크론병 및 원발성 경화성 담관염을 포함한다. 본원에 기재된 유전자형을 검출하기 위해 사용되는 조성물, 및 상기 조성물들을 이용하는 방법도 제공된다.
Description
상호 참조
본원은 2018년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제62/664,720호, 2018년 6월 6일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제62/681,557호, 및 2018년 12월 21일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 제62/784,179호의 이익을 주장하며, 상기 가출원들은 그 전체 내용이 본원에 참고로 인용된다.
서열목록
본원은, ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되고 그 전체 내용이 본원에 참고로 인용된 서열목록을 포함한다. 상기 ASCII 사본은 2019년 4월 19일에 생성되었고, 52388-740_601_SL.txt로 지칭되며, 크기는 7,862,716 바이트이다.
염증성 질환, 섬유성 협착형 질환(fibrostenotic diseases), 및 섬유증 질환(fibrotic diseases)은 전 세계적으로 상당한 건강상의 부담을 제기하는데, 그 이유는 발병된 엄청난 수의 개인 및 이종성 질병 발병기전 및 다양한 임상 소견 때문이다. 그러한 질병의 하나는 염증성 장 질환(IBD)이고, 이는 통상 두 가지 형태, 즉 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)을 보유한다. IBD는 위장관의 만성적이고 재발하는 염증성 질환이다. IBD의 발병은 만연하고 있고, 미국에서만 거의 3백만명의 개인에서 발병되고 있다. 이들 형태 각각은 CD 및 UC 환자의 부분모집단 내에 존재하는 준임상적 표현형으로 공지된 다양한 하위병태(sub-conditions)를 보유한다. 그러한 병태 중 하나는 폐색성 크론병(obstructive Crohn's disease)인데, 이는 장 벽 내의 상흔 조직의 형성(섬유성 협착) 또는 팽윤을 유발할 수 있는 장기적인 염증에 기인할 수 있다. 둘다의 결과는 협소화(narrowing), 또는 폐색을 유발할 수 있고, 섬유증 또는 염증성 협착증으로 공지된다. 중증 협착증은 장의 폐색(blockage)을 유발할 수 있고, 이는 복통, 팽창, 욕지기 및 배변 불능을 유발한다.
염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환을 앓고 있는 환자에게 사용할 수 있는 치료적 선택은 거의 없다. 기존의 항염증성 요법, 예를 들어 스테로이드 및 종양 괴사 인자(TNF) 억제제는 전형적으로 IBD를 치료하기 위한 일차 치료법으로서 사용된다. 불행하게도, 상당수의 환자들은 기존의 항염증성 요법, 특히 TNF 억제제에 대해 반응하지 않거나, 또는 반응의 상실을 경험한다. 환자가 효과적이지 않은 항염증성 요법으로 치료되는 동안, 질병은 악화된다. 협착성형술(장의 재형성) 또는 절제(장의 제거) 형태의 수술은 단지 일차 치료에 반응하지 않는 환자를 위한 치료법이다. IBD의 수술적 치료는 침습적이고, 수술받는 환자의 1/3에서 수술 후 위험, 예를 들어 문합 누출, 감염, 및 출혈이 유발되는 것으로 추정된다.
IBD와 같은 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환의 발병기전은 유전적으로 민감한 숙주에서 특정 환경 인자에 의해 촉발될 수 있는 제어되지 않는 면역 반응과 관련되어 있는 것으로 생각된다. 치료에 대한 가변적인 반응 및 그의 관련된 부작용과 함께 질병 발병기전 및 임상 경과의 이종성은 이들 질병 치료에 대한 맞춤형 약물 접근법이 최상의 치료 전략이라는 것을 시사한다. 아직까지 환자에게 사용할 수 있는 맞춤형 요법은 거의 없다. 따라서, 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환과 이의 준임상적 표현형의 치료를 위한 타겟팅된 치료적 접근의 확인이 요구되고 있고, 임의의 해당 치료적 접근법에 반응할 수 있는 그들의 유전자형에 기초한 환자를 확인하는 것에 대해 신뢰할 수 있는 방법론을 개발하는 것이 더욱 더 요구되고 있다. 또한, 요구된 방법론은 상기 질병이 진행 중인 위험이 있는 것으로 아직 진단되지 않은 개체를 확인하는데, 이러한 예방적 중재는 증가되고 있는 건강상의 부담을 감소시키기 위해 처방될 수 있다.
개요
CD30 리간드(CD30L)는 유전자 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 8 또는 (TNFSF8)에 의해 코딩된 CD30의 리간드이다. CD30L은 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리의 멤버이고, 세포 증식 및 사이토카인 생성을 유도하기 위해 면역 세포의 동시 자극에서 중요하다. 몇몇 경우에서, CD30L은 전염증성 사이토카인, 예를 들어 인터루킨 6(IL-6)에 작용한다. 예비 연구는 CD30L 경로는 염증성, 섬유증 및 섬유성 협착형 질환, 예를 들어 IBD의 질병 발생에서 우세한 경로이고, 특히 상기 질병의 복합 형태(예를 들어, 협착, 관통, 또는 폐색성 질병 표현형)를 보유하는 환자의 특정 서브세트에서 그러하다.
본원의 측면은 CD30L의 억제제를 이용하여 개체에서 염증성 질환을 치료하기 위한 방법 및 시스템을 제공한다. 몇몇 경우에서, CD30L 억제제는 CD30L과 그의 동족 항원인 CD30과의 상호작용과 관련된 생물학적 반응을 억제하거나, 감쇠하거나, 또는 그렇지 않으면 방해한다. 따라서, 몇몇 경우에서, CD30L 억제제를 이용하는 치료는 CD30 리간드 또는 CD30의 발현 또는 활성과 관련된 병태를 치료하는데 유용하다.
또한, 본원에서 염증성, 섬유증 또는 섬유성 협착형 질환과 관련된 TNFSF8 유전자 또는 유전자 좌위에서의 다형 및 이의 하플로타입이 기재된다. TNFSF8 다형은 염증성 장 질환(IBD) 및 IBD의 여러 가지 준임상적 표현형과 관련될 수 있다. 또한, 이들 다형은 CD30L, 몇몇 경우에서, CD30의 발현에 영향을 미친다. 본원에 기재된 TNFSF8 다형을 포함하는 유전자형은 IBD로 진단될 수 있거나, 또는 진단되지 않을 수 있는 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출될 수 있다. 기존의 유전자형 분석 어세이(genotyping assay)에 의해 수행된 유전자형의 검출은 필요한 시점에 또는 의료 건강 관리 시설에서 수행될 수 있다. 예시적인 유전자형 분석 어세이는 상기 다형에 특이적인 핵산 프로브를 이용하는 하이브리드화 어세이를 포함한다.
개인의 특정 집단 내에서 본원에 기재된 유전자형과 임상적 및 준임상적 표현형의 발생률 사이의 관련의 실질적인 적용이 본원에 제공된다. 예를 들어, 본 개시내용의 유전자형은 개체가 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환, 또는 섬유증 질환을 발생시킬 위험을 예측하는데 사용될 수 있다. 또한, 유전자형은 염증성 질환, 섬유증 질환 또는 섬유성 협착형 질환의 몇몇 형태로 진단된 환자가 상기 질병의 중증 형태, 예를 들어 이의 준임상적 형태를 발생시키는지 여부를 예측하기 위해 유용하다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 본원에 기재된 유전자형은 CD30 또는 CD30L의 발현에서의 변이와 관련되는데, 이는 유전자형이 몇몇 경우에서 타겟팅된 CD30L 요법을 이용하는 치료에 적합할 수 있는 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있다는 것을 의미한다(예를 들어, CD30L의 증가와 관련된 유전자형을 보유하는 환자는 항-CD30L 또는 항-CD30 요법을 이용하는 치료를 위해 적합할 수 있다). 예시적인 병태는 크론병(CD) 및 원발성 경화성 담관염 둘다를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체에게는 치료제(예를 들어, CD30L 억제제, TL1A 억제제)가 투여되는데, 이때 본원에 개시된 유전자형은 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다. 본원에 개시된 실질적인 적용의 추가 예는 인스턴트 유전자형을 검출하는 실험실 기반 방법, 예를 들어 정량적 PCR(qPCR) 및 서열결정 방법을 포함한다.
본원에서 개시된 측면은 개체에서 CD30 리간드 활성 또는 발현을 억제하거나, 또는 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (a) 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나를 보유하거나, 또는 보유하는 것으로 의심되는 개체를 선택하는 단계; (b) 개체를 rs911605 및 rs1006026 중 적어도 하나에서 다형을 포함하는 유전자형의 보유자인 것으로 확인하는 단계; 및 (c) 개체에서 CD30 리간드 활성 또는 발현을 억제하거나 또는 감소시키기 위해 CD30 리간드의 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, rs911605에서의 다형은 rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기(nucleobase) 501에서 "A" 대립유전자를 포함하고, rs1006026에서의 다형은 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 rs911605에서의 다형 및 rs1006026에서의 다형을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, rs911605에서의 다형은 rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자를 포함하고, rs1006026에서의 다형은 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 개체를 유전자형의 보유자인 것으로 확인하는 단계는 (a) 유전 물질을 포함하는 개체로부터 얻은 샘플과, 서열 번호 1 및 서열 번호 3 중 적어도 하나의 핵염기 400 내지 핵염기 600 사이의 적어도 10개의 인접하는 핵염기(contiguous nucleobases)에 하이브리드화할 수 있는 핵산 서열을, 표준 하이브리드화 조건 하에서 접촉시키는 단계로서, 적어도 10개의 인접하는 핵염기는 서열 번호 1 및 서열 번호 3 중 적어도 하나의 위치 501에 핵염기를 포함하는 단계; 및 (b) 핵산 서열과, 서열 번호 1 및 서열 번호 2의 적어도 하나의 핵염기 400 내지 핵염기 600 사이의 적어도 10개의 인접하는 핵염기 사이의 결합을 검출하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, CD30 리간드의 억제제는 CD30 리간드 또는 CD30, 또는 이의 조합을 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 추가적인 치료제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 추가적인 치료제는 유전자의 발현 또는 유전자 발현 생성물의 발현 또는 활성의 조절제인데, 유전자는 미토젠-활성화된 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 4(MAP4K4), 프로스타글란딘 E 수용체 4(PTGER4), 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1), 6-포스포프럭토-2-키나아제/프럭토오스-2,6-바이포스파타아제 3(PFKFB3), 인터루킨 18 수용체 보조 단백질(IL18RAP), 아데닐레이트 사이클라아제 7(ADCY7), B 림프계 타이로신 키나아제(BLK), G 단백질-커플링된 수용체 65(GPR65), 스프라우티 관련 EVH1 도메인 함유 2(Sprouty Related EVH1 Domain Containing 2, SPRED2), Src 키나아제 관련 인단백질 2(Src Kinase Associated Phosphoprotein 2, SKAP2), 수용체 상호작용 세린/트레오닌 키나아제 2(RIPK2), 및 TNF 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A), 야누스 키나아제 1(JAK1), G-단백질 커플링된 수용체 35(GPR35), 및 가스데르민 B(GSDMB)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A)의 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, TL1A의 억제제는 TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편 길항물질이다. 몇몇 실시양태에서, TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편은 표 15에 제공된다.
본원에 개시된 측면은 개체 내에서 중등증 내지 중증 크론병을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (a) 개체가 폐색성 크론병(CD)을 포함하는 CD의 중등증 내지 중증 형태를 발병할 위험과 관련된 유전자형인 rs911605 및 rs1006026 중 적어도 하나의 다형을 포함하는 유전자형의 보유자로서 CD를 보유하는 개체를 확인하는 단계; 및 (b) CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 개체가 표준 치료에 대한 무반응 또는 반응 상실 중 적어도 하나를 보유하거나 발생할 것인지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 표준 치료는 글루코코르티코스테로이드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드 및 사이톡신(Cytoxin)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, rs911605에서의 다형은 rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자를 포함하고, rs1006026에서의 다형은 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 rs911605에서의 다형 및 rs1006026에서의 다형을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, CD30 리간드의 억제제는 CD30 리간드 또는 CD30, 또는 이의 조합을 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 추가적인 치료제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 추가적인 치료제는 유전자의 발현 또는 유전자 발현 생성물의 발현 또는 활성의 조절제인데, 유전자는 미토젠-활성화된 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 4(MAP4K4), 프로스타글란딘 E 수용체 4(PTGER4), 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1), 6-포스포프럭토-2-키나아제/프럭토오스-2,6-바이포스파타아제 3(PFKFB3), 인터루킨 18 수용체 보조 단백질(IL18RAP), 아데닐레이트 사이클라아제 7(ADCY7), B 림프계 타이로신 키나아제(BLK), G 단백질-커플링된 수용체 65(GPR65), 스프라우티 관련 EVH1 도메인 함유 2(SPRED2), Src 키나아제 관련 인단백질 2(SKAP2), 수용체 상호작용 세린/트레오닌 키나아제 2(RIPK2), 및 TNF 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A), 야누스 키나아제 1(JAK1), G-단백질 커플링된 수용체 35(GPR35), 및 가스데르민 B(GSDMB)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A)의 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, TL1A의 억제제는 TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편 길항물질이다. 몇몇 실시양태에서, TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편은 표 15에 제공된다.
본원에 개시된 측면은 개체에서 염증성 질환을 특성규명하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (a) rs911605 및 rs1006026 중 적어도 하나를 포함하는 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하기 위해, 염증성 질환을 보유하는 개체로부터 얻은 샘플 내의 유전 물질을 어세이하는 단계; 및 (b) 유전자형의 존재가 단계 (a)에서 검출되는 경우, 크론병(CD)으로서 염증성 질환을 특성규명하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 샘플 내의 유전 물질을 어세이하는 단계는 (a) 유전 물질로부터, 서열 번호 5 또는 서열 번호 6 내의 적어도 15개의 핵염기를 증폭하는 단계로서, 적어도 15개의 핵염기는 서열 번호 5에서 [A/G] 또는 서열 번호 6에서 [A/G]로 나타낸 위치에 핵염기를 포함하는 단계; 및 (b) 유전 물질에, 서열 번호 5 및 서열 번호 6 중 적어도 하나를 포함하는 핵산 서열을 포함하는 핵산을 하이브리드화하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 샘플 내의 유전 물질을 어세이하는 단계는 (a) 유전 물질로부터, 서열 번호 7 또는 서열 번호 8 내의 적어도 15개의 핵염기를 증폭하는 단계로서, 적어도 15개의 핵염기는 서열 번호 7에서 [A/G] 또는 서열 번호 8에서 [A/G]로 나타낸 위치에 핵염기를 포함하는 단계; 및 (b) 유전 물질에, 서열 번호 7 및 서열 번호 8 중 적어도 하나를 포함하는 핵산 서열을 포함하는 핵산을 하이브리드화하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 핵산은 검출 가능한 분자를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는데, 이때 염증성 질환은 단계 (b)에서 중등증 내지 중증으로서 특성규명된다. 몇몇 실시양태에서, CD30 리간드 활성의 억제제는 CD30 리간드 또는 CD30, 또는 이의 조합을 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (b)의 CD로서 염증성 질환을 특성규명하는 단계는, 글루코코르티코스테로이드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드 및 사이톡신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 표준 치료에 대해 불응성인 것으로 염증성 질환을 특성규명하는 단계를 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, CD는 폐색성 CD로 추가로 특성규명된다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 추가적인 치료제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 추가적인 치료제는 유전자의 발현 또는 유전자 발현 생성물의 발현 또는 활성의 조절제인데, 유전자는 미토젠-활성화된 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 4(MAP4K4), 프로스타글란딘 E 수용체 4(PTGER4), 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1), 6-포스포프럭토-2-키나아제/프럭토오스-2,6-바이포스파타아제 3(PFKFB3), 인터루킨 18 수용체 보조 단백질(IL18RAP), 아데닐레이트 사이클라아제 7(ADCY7), B 림프계 타이로신 키나아제(BLK), G 단백질-커플링된 수용체 65(GPR65), 스프라우티 관련 EVH1 도메인 함유 2(SPRED2), Src 키나아제 관련 인단백질 2(SKAP2), 수용체 상호작용 세린/트레오닌 키나아제 2(RIPK2), 및 TNF 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A), 야누스 키나아제 1(JAK1), G-단백질 커플링된 수용체 35(GPR35), 및 가스데르민 B(GSDMB)로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 방법은 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A)의 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, TL1A의 억제제는 TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편 길항물질이다. 몇몇 실시양태에서, TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편은 표 15에 제공된다.
서열 번호 2 내의 뉴클레오위치(nucleoposition) 501에서 "A" 대립유전자, 서열 번호 4 내의 뉴클레오위치 501에서 "G" 대립유전자, 또는 이의 조합을 포함하는 유전자형의 보유자로서 확인된 개체를 치료하기 위한, CD30 리간드의 억제제를 포함하는 화합물의 용도. 몇몇 실시양태에서, 개체는 글루코코르티코스테로이드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드 및 사이톡신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 표준 치료에 대한 무반응 또는 반응 상실 중 적어도 하나를 보유하거나 또는 발생시키기 쉬운 것으로 확인된다.
서열 번호 2 내의 뉴클레오위치 501에서 "A" 대립유전자, 서열 번호 4 내의 뉴클레오위치 501에서 "G" 대립유전자, 또는 이의 조합을 포함하는 유전자형의 보유자로서 확인된 개체를 치료하기 위한, CD30 리간드의 억제제 및 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A)의 억제제를 포함하는 조합 요법의 용도. 몇몇 실시양태에서, CD30 리간드의 억제제 및 TL1A의 억제제는 개체에게 별도로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 글루코코르티코스테로이드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드 및 사이톡신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 표준 치료에 대한 무반응 또는 반응 상실 중 적어도 하나를 보유하거나 또는 발생시키기 쉬운 것으로 확인된다. 몇몇 실시양태에서, TL1A의 억제제는 TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 몇몇 실시양태에서, TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편은 표 15에 제공된다.
도 1은 위험 대립유전자, 즉 rs911605(P=4.41 x 10-4)(rs911605A 또는 rs911605AA) 내의 "A"가, 상기 위험 대립유전자를 보유하지 않는 개인("비위험, GG")과 비교하는 경우, cis-발현 정량적 특질 유전자좌(cis-eQTL)를 이용하여 소장에서 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 8(TNFSF8)의 증가된 발현과 관련되어 있음을 나타낸다.
도 2는 rs911605A 또는 rs911605AA 위험 유전자형을 발현하지 않는 비위험("NR") 개인과 비교하는 경우, CD30L 단백질 발현이 상기 위험 유전자형을 보유하는 개체로부터 얻은 샘플 내의 T 세포 및 B 세포 상에서 상향조절됨을 나타낸다.
도 3은 상기 유전자형을 발현하지 않는 비위험("NR") 개인과 비교하는 경우, 개체로부터 얻은 샘플 내에서 인터페론 감마(IFN-감마 또는 IFNg)의 발현이 증가됨을 나타낸다.
도 4는 상기 위험 유전자형을 발현하지 않는 비위험("NR") 개인과 비교하는 경우, 개체로부터 얻은 샘플 내에서 종양 괴사 인자 알파(TNFα)의 발현이 증가됨을 나타낸다.
도 5는 상기 위험 유전자형을 발현하지 않는 비위험("NR") 개인과 비교하는 경우, 개체로부터 얻은 샘플 내에서 인터루킨 6(IL-6)의 발현이 증가됨을 나타낸다.
도 6a-6c는 CD30L 발현이 rs911605AA 및 rs1006026 AA/GA/GG 유전자형(도 6a), rs911605AA 및 rs1006026 GA/GG 유전자형(도 6b), 및 rs911605AA 및 rs1006026 GG 유전자형(도 6c)을 포함하는 다양한 유전자형을 보유하는 환자 집단 내에서 가용성 CD30L(sCD30L)의 레벨과 상관관계가 있음을 나타낸다.
도 7a-7c는 위험 유전자형 rs911605AA 및 rs1006026 AA/GA/GG(도 7a), rs911605AA 및 rs1006026 GA/GG(도 7b), 및 rs911605AA 및 rs1006026 GG(도 7c)가 B 세포 내에서 CD30L의 백분율 및 sCD30L에 대한 레벨과 상관관계가 있음을 나타낸다.
도 2는 rs911605A 또는 rs911605AA 위험 유전자형을 발현하지 않는 비위험("NR") 개인과 비교하는 경우, CD30L 단백질 발현이 상기 위험 유전자형을 보유하는 개체로부터 얻은 샘플 내의 T 세포 및 B 세포 상에서 상향조절됨을 나타낸다.
도 3은 상기 유전자형을 발현하지 않는 비위험("NR") 개인과 비교하는 경우, 개체로부터 얻은 샘플 내에서 인터페론 감마(IFN-감마 또는 IFNg)의 발현이 증가됨을 나타낸다.
도 4는 상기 위험 유전자형을 발현하지 않는 비위험("NR") 개인과 비교하는 경우, 개체로부터 얻은 샘플 내에서 종양 괴사 인자 알파(TNFα)의 발현이 증가됨을 나타낸다.
도 5는 상기 위험 유전자형을 발현하지 않는 비위험("NR") 개인과 비교하는 경우, 개체로부터 얻은 샘플 내에서 인터루킨 6(IL-6)의 발현이 증가됨을 나타낸다.
도 6a-6c는 CD30L 발현이 rs911605AA 및 rs1006026 AA/GA/GG 유전자형(도 6a), rs911605AA 및 rs1006026 GA/GG 유전자형(도 6b), 및 rs911605AA 및 rs1006026 GG 유전자형(도 6c)을 포함하는 다양한 유전자형을 보유하는 환자 집단 내에서 가용성 CD30L(sCD30L)의 레벨과 상관관계가 있음을 나타낸다.
도 7a-7c는 위험 유전자형 rs911605AA 및 rs1006026 AA/GA/GG(도 7a), rs911605AA 및 rs1006026 GA/GG(도 7b), 및 rs911605AA 및 rs1006026 GG(도 7c)가 B 세포 내에서 CD30L의 백분율 및 sCD30L에 대한 레벨과 상관관계가 있음을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 개시내용은 개체에서 특정 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 방법 및 시스템을 제공하는데, 이는 몇몇 경우에서 특정 질병 또는 병태의 특별한 치료를 위한 개체의 선택, 임상적 또는 준임상적 표현형을 발생시킬 위험의 확인, 또는 이의 조합을 위해 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 rs911605(서열 번호 1)에서의 다형 및 경우에 따라 rs1006026(서열 번호 3)에서의 다형을 포함한다. 한 예로서, 유전자형은 rs911605 및 rs1006026 둘다에 다형을 포함하는 하플로이드이다. 몇몇 경우에서, 특별한 유전자형의 존재는 개체가 CD30 리간드(CD30L)의 상승된 발현을 보유하는 것을 나타낸다. 몇몇 경우에서, 특별한 유전자형의 존재는 개체가 가용성 SD30의 상승된 레벨을 보유하는 것을 나타낸다. 몇몇 경우에서, 특별한 유전자형의 존재는 개체가 종양 괴사 인자(TNF) 패밀리 사이토카인, TL1A(TNFSF15)의 상승된 발현을 보유하는 것을 나타낸다. 따라서, 상기 유전자형에 대해 양성인 개체는 CD30L 억제제, 예를 들어 항-CD30L 항체를 이용하는 치료에 적합할 수 있다. 또한, 상기 유전자형에 대해 양성인 개체는 TL1A 억제제를 이용하는 치료에 적합할 수 있다. 예를 들어, CD30L 억제제 및 TL1A 억제제는 CD30L/CD30 또는 TL1A 활성과 관련된 질병 또는 병태, 예를 들어 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 치료하기 위해 유용할 수 있다. 염증성 질환의 비제한적인 예는 크론병(CD)을 포함하는 위장관, 간, 및 방광의 질병을 포함한다. 예시적인 섬유증 질환은 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis, PSC)이다.
몇몇 실시양태에서, 개체가 rs911605 및/또는 rs1006026에서의 다형을 보유하는지 여부를 확인하기 위한 방법 및 시스템이 제공된다. 몇몇 경우에서, 다형은 rs911605(서열 번호 2)의 위치 501에서 "A" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 다형은 rs1006026(서열 번호 4)의 위치 501에서 "G" 대립유전자를 포함한다. 예시적인 방법은 다형을 포함하는 핵산 서열의 적어도 일부분(예를 들어, 적어도 약 10개의 핵염기)에 하이브리드화할 수 있는 핵산 서열을 포함하는 프로브와 개체로부터의 유전 물질을 접촉시키는 단계를 포함하는 하이브리드화 어세이를 포함한다. 한 예로서, 방법은 rs911605(서열 번호 1 또는 서열 번호 2)의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기를 포함하는 프로브와 유전 물질을 접촉시키는 단계를 포함하는데, 이때 프로브는 위치 501에서 적어도 핵염기를 포함한다. 다른 예에서, 방법은 rs1006026(서열 번호 3 또는 서열 번호 4)의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기를 포함하는 프로브와 유전 물질을 접촉시키는 단계를 포함하는데, 이때 프로브는 위치 501에서 적어도 핵염기를 포함한다. 추가적인 프로브는 본원에 개시된 것과 역 상보적인(reverse complement) 서열, 예를 들어, 서열 번호 1-4 중 임의의 서열에 역 상보적인 서열을 보유하는 것을 포함한다. 몇몇 경우에서, 방법은 2개 이상의 프로브, 예를 들어 rs911605에서의 다형에 특이적인 하나 이상의 프로브 및 rs1006026에서의 다형에 특이적인 하나 이상의 프로브와 유전 물질을 접촉시키는 단계를 포함하는 멀티플렉스 어세이를 포함한다. 적합한 하이브리드화 어세이는 정량적 폴리머라아제 연쇄 반응(qPCR)을 포함한다. 예를 들어, qPCR은 TaqMan™ 어세이이다.
추가로 특별한 유전자형 또는 하플로타입, 예를 들어 rs911605 및/또는 rs1006026에서의 다형의 존재를 검출하기 위한 조성물 및 키트가 제공된다. 몇몇 경우에서, 키트는 개체의 유전자 샘플로부터 유전자형을 증폭 및/또는 검출하도록 구성된 프라이머 및/또는 프로브와 같은 시약을 포함한다. 몇몇 경우에서, 키트는 샘플 수집 디바이스를 포함한다. 그러한 몇몇 디바이스는 개체로부터의 유전 물질을 포함하는 샘플을 얻기 위해 유용하다. 예시적은 수집 디바이스는 면봉이다. 샘플 수집에 사용되는 경우, 한 방법은 테스트하려는 개체의 표면, 예를 들어 내부 검수에 면봉을 접촉시키는 단계를 포함한다. 다른 예시적인 수집 디바이스는 개체 유래의 혈액 샘플의 수집을 위한 튜브이다. 몇몇 경우에서, 튜브는 분석물의 보존 및/또는 분석을 용이하게 하기 위한 첨가제를 포함한다. 예를 들어, 튜브는 헤파린, 칼륨 옥살레이트, 나트륨 플루오라이드, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 나트륨 시트레이트, 응고를 활성화하거나 감소시키는 시약, 혈청을 분리하는 시약, 또는 이의 조합을 포함한다.
추가로, 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환을 보유하는 환자에게 투여될 수 있는 CD30L 억제제 및 다른 치료제가 제공된다. 몇몇 경우에서, 다른 치료제는 TL1A 억제제를 포함할 수 있다. CD30L 억제제의 비제한적인 예는 항-CD30L 항체, 예를 들어 본원의 어딘가에 개시된 항체이다. TL1A 억제제의 비제한적인 예는 항-TL1A 항체, 예를 들어 본원에 개시된 항체이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 환자는 본원에 기재된 유전자형, 예를 들어 rs911605 및/또는 rs1006026에서의 다형을 포함한다.
개요
본원에 개시된 측면은 개체의 유전자형을 제공한다. 유전자형은 개체로부터 얻은 샘플 내의 유전 물질을 분석함으로써 상기 샘플 내에서 검출될 수 있다. 본원에 개시된 유전자형은 질병 또는 병태, 또는 질병 또는 병태의 준임상적 표현형과 관련될 수 있다. 본원에 개시된 유전자형은 유전자의 발현, 또는 유전자로부터 발현된 유전자 발현 생성물의 증가 또는 감소와 관련될 수 있다. 유전자형은 추가로 다른 바이오마커, 예를 들어 혈청학적 마커의 존재와 관련될 수 있다.
본원에 개시된 유전자형의 존재를 결정하는 것은 질병 또는 병태, 또는 이의 준임상적 표현형 또는 증상의 진단, 예후, 모니터링, 예방, 및 치료 중 적어도 하나를 위해 유용할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 유전자형은 표준 치료, 예를 들어 특정 일차 치료(예를 들어, 항-TNF 요법, 스테로이드, 또는 다른 면역조절제)에 대해 무반응 또는 반응 상실을 경험할 것으로 생각되는 개체를 확인하기 위해 유용할 수 있다. 유사하게, 본원에 개시된 유전자형은 본원에 개시된 치료제 또는 추가적인 치료제(예를 들어, 항-TL1A 요법)에 대한 양성(예를 들어, 치료적) 반응을 경험할 것으로 생각되는 개체를 확인하기 위해 사용될 수 있다.
개체
본원에 개시된 개체는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 기니아 피크, 토끼, 비인간 영장류, 또는 가축일 수 있다. 몇몇 경우에서, 개체는 인간이다. 몇몇 경우에서, 개체는 본원에 개시된 질병 또는 병태를 보유하는 것으로 진단된 환자이다. 몇몇 경우에서, 개체는 질병 또는 병태를 보유하는 것으로 진단되지 않는다. 몇몇 경우에서, 개체는 본원에 개시된 질병 또는 병태에 관련된 증상(예를 들어, 복통, 경련, 설사, 직장 출혈, 발열, 체중 감소, 피로, 식욕 상실, 탈수, 및 영양실조, 빈혈, 또는 궤양)을 앓고 있다. 몇몇 실시양태에서, 개체는 티오퓨린 독성 또는 티오퓨린 독성에 의해 유발된 질병(예를 들어, 췌장염 또는 백혈구 감소증)에 민감하거나, 또는 이를 앓고 있다. 개체는 표준 치료(예를 들어, 항-TNF 알파 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드, 또는 사이톡신)에 대해 무반응 또는 반응 상실을 경험할 수 있거나, 또는 경험하는 것으로 의심된다.
질병 또는 병태
본원에 개시된 질병 또는 병태는 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나이다. 염증성 질환의 비제한적인 예는 위장(GI) 관, 간, 담낭, 및 관절의 질병을 포함한다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환(IBD), 크론병(CD), 또는 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 또는 류마티스 관절염을 포함한다. 개체는 염증성 질환과는 별개로 또는 함께 섬유증, 섬유성 협착증, 또는 섬유증 질환을 앓을 수 있다. 몇몇 경우에서, CD는 폐색성 CD이다. 폐색성 CD는 장벽 내의 상흔 조직의 형성(섬유협착증) 및/또는 팽윤을 유발하는 염증에 기인할 수 있다. 몇몇 경우에서, CD는 섬유증 및/또는 염증성 협착의 존재를 특징으로 한다. 협착은 컴퓨터 단층촬영 장운동기록법(computed tomography enterography, CTE), 및 자기 공명 영상 장운동기록법(magnetic resonance imaging enterography, MRE)에 의해 결정될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 질병은 원발성 경화성 담관염(PSC)이다. PSC를 진단하는 예시적인 방법은 자기 공명 담췌관조영술(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP), 간 기능 테스트, 및 조직학을 포함한다. 간 기능 테스트는 실험실 워크업에서 가치가 있고, 혈청 알칼린 포스파타아제, 혈청 아미노트랜스퍼라아제, 감마 글루타밀 트랜스펩티다아제의 레벨의 측정 및 고감마글로불린혈증의 존재를 포함할 수 있다. 질병 또는 병태는 티오퓨린 독성, 또는 티오퓨린 독성에 의해 유발된 질병(예를 들어, 췌장염 또는 백혈구감소증)을 포함할 수 있다. 제공된 추가의 실시양태에서, 개체는 요법의 유도에 대한 무응답, 또는 요법의 성공적인 유도 후 요법에 대한 반응 상실을 경험한다. 표준 치료제의 비제한적인 예는 글루코코르티코스테로이드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드 및 사이톡신을 포함한다.
유전자형
몇몇 실시양태에서, 본원에 샘플 내의 유전 물질을 분석함으로써 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출되는 유전자형이 개시된다. 몇몇 경우에서, 개체는 인간일 수 있다. 몇몇 경우에서, 유전 물질은 본원에 개시된 질병 또는 병태를 보유하는 개체로부터 얻어진다. 몇몇 실시양태에서, 유전 물질은 혈액, 혈청, 혈장, 땀, 모발, 눈물, 소변, 및 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 기법으로부터 얻어진다. 몇몇 경우에서, 유전 물질은 생검을 위해, 예를 들어 개체의 장관(intestinal track)으로부터 얻어진다.
본 개시내용의 유전자형은 데옥시리보핵산(DNA)인 유전 물질을 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 변성된 DNA 분자 또는 이의 단편을 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 게놈 DNA, 바이러스 DNA, 미토콘드리아 DNA, 플라스미드 DNA, 증폭된 DNA, 환형 DNA, 순환 DNA, 무세포 DNA, 또는 엑소좀 DNA로부터 선택된 DNA를 포함한다. 몇몇 경우에서, DNA는 단일 스트랜드 DNA(ssDNA), 이중 스트랜드 DNA, 변성 이중 스트랜드 DNA, 합성 DNA, 및 이들의 조합을 포함한다. 환형 DNA는 절단될 수 있거나, 또는 단편화될 수 있다.
본원에 개시된 유전자형은 본원에 기재된 유전자 또는 유전자 좌위에서 적어도 하나의 다형을 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자 또는 유전자 좌위는 종양 괴사 인자(리간드) 슈퍼패밀리, 멤버 8(TNFSF8)을 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자 또는 유전자 좌위는 TNF 슈퍼패밀리 멤버 15(TNFSF15)를 포함한다. 몇몇 경우에서, 다형은 TNFSF8 및 TNFSF15 둘다에 걸쳐 유전자 사이에 있는 유전자 좌위에 존재한다. 본원에 개시된 유전자형은, 몇몇 경우에서, 하플로타입이다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 특별한 다형, 그것과 연관 불평형(LD)에 있는 다형, 또는 이의 조합을 포함한다. 몇몇 경우에서, LD는 적어도 또는 약 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 또는 0.1의 r2에 의해 규정된다. 본원에 개시된 유전자형은 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 또는 그 초과의 다형을 포함한다.
본원에 기재된 다형은 단일 뉴클레오티드 다형, 또는 인델(indel, 삽입/결실)일 수 있다. 몇몇 경우에서, 다형은 적어도 하나의 핵염기의 삽입 또는 결실(예를 들어, 인델)이다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 카피수 변이(CNV)를 포함할 수 있는데, 이는 해당 집단에서 개인 사이에 다수의 핵산 서열의 변이이다. 몇몇 경우에서, CNV는 적어도 또는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40 또는 50개의 핵산 분자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 이형접합체이다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 동형접합체이다.
몇몇 경우에서, 혈청학적 마커의 존재와 관련된 유전자형이 본원에 개시된다. 혈청학적 마커는 바이오마커 타입, 예를 들어 개체의 신체 내에서 미생물 항원에 대한 혈청학적 반응을 나타내는 자가항원이다. 혈청학적 마커의 비제한적인 예는 항-호중구 세포질 항체(ANCA), 항-사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 항체(ASCA), 항-플라젤린(CBir1) 항체, 및 이. 콜라이(E.coli) 외막 포린 단백질 C(OmpC)를 포함한다. 본원에 개시된 혈청학적 마커는 본원에 개시된 유전자형과 함께 또는 단독으로 치료를 위한 환자 선택에 유용하다. 또한, 본원에 개시된 혈청학적 마커는 본원에 개시된 유전자형과 함께, 또는 단독으로 본원에 개시된 질병 또는 병태의 진단, 예후, 예방, 치료, 및/또는 모니터링을 위해 유용하다.
몇몇 경우에서, 유전자형은 종양 괴사 인자(리간드) 슈퍼패밀리, 멤버 8(TNFSF8) 및/또는 TNF 슈퍼패밀리 멤버 15(TNFSF15)를 포함하는 유전자 또는 유전자 좌위에서 하나 이상의 다형을 포함한다. 후술하는 실시양태에서 본원에 유전자형이 개시된다:
1. 유전자 또는 유전자 좌위에서 적어도 하나의 다형을 포함하는 유전자형.
2. 실시양태 1에 있어서, 표 1에 제공된 다형, 또는 그것과 연관 불평형(LD)에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
3. 실시양태 1-2에 있어서, 표 2에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
4. 실시양태 1-3에 있어서, 표 3에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
5. 실시양태 1-4에 있어서, 표 4에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
6. 실시양태 1-5에 있어서, 표 5에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
7. 실시양태 1-6에 있어서, 표 6에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
8. 실시양태 1-7에 있어서, 표 7에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
9. 실시양태 1-8에 있어서, 표 8에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
10. 실시양태 1-9에 있어서, 표 9에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
11. 실시양태 1-10에 있어서, 표 10에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
12. 실시양태 1-11에 있어서, 표 11에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
13. 실시양태 1-12에 있어서, 표 12에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
14. 실시양태 1-13에 있어서, 표 13에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
15. 실시양태 1-14에 있어서, 표 14에 제공된 다형, 또는 그것과 LD에 있는 다형을 포함하는 유전자형.
16. 실시양태 1-15에 있어서, rs911605에서 단일 뉴클레오티드 다형(SNP)을 포함하는 유전자형.
17. 실시양태 16에 있어서, rs911605에서 SNP는 서열 번호 1에 제공되는 유전자형.
18. 실시양태 16에 있어서, rs911605에서 SNP는 서열 번호 2 내의 위치 501에서 "A" 대립유전자를 포함하는 유전자형.
19. 실시양태 16-18에 있어서, 이형접합체인 유전자형.
20. 실시양태 16-18에 있어서, 동형접합체인 유전자형.
21. 실시양태 1-20에 있어서, rs1006026에 SNP를 포함하는 유전자형.
22. 실시양태 21에 있어서, rs1006026에서 SNP는 서열 번호 3에 제공되는 유전자형.
23. 실시양태 21에 있어서, rs1006026에서 SNP는 서열 번호 4 내의 위치 501에서 "G" 대립유전자를 포함하는 유전자형.
24. 실시양태 21-23에 있어서, 이형접합체인 유전자형.
25. 실시양태 21-23에 있어서, 동형접합체인 유전자형.
본원에 개시된 측면은 특정 질병 또는 병태, 또는 이의 준임상적 표현형과 관련되고, 따라서 특정 질병 또는 병태, 또는 이의 준임상적 표현형을 보유하거나 또는 발생시키기 쉬운(예를 들어, 위험한) 개체의 지표가 되는 유전자형을 제공한다. 표 1은 CD와 관련된 예시적인 다형을 제공한다. 표 2는 UC와 관련된 예시적인 다형을 제공한다. 표 3은 IBD와 관련된 예시적인 다형을 제공한다. 표 4는 항-TNF 반응 상실과 관련된 예시적인 다형을 제공한다. 표 5는 원발성 경화성 담관염(PSC)과 관련된 예시적인 다형을 제공한다. 표 6은 ASCA의 존재와 관련된 예시적인 다형을 제공한다. 표 7은 Cbir1 플라젤린에 대한 항원 반응의 존재와 관련된 예시적인 다형을 제공한다.
한 측면에서, 질병 또는 병태의 특정 준임상적 표현형과 관련되고, 따라서 질병 또는 병태의 특정 준임상적 표현형을 보유하거나 또는 발생시키는 개체의 지표가 되는 유전자형이 본원에 제시된다. 준임상적 표현형은 질병 또는 병태와 관련된 구체적인 표현형, 또는 질병의 중증 형태 또는 일반적이지 않은 형태의 특징인 질병 진행을 측정하기 위한 메트릭일 수 있다. 몇몇 경우에서, 준임상적 표현형은 진단 가능하다. 몇몇 경우에서, 준임상적 표현형은 진단 불가능하다. IBD 준임상적 표현형의 비제한적인 예는 비협착 질병, 협착 질병, 협착 및 관통 질병, 항문 크론병(pCD), 파네스 세포에서의 결함, PSC, 및 혈액 응고(예를 들어, 혈전)를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 1차 수술 시점 및 2차 수술 시점은 질병의 중증 형태에 대한 위험에서 개체를 확인하기 위해 사용된 준임상적 표현형이다. 염증성 장 질환의 맥락에서, 1차 수술 시점은 염증성 장 질환의 증상부터 수술까지의 시간일 수 있다. 2차 수술 시점은 1차 수술 시점으로부터 2차 수술 시점까지의 시간일 수 있다. 1차 및/또는 2차 수술은 개체의 위장관의 적어도 일부분에 대한 수술을 포함할 수 있다. 비제한적인 수술은 장 절제, 결장 절제, 항문 수술, 및 협착 형성을 포함한다. 증상은 본원에 기재된 증상일 수 있다. 위장관의 일부분은 항문, 결장, 대장, 소장, 위, 및 식도로부터 선택될 수 있다. 표 8은 1차 수술 시점과 관련된 예시적인 다형을 제공한다. 표 9는 2차 수술 시점과 관련된 예시적인 다형을 제공한다. 표 10은 다양한 파네스 세포 표현형과 관련된 예시적인 다형을 제공한다. 표 11은 혈전 발생과 관련된 예시적인 SNP를 제공한다. 표 12는 소장의 다양한 부분에서 비협착 및 비관통 질병, 또는 협착 및 관통 질병과 관련된 예시적인 다형을 제공한다.
CD30, 및 CD30을 코딩하는 핵산(TNFSF8)은 NCBI Entrez Gene ID 944를 특징으로 한다. CD30은 그의 리간드 CD30L을 위한 경막 수용체인데, 각각 종양 괴사 인자(TNF) 패밀리에 속한다. 몇몇 실시양태에서, 표 13에서 하나 이상의 다형을 포함하는 유전자형의 존재는, 유전자형을 보유하지 않는 개인에서 CD30의 레벨과 비교하여, CD30의 감소된 레벨과 관련된다. 몇몇 실시양태에서, 표 14에서 하나 이상의 다형을 포함하는 유전자형의 존재는, 유전자형을 보유하지 않는 개인에서 CD30의 레벨과 비교하여, CD30의 증가된 레벨과 관련된다. 몇몇 경우에서, 개체로부터 얻은 샘플 내에서 CD30의 감소와 관련된 유전자형의 검출은 개체가, 유전자형을 보유하지 않는 개인과 비교하여, CD30의 감소된 레벨을 보유하는 것을 나타낸다. 몇몇 경우에서, 개체로부터 얻은 샘플 내에서 CD30의 증가와 관련된 유전자형의 검출은 개체가, 유전자형을 보유하지 않는 개인과 비교하여, CD30의 증가된 레벨을 보유하는 것을 나타낸다. CD30의 증가 또는 감소는 그의 리간드 CD30L에서 상응하는 증가 또는 감소를 시사할 수 있다.
몇몇 경우에서, CD30 또는 CD30L의 증가 또는 감소는 배수 변화(fold-change)로 표현된다. 본원에서 사용된 바와 같이 "배수 변화"는 초기 값으로부터 최종 값까지 유전자, 또는 이의 유전자 발현 생성물의 발현의 양 또는 레벨에서의 변화를 의미한다. 배수 변화는 기간에 걸쳐, 또는 단일 시점에서, 또는 이의 조합으로 측정될 수 있다. 배수 변화는 초기 값과 비교하여 증가 또는 감소일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 유전자는 데옥시리보핵산(DNA)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 유전자 발현 생성물은 리보핵산(RNA), 또는 단백질, 또는 둘다를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, RNA는 메신저 RNA(mRNA)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, CD30 또는 CD30L 배수 변화의 증가 또는 감소는 증가 또는 감소 배수 변화와 관련된 유전자형을 보유하지 않는 개인에서 CD30 또는 CD30L의 발현과 개체로부터 얻은 샘플 사이에서 1.1배, 1.2배, 1.3배, 1.4배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 1.9배, 2.0배, 2.1배, 2.2배, 2.3배, 2.4배, 2.5배, 2.6배, 2.7배, 2.8배, 2.0배, 3.0배, 3.1배, 3.2배, 3.3배, 3.4배, 3.5배, 4배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 또는 100배 또는 그 초과의 증가를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 개체에서 CD30 또는 CD30L의 증가 또는 감소는 개체가 특별한 질병 또는 병태를 보유하거나 또는 발생할 것을 나타낸다. 몇몇 경우에서, 개체에서 CD30 또는 CD30L의 증가된 레벨과 관련된 유전자형의 존재와 관련되는 특별한 질병 또는 병태를 보유하는 개체는 CD30L의 억제제, 예를 들어 항-CD30L 항체를 이용하는 치료에 적합하다. 몇몇 경우에서, 개체에서 CD30 또는 CD30L의 감소된 레벨과 관련된 유전자형의 존재와 관련되는 특별한 질병 또는 병태를 보유하는 개체는 CD30L 또는 CD30의 작용물질을 이용하는 치료에 적합하다.
몇몇 실시양태에서, 유전자형은 동형접합체이고, 이는 동일한 SNP에서 동일한 대립유전자의 2개의 카피가 존재함을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 이형접합체인데, 이는 동일한 SNP에서 대립유전자의 하나의 사본이 존재함을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 rs911605(서열 번호 1)에서의 다형을 포함한다. 예를 들어, 유전자형은 서열 번호 2에 의해 나타낸 바와 같이, rs911605 내의 위치 501에서 "A" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 이러한 유전자형을 보유하는 개체는 "A" 대립유전자(rs911605AA)에 대해 동형접합체이다. 몇몇 경우에서, 이러한 유전자형을 보유하는 개체는 이형접합체(rs911605A)이다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 rs1006026(서열 번호 3)에서의 다형을 포함한다. 예를 들어, 유전자형은 서열 번호 4에 의해 나타낸 바와 같이, rs1006026 내의 위치 501에서 "G" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 이러한 유전자형을 보유하는 개체는 "G" 대립유전자(rs1006026GG)에 대해 동형접합체이다. 몇몇 경우에서, 이러한 유전자형을 보유하는 개체는 이형접합체(rs1006026G)이다.
추가로, rs911605(서열 번호 1)에서의 다형 및 rs1006026(서열 번호 3)에서의 다형을 포함하는 하플로타입이 제공된다. 본원에서 사용된 바와 같이 "하플로타입"은 몇몇 경우에 함께 유전되는 경향이 있는 다형의 세트를 의미한다. 몇몇 경우에서, rs911605에서의 다형은 서열 번호 2에 의해 나타낸 바와 같이 rs911605 내의 위치 501에서 "A" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, rs1006026에서의 다형은 서열 번호 4에 의해 나타낸 바와 같이 rs1006026 내의 위치 501에서 "G" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 하플로타입은 rs911605AA 및 rs1006026GG를 포함한다.
방법
유전자형의 검출 방법
개체 유래의 샘플 내에서 유전자형을 검출하기 위한 본원에 개시된 방법은 관심 유전자형을 포함하는 핵산 서열의 존재, 부재, 및 양 중 적어도 하나를 검출하기 위해 샘플 내의 유전 물질을 분석하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 핵산 서열은 DNA를 포함한다. 몇몇 경우에서, 핵산 서열은 변성된 DNA 분자 또는 이의 단편을 포함한다. 몇몇 경우에서, 핵산 서열은 게놈 DNA, 바이러스 DNA, 미토콘드리아 DNA, 플라스미드 DNA, 증폭된 DNA, 환형 DNA, 순환 DNA, 무세포 DNA, 또는 엑소좀 DNA로부터 선택된 DNA를 포함한다. 몇몇 경우에서, DNA는 단일 스트랜드 DNA(ssDNA), 이중 스트랜드 DNA, 변성 이중 스트랜드 DNA, 합성 DNA, 및 이의 조합을 포함한다. 환형 DNA는 절단 또는 단편화될 수 있다. 몇몇 경우에서, 핵산 서열은 RNA를 포함한다. 몇몇 경우에서, 핵산 서열은 단편화된 RNA를 포함한다. 몇몇 경우에서, 핵산 서열은 부분적으로 분해된 RNA를 포함한다. 몇몇 경우에서, 핵산 서열은 마이크로RNA 또는 이의 일부분을 포함한다. 몇몇 경우에서, 핵산 서열은 마이크로RNA(miRNA), 프리(pre)-miRNA, 프리(pri)-miRNA, mRNA, 프리(pre)-mRNA, 바이러스 RNA, 바이로이드 RNA, 바이러소이드 RNA, 환형 RNA(circRNA), 리보좀 RNA(rRNA), 트랜스퍼 RNA(tRNA), 프리(pre)-tRNA, 긴 비코딩 RNA(lncRNA), 소형 핵 RNA(snRNA), 순환 RNA, 무세포 RNA, 엑소좀 RNA, 벡터-발현된 RNA, RNA 전사체, 합성 RNA, 및 이의 조합으로부터 선택된 RNA 분자 또는 단편화된 RNA 분자(RNA 단편)을 포함한다.
본원의 방법을 위해 유용할 수 있는 핵산 기반 검출 기법은 정량적 폴리머라아제 연쇄 반응, 젤 전기영동, 면역화학, 인 시츄 하이브리드화, 예를 들어 형광 인 시츄 하이브리드화(FISH), 세포화학, 및 차세대 서열결정을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 TaqMan™ qPCR을 포함하는데, 이는 특정 프라이머 쌍을 이용하는 증폭 반응, 및 증폭된 핵산과 타겟 핵산에 특이적인 가수분해 가능한 프로브와의 하이브리드화를 포함한다. 본 개시내용은 rs911605 내에서 타겟 핵산 서열에 하이브리드화할 수 있는 예시적인 프로브를 제공한다. 또한, 본 개시내용은 rs1006026 내에서 타겟 핵산 서열에 하이브리드화할 수 있는 예시적인 프로브를 제공한다.
몇몇 경우에서, 상기 방법은 서던 또는 노던 분석, 폴리머라아제 연쇄 반응 분석, 및 프로브 어레이를 포함하나, 이들로 제한되지 않는 하이브리드화 및/또는 증폭 어세이를 포함한다. 비제한적인 증폭 반응은 qPCR, 자기 부양 염기서열 복제 반응, 전사 증폭 시스템, Q-베타 리플리카아제, 롤링 서클 복제, 또는 당해 기술분야에 공지된 임의의 다른 핵산 증폭을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 논의된 바와 같이, 본원에서 qPCR에 대한 언급은 TaqMan™ 방법의 이용을 포함한다. 추가의 예시적인 하이브리드화 어세이는 비드, 다중-웰 플레이트, 또는 다른 기판 상에 컨쥬게이션되거나, 또는 그렇지 않으면 고정화된 핵산 프로브의 사용을 포함하는데, 이때 핵산 프로브는 본원에 제공된 유전자형의 타겟 핵산 서열과 하이브리드화하도록 구성된다. 비제한적인 방법은 Anal Chem. 2013 Feb 5; 85(3):1932-9에서 사용된 것이다.
몇몇 실시양태에서, 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 것은 개체로부터의 유전 물질의 서열결정을 포함한다. 서열결정은 단분자 실시간(SMRT) 서열결정, 폴로니 서열결정, 라이게이션에 의한 서열결정, 가역 종결자 서열결정, 양성자 검출 서열결정, 이온 반도체 서열결정, 나노포어 서열결정, 전자 서열결정, 파이로서열결정, 막삼-길버트 서열결정, 사슬 종결(예를 들어, 생거) 서열결정, +S 서열결정, 또는 합성에 의한 서열결정을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 적합한 서열결정 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 또한, 서열결정 방법은 차세대 서열결정, 예를 들어 일루미나 서열결정(예를 들어, Solexa), 로슈 454 서열결정, 이온 토렌트(Ion torrent) 서열결정, 및 SOLiD 서열결정과 같은 현대식 서열결정 기술을 포함한다. 몇몇 경우에서, 차세대 서열결정은 고처리량 서열결정 방법을 포함한다. 또한, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 가용한 추가적인 서열결정 방법이 사용될 수도 있다.
몇몇 경우에서, 서열결정되는 다수의 뉴클레오타이드는 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 2000, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, 50000, 100000개, 또는 100000개 초과의 뉴클레오타이드이다. 몇몇 경우에서, 서열결정된 뉴클레오타이드의 수는 약 1 내지 약 100000개의 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 10000개의 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 1000개의 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 500개의 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 300개의 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 200개의 뉴클레오타이드, 약 1 내지 약 100개의 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 100000개의 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 10000개의 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 1000개의 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 500개의 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 300개의 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 200개의 뉴클레오타이드, 약 5 내지 약 100개의 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 100000개의 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 10000개의 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 1000개의 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 500개의 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 300개의 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 200개의 뉴클레오타이드, 약 10 내지 약 100개의 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 100000개의 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 10000개의 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 1000개의 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 500개의 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 300개의 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 200개의 뉴클레오타이드, 약 20 내지 약 100개의 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 100000개의 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 10000개의 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 1000개의 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 500개의 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 300개의 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 200개의 뉴클레오타이드, 약 30 내지 약 100개의 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 100000개의 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 10000개의 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 1000개의 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 500개의 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 300개의 뉴클레오타이드, 약 50 내지 약 200개의 뉴클레오타이드, 또는 약 50 내지 약 100개의 뉴클레오타이드의 범위이다.
몇몇 경우에서, 본원에서 제공된 방법은 특정 유전자형으로부터 핵산 서열의 존재, 부재, 및/또는 양을 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 서열 번호 5-8로부터 선택된 핵산 서열, 또는 이의 일부분, 또는 이의 조합의 존재, 부재, 및/또는 양을 검출하는 단계를 포함하는, 유전자형의 검출 방법이 제공된다. 몇몇 경우에서, 본원에서 제공된 핵산 서열의 일부분은 적어도 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 인접하는 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 본원에서 제공된 핵산 서열의 일부분은 약 10 내지 약 50개의 인접하는 핵염기, 약 10 내지 약 40개의 인접하는 핵염기, 약 15 내지 약 50개의 인접하는 핵염기, 약 15 내지 약 40개의 인접하는 핵염기, 약 20 내지 약 50개의 인접하는 핵염기, 및 약 20 내지 약 40개의 인접하는 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 본원에서 제공된 핵산 서열의 일부분은 약 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개의 인접하는 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 5를 포함하는 핵산 서열의 일부분은 괄호 처진 위치에서 "A" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 5를 포함하는 핵산 서열의 일부분은 괄호 처진 위치에서 "G" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 6을 포함하는 핵산 서열의 일부분은 괄호 처진 위치에서 "A" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 6을 포함하는 핵산 서열의 일부분은 괄호 처진 위치에서 "G" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 7을 포함하는 핵산 서열의 일부분은 괄호 처진 위치에서 "A" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 7을 포함하는 핵산 서열의 일부분은 괄호 처진 위치에서 "G" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 8을 포함하는 핵산 서열의 일부분은 괄호 처진 위치에서 "A" 대립유전자를 포함한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 8을 포함하는 핵산 서열의 일부분은 괄호처진 위치에서 "G" 대립유전자를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유전 물질 내에서 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 5의 일부분, 서열 번호 6의 일부분, 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 결정되는 바와 같이, 개체로부터의 유전 물질의 샘플 내에서 rs911605A 유전자형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A 유전자형을 포함하는 경우, 상기 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A에 대해 동형접합체인 경우, 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유전 물질 내에서 서열 번호 5와 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 6과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 5의 일부분과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 6의 일부분과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 결정되는 바와 같이, 개체로부터의 유전 물질의 샘플 내에서 rs911605A 유전자형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A 유전자형을 포함하는 경우, 상기 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A에 대해 동형접합체인 경우, 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유전 물질 내에서 서열 번호 5와 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 6과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 5의 일부분과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 6의 일부분과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 결정되는 바와 같이, 개체로부터의 유전 물질의 샘플 내에서 rs911605A 유전자형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A 유전자형을 포함하는 경우, 상기 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A에 대해 동형접합체인 경우, 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유전 물질 내에서 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 7의 일부분, 서열 번호 8의 일부분, 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 결정되는 바와 같이, 개체로부터의 유전 물질의 샘플 내에서 rs1006026G 유전자형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs1006026G 유전자형을 포함하는 경우, 상기 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs1006026G 에 대해 동형접합체인 경우, 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유전 물질 내에서 서열 번호 7과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 8과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 7의 일부분과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 8의 일부분과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 결정되는 바와 같이, 개체로부터의 유전 물질의 샘플 내에서 rs1006026G 유전자형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs1006026G 유전자형을 포함하는 경우, 상기 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs1006026G에 대해 동형접합체인 경우, 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유전 물질 내에서 서열 번호 7과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 8과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 7의 일부분과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 8의 일부분과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 결정되는 바와 같이, 개체로부터의 유전 물질의 샘플 내에서 rs1006026G 유전자형의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs1006026G 유전자형을 포함하는 경우, 상기 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs1006026G에 대해 동형접합체인 경우, 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유전 물질 내에서 (a) 서열 번호 5, 서열 번호 6, 서열 번호 5의 일부분, 서열 번호 6의 일부분, 또는 이의 조합; 및 (b) 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 7의 일부분, 서열 번호 8의 일부분, 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 결정되는 바와 같이, 개체로부터의 유전 물질의 샘플 내에서 rs911605A 및 rs1006026G의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A 및 rs1006026G를 포함하는 경우, 상기 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A에 대해 동형접합체이고 및 rs1006026G에 대해 동형접합체인 경우, 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유전 물질 내에서 (a) 서열 번호 5와 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 6과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 5의 일부분과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 6의 일부분과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 또는 이의 조합; 및 (b) 서열 번호 7과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 8과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 7의 일부분과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 8의 일부분과 적어도 또는 약 90% 동일한 핵산 서열, 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 결정되는 바와 같이, 개체로부터의 유전 물질의 샘플 내에서 rs911605A 및 rs1006026G의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A 및 rs1006026G를 포함하는 경우, 상기 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A에 대해 동형접합체이고 및 rs1006026G에 대해 동형접합체인 경우, 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 유전 물질 내에서 (a) 서열 번호 5와 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 6과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 5의 일부분과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 6의 일부분과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 또는 이의 조합; 및 (b) 서열 번호 7과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 8과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 7의 일부분과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 서열 번호 8의 일부분과 적어도 또는 약 95% 동일한 핵산 서열, 또는 이의 조합의 존재 또는 부재를 검출함으로써 결정되는 바와 같이, 개체로부터의 유전 물질의 샘플 내에서 rs911605A 및 rs1006026G의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A 및 rs1006026G를 포함하는 경우, 상기 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs911605A에 대해 동형접합체이고 및 rs1006026G에 대해 동형접합체인 경우, 개체에게는 CD30L의 억제제가 투여된다.
몇몇 경우에서, 유전자형의 검출 방법은 타겟 핵산 서열의 영역에 하이브리드화하는 핵산 중합체와 개체의 샘플 유래의 핵산을 접촉시키는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산 서열은 서열 번호 1의 적어도 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개, 또는 모두를 포함하는 서열인데, 이때 타겟 핵산 서열은 위치 501에 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산 서열의 영역은 서열 번호 1의 위치 501에 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산 서열은 서열 번호 2의 적어도 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개, 또는 모두를 포함하는 서열인데, 이때 타겟 핵산 서열은 위치 501에 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산 서열의 영역은 서열 번호 2의 위치 501에 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산 서열은 서열 번호 3의 적어도 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개, 또는 모두를 포함하는 서열인데, 이때 타겟 핵산 서열은 위치 501에 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산 서열의 영역은 서열 번호 3의 위치 501에 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산 서열은 서열 번호 4의 적어도 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개, 또는 모두를 포함하는 서열인데, 이때 타겟 핵산 서열은 위치 501에 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산 서열의 영역은 서열 번호 4의 위치 501에 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 상기 방법은, 2개 이상의 타겟 핵산 서열이 검출되는 경우, 멀티플렉스 어세이이다. 예로서, 상기 방법은 서열 번호 1의 위치 501에 핵염기를 포함하는 타겟 핵산 서열 및 서열 번호 3의 위치 501에 핵염기를 포함하는 타겟 핵산 서열을 검출하는 단계를 포함한다. 다른 예로서, 상기 방법은 서열 번호 2의 위치 501에 핵염기를 포함하는 타겟 핵산 서열 및 서열 번호 4의 위치 501에 핵염기를 포함하는 타겟 핵산 서열을 검출하는 단계를 포함한다.
핵산 중합체는 길이가 적어도 또는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100개 또는 그 초과의 핵염기이고, 본원에 기재된 바와 같이 타겟 핵산 서열에 특이적으로 하이브리드화하기에 충분한 올리고뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 약 10 내지 약 100개의 핵염기, 약 10 내지 약 75 핵염기, 약 10 내지 약 50개의 핵염기, 약 15 내지 약 100개의 핵염기, 약 15 내지 약 75 핵염기, 약 15 내지 약 50개의 핵염기, 약 20 내지 약 100개의 핵염기, 약 20 내지 약 75 핵염기, 약 20 내지 약 50개의 핵염기, 약 25 내지 약 100개의 핵염기, 약 25 내지 약 75 핵염기, 또는 약 25 내지 약 50개의 핵염기를 포함한다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 서열 번호 1-8 중 적어도 하나의 타겟 핵산 서열의 영역에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 서열 번호 1을 포함하는 타겟 핵산 서열에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 서열 번호 2를 포함하는 타겟 핵산 서열에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 서열 번호 3을 포함하는 타겟 핵산 서열에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 서열 번호 4를 포함하는 타겟 핵산 서열에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 서열 번호 5를 포함하는 타겟 핵산 서열에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 서열 번호 6을 포함하는 타겟 핵산 서열에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 서열 번호 7을 포함하는 타겟 핵산 서열에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, 핵산 중합체는 서열 번호 8을 포함하는 타겟 핵산 서열에 하이브리드화한다. 하이브리드화는 표준 하이브리드화 온도, 예를 들어 표준 PCR 버퍼 중에서 약 35℃ 내지 약 65℃에서 일어날 수 있다.
본원에서 기재된 타겟 핵산의 핵산을 증폭하기 위해, 예를 들어 qPCR과 같은 증폭 어세이에서 사용하기 위해 유용한 프라이머가 추가로 제공된다. 몇몇 경우에서, 상기 프라이머는 서열 번호 1-8 중 하나의 적어도 일부분에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 1의 적어도 약 10개의 인접하는 염기에 하이브리드화하는 포워드 프라이머, 및 서열 번호 1의 적어도 10개의 인접하는 염기에 하이브리드화하는 리버스 프라이머가 제공되는데, 상기 포워드 및 리버스 프라이머는 서열 번호 1 내에서 위치 501의 핵염기에 인접하도록 한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 2의 적어도 약 10개의 인접하는 염기에 하이브리드화하는 포워드 프라이머, 및 서열 번호 2의 적어도 10개의 인접하는 염기에 하이브리드화하는 리버스 프라이머가 제공되는데, 상기 포워드 및 리버스 프라이머는 서열 번호 2 내에서 위치 501의 핵염기에 인접하도록 한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 3의 적어도 약 10개의 인접하는 염기에 하이브리드화하는 포워드 프라이머, 및 서열 번호 3의 적어도 10개의 인접하는 염기에 하이브리드화하는 리버스 프라이머가 제공되는데, 상기 포워드 및 리버스 프라이머는 서열 번호 3 내에서 위치 501의 핵염기에 인접하도록 한다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 4의 적어도 약 10개의 인접하는 염기에 하이브리드화하는 포워드 프라이머, 및 서열 번호 4의 적어도 10개의 인접하는 염기에 하이브리드화하는 리버스 프라이머가 제공되는데, 상기 포워드 및 리버스 프라이머는 서열 번호 4 내에서 위치 501의 핵염기에 인접하도록 한다.
몇몇 경우에서, 서열 번호 9를 포함하는 포워드 프라이머가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 9와 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 포워드 프라이머가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 10을 포함하는 리버스 프라이머가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 10과 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 리버스 프라이머가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 9를 포함하는 포워드 프라이머 및 서열 번호 10을 포함하는 리버스 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍이 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 9와 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 포워드 프라이머 및 서열 번호 10과 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 리버스 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍이 제공된다.
몇몇 경우에서, 서열 번호 11을 포함하는 포워드 프라이머가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 11과 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 포워드 프라이머가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 12를 포함하는 리버스 프라이머가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 12와 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 리버스 프라이머가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 11을 포함하는 포워드 프라이머 및 서열 번호 12를 포함하는 리버스 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍이 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 11과 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 포워드 프라이머 및 서열 번호 12와 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 리버스 프라이머를 포함하는 프라이머 쌍이 제공된다.
본원에서 기재된 타겟 핵산, 비제한적인 예로서, rs911605 및/또는 rs1006026의 타겟 핵산에 하이브리드화하는 프로브 또는 리포터 서열이 추가로 제공된다. 몇몇 경우에서 상기 프로브는 한 단부 상에 염료 라벨 및 다른 단부 상에 켄처를 포함하는 리포터이다. 상기 프로브는 타겟 핵산에 하이브리드화하고, 첨가된 DNA는 그들 하이브리드화된 프로브를 절단하여 리포터 염료를 켄처로부터 분리하고, 따라서 리포터에 의한 형광을 증가시킨다. 몇몇 경우에서, 상기 본원에서 기재된 핵산 중합체 서열을 포함하는 프로브가 제공된다. 상기 프로브는 해당 샘플 내의 타겟 핵산의 존재를 검출 및/또는 정량하기 위해 사용될 수 있다.
몇몇 경우에서, 서열 번호 13을 포함하는 프로브가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 13과 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 프로브가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 14를 포함하는 프로브가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 14와 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 프로브가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 15를 포함하는 프로브가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 15와 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 프로브가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 16을 포함하는 프로브가 제공된다. 몇몇 경우에서, 서열 번호 16과 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하는 프로브가 제공된다.
프로브로서 이용되는 분자의 예는 RNA 및 DNA를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 핵산과 관련하여 용어 "프로브"는 특이적으로 의도된 타겟 핵산 서열에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 몇몇 경우에서, 프로브는 예를 들어 방사성활성 라벨, 형광 라벨, 효소, 화학발광성 태그, 비색 태그, 또는 당해 기술분야에 공지된 다른 라벨 또는 태그를 이용하여 레이블링 되도록 구체적으로 디자인된다. 몇몇 경우에서, 형광 라벨은 형광단을 포함한다. 몇몇 경우에서, 형광단은 방향족 또는 헤테로방향족 화합물이다. 몇몇 경우에서, 형광단은 피렌, 안트라센, 나프탈렌, 아크리딘, 스틸벤, 벤족사졸, 인돌, 벤즈인돌, 옥사돌, 티아졸, 벤조티아졸, 카닌(canine), 카르보시아닌, 살리실레이트, 안트라닐레이트, 잔텐 염료, 쿠마린이다. 잔텐 염료의 예는 예를 들어 플루오레세인 및 로다민 염료를 포함한다. 플루오레세인 및 로다민 염료는 6-카르복시플루오레세인(FAM), 2'7'디메톡시-4'5'디클로로-6-카르복시플루오레세인(JOE), 테트라클로로플루오레세인(TET), 6-카르복시로다민(R6G), N,N,N; N'테트라메틸-6-카르복시로다민(TAMRA), 6-카르복시-X-로다민(ROX)을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 적합한 형광단은 알파 또는 베타 위치에서 아미노산을 보유하는 나프틸아민 염료를 포함한다. 예를 들어, 나프틸아미노 화합물은 1-디메틸아미노나프틸-5-설포네이트, 1-아닐리노-8-나프탈렌 설포네이트 및 2-p-톨루이디닐-6-나프탈렌 설포네이트, 5-(2'아미노에틸)아미노나프탈렌-1-설폰산(EDANS)을 포함한다. 예시적인 쿠마린은, 예를 들어 3-페닐-7-이소시아네이토쿠마린; 아크리딘, 예를 들어 9-이소티오시아네이토아크리딘 및 아크리딘 오렌지; N-(p-(2-벤족사졸릴)페닐)말레이미드; 시아닌, 예를 들어, 인도디카르보시아닌 3(Cy3), 인도디카르보시아닌 5(Cy5), 인도디카르보시아닌 5.5(Cy5.5), 3-(-카르복시-펜틸)-3'-에틸-5,5'-디메틸옥사카르보시아닌(CyA); 1H, 5H, 11H, 15H-잔테노[2,3, 4-ij: 5,6, 7-i'j']디퀴놀리진-18-이움, 9-[2(또는 4)-[[[6-[2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-6-옥소헥실]아미노]설포닐]-4(또는 2)-설포페닐]-2,3, 6,7, 12,13, 16,17-옥타히드로-내염(inner salt)(TR 또는 텍사스 레드); 또는 BODIPYTM 염료를 포함한다. 몇몇 경우에서, 상기 프로브는 염료 라벨로서 FAM을 포함한다.
몇몇 경우에서, 타겟 핵산을 검출하기 위해 본원에 기재된 프라이머 및/또는 프로브는 증폭 반응에 사용된다. 몇몇 경우에서, 상기 증폭 반응은 qPCR이다. 예시적인 qPCR은 TaqMan™ 어세이를 이용하는 방법이다.
몇몇 경우에서, qPCR은 인터칼레이팅 염료를 이용하는 것을 포함한다. 인터칼레이팅 염료의 예는 SYBR 그린 I, SYBR 그린 II, SYBR 골드, 에티디움 브로마이드, 메틸렌 블루, 파이로닌 Y, DAPI, 아크리딘 오렌지, 블루 뷰 또는 피코에리트린을 포함한다. 몇몇 경우에서, 인터칼레이팅 염료는 SYBR이다.
몇몇 경우에서, 증폭 어세이에서 타겟 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 약 5 내지 약 30 사이클이다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 적어도 약 5 사이클이다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 최대 약 30 사이클이다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 25, 약 5 내지 약 30, 약 10 내지 약 15, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 25, 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 20, 약 15 내지 약 25, 약 15 내지 약 30, 약 20 내지 약 25, 약 20 내지 약 30, 또는 약 25 내지 약 30 사이클이다.
한 측면에서, 특정 유전자형으로부터 핵산 서열의 존재, 부재, 및/또는 양을 결정하기 위한 본원에 기재된 방법은 qPCR과 같은 증폭 반응을 포함한다. 예시적인 방법에서, 유전 물질은 개체의 샘플, 예를 들어 혈액 또는 혈청 샘플로부터 얻는다. 핵산이 추출되는 특정 실시양태에서, 핵산은 후속 분석과 간섭하지 않는 임의의 기법을 이용하여 추출된다. 특정 실시양태에서, 이러한 기법은 에탄올, 메탄올 또는 이소프로필 알코올을 이용하는 알코올 침전을 이용한다. 특정 실시양태에서, 이러한 기법은 페놀, 클로로포름, 또는 이의 임의의 조합을 이용한다. 특정 실시양태에서, 이러한 기법은 세슘 클로라이드를 이용한다. 특정 실시양태에서, 이러한 기법은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 아세테이트 또는 DNA를 침전시키기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 다른 염을 이용한다. 특정 실시양태에서, 이러한 기법은 흔히 시판되는 것과 같은 컬럼 또는 레진 기반 핵산 정제 스킴을 이용하는데, 하나의 비제한적인 예는 Sigma Aldrich에서 시판되는 GenElute Bacterial Genomic DNA 키트이다. 특정 실시양태에서, 추출 후, 핵산은 후속 분석 이전에 물, 트리스 버퍼, 또는 트리스-EDTA 버퍼 중에 저장된다. 예시적인 실시양태에서, 핵산 물질은 물 중에서 추출된다. 몇몇 경우에서, 추출은 핵산 정제를 포함하지 않는다.
예시적인 qPCR 어세이에서, 핵산 샘플은 샘플 중에 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있는 타겟 핵산에 특이적인 프로브 및 프라이머, 및 DNA 폴리머라아제와 연합된다. 증폭 반응은 핵산 증폭을 위해 샘플을 가열 및 냉각하고, 프로브 상의 형광단을 여기하여 방출된 형광을 검출하기 위해 특성 파장에서 샘플을 조사하는 열 사이클러를 이용하여 수행된다. TaqMan™ 방법의 경우, 프로브는 타겟 핵산에 하이브리드화되는 경우 DNA 폴리머라아제에 의해 가수분해되는 켄처 및 형광단을 포함하는 가수분해 가능한 프로브일 수 있다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산의 존재는, 역치 값에 이르는 증폭 사이클의 수가 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 또는 20 사이클 미만인 경우, 결정된다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산은 서열 번호 5를 포함하고, 타겟 핵산의 존재는 rs911605A 유전자형의 지표이다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산은 서열 번호 6을 포함하고, 타겟 핵산의 존재는 rs911605A 유전자형의 지표이다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산은 서열 번호 7을 포함하고, 타겟 핵산의 존재는 rs1006026G 유전자형의 지표이다. 몇몇 경우에서, 타겟 핵산은 서열 번호 8을 포함하고, 타겟 서열의 존재는 rs1006026G 유전자형의 지표이다. 어세이에서 프라이머 및 프로브는 본원에 기재된 프라이머 및 프로브의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이와 같이, rs911605A 및 rs1006026G를 포함하는 하플로타입이 어세이에서 검출 가능한 경우, 멀티플렉스 어세이가 수행될 수 있다.
가용성 CD30의 검출 및 정량 방법
본원에 제공된 측면은 개체의 샘플로부터 CD30 단백질 레벨을 검출 및 정량함으로써 개체에서 상기 레벨을 분석하는 방법이다. 샘플 물질의 비제한적인 예는 혈청, 혈장, 및/또는 전혈이다. CD30은 항체 기반 어세이의 이용에 의해 검출될 수 있는데, 이때 항-CD30 항체가 이용된다. 항체 기반 검출 방법의 경우, 항-CD30 항체는 CD30의 임의의 영역에 결합할 수 있다. 몇몇 경우에서, 항-CD30 항체는 서열 번호 17 또는 서열 번호 18을 보유하는 CD30 단백질의 영역, 또는 임의의 CD30 단백질 코딩 동형체(예를 들어, P28908)의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30 항체는 서열 번호 17과 적어도 또는 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 서열 동일성을 보유하는 서열을 보유하는 CD30 단백질의 영역에 결합한다. 예시적인 분석 방법은 효소 결합 면역흡착 어세이(ELISA)를 수행하는 것을 포함한다. ELISA 어세이는 샌드위치 ELISA 또는 다이렉트 ELISA일 수 있다. 다른 예시적인 검출 방법은 면역조직화학 및 측면 흐름 어세이를 포함한다.
몇몇 경우에서, CD30 단백질은 CD30 및 CD30L 사이의 결합을 검출함으로써 검출될 수 있다. CD30 및 CD30L 사이의 결합의 분석 방법은 생체 내에서 또는 시험관 내에서, 또는 생체 외에서 어세이를 수행하는 것을 포함한다. 몇몇 경우에서, 어세이는 동시 면역침전((co-IP), 풀-다운(pull-down), 가교 단백질 상호작용 분석, 레이블링된 전사 단백질 상호작용 분석, 또는 파-웨스턴 블랏 분석, 예를 들어 FRET-FLIM을 포함하는 FRET 기반 어세이, 효모 2-하이브리드 어세이, BiFC, 또는 스플릿 루시퍼라아제 어세이를 포함한다.
질병 또는 병태 또는 이의 서브타입의 특성규명 방법
본원에서 개체에서 질병 또는 병태, 또는 질병 또는 병태의 서브타입 또는 증상을 특성규명하는 방법이 개시된다. 몇몇 경우에서, 질병 또는 병태는 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 크론병(CD)이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 궤양성 대장염(UC)이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 전신 홍반성 루푸스(SLE)이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염(RA)이다. 몇몇 경우에서, 섬유증 질환은 원발성 경화성 담관염(PSC)이다. 개체는 질병 또는 병태를 보유하는 것으로 진단될 수 있고, 본원에 개시된 실시양태는 질병 또는 병태의 중증 상태(예를 들어, 불응성 질병)로 질병 또는 병태를 보유하는 것으로 질병 또는 병태를 특성규명하는 방법을 제공한다. 몇몇 경우에서, 질병의 중증 형태는 예를 들어, 항문 질환(예를 들어, pCD), 협착 질병, 관통 질병, 협착 및 관통 질병, 회장 질병 및 회장 결장 질병과 같은 질병 또는 병태의 준임상적 표현형의 존재 또는 발생에 대한 감수성에 의해 특성규명된다.
본원에 개시된 측면은 질병 또는 병태, 또는 질병 또는 병태의 서브타입을 특성규명하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (a) 개체로부터 얻은 샘플에 대해 유전자형의 존재, 부재, 또는 레벨을 검출하도록 구성된 어세이를 수행하는 단계; 및 (b) 질병 또는 병태의 중증 형태로 질병을 특성규명하는 단계로서, 유전자형의 존재 또는 레벨이 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출되는 단계를 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 표 1-14로부터 선택된 적어도 하나의 다형을 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 rs911605A 유전자형을 포함한다(예를 들어, rs911605의 위치 501에서 "A" 대립유전자를 포함한다). 몇몇 경우에서, 유전자형은 rs911605A 유전자형(예를 들어, rs911605의 위치 501에서 "A" 대립유전자를 포함) 및 rs1006026G 유전자형(예를 들어, rs1006026의 위치 501에서 "G" 대립유전자를 포함)을 포함하는 하플로타입은 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 rs1006026G 유전자형을 포함한다(예를 들어, rs1006026의 위치 501에서 "G" 대립유전자를 포함한다). 몇몇 경우에서, 질병 또는 병태의 서브타입은 비-협착 질병, 협착 질병, 협착 및 관통 질병, 항문주변 크론병(pCD), 파네스 세포에서의 결함, PSC, 및 혈액 응고(예를 들어, 혈전)로 이루어지는 군으로부터 선택된 준임상적 표현형을 포함한다. 몇몇 경우에서, 치료제가 개체에게 투여되는데, 이때 유전자형의 존재는 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다. 몇몇 경우에서, 치료제는 CD30 리간드, TL1A의 억제제, 또는 이의 조합이다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 본원에 기재된 방법, 예를 들어 유전자형 분석 디바이스(예를 들어, qPCR, 서열결정기, 마이크로어레이 등)을 이용하여 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다.
진단 및 예후 방법
본원에서 개체의 질병 또는 병태, 또는 질병 또는 병태의 서브타입 또는 증상에 대한 감수성을 진단 또는 결정하는 방법이 개시된다. 몇몇 경우에서, 질병 또는 병태는 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 크론병(CD)이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 궤양성 대장염(UC)이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 전신 홍반성 루푸스(SLE)이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환을 류마티스 관절염(RA)이다. 몇몇 경우에서, 섬유증 질환은 원발성 경화성 담관염(PSC)이다. 개체는 질병 또는 병태를 보유하는 것으로 진단될 수 있고, 본원에 개시된 실시양태는 질병 또는 병태의 중증 형태(예를 들어, 불응성 질병)로 질병 또는 병태를 특성규명하는 방법을 제공한다. 몇몇 경우에서, 질병의 중증 형태는 예를 들어, 항문 질환(예를 들어, pCD), 협착 질병, 관통 질병, 협착 및 관통 질병, 회장 질병 및 회장 결장 질병과 같은 질병 또는 병태의 준임상적 표현형의 존재 또는 발생에 대한 감수성에 의해 특성규명된다.
본원에 개시된 측면은 개체에서 질병 또는 병태, 또는 질병 또는 병태의 서프타입을 진단하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 (a) 개체로부터 얻은 샘플에 대해 유전자형의 존재, 부재, 또는 레벨을 검출하도록 구성된 어세이를 수행하는 단계; 및 (b) 질병 또는 병태의 중증 형태로 질병을 진단하는 단계로서, 이때 유전자형의 존재 또는 레벨은 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출되는 단계를 포함한다.
또한, 본원에 개체에서 질병 또는 병태, 또는 질병 또는 병태의 서프타입을 발생시키는 것에 대한 감수성을 결정하는 방법이 제공되는데, 상기 방법은 (a) 개체로부터 얻은 샘플에 대해 유전자형의 존재, 부재, 또는 레벨을 검출하도록 구성된 어세이를 수행하는 단계; 및 (b) 질병 또는 병태, 또는 질병 또는 병태의 서브타입을 발생시키는 위험을 결정하는 단계로서, 이때 유전자형의 존재 또는 레벨은 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출되는 단계를 포함한다.
몇몇 경우에서, 유전자형은 표 1-14로부터 선택된 적어도 하나의 다형을 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 rs911605A 유전자형을 포함한다(예를 들어, rs911605의 위치 501에서 "A" 대립유전자를 포함한다). 몇몇 경우에서, 유전자형은 rs911605A 유전자형(예를 들어, rs911605의 위치 501에서 "A" 대립유전자를 포함) 및 rs1006026G 유전자형(예를 들어, rs1006026의 위치 501에서 "G" 대립유전자를 포함)을 포함하는 하플로타입은 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 rs1006026G 유전자형을 포함한다(예를 들어, rs1006026의 위치 501에서 "G" 대립유전자를 포함한다). 몇몇 경우에서, 질병 또는 병태의 서브타입은 비-협착 질병, 협착 질병, 협착 및 관통 질병, 항문주변 크론병(pCD), 파네스 세포에서의 결함, PSC, 및 혈액 응고(예를 들어, 혈전)로 이루어지는 군으로부터 선택된 준임상적 표현형을 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자형의 존재는, 유전자형을 보유하지 않는 개인과 비교하여, 개체에서 CD30 리간드의 증가된 레벨의 지표이다. 몇몇 경우에서, 치료제가 개체에게 투여되는데, 이때 유전자형의 존재는 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다. 몇몇 경우에서, 치료제는 CD30 리간드, TL1A의 억제제, 또는 이의 조합이다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 본원에 기재된 방법, 예를 들어 유전자형 분석 디바이스(예를 들어, qPCR, 서열결정기, 마이크로어레이 등)를 이용하여 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다.
치료 방법
본원에서 개체의 질병 또는 병태를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 몇몇 경우에서, 질병 또는 병태는 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 크론병(CD)이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 궤양성 대장염(UC)이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 전신 홍반성 루프스(SLE)이다. 몇몇 경우에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염(RA)이다. 몇몇 경우에서, 섬유증 질환은 원발성 경화성 담관염(PSC)이다.
본원에서 CD30L의 억제제를 개체에게 투여함으로써 개체에서 본원에 개시된 질병 또는 병태를 치료하는 방법이 개시되는데, 이때 본원에 개시된 유전자형은 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다. 유전자형은 본 개시내용에 제공된 실시양태에 기재된 유전자형 중 임의의 하나일 수 있는데, 표 1-14의 다형 중 임의의 하나 또는 조합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 rs911605A 유전자형을 포함한다(예를 들어, rs911605의 위치 501에 "A" 대립유전자를 포함한다). 몇몇 경우에서, 본원에 CD30L의 억제제를 본원에 개시된 질병 또는 병태를 앓고 있는 개체에게 투여함으로써 상기 개체를 치료하는 방법이 개시되는데, 이때 rs911605A 유전자형(예를 들어, rs911605의 위치 501에 "A" 대립유전자를 포함) 및 rs1006026G 유전자형(예를 들어, rs1006026의 위치 501에 "G" 대립유전자를 포함)을 포함하는 하플로타입은 상기 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다. 몇몇 경우에서, 상기 유전자형은 본원에 개시된 검출 방법을 이용하여 상기 개체로부터 얻은 샘플 내에서 검출된다.
본원에 개시된 측면은 CD30L의 억제제를 이용하는 개체의 치료의 진행을 모니터링하는 방법을 제공한다. 몇몇 경우에서, 모니터링은 CD30L의 억제제의 투여 이전 및 이후에 상기 개체 유래의 샘플 내에서 CD30 또는 CD30L 레벨을 정량하는 것을 포함한다. 또한, 본원에 개체의 치료를 최적화하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 치료된 개체 유래의 샘플 내에서 CD30 및/또는 CD30L의 양을 결정하는 단계 및 상기 양에 기초하여 치료를 변형하거나, 중단하거나, 또는 계속하는 단계를 포함한다.
CD30L의 억제제
몇몇 경우에서, 치료는 CD30L의 억제제를 포함하는 치료제를 개인에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, CD30L의 억제제는 CD30L, CD30, 또는 CD30L과 CD30 사이의 결합을 직접적으로 또는 간접적으로 간섭하는 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 특이적으로 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에서 사용된 바와 같이, CD30L의 억제제는 CD30L의 적어도 하나의 기능적 활성, 예를 들어 CD30에 결합하는 활성을 조절하는 제제를 포함한다. CD30L의 억제제의 비제한적인 예는 폴리펩타이드 예를 들어 항-CD30L 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 핵산, 예를 들어 안티센스 컨스트럭트, siRNA, 및 리보자임을 포함하는, CD30L에 특이적으로 결합하는 제제를 포함한다. 안티센스 컨스트럭트는 세포 내에서 전사되는 경우 CD30L을 코딩하는 mRNA의 일부분에 상보적인 RNA를 생성하는 발현 플라스미드, 및 CD30L mRNA와 하이브리드화함으로써 단백질 발현을 억제하는 올리고뉴클레오타이드를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, CD30L의 억제제는 CD30L에 결합하여 그의 활성을 억제하는 활성제로서 비-폴리펩타이드 또는 비-핵산 부분을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, CD30L의 억제제는 CD30L 및/또는 CD30에 결합하는 폴리펩타이드이다. 몇몇 경우에서, 폴리펩타이드는 CD30 폴리펩타이드 또는 이의 일부분인데, 이때 상기 일부분은 CD30L에 결합할 수 있는 능력을 보유한다. CD30 폴리펩타이드의 일부분은 서열 번호 17 또는 서열 번호: 18을 보유하는 인간 CD30에 대해 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 동일성을 보유하는 적어도 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50개의 아미노산을 포함한다. 예를 들어, CD30L의 억제제는 인간 CD30의 세포외 영역의 모두 또는 부분을 포함하는 CD30 폴리펩타이드를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, CD30 폴리펩타이드는 서열 번호 18의 아미노산 19-390 또는 CD30에 대해 적어도 약 85%, 90%, 또는 95% 서열 동일성을 보유하는 이의 결합 단편을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, CD30 폴리펩타이드는 포유동물 CD30의 상동체인데, 예를 들어 CD30L의 CD30 폴리펩타이드 억제제는 바이러스 CD30 폴리펩타이드 또는 이의 단편이다. 비제한적인 예로서, 바이러스 CD30 폴리펩타이드는 폭스바이러스, 예를 들어 엑트로멜리아 바이러스 또는 우두 바이러스 유래의 바이러스 CD30을 포함한다.
비제한적인 예에서, 상기 억제제는 항-CD30L 항체 또는 항-CD30 항체이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 항체는 전장 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 Fab 또는 scFv를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 항체는 CD30L의 세포외 도메인에 결합한다. 몇몇 실시양태에서, 항-CD30L 항체는 3개의 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3를 포함하는 중쇄; 및 3개의 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3를 포함하는 경쇄를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 100을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 101을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 102를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 103을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 104를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 105를 포함하는 LCDR3를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 106을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 107을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 108을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 109를 포함하는 LCDR1, 서열 번호 110을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 111을 포함하는 LCDR3를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 112를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 113을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 114를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 115를 포함하는 LCDR1, 서열 번호 116을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 117을 포함하는 LCDR3를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 118을 포함하는 HCDR1, 119를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 120을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 121을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 122를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 123을 포함하는 LCDR3를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 124를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 125를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 126을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 127을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 128을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 129를 포함하는 LCDR3를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 130을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 131을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 132를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 133을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 134를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 135를 포함하는 LCDR3를 포함한다.
몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 136을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 137을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 138을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 139를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 140을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 141을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 142를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 143을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 144를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 145를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 146을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 147을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 148을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 149를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 150을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 151을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 152를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-CD30L 항체는 서열 번호 153을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-CD30 항체는 서열 번호 19를 포함하는 중쇄 가변부 및 서열 번호 20을 포함하는 경쇄 가변부를 포함한다. 항-CD30 항체의 비제한적인 예는 MDX-60, Ber-H2, SGN-30(cAC10), Ki-4.dgA, HRS-3/A9, AFM13, 및 H22xKi-4를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, CD30L 컨쥬게이트는 적어도 하나의 아미노산 및 적어도 하나의 아미노산에 결합된 컨쥬케이션 모이어티를 포함하는 항-CD30L 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 적어도 하나의 아미노산은 N-말단 근방(예를 들어, N-말단 잔기 근방)에 위치된다. 예를 들어, 적어도 하나의 아미노산은 경우에 따라 N-말단으로부터 최초 10, 20, 30, 40, 또는 50개의 잔기 내에 위치된다. 몇몇 경우에서, 적어도 하나의 아미노산은 N-말단에 위치된다(즉, 적어도 하나의 아미노산은 CD30L 폴리펩타이드의 N-말단 잔기이다). 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 아미노산은 C-말단 근방(예를 들어, C-말단 잔기의 근방)에 위치된다. 예를 들어, 적어도 하나의 아미노산은 경우에 따라 C-말단으로부터 최초 10, 20, 30, 40, 또는 50개의 잔기 이내에 위치된다. 몇몇 경우에서, 적어도 하나의 아미노산은 C-말단에 위치된다(즉, 적어도 하나의 아미노산은 CD30L 폴리펩타이드의 C-말단 잔기이다). 몇몇 경우에서, CD30L 컨쥬게이트는 증강된 혈장 반감기, 예를 들어 본원에 기재된 반감기를 보유한다. 몇몇 실시양태에서, CD30L 컨쥬게이트는 기능적으로 활성형이다(예를 들어, 활성을 보유한다). 몇몇 실시양태에서, CD30L 컨쥬게이트는 기능적으로 활성형이 아니다(예를 들어, 활성이 없다). 몇몇 실시양태에서, 컨쥬케이션 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 중합체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 컨쥬게이션 모이어티는 약물, 예를 들어 본원에 기재된 추가적인 치료제이다. 몇몇 실시양태에서, 항-CD30 항체는 항체 약물 컨쥬게이트를 포함한다. 비제한적인 예로서, 항체 약물 컨쥬게이트는 브렌툭시맙, 모노메틸 아루리스타틴 E에 컨쥬게이션된 항-CD30 항체이다.
추가적인 치료제
본원에 기재된 방법을 이용하여 유용한 치료는 단독으로 또는 CD30L의 억제제와 함께 사용될 수 있는 치료제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료는 제1 치료제, 이어서 CD30L의 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료는 제1 치료제와 CD30L의 억제제를 함께 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료는 CD30L의 억제제, 이어서 제1 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 조합 요법은 같은 날 내에 투여될 수 있거나, 또는 1일, 1주, 1개월, 또는 1년 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 몇몇 경우에서, 개체가 예를 들어 TNF 억제제 및/또는 스테로이드와 같은 1차 요법에 무반응인 것으로 결정되는 경우, CD30L의 억제제가 투여된다. 그러한 결정은 1차 요법을 이용하는 치료 및 질병 상태의 모니터링 및/또는 개체가 1차 요법에 무반응인지에 대한 진단 결정에 의해 수행될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 항-TNF 요법, 예를 들어 항-TNFα 요법을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료제는 항-TNF 요법에 대한 2차 치료를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료제는 면역억제제, 또는 면역 시스템의 세기를 억제 또는 감소시키는 한 부류의 약물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 면역억제제는 항체이다. 면역억제성 치료제의 비제한적인 예는 STELARA®(우스테키누맙) 아자티오프린(AZA), 6-머캅토퓨린(6-MP), 메토트렉세이트, 시클로스포린 A(CsA)를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 선택적인 항-염증성 약물, 또는 신체 내에서 전-염증성 분자를 특이적으로 타겟팅하는 한 부류의 약물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 항-염증성 약물은 항체를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 항-염증성 약물은 소분자를 포함한다. 항-염증성 약물의 비제한적인 예는 ENTYVIO(베돌리주맙), 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트, 메살라민, 발살라지드(콜라잘) 및 올살라진(디펜텀)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 줄기세포 요법을 포함한다. 줄기세포 요법은 배아 또는 체세포 줄기세포일 수 있다. 줄기세포는 공여체(타가, allogeneic)로부터 분리되거나, 또는 개체(자가, autologous)로부터 분리될 수 있다. 줄기세포는 팽장된 지방세포 유도된 줄기세포(eASC, expanded adipose-derived stem cell), 조혈 줄기세포(HSC), 중간엽 줄기(간지) 세포(MSC), 또는 개체의 세포로부터 유도된 유도 만능 줄기세포(iPSC)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료제는 Cx601 / Alofisel®(다르바드스트로셀)을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 저분자를 포함한다. 저분자는 염증성 질환 또는 병태, 또는 섬유성 협착형 질환 또는 섬유증 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 소분자의 비제한적인 예는 Otezla®(아프레밀라스트), 알리카포르센, 또는 오자니모드(RPC-1063)를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 미토젠-활성화된 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 4(MAP4K4), 프로스타글란딘 E 수용체 4(PTGER4), 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1), 6-포스포프럭토-2-키나아제/프럭토오스-2,6-바이포스파타아제 3(PFKFB3), 인터루킨 18 수용체 보조 단백질(IL18RAP), 아데닐레이트 사이클라아제 7(ADCY7), B 림프계 타이로신 키나아제(BLK), G 단백질-커플링된 수용체 65(GPR65), 스프라우티 관련 EVH1 도메인 함유 2(SPRED2), Src 키나아제 관련 인단백질 2(SKAP2), 수용체 상호작용 세린/트레오닌 키나아제 2(RIPK2), 및 TNF 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A), 야누스 키나아제 1(JAK1), G-단백질 커플링된 수용체 35(GPR35), 가스데르민 B(GSDMB), 및 염증성 질환, 섬유증 질환, 또는 섬유성 협착형 질환의 발병기전에 연루된 유전자 유래의 유전자 발현 생성물의 작용물질을 포함한다. 치료제는 MAP4K4, PTGER4, IL18R1, PFKFB3, IL18RAP, ADCY7, GPR65, SPRED2, SKAP2, RIPK2, TL1A, JAK1, GPR35, 및 GSDMB, 및 염증성 질환, 섬유증 질환, 또는 섬유성 협착형 질환의 발병기전에 연루된 유전자 유래의 유전자 발현 생성물의 알로스테릭 조절제일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 길항물질을 포함한다. 길항물질은 MAP4K4, PTGER4, IL18R1, PFKFB3, IL18RAP, ADCY7, GPR65, SPRED2, SKAP2, RIPK2, TL1A, JAK1, GPR35, 및 GSDMB의 활성 또는 발현, 및 염증성 질환, 섬유증 질환, 또는 섬유성 협착형 질환의 발병기전에 연루된 유전자의 유래의 유전자 발현 생성물의 억제제를 포함한다. JAK1 억제제의 비제한적인 예는 룩솔리티닙(INCB018424), S-룩솔리티닙(INCB018424), 바리시티닙(LY3009104, INCB028050), 필코티닙(GLPG0634), 모멜로티닙(CYT387), 세르둘라티닙(PRT062070, PRT2070), LY2784544, NVP-BSK805, 2HCl, 토파시티닙(CP-690550, 타소시티닙), XL019, 파크리티닙(SB1518), 또는 ZM 39923 HCl을 포함한다.
몇몇 실시양태에서 추가적인 치료제는 TL1A 발현 또는 활성의 억제제를 포함한다. 몇몇 경우에서, TL1A 발현 또는 활성의 억제제는 TL1A-DR3 결합을 억제하는데 효과적이다. 몇몇 실시양태에서, TL1A 발현 또는 활성의 억제제는 TL1A의 알로스테릭 조절제를 포함한다. TL1A의 알로스테릭 조절제는 DR3에 대한 TL1A의 효과, 또는 TL1A 또는 DR3에 대한 TR6/DcR3를 효과에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다. TL1A 발현 또는 활성의 억제제는 직접적인 억제제 또는 간접적인 억제제일 수 있다. TL1A 발현의 억제제의 비제한적인 예는 RNA에서 단백질 TL1A로의 번역 억제제, TNFSF15 mRNA를 타겟팅하는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, miRNA, 또는 siRNA), 후성적 에디팅(예를 들어, TNFSF15의 DNA 결합 도메인을 타겟팅하는 것, 또는 히스톤 테일 및/또는 DNA 분자의 번역 후 변형)을 포함한다. TL1A 활성의 억제제의 비제한적인 예는 TL1A 수용체에 대한 길항물질, (DR3 및 TR6/DcR3), TL1A 항원에 대한 길항물질, 및 TL1A 매개된 질병에 관련된 유전자 발현 생성물에 대한 길항물질을 포함한다. 본원에 개시된 바와 같은 길항물질은 항-TL1A 항체, 항- TL1A-결합 항체 단편, 또는 저분자를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 소 분자는 TL1A 또는 DR3에 결합하는 소분자일 수 있다. 항-TL1A 항체는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 항-TL1A 항체는 인간화될 수 있거나, 또는 키메라일 수 있다. 항-TL1A 항체는 융합 단백질일 수 있다. 항-TL1A 항체는 차단 항-TL1A 항체일 수 있다. 차단 항체는 2개의 단백질, 예를 들어 리간드와 그의 수용체 사이의 결합을 차단한다. 따라서, 차단 항체는 DR3 또는 TR6/DcR3 수용체에 대한 TL1A의 결합을 방해하는 항체를 포함한다. 비제한적인 예에서, TL1A 차단 항체는 DR3에 결합한다. 다른 예에서, TL1A 차단 항체는 DcR3에 결합한다. 몇몇 경우에서, TL1A 항체는 TL1A에 특이적으로 결합하는 항-TL1A 항체이다.
항-TL1A 항체는 표 16 및/또는 표 17의 항체 서열 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 항-DR3 항체는 서열 번호 200258-200270 중 임의의 하나에 적어도 85% 동일한 아미노산 서열 및 서열 번호 200271-200275 중 임의의 하나에 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 항-DR3 항체는 서열 번호 200258-200270 중 임의의 하나의 HCDR1, HCDR2, HCDR3 도메인 및 서열 번호 200271-200275 중 임의의 하나의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 도메인을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 3개의 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3를 포함하는 중쇄; 및 3개의 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3를 포함하는 경쇄를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200109를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200110을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200111을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200112를 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200113을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200114를 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200115를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200116을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200117을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200118을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200119를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200120을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200121을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200122를 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200123을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200124를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200125를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200126을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200127을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200128을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200129를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200130을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200131을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200132를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200133을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200134를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200135를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200139를 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200140을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200141을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 2000136을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200137을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200138을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200139를 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200140을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200141을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200142를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200143을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200144를 포함하는 중쇄를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200145를 포함하는 경쇄를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200146을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200147을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200148을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200149를 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200150을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200151을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200152를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200153을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200154를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200155를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200156을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200157을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200158을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200159를 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200160을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200161을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200162를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200164를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200165를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200167을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200169를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200170을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200171을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200175를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200171을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200176을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200171을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200177을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200171을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200178을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200162를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200164를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200165를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200168을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200169를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200170을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200171을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200179를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200171을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200180을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200171을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200181을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200171을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200182를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200162를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200164를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200165를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200167을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200169를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200170을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200172를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200175를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200172를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200176을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200172를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200177을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200172를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200178을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200162를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200164를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200165를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200168을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200169를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200170을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200172를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200179를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200172를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200180을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200172를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200181을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200172를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200182를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200163을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200164를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200166을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200167을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200169를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200170을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200173을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200175를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200173을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200176을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200173을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200177을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200173을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200178을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200173을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200179를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200173을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200180을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200173을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200181을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200173을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200182를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200163을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200164를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200166을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200168을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200169를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200170을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200174를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200179를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200174를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200180을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200174를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200181을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200174를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200182를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200174를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200175를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200174를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200176을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200174를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200177을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200174를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200178을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200183을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200184를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200185를 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200186을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200187을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200188을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200189를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200194를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200189를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200195를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200189를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200196을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200189를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200197을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200190을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200194를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200190을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200195를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200190을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200196을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200190을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200197을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200191을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200194를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200191을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200195를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200191을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200196을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200191을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200197을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200192를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200194를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200192를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200195를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200192를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200196을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200192를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200197을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200193을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200194를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200193을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200195를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200193을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200196을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200193을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200197을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200198을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200199를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200200을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200201을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200202를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200203을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200204를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200205를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200206을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200207을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200208을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200209를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200210을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200211을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200212를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200213을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200214를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200215를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200216을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200217을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200218을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200219를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200220을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200221을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200222를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200223을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200224를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200225를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200226을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200227을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200228을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200229를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200230을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200231을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200232를 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200233을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200234를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200235를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200236을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200237을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200238을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200239를 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200240을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200241을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200242를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200243을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200246을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200247을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200248을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200249를 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200250을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200251을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200244를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200245를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200252를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200253을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200254를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200255를 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200256을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200257을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200276을 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200277을 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200278을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200279를 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200280을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200281을 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200282를 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200283을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200284를 포함하는 HCDR1, 서열 번호 200285를 포함하는 HCDR2, 서열 번호 200286을 포함하는 HCDR3, 서열 번호 200287을 포함하는 LCDR1, 서열 번호 200288을 포함하는 LCDR2, 및 서열 번호 200299를 포함하는 LCDR3를 포함한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 서열 번호 200290을 포함하는 중쇄(HC) 가변 도메인 및 서열 번호 200291을 포함하는 경쇄(LC) 가변 도메인을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 표 15의 A101-A177 중 하나 이상이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A100이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A101이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A102이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A103이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A104이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A105이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A106이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A107이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A108이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A109이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A110이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A111이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A112이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A113이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A114이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A115이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A116이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A117이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A118이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A119이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A120이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A121이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A122이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A123이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A124이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A125이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A126이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A127이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A128이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A129이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A130이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A131이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A132이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A133이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A134이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A135이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A136이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A137이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A138이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A139이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A140이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A141이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A142이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A143이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A144이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A145이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A146이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A147이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A148이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A149이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A150이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A151이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A152이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A153이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A154이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A155이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A156이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A157이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A158이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A159이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A160이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A161이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A162이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A163이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A164이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A165이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A166이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A167이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A168이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A169이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A170이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A171이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A172이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A173이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A174이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A175이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A176이다. 몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 A177이다.
몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A178이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A179이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A180이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A181이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A182이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A183이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A184이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A185이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A186이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A187이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A188이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A189이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A190이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A191이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A192이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A193이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A194이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A195이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A196이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A197이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A198이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A199이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A200이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A201이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A202이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A203이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A204이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A205이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A206이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A207이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A208이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A209이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A210이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A211이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A212이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A213이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A214이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A215이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A216이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A217이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A218이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A219이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A220이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A221이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A222이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A223이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A224이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A225이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A226이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A227이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A228이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A229이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A230이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A231이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A232이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A233이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A234이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A235이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A236이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A237이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A238이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A239이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A240이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A241이다. 몇몇 실시양태에서, 항-DR3는 A242이다.
몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 본원에 기재된 항체와 동일한 인간 TL1A의 잔기 중 적어도 하나 이상에 결합한다. 예를 들어, 항-TL1A 항체는 표 17의 A100-A177로부터 선택된 항체와 동일한 인간 TL1A의 잔기 중 적어도 하나 이상에 결합한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 A100-A177로부터 선택된 항체와 동일한 인간 TL1A의 에피토프에 결합한다. 몇몇 경우에서, 항-TL1A 항체는 100-A177로부터 선택된 항체와 동일한 인간 TL1A의 영역에 결합한다.
특정 실시양태에서, 항-TL1A 항체 또는 항원 결합 단편은 (a) 서열 번호 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 또는 541 중 임의의 하나와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및 (b) 서열 번호 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 또는 540 중 임의의 하나와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 항-TL1A 항체는 후술하는 하기 실시양태 1-547 중 임의의 하나를 포함한다.
1. 4개의 중쇄 프레임웍 영역(HFR1, HFR2, HFR3, 및 HFR4), 및 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변부와,
4개의 경쇄 프레임웍 영역(LFR1, LFR2, LFR3, 및 LFR4), 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편으로서,
상기 중쇄 가변부는
(a) (i) 서열 번호 100100을 포함하는 HFR1, (ii) 서열 번호 100108을 포함하는 HFR1, 및 (iii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100100 및 100108로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HER1으로부터 선택된 HFR1,
(b) (i) 서열 번호 100101을 포함하는 HFR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100101과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HFR2로부터 선택된 HFR2,
(c) (i) 서열 번호 100102를 포함하는 HFR3, (ii) 서열 번호 100109를 포함하는 HFR3, 및 (iii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100102 및 100109로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HER3으로부터 선택된 HFR3,
(d) (i) 서열 번호 100103을 포함하는 HFR3, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100103과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HER4로부터 선택된 HFR4,
(e) (i) 서열 번호 1009를 포함하는 HCDR1, (ii) 서열 번호 100150을 포함하는 HCDR1로서, 이때 X1은 D 및 E로부터 선택되고, X2는 I, P 및 V로부터 선택되고, X3는 G, Q, S, 및 V로부터 선택되고, X4는 F 및 Y로부터 선택되고, X5는 I 및 M으로부터 선택되는 HCDR1, (iii) 서열 번호 100200-100295로부터 선택된 HCDR1, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 1009, 100150 및 100200-295로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1로부터 선택된 HCDR1,
(f) (i) 서열 번호 10012를 포함하는 HCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10012와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2로부터 선택된 HCDR2, 및
(g) (i) 서열 번호 10015를 포함하는 HCDR3, (ii) 서열 번호 100152를 포함하는 HCDR3로서, 이때 X1은 L 및 M으로부터 선택되고, X2는 E, I, K, L, M, Q, T, V, W, 및 Y로부터 선택되는 HCDR3, (iii) 서열 번호 100296-100314로부터 선택된 HCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10015, 100152 및 100296-100314로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3로부터 선택된 HCDR3
를 포함하고,
상기 경쇄 가변부는
(a) (i) 서열 번호 100104를 포함하는 LFR1, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100104와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LFR1로부터 선택된 LFR1,
(b) (i) 서열 번호 100105를 포함하는 LFR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100105와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LFR2로부터 선택된 LFR2,
(c) (i) 서열 번호 100106을 포함하는 LFR3, (ii) 서열 번호 100110을 포함하는 LFR3, 및 (iii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100106 및 100110으로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LFR3로부터 선택된 LFR3,
(d) (i) 서열 번호 100107을 포함하는 LFR4, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100107과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LFR4로부터 선택된 LFR4,
(e) (i) 서열 번호 10018을 포함하는 LCDR1, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10018과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1으로부터 선택된 LCDR1,
(f) (i) 서열 번호 10021을 포함하는 LCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10021과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2로부터 선택된 LCDR2, 및
(g) (i) 서열 번호 10024를 포함하는 LCDR3, (ii) 서열 번호 100155를 포함하는 LCDR3로서, 이때 X1은 Q 및 N으로부터 선택되고, X2는 D, E, H, N, Q, 및 S로부터 선택되고, X3는 A 및 G로부터 선택되고, X4는 D, F, K, N, R, S, 및 T로부터 선택되는 LCDR3, (iii) 서열 번호 100315-100482로부터 선택된 LCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10024, 100155, 및 100315-100482로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3로부터 선택된 LCDR3
를 포함하는, 항체 또는 항원 결합 단편.
2. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100100을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
3. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100108을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
4. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100100과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
5. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100108과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
6. 실시양태 1-5 중 임의의 실시양태에 있어서, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
7. 실시양태 1-5 중 임의의 실시양태에 있어서, HFR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100101과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
8. 실시양태 1-7 중 임의의 실시양태에 있어서, HFR3는 서열 번호 100102를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
9. 실시양태 1-7 중 임의의 실시양태에 있어서, HFR3는 서열 번호 100109를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
10. 실시양태 1-7 중 임의의 실시양태에 있어서, HFR3는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100102와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
11. 실시양태 1-7 중 임의의 실시양태에 있어서, HFR3는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100109와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
12. 실시양태 1-11 중 임의의 실시양태에 있어서, HFR4는 서열 번호 100103을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
13. 실시양태 1-11 중 임의의 실시양태에 있어서, HFR4는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100103과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
14. 실시양태 1-13 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
15. 실시양태 1-13 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100150을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
16. 실시양태 15에 있어서, X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
17. 실시양태 15 또는 실시양태 16에 있어서, X2는 P 및 V로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
18. 실시양태 15-17 중 임의의 실시양태에 있어서, X3는 G, S, 및 V로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
19. 실시양태 15-18 중 임의의 실시양태에 있어서, X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
20. 실시양태 15-19 중 임의의 실시양태에 있어서, X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
21. 실시양태 1-13 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100200-100295로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
22. 실시양태 1-21 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
23. 실시양태 1-21 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10012와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
24. 실시양태 1-23 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
25. 실시양태 1-23 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
26. 실시양태 25에 있어서, X1은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
27. 실시양태 25 또는 실시양태 26에 있어서, X2는 E, I, K, L, M, Q, T, W, 및 Y로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
28. 실시양태 1-23 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 100296-100314로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
29. 실시양태 1-28 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
30. 실시양태 1-28 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR1은 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100104와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
31. 실시양태 1-30 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
32. 실시양태 1-30 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100105와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
33. 실시양태 1-32 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR3는 서열 번호 100106을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
34. 실시양태 1-32 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR3는 서열 번호 100110을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
35. 실시양태 1-32 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR3는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100106과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
36. 실시양태 1-32 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR3는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100110과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
37. 실시양태 1-36 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR4는 서열 번호 100107을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
38. 실시양태 1-36 중 임의의 실시양태에 있어서, LFR4는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 100107과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
39. 실시양태 1-38 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
40. 실시양태 1-38 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR1은 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10018과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
41. 실시양태 1-40 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
42. 실시양태 1-40 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10021과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
43. 실시양태 1-42 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
44. 실시양태 1-42 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
45. 실시양태 44에 있어서, X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
46. 실시양태 44 또는 실시양태 45에 있어서, X2는 D, E, H, N, 및 Q로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
47. 실시양태 44-46 중 임의의 실시양태에 있어서, X3는 A인 항체 또는 항원 결합 단편.
48. 실시양태 44-47 중 임의의 실시양태에 있어서, X4는 D, F, K, R, S, 및 T로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
49. 실시양태 1-42 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 100315-100482로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
50. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100100을 포함하고, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하고, HFR3는 서열 번호 100102를 포함하고, HFR4는 서열 번호 100103를 포함하고, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하고, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하고, LFR3는 서열 번호 100106을 포함하고, LFR4는 서열 번호 100107를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
51. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100108을 포함하고, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하고, HFR3는 서열 번호 100109를 포함하고, HFR4는 서열 번호 100103을 포함하고, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하고, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하고, LFR3는 서열 번호 100110을 포함하고, LFR4는 서열 번호 100107을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
52. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100108을 포함하고, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하고, HFR3는 서열 번호 100109를 포함하고, HFR4는 서열 번호 100103을 포함하고, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하고, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하고, LFR3는 서열 번호 100106을 포함하고, LFR4는 서열 번호 100107을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
53. 실시양태 1 및 50-52 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
54. 실시양태 1 및 50-52 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100150을 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
55. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100100을 포함하고, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하고, HFR3는 서열 번호 100102를 포함하고, HFR4는 서열 번호 100103을 포함하고, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하고, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하고, LFR3는 서열 번호 100106을 포함하고, LFR4는 서열 번호 100107을 포함하고, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
56. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100100을 포함하고, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하고, HFR3는 서열 번호 100102를 포함하고, HFR4는 서열 번호 100103을 포함하고, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하고, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하고, LFR3는 서열 번호 100106을 포함하고, LFR4는 서열 번호 100107을 포함하고, HCDR1은 서열 번호 100150을 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
57. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100108을 포함하고, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하고, HFR3는 서열 번호 100109를 포함하고, HFR4는 서열 번호 100103을 포함하고, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하고, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하고, LFR3는 서열 번호 100110을 포함하고, LFR4는 서열 번호 100107을 포함하고, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
58. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100108을 포함하고, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하고, HFR3는 서열 번호 100109를 포함하고, HFR4는 서열 번호 100103을 포함하고, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하고, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하고, LFR3는 서열 번호 100110을 포함하고, LFR4는 서열 번호 100107을 포함하고, HCDR1은 서열 번호 100150를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
59. 실시양태 1, HFR1은 서열 번호 100108을 포함하고, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하고, HFR3는 서열 번호 100109를 포함하고, HFR4는 서열 번호 100103을 포함하고, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하고, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하고, LFR3는 서열 번호 100106을 포함하고, LFR4는 서열 번호 100107을 포함하고, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
60. 실시양태 1에 있어서, HFR1은 서열 번호 100108을 포함하고, HFR2는 서열 번호 100101을 포함하고, HFR3는 서열 번호 100109를 포함하고, HFR4는 서열 번호 100103을 포함하고, LFR1은 서열 번호 100104를 포함하고, LFR2는 서열 번호 100105를 포함하고, LFR3는 서열 번호 100106을 포함하고, LFR4는 서열 번호 100107을 포함하고, HCDR1은 서열 번호 100150을 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
61. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
62. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
63. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-62 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
64. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-62 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 P인 항체 또는 항원 결합 단편.
65. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-62 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
66. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-65 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
67. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-65 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
68. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-65 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
69. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-65 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
70. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-69 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
71. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-69 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
72. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-71 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
73. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-71 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
74. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-73 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
75. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-73 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
76. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
77. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
78. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
79. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
80. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
81. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
82. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
83. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
84. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 W인 항체 또는 항원 결합 단편.
85. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-75 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
86. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-85 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
87. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-85 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
88. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-87 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
89. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-87 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
90. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-87 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 H인 항체 또는 항원 결합 단편.
91. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-87 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
92. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-87 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
93. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-87 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
94. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-93 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 A인 항체 또는 항원 결합 단편.
95. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-93 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
96. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-95 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
97. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-95 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
98. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-95 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
99. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-95 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
100. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-95 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 R인 항체 또는 항원 결합 단편.
101. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-95 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
102. 실시양태 1, 54, 56, 58, 및 60-95 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
103. 실시양태 1-102 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
104. 실시양태 103에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 1x10-9 M 이하의 Kd로 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
105. 실시양태 104에 있어서, Kd는 표준 ELISA 어세이 및 SPR로부터 선택된 방법을 이용하여 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편.
106. 실시양태 1-105 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
107. 실시양태 1-106 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DcR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
108. 실시양태 1-107 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화된 항체, CDR-이식된 항체, 키메라 항체, Fab, ScFv, 또는 이의 조합인 항체 또는 항원 결합 단편.
109. 실시양태 1-108 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH1 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
110. 실시양태 1-109 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH2 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
111. 실시양태 110에 있어서, CH2 도메인은 카바트를 이용하여 넘버링한 바와 같이 L234A, L235A, 및 G237A로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
112. 실시양태 1-111 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH3 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
113. 실시양태 1-112 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
114. 치료가 필요한 개체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시양태 1-113 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
115. 실시양태 114에 있어서, 염증성 질환은 염증성 장 질환인 방법.
116. 실시양태 115에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병을 포함하는 방법.
117. 실시양태 116에 있어서, 개체는 항-TNF알파 요법에 대해 무반응인 것으로 결정된 방법.
118. 실시양태 116 또는 실시양태 117에 있어서, 개체는 비협착/비관통, 협착, 협착 및 관통, 또는 단독 내부 관통(isolated internal penetrating)을 포함하는 질병 표현형을 포함하는 것으로 결정된 방법.
119. 서열 번호 100100-100103을 포함하는 4개의 중쇄 프레임웍 영역(HFR1, HFR2, HFR3, 및 HFR4), 및 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변부와,
서열 번호 100104-100107을 포함하는 4개의 경쇄 프레임웍 영역(LFR1, LFR2, LFR3, 및 LFR4), 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편으로서,
상기 3개의 중쇄 상보성 결정 영역은
(a) (i) 서열 번호 1009를 포함하는 HCDR1, (ii) 서열 번호 100150을 포함하는 HCDR1로서, 이때 X1은 D 및 E로부터 선택되고, X2는 I, P 및 V로부터 선택되고, X3는 G, Q, S, 및 V로부터 선택되고, X4는 F 및 Y로부터 선택되고, X5는 I 및 M으로부터 선택되는 HCDR1, (iii) 서열 번호 100200-100295로부터 선택된 HCDR1, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 1009, 100150 및 100200-100295로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1로부터 선택된 HCDR1,
(b) (i) 서열 번호 10012를 포함하는 HCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10012와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2로부터 선택된 HCDR2, 및
(c) (i) 서열 번호 10015를 포함하는 HCDR3, (ii) 서열 번호 100152를 포함하는 HCDR3로서, 이때 X1은 L 및 M으로부터 선택되고, X2는 E, I, K, L, M, Q, T, V, W, 및 Y로부터 선택되는 HCDR3, (iii) 서열 번호 100296-100314로부터 선택된 HCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10015, 100152 및 100296-100314로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3로부터 선택된 HCDR3
를 포함하고,
상기 3개의 경쇄 상보성 결정 영역은
(a) (i) 서열 번호 10018을 포함하는 LCDR1, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10018과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1으로부터 선택된 LCDR1,
(b) (i) 서열 번호 10021을 포함하는 LCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10021과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2로부터 선택된 LCDR2, 및
(c) (i) 서열 번호 10024를 포함하는 LCDR3, (ii) 서열 번호 100155를 포함하는 LCDR3로서, 이때 X1은 Q 및 N으로부터 선택되고, X2는 D, E, H, N, Q, 및 S로부터 선택되고, X3는 A 및 G로부터 선택되고, X4는 D, F, K, N, R, S, 및 T로부터 선택되는 LCDR3, (iii) 서열 번호 100315-100482로부터 선택된 LCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10024, 100155, 및 100315-100482로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3로부터 선택된 LCDR3
를 포함하는, 항체 또는 항원 결합 단편.
120. 실시양태 119에 있어서, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
121. 실시양태 119에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100150을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
122. 실시양태 121에 있어서, X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
123. 실시양태 121 또는 실시양태 122에 있어서, X2는 P 및 V로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
124. 실시양태 121-123 중 임의의 실시양태에 있어서, X3는 G, S, 및 V로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
125. 실시양태 121-124 중 임의의 실시양태에 있어서, X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
126. 실시양태 121-125 중 임의의 실시양태에 있어서, X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
127. 실시양태 119에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100200-100295로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
128. 실시양태 119-127 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
129. 실시양태 119-127 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10012와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
130. 실시양태 119-129 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
131. 실시양태 119-129 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
132. 실시양태 131에 있어서, X1은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
133. 실시양태 131 또는 실시양태 132에 있어서, X2는 E, I, K, L, M, Q, T, W, 및 Y로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
134. 실시양태 119-129 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 100296-100314로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
135. 실시양태 119-134 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR1는 서열 번호 10018을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
136. 실시양태 119-134 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR1은 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10018과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
137. 실시양태 119-136 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
138. 실시양태 119-136 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10021과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
139. 실시양태 119-138 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
140. 실시양태 119-138 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
141. 실시양태 140에 있어서, X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
142. 실시양태 140 또는 실시양태 141에 있어서, X2는 D, E, H, N, 및 Q로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
143. 실시양태 140-142 중 임의의 실시양태에 있어서, X3는 A인 항체 또는 항원 결합 단편.
144. 실시양태 140-143 중 임의의 실시양태에 있어서, X4는 D, F, K, R, S, 및 T로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
145. 실시양태 119-138 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 100315-100482로부터 선택된 아미노산을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
146. 실시양태 119에 있어서, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
147. 실시양태 119에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100150를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
148. 실시양태 119 또는 실시양태 147에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
149. 실시양태 119 또는 실시양태 147에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
150. 실시양태 119, 147-149 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
151. 실시양태 119, 147-149 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 P인 항체 또는 항원 결합 단편.
152. 실시양태 119, 147-149 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
153. 실시양태 119, 147-152 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
154. 실시양태 119, 147-152 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
155. 실시양태 119, 147-152 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
156. 실시양태 119, 147-152 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
157. 실시양태 119, 147-156 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
158. 실시양태 119, 147-156 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
159. 실시양태 119, 147-158 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
160. 실시양태 119, 147-158 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
161. 실시양태 119, 147-160 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
162. 실시양태 119, 147-160 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
163. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
164. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
165. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
166. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
167. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
168. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
169. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
170. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
171. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 W인 항체 또는 항원 결합 단편.
172. 실시양태 119, 147-162 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
173. 실시양태 119, 147-172 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
174. 실시양태 119, 147-172 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
175. 실시양태 119, 147-174 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
176. 실시양태 119, 147-174 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
177. 실시양태 119, 147-174 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 H인 항체 또는 항원 결합 단편.
178. 실시양태 119, 147-174 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
179. 실시양태 119, 147-174 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
180. 실시양태 119, 147-174 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
181. 실시양태 119, 147-180 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 A인 항체 또는 항원 결합 단편.
182. 실시양태 119, 147-180 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
183. 실시양태 119, 147-182 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
184. 실시양태 119, 147-182 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
185. 실시양태 119, 147-182 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
186. 실시양태 119, 147-182 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
187. 실시양태 119, 147-182 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 R인 항체 또는 항원 결합 단편.
188. 실시양태 119, 147-182 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
189. 실시양태 119, 147-182 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
190. 실시양태 119-189 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
191. 실시양태 190에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 1x10-9 M 이하의 Kd로 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
192. 실시양태 191에 있어서, Kd는 표준 ELISA 어세이 및 SPR로부터 선택된 방법을 이용하여 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편.
193. 실시양태 119-192 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
194. 실시양태 119-193 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DcR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
195. 실시양태 119-194 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화된 항체, CDR-이식된 항체, 키메라 항체, Fab, ScFv, 또는 이의 조합인 항체 또는 항원 결합 단편.
196. 실시양태 119-195 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH1 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
197. 실시양태 119-196 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH2 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
198. 실시양태 197에 있어서, CH2 도메인은 카바트를 이용하여 넘버링한 바와 같이 L234A, L235A, 및 G237A로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
199. 실시양태 119-198 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH3 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
200. 실시양태 119-199 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
201. 치료가 필요한 개체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시양태 119-199 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
202. 실시양태 201에 있어서, 염증성 질환은 염증성 장 질환인 방법.
203. 실시양태 202에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병을 포함하는 방법.
204. 실시양태 203에 있어서, 개체는 항-TNF알파 요법에 대해 무반응인 것으로 결정된 방법.
205. 실시양태 203 또는 실시양태 204에 있어서, 개체는 비협착/비관통, 협착, 협착 및 관통, 또는 단독 내부 관통(isolated internal penetrating)을 포함하는 질병 표현형을 포함하는 것으로 결정된 방법.
206. 각각 서열 번호 100108, 100101, 100109, 및 100103을 포함하는 4개의 중쇄 프레임웍 영역(HFR1, HFR2, HFR3, 및 HFR4), 및 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변부와,
각각 서열 번호 100104, 100105, 100110, 및 100107을 포함하는 4개의 경쇄 프레임웍 영역(LFR1, LFR2, LFR3, 및 LFR4), 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편으로서,
상기 3개의 중쇄 상보성 결정 영역은
(a) (i) 서열 번호 1009를 포함하는 HCDR1, (ii) 서열 번호 100150을 포함하는 HCDR1로서, 이때 X1은 D 및 E로부터 선택되고, X2는 I, P 및 V로부터 선택되고, X3는 G, Q, S, 및 V로부터 선택되고, X4는 F 및 Y로부터 선택되고, X5는 I 및 M으로부터 선택되는 HCDR1, (iii) 서열 번호 100200-100295로부터 선택된 HCDR1, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 1009, 100150 및 100200-100295로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1로부터 선택된 HCDR1,
(b) (i) 서열 번호 10012를 포함하는 HCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10012와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2로부터 선택된 HCDR2, 및
(c) (i) 서열 번호 10015를 포함하는 HCDR3, (ii) 서열 번호 100152를 포함하는 HCDR3로서, 이때 X1은 L 및 M으로부터 선택되고, X2는 E, I, K, L, M, Q, T, V, W, 및 Y로부터 선택되는 HCDR3, (iii) 서열 번호 100296-100314로부터 선택된 HCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10015, 100152 및 100296-100314로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3로부터 선택된 HCDR3
를 포함하고,
상기 3개의 경쇄 상보성 결정 영역은
(a) (i) 서열 번호 10018을 포함하는 LCDR1, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10018과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1으로부터 선택된 LCDR1,
(b) (i) 서열 번호 10021을 포함하는 LCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10021과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2로부터 선택된 LCDR2, 및
(c) (i) 서열 번호 10024를 포함하는 LCDR3, (ii) 서열 번호 100155를 포함하는 LCDR3로서, 이때 X1은 Q 및 N으로부터 선택되고, X2는 D, E, H, N, Q, 및 S로부터 선택되고, X3는 A 및 G로부터 선택되고, X4는 D, F, K, N, R, S, 및 T로부터 선택되는 LCDR3, (iii) 서열 번호 100315-100482로부터 선택된 LCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10024, 100155, 및 100315-100482로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3로부터 선택된 LCDR3
를 포함하는, 항체 또는 항원 결합 단편.
207. 실시양태 206에 있어서, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
208. 실시양태 206에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100150을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
209. 실시양태 208에 있어서, X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
210. 실시양태 208 또는 실시양태 209에 있어서, X2는 P 및 V로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
211. 실시양태 208-210 중 임의의 실시양태에 있어서, X3는 G, S, 및 V로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
212. 실시양태 208-211 중 임의의 실시양태에 있어서, X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
213. 실시양태 208-212 중 임의의 실시양태에 있어서, X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
214. 실시양태 206에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100200-100295로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
215. 실시양태 206-214 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
216. 실시양태 206-214 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10012와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
217. 실시양태 206-216 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
218. 실시양태 206-216 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
219. 실시양태 218에 있어서, X1은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
220. 실시양태 218 또는 실시양태 219에 있어서, X2는 E, I, K, L, M, Q, T, W, 및 Y로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
221. 실시양태 206-220 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 100296-100314로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
222. 실시양태 206-221 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR1는 서열 번호 10018을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
223. 실시양태 206-221 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR1은 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10018과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
224. 실시양태 206-223 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
225. 실시양태 206-223 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10021과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
226. 실시양태 206-225 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
227. 실시양태 206-225 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
228. 실시양태 227에 있어서, X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
229. 실시양태 227 또는 실시양태 228에 있어서, X2는 D, E, H, N, 및 Q로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
230. 실시양태 227-229 중 임의의 실시양태에 있어서, X3는 A인 항체 또는 항원 결합 단편.
231. 실시양태 227-230 중 임의의 실시양태에 있어서, X4는 D, F, K, R, S, 및 T로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
232. 실시양태 227-230 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 100315-100482로부터 선택된 아미노산을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
233. 실시양태 206에 있어서, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
234. 실시양태 206에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100150를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
235. 실시양태 206 또는 실시양태 234에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
236. 실시양태 206 또는 실시양태 234에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
237. 실시양태 206, 234-236 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
238. 실시양태 206, 234-236 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 P인 항체 또는 항원 결합 단편.
239. 실시양태 206, 234-236 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
240. 실시양태 206, 234-239 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
241. 실시양태 206, 234-239 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
242. 실시양태 206, 234-239 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
243. 실시양태 206, 234-239 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
244. 실시양태 206, 234-243 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
245. 실시양태 206, 234-243 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
246. 실시양태 206, 234-245 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
247. 실시양태 206, 234-245 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
248. 실시양태 206, 234-247 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
249. 실시양태 206, 234-247 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
250. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
251. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
252. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
253. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
254. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
255. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
256. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
257. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
258. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 W인 항체 또는 항원 결합 단편.
259. 실시양태 206, 234-249 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
260. 실시양태 206, 234-259 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
261. 실시양태 206, 234-259 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
262. 실시양태 206, 234-261 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
263. 실시양태 206, 234-261 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
264. 실시양태 206, 234-261 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 H인 항체 또는 항원 결합 단편.
265. 실시양태 206, 234-261 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
266. 실시양태 206, 234-261 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
267. 실시양태 206, 234-261 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
268. 실시양태 206, 234-267 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 A인 항체 또는 항원 결합 단편.
269. 실시양태 206, 234-267 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
270. 실시양태 206, 234-269 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
271. 실시양태 206, 234-269 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
272. 실시양태 206, 234-269 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
273. 실시양태 206, 234-269 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
274. 실시양태 206, 234-269 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 R인 항체 또는 항원 결합 단편.
275. 실시양태 206, 234-269 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
276. 실시양태 206, 234-269 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
277. 실시양태 206-276 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
278. 실시양태 277에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 1x10-9 M 이하의 Kd로 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
279. 실시양태 278에 있어서, Kd는 표준 ELISA 어세이 및 SPR로부터 선택된 방법을 이용하여 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편.
280. 실시양태 206-279 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
281. 실시양태 206-280 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DcR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
282. 실시양태 206-281 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화된 항체, CDR-이식된 항체, 키메라 항체, Fab, ScFv, 또는 이의 조합인 항체 또는 항원 결합 단편.
283. 실시양태 206-282 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH1 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
284. 실시양태 206-283 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH2 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
285. 실시양태 284에 있어서, CH2 도메인은 카바트를 이용하여 넘버링한 바와 같이 L234A, L235A, 및 G237A로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
286. 실시양태 206-285 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH3 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
287. 실시양태 206-286 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
288. 치료가 필요한 개체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시양태 206-286 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
289. 실시양태 288에 있어서, 염증성 질환은 염증성 장 질환인 방법.
290. 실시양태 289에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병을 포함하는 방법.
291. 실시양태 290에 있어서, 개체는 항-TNF알파 요법에 대해 무반응인 것으로 결정된 방법.
292. 실시양태 290 또는 실시양태 291에 있어서, 개체는 비협착/비관통, 협착, 협착 및 관통, 또는 단독 내부 관통을 포함하는 질병 표현형을 포함하는 것으로 결정된 방법.
293. 각각 서열 번호 100108, 100101, 100109, 및 100103을 포함하는 4개의 중쇄 프레임웍 영역(HFR1, HFR2, HFR3, 및 HFR4), 및 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변부와,
서열 번호 100104-100107을 포함하는 4개의 경쇄 프레임웍 영역(LFR1, LFR2, LFR3, 및 LFR4), 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편으로서,
상기 3개의 중쇄 상보성 결정 영역은
(a) (i) 서열 번호 1009를 포함하는 HCDR1, (ii) 서열 번호 100150을 포함하는 HCDR1로서, 이때 X1은 D 및 E로부터 선택되고, X2는 I, P 및 V로부터 선택되고, X3는 G, Q, S, 및 V로부터 선택되고, X4는 F 및 Y로부터 선택되고, X5는 I 및 M으로부터 선택되는 HCDR1, (iii) 서열 번호 100200-100295로부터 선택된 HCDR1, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 1009, 100150 및 100200-100295로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1로부터 선택된 HCDR1,
(b) (i) 서열 번호 10012를 포함하는 HCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10012와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2로부터 선택된 HCDR2, 및
(c) (i) 서열 번호 10015를 포함하는 HCDR3, (ii) 서열 번호 100152를 포함하는 HCDR3로서, 이때 X1은 L 및 M으로부터 선택되고, X2는 E, I, K, L, M, Q, T, V, W, 및 Y로부터 선택되는 HCDR3, (iii) 서열 번호 100296-100314로부터 선택된 HCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10015, 100152 및 100296-100314로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3로부터 선택된 HCDR3
를 포함하고,
상기 3개의 경쇄 상보성 결정 영역은
(a) (i) 서열 번호 10018을 포함하는 LCDR1, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10018과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1으로부터 선택된 LCDR1,
(b) (i) 서열 번호 10021을 포함하는 LCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10021과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2로부터 선택된 LCDR2, 및
(c) (i) 서열 번호 10024를 포함하는 LCDR3, (ii) 서열 번호 100155를 포함하는 LCDR3로서, 이때 X1은 Q 및 N으로부터 선택되고, X2는 D, E, H, N, Q, 및 S로부터 선택되고, X3는 A 및 G로부터 선택되고, X4는 D, F, K, N, R, S, 및 T로부터 선택되는 LCDR3, (iii) 서열 번호 100315-100482로부터 선택된 LCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10024, 100155, 및 100315-100482로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3로부터 선택된 LCDR3
를 포함하는, 항체 또는 항원 결합 단편.
294. 실시양태 293에 있어서, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
295. 실시양태 293에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100150을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
296. 실시양태 295에 있어서, X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
297. 실시양태 295 또는 실시양태 296에 있어서, X2는 P 및 V로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
298. 실시양태 295-297 중 임의의 실시양태에 있어서, X3는 G, S, 및 V로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
299. 실시양태 295-298 중 임의의 실시양태에 있어서, X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
300. 실시양태 295-299 중 임의의 실시양태에 있어서, X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
301. 실시양태 293에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100200-100295로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
302. 실시양태 293-301 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
303. 실시양태 293-301 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10012와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
304. 실시양태 293-303 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
305. 실시양태 293-303 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
306. 실시양태 305에 있어서, X1은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
307. 실시양태 305 또는 실시양태 306에 있어서, X2는 E, I, K, L, M, Q, T, W, 및 Y로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
308. 실시양태 293-303 중 임의의 실시양태에 있어서, HCDR3는 서열 번호 100296-100314로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
309. 실시양태 293-308 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR1는 서열 번호 10018을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
310. 실시양태 293-308 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR1은 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10018과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
311. 실시양태 293-310 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
312. 실시양태 293-310 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR2는 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10021과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
313. 실시양태 293-312 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
314. 실시양태 293-312 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
315. 실시양태 314에 있어서, X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
316. 실시양태 314 또는 실시양태 315에 있어서, X2는 D, E, H, N, 및 Q로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
317. 실시양태 314-316 중 임의의 실시양태에 있어서, X3는 A인 항체 또는 항원 결합 단편.
318. 실시양태 314-317 중 임의의 실시양태에 있어서, X4는 D, F, K, R, S, 및 T로부터 선택되는 항체 또는 항원 결합 단편.
319. 실시양태 314-312 중 임의의 실시양태에 있어서, LCDR3는 서열 번호 100315-100482로부터 선택된 아미노산을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
320. 실시양태 293에 있어서, HCDR1은 서열 번호 1009를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 10015를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 10024를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
321. 실시양태 293에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100150를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
322. 실시양태 293 또는 실시양태 321에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
323. 실시양태 293 또는 실시양태 321에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
324. 실시양태 293, 321-323 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
325. 실시양태 293, 321-323 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 P인 항체 또는 항원 결합 단편.
326. 실시양태 293, 321-323 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
327. 실시양태 293, 321-326 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
328. 실시양태 293, 321-326 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
329. 실시양태 293, 321-326 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
330. 실시양태 293, 321-326 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
331. 실시양태 293, 321-330 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
332. 실시양태 293, 321-330 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
333. 실시양태 293, 321-332 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
334. 실시양태 293, 321-332 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
335. 실시양태 293, 321-334 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
336. 실시양태 293, 321-334 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
337. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
338. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
339. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
340. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
341. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
342. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
343. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
344. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
345. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 W인 항체 또는 항원 결합 단편.
346. 실시양태 293, 321-336 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
347. 실시양태 293, 321-346 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
348. 실시양태 293, 321-346 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
349. 실시양태 293, 321-348 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
350. 실시양태 293, 321-348 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
351. 실시양태 293, 321-348 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 H인 항체 또는 항원 결합 단편.
352. 실시양태 293, 321-348 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
353. 실시양태 293, 321-348 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
354. 실시양태 293, 321-348 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
355. 실시양태 293, 321-354 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 A인 항체 또는 항원 결합 단편.
356. 실시양태 293, 321-354 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
357. 실시양태 293, 321-356 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
358. 실시양태 293, 321-356 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
359. 실시양태 293, 321-356 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
360. 실시양태 293, 321-356 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
361. 실시양태 293, 321-356 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 R인 항체 또는 항원 결합 단편.
362. 실시양태 293, 321-356 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
363. 실시양태 293, 321-356 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
364. 실시양태 293-363 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
365. 실시양태 364에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 1x10-9 M 이하의 Kd로 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
366. 실시양태 365에 있어서, Kd는 표준 ELISA 어세이 및 SPR로부터 선택된 방법을 이용하여 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편.
367. 실시양태 293-366 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
368. 실시양태 293-367 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DcR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
369. 실시양태 293-368 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화된 항체, CDR-이식된 항체, 키메라 항체, Fab, ScFv, 또는 이의 조합인 항체 또는 항원 결합 단편.
370. 실시양태 293-369 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH1 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
371. 실시양태 293-370 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH2 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
372. 실시양태 371에 있어서, CH2 도메인은 카바트를 이용하여 넘버링한 바와 같이 L234A, L235A, 및 G237A로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
373. 실시양태 293-372 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH3 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
374. 실시양태 293-373 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
375. 치료가 필요한 개체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시양태 293-373 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
376. 실시양태 375에 있어서, 염증성 질환은 염증성 장 질환인 방법.
377. 실시양태 376에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병을 포함하는 방법.
378. 실시양태 377에 있어서, 개체는 항-TNF알파 요법에 대해 무반응인 것으로 결정된 방법.
379. 실시양태 377 또는 실시양태 378에 있어서, 개체는 비협착/비관통, 협착, 협착 및 관통, 또는 단독 내부 관통을 포함하는 질병 표현형을 포함하는 것으로 결정된 방법.
380. 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변부; 및
3개의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편으로서,
상기 3개의 중쇄 상보성 결정 영역은
(a) (i) 서열 번호 1009를 포함하는 HCDR1, (ii) 서열 번호 100150을 포함하는 HCDR1로서, 이때 X1은 D 및 E로부터 선택되고, X2는 I, P 및 V로부터 선택되고, X3는 G, Q, S, 및 V로부터 선택되고, X4는 F 및 Y로부터 선택되고, X5는 I 및 M으로부터 선택되는 HCDR1, (iii) 서열 번호 100200-100295로부터 선택된 HCDR1, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 1009, 100150 및 100200-100295로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1로부터 선택된 HCDR1,
(b) (i) 서열 번호 10012를 포함하는 HCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10012와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2로부터 선택된 HCDR2, 및
(c) (i) 서열 번호 10015를 포함하는 HCDR3, (ii) 서열 번호 100152를 포함하는 HCDR3로서, 이때 X1은 L 및 M으로부터 선택되고, X2는 E, I, K, L, M, Q, T, V, W, 및 Y로부터 선택되는 HCDR3, (iii) 서열 번호 100296-100314로부터 선택된 HCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10015, 100152 및 100296-100314로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3로부터 선택된 HCDR3
를 포함하고,
상기 3개의 경쇄 상보성 결정 영역은
(a) (i) 서열 번호 10018을 포함하는 LCDR1, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10018과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1으로부터 선택된 LCDR1,
(b) (i) 서열 번호 10021을 포함하는 LCDR2, 및 (ii) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10021과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2로부터 선택된 LCDR2, 및
(c) (i) 서열 번호 10024를 포함하는 LCDR3, (ii) 서열 번호 100155를 포함하는 LCDR3로서, 이때 X1은 Q 및 N으로부터 선택되고, X2는 D, E, H, N, Q, 및 S로부터 선택되고, X3는 A 및 G로부터 선택되고, X4는 D, F, K, N, R, S, 및 T로부터 선택되는 LCDR3, (iii) 서열 번호 100315-100482로부터 선택된 LCDR3, 및 (iv) 최대 5개, 4개, 3개, 또는 2개의 아미노산까지 서열 번호 10024, 100155, 및 100315-100482로 이루어지는 군으로부터 선택된 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3로부터 선택된 LCDR3
를 포함하는, 항체 또는 항원 결합 단편.
381. 실시양태 380에 있어서, HCDR1은 서열 번호 100150를 포함하고, HCDR2는 서열 번호 10012를 포함하고, HCDR3는 서열 번호 100152를 포함하고, LCDR1은 서열 번호 10018을 포함하고, LCDR2는 서열 번호 10021을 포함하고, LCDR3는 서열 번호 100155를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
382. 실시양태 380 또는 실시양태 381에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
383. 실시양태 380 또는 실시양태 381에 있어서, 서열 번호 100150의 X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
384. 실시양태 380-383 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
385. 실시양태 380-383 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 P인 항체 또는 항원 결합 단편.
386. 실시양태 380-383 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
387. 실시양태 380-386 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
388. 실시양태 380-386 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
389. 실시양태 380-386 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
390. 실시양태 380-386 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X3는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
391. 실시양태 380-390 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
392. 실시양태 380-390 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X4는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
393. 실시양태 380-392 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
394. 실시양태 380-392 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100150의 X5는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
395. 실시양태 380-394 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
396. 실시양태 380-394 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X1은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
397. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
398. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
399. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
400. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
401. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
402. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
403. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
404. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
405. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 W인 항체 또는 항원 결합 단편.
406. 실시양태 380-396 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100152의 X2는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
407. 실시양태 380-406 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
408. 실시양태 380-406 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
409. 실시양태 380-408 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
410. 실시양태 380-408 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
411. 실시양태 380-408 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 H인 항체 또는 항원 결합 단편.
412. 실시양태 380-408 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
413. 실시양태 380-408 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
414. 실시양태 380-408 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X2는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
415. 실시양태 380-414 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 A인 항체 또는 항원 결합 단편.
416. 실시양태 380-414 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
417. 실시양태 380-416 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
418. 실시양태 380-416 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
419. 실시양태 380-416 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
420. 실시양태 380-416 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
421. 실시양태 380-416 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 R인 항체 또는 항원 결합 단편.
422. 실시양태 380-416 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
423. 실시양태 380-416 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 100155의 X4는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
424. 실시양태 380-423 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
425. 실시양태 424에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 1x10-9 M 이하의 Kd로 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
426. 실시양태 425에 있어서, Kd는 표준 ELISA 어세이 및 SPR로부터 선택된 방법을 이용하여 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편.
427. 실시양태 380-426 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
428. 실시양태 380-427 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DcR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
429. 실시양태 380-428 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화된 항체, CDR-이식된 항체, 키메라 항체, Fab, ScFv, 또는 이의 조합인 항체 또는 항원 결합 단편.
430. 실시양태 380-429 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH1 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
431. 실시양태 380-430 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH2 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
432. 실시양태 431에 있어서, CH2 도메인은 카바트를 이용하여 넘버링한 바와 같이 L234A, L235A, 및 G237A로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
433. 실시양태 380-432 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH3 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
434. 실시양태 380-433 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
435. 치료가 필요한 개체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시양태 380-433 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
436. 실시양태 435에 있어서, 염증성 질환은 염증성 장 질환인 방법.
437. 실시양태 436에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병을 포함하는 방법.
438. 실시양태 437에 있어서, 개체는 항-TNF알파 요법에 대해 무반응인 것으로 결정된 방법.
439. 실시양태 437 또는 실시양태 438에 있어서, 개체는 비협착/비관통, 협착, 협착 및 관통, 또는 단독 내부 관통을 포함하는 질병 표현형을 포함하는 것으로 결정된 방법.
440. 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054를 포함하는 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10053을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
441. 실시양태 440에 있어서, 중쇄 가변부는 서열 번호 10052를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
442. 실시양태 440에 있어서, 중쇄 가변부는 서열 번호 10054를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
443. 실시양태 440-442 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X1은 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
444. 실시양태 440-442 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X1은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
445. 실시양태 440-444 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X2는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
446. 실시양태 440-444 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X2는 P인 항체 또는 항원 결합 단편.
447. 실시양태 440-444 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X2는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
448. 실시양태 440-447 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
449. 실시양태 440-447 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X3는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
450. 실시양태 440-447 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X3는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
451. 실시양태 440-447 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X3는 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
452. 실시양태 440-451 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
453. 실시양태 440-451 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X4는 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
454. 실시양태 440-453 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X5는 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
455. 실시양태 440-453 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X5는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
456. 실시양태 440-455 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X6는 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
457. 실시양태 440-455 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X6는 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
458. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
459. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 I인 항체 또는 항원 결합 단편.
460. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
461. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 L인 항체 또는 항원 결합 단편.
462. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 M인 항체 또는 항원 결합 단편.
463. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
464. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
465. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 V인 항체 또는 항원 결합 단편.
466. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 W인 항체 또는 항원 결합 단편.
467. 실시양태 440-457 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10052 또는 서열 번호 10054의 X7은 Y인 항체 또는 항원 결합 단편.
468. 실시양태 440-467 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X1은 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
469. 실시양태 440-467 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X1은 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
470. 실시양태 440-469 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
471. 실시양태 440-469 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X2는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
472. 실시양태 440-469 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X2는 H인 항체 또는 항원 결합 단편.
473. 실시양태 440-469 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X2는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
474. 실시양태 440-469 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X2는 Q인 항체 또는 항원 결합 단편.
475. 실시양태 440-469 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X2는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
476. 실시양태 440-475 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X3는 E인 항체 또는 항원 결합 단편.
477. 실시양태 440-475 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X3는 G인 항체 또는 항원 결합 단편.
478. 실시양태 440-477 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X4는 D인 항체 또는 항원 결합 단편.
479. 실시양태 440-477 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X4는 F인 항체 또는 항원 결합 단편.
480. 실시양태 440-477 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X4는 K인 항체 또는 항원 결합 단편.
481. 실시양태 440-477 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X4는 N인 항체 또는 항원 결합 단편.
482. 실시양태 440-477 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X4는 R인 항체 또는 항원 결합 단편.
483. 실시양태 440-477 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X4는 S인 항체 또는 항원 결합 단편.
484. 실시양태 440-477 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 10053의 X4는 T인 항체 또는 항원 결합 단편.
485. 서열 번호 10036의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10038의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
486. 서열 번호 10040의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10042의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
487. 서열 번호 10040의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10038의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
488. 서열 번호 10044의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10038의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
489. 서열 번호 10043의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10038의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
490. 서열 번호 10045의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10038의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
491. 서열 번호 10046의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10038의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
492. 서열 번호 10040의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10047의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
493. 서열 번호 10040의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10048의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
494. 서열 번호 10040의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10049의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
495. 서열 번호 10040의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10050의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
496. 서열 번호 10040의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10051의 경쇄 가변부를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
497. 실시양태 440-496 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
498. 실시양태 497에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 1x10-9 M 이하의 Kd로 인간 TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
499. 실시양태 498에 있어서, Kd는 표준 ELISA 어세이 및 SPR로부터 선택된 방법을 이용하여 측정되는 항체 또는 항원 결합 단편.
500. 실시양태 440-499 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
501. 실시양태 440-500 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 TL1A에 대한 DcR3의 결합을 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편.
502. 실시양태 440-501 중 임의의 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 인간화된 항체, CDR-이식된 항체, 키메라 항체, Fab, ScFv, 또는 이의 조합인 항체 또는 항원 결합 단편.
503. 실시양태 440-502 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH1 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
504. 실시양태 440-503 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH2 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
505. 실시양태 504에 있어서, CH2 도메인은 카바트를 이용하여 넘버링한 바와 같이 L234A, L235A, 및 G237A로부터 선택된 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
506. 실시양태 440-505 중 임의의 실시양태에 있어서, 인간 CH3 도메인을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
507. 실시양태 440-506 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
508. 치료가 필요한 개체에서 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시양태 440-506 중 임의의 실시양태의 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
509. 실시양태 508에 있어서, 염증성 질환은 염증성 장 질환인 방법.
510. 실시양태 509에 있어서, 염증성 장 질환은 크론병을 포함하는 방법.
511. 실시양태 510에 있어서, 개체는 항-TNF알파 요법에 대해 무반응인 것으로 결정된 방법.
512. 실시양태 510 또는 실시양태 511에 있어서, 개체는 비협착/비관통, 협착, 협착 및 관통, 또는 단독 내부 관통을 포함하는 질병 표현형을 포함하는 것으로 결정된 방법.
513. 실시양태 1-112, 119-199, 206-286, 293-373, 380-433, 및 440-506 중 임의의 실시양태의 참조 항체와 동일한 인간 TL1A의 영역에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
514. 서열 번호 10036의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10038의 경쇄 가변부를 포함하는 참조 항체와 동일한 인간 TL1A의 영역에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
515. 서열 번호 10040의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10042의 경쇄 가변부를 포함하는 참조 항체와 동일한 인간 TL1A의 영역에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
516. 서열 번호 10040의 중쇄 가변부, 및 서열 번호 10038의 경쇄 가변부를 포함하는 참조 항체와 동일한 인간 TL1A의 영역에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
517. (a) 서열 번호 553에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
(b) 서열 번호 554 내지 564 또는 574 내지 577 중 임의의 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및
(c) 서열 번호 565 내지 568 또는 578 내지 581 중 임의의 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3
를 포함하는 중쇄 가변부; 및
(d) 서열 번호 569 또는 570 중 임의의 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
(e) 서열 번호 488에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
(f) 서열 번호 571 내지 573 또는 582 내지 585 중 임의의 하나에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3
를 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
518. (a) 서열 번호 553에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
(b) 서열 번호 559에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및
(c) 서열 번호 567에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3
를 포함하는 중쇄 가변부; 및
(d) 서열 번호 569에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
(e) 서열 번호 488에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
(f) 서열 번호 573에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3
를 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
519. (a) 서열 번호 553에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
(b) 서열 번호 563에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및
(c) 서열 번호 568에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3
를 포함하는 중쇄 가변부; 및
(d) 서열 번호 569에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
(e) 서열 번호 488에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
(f) 서열 번호 572에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3
를 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
520. (a) 서열 번호 553에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
(b) 서열 번호 555에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및
(c) 서열 번호 566에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3
를 포함하는 중쇄 가변부; 및
(d) 서열 번호 569에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
(e) 서열 번호 488에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
(f) 서열 번호 572에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3
를 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
521. (a) 서열 번호 553에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
(b) 서열 번호 558에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및
(c) 서열 번호 566에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3
를 포함하는 중쇄 가변부; 및
(d) 서열 번호 569에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
(e) 서열 번호 488에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
(f) 서열 번호 572에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3
를 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
522. (a) 서열 번호 553에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1;
(b) 서열 번호 564에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및
(c) 서열 번호 568에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3
를 포함하는 중쇄 가변부; 및
(d) 서열 번호 569에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1;
(e) 서열 번호 488에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및
(f) 서열 번호 572에 의해 제시된 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3
를 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
523. (a) 서열 번호 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 또는 541 중 임의의 하나 유래의 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3를 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 또는 540 중 임의의 하나 유래의 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3를 포함하는 중쇄 가변부
를 포함하고, 이때 CDR은 카바트, 코티아, 또는 IMTG 방법 또는 이의 조합에 의해 규정되는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
524. 실시양태 517 내지 523 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 545에 의해 제시된 것과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 1을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
525. 실시양태 517 내지 524 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 546에 의해 제시된 것과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 2를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
526. 실시양태 517 내지 525 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 547 또는 586 내지 588에 제시된 것과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 3를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
527. 실시양태 517 내지 526 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 545에 의해 제시된 것과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 1을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
528. 실시양태 517 내지 527 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 549에 의해 제시된 것과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 1을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
529. 실시양태 517 내지 528 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 550에 의해 제시된 것과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 2를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
530. 실시양태 517 내지 529 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 551에 의해 제시된 것과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 3를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
531. 실시양태 517 내지 530 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 552에 의해 제시된 것과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 4를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
532. 실시양태 517-531 중 임의의 한 실시양태에 있어서,
(a) 서열 번호 545에 의해 제시된 것과 적어도 90% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 1;
(b) 서열 번호 546에 의해 제시된 것과 적어도 90% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 2;
(c) 서열 번호 547 또는 586 내지 588에 의해 제시된 것과 적어도 90% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 3;
(d) 서열 번호 548에 의해 제시된 것과 적어도 90% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 4;
(e) 서열 번호 549에 의해 제시된 것과 적어도 90% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 1;
(f) 서열 번호 550에 의해 제시된 것과 적어도 90% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 2;
(g) 서열 번호 551에 의해 제시된 것과 적어도 90% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 3; 및
(h) 서열 번호 552에 의해 제시된 것과 적어도 90% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 4
를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
533. 실시양태 532에 있어서,
(a) 서열 번호 545에 의해 제시된 것과 적어도 95% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 1;
(b) 서열 번호 546에 의해 제시된 것과 적어도 95% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 2;
(c) 서열 번호 547 또는 586 내지 588에 의해 제시된 것과 적어도 95% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 3;
(d) 서열 번호 548에 의해 제시된 것과 적어도 95% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 4;
(e) 서열 번호 549에 의해 제시된 것과 적어도 95% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 1;
(f) 서열 번호 550에 의해 제시된 것과 적어도 95% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 2;
(g) 서열 번호 551에 의해 제시된 것과 적어도 95% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 3; 및
(h) 서열 번호 552에 의해 제시된 것과 적어도 95% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 4
를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
534. 실시양태 532에 있어서,
(a) 서열 번호 545에 의해 제시된 것과 적어도 97% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 1;
(b) 서열 번호 546에 의해 제시된 것과 적어도 97% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 2;
(c) 서열 번호 547 또는 586 내지 588에 의해 제시된 것과 적어도 97% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 3;
(d) 서열 번호 548에 의해 제시된 것과 적어도 97% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 4;
(e) 서열 번호 549에 의해 제시된 것과 적어도 97% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 1;
(f) 서열 번호 550에 의해 제시된 것과 적어도 97% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 2;
(g) 서열 번호 551에 의해 제시된 것과 적어도 97% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 3; 및
(h) 서열 번호 552에 의해 제시된 것과 적어도 97% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 4
를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
535. 실시양태 532에 있어서,
(a) 서열 번호 545에 의해 제시된 것과 적어도 98% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 1;
(b) 서열 번호 546에 의해 제시된 것과 적어도 98% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 2;
(c) 서열 번호 547 또는 586 내지 588에 의해 제시된 것과 적어도 98% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 3;
(d) 서열 번호 548에 의해 제시된 것과 적어도 98% 동일한 인간 중쇄 프레임웍 영역 4;
(e) 서열 번호 549에 의해 제시된 것과 적어도 98% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 1;
(f) 서열 번호 550에 의해 제시된 것과 적어도 98% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 2;
(g) 서열 번호 551에 의해 제시된 것과 적어도 98% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 3; 및
(h) 서열 번호 552에 의해 제시된 것과 적어도 98% 동일한 인간 경쇄 프레임웍 영역 4
를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
536. (a) 서열 번호 491, 493, 495, 497, 499, 501, 503, 505, 507, 509, 511, 513, 515, 517, 519, 521, 523, 525, 527, 529, 531, 533, 535, 537, 539, 또는 541 중 임의의 하나와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 490, 492, 494, 496, 498, 500, 502, 504, 506, 508, 510, 512, 514, 516, 518, 520, 522, 524, 526, 528, 530, 532, 534, 536, 538, 또는 540 중 임의의 하나와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
537. (a) 서열 번호 503과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 502와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
538. (a) 서열 번호 511과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 510과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
539. (a) 서열 번호 493과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 492와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
540. (a) 서열 번호 501과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 500과 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
541. (a) 서열 번호 515와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
(b) 서열 번호 514와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부
를 포함하는, TL1A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편.
542. 실시양태 517 내지 541 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 키메라 또는 인간화된 항체 또는 항원 결합 단편.
543. 실시양태 517 내지 541 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 IgG 항체인 항체 또는 항원 결합 단편.
544. 실시양태 517 내지 541 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 Fab, F(ab)2, 단일 도메인 항체, 단일 사슬 가변 단편(scFv), 또는 나노바디를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
545. 실시양태 517 내지 544 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 542 또는 543에 의해 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
546. 실시양태 517 내지 544 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 542에 의해 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부를 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편.
547. 실시양태 517-544 중 임의의 한 실시양태에 있어서, 서열 번호 544에 의해 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한 항체 또는 항원 결합 단편.
항-TL1A 항체가 참조 항체의 동일한 영역에 결합하는지 여부를 결정하기 위한 비제한적인 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예시적인 방법은 경쟁 어세이이다. 예를 들어, 상기 방법은 참조 항체가 참조 항체와 TL1A 단백질 또는 이의 일부분 사이의 결합과 경쟁할 수 있는지 여부를 결정하는 것, 또는 그 참조 항체가 참조 항체와 TL1A 단백질 또는 이의 일부분 사이의 결합과 경쟁할 수 있는지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 예시적인 방법은 항-TL1A 항체가 TL1A와 다른 항-TL1A 항체 사이의 결합과 경쟁할 수 있는지 여부를 평가하기 위한 표면 플라즈몬 공명의 이용을 포함한다. 몇몇 경우에서, 표면 플라즈몬 공명은 경쟁 어세이에서 이용된다.
약학 조성물, 제형, 및 투여 방법
한 측면에서, 치료가 필요한 개체에서 본원에 기재된 임의의 질병 또는 병태를 치료하기 위한 방법은 본원에 기재된 치료제, 예를 들어 CD30L의 억제제를 치료 유효량으로 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 치료제는 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및/또는 섬유증 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용된다. 본원에 사용된 바와 같은 약학 조성물은 CD30L의 억제제 및 경우에 따라 추가적인 치료제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 치료제를 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 특정 치료적 적용에서, 상기 조성물은 질병 또는 병태의 증상 중 적어도 하나를 치료(cure) 또는 적어도 부분적으로 정지시키기에 충분한 양으로 질병 또는 병태를 이미 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이러한 용도를 위한 유효량은 질병 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라진다. 치료 유효량은 경우에 따라 용량 상승 임상 시험을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 방법에 의해 결정된다. 몇몇 경우에서, CD30L의 억제제는 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및/또는 섬유증 질환을 앓고 있는 환자에게 투여된다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 치료제를 함유하는 조성물은 특별한 질병, 질환 또는 병태, 예를 들어 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및/또는 섬유증 질환이 발병하기 쉬운, 또는 그렇지 않으면 발병할 위험이 있는 환자에게 투여된다. 그러한 양은 "예방 유효 량 또는 용량"으로 규정된다. 이러한 용도에서, 또한 정확한 양은 환자의 건강 상태, 체중 증에 따라 달라진다. 환자에서 사용되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질병 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단에 따라 달라진다. 한 측면에서, 예방적 처치는 질병 또는 병태의 증상의 재발(return)을 예방하기 위해, CD30L의 억제제를 포함하는 약학 조성물을 치료하려는 질병의 적어도 하나의 증상을 이전에 경험하고 현재 관해 상태에 있는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시양태에서, 환자의 병태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라 치료제의 투여는 만성적으로, 즉 환자의 질병 또는 병태의 증상을 완화하거나, 또는 조절 또는 제한하기 위해 환자의 생명이 지속되는 전체 기간을 포함하는 연장된 기간 동안 수행된다.
환자의 병태가 개선되는 특정 실시양태에서, 투여되는 치료제의 용량은 특정 기간(즉, "약물 휴지기") 동안 일시적으로 감소되거나, 또는 일시적으로 중단될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 약물 휴지기의 기간은 2일 내지 1년 사이이고, 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과를 포함한다. 약물 휴지기 동안 용량 감소는 단지 예로서 10%-100%이며, 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함한다.
특정 실시양태에서, 투여되는 치료제의 용량은 특정 기간(즉, "약물 대체기") 동안 일시적으로 감소되거나, 또는 일시적으로 중단될 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 약물 대체기의 기간은 2일 내지 1년 사이이고, 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과를 포함한다. 약물 대체기 동안 용량 감소는 단지 예로서 10%-100%이며, 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함한다. 적합한 기간 후, 경우에 따라 정상적인 투여 스케줄로 복귀된다.
몇몇 실시양태에서, 일단 환자의 병태가 개선되면, 필요에 따라 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 구체적인 실시양태에서, 투여의 용법 또는 빈도, 또는 둘다는 증상의 함수로서 개선된 질병, 질환 또는 병태가 유지되는 레벨까지 감소된다. 그러나, 특정 실시양태에서, 환자는 증상의 임의의 재발 시 장기간 동안 간헐적인 치료가 필요하다.
그러한 양에 상응하는 해당 치료제의 양은 특별한 치료제, 치료가 필요한 개체의 질병 상태 및 그의 중증도, 아이덴티티(예를 들어, 체중, 성별)와 같은 요인에 따라 달라지지만, 그럼에도 불구하고 이는 예를 들어 투여되는 구체적인 제제, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료되는 개체 또는 호스트를 포함하는 특별한 주변 환경에 따라 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료를 위해 사용된 용량은 전형적으로 1일당 0.01 mg-5000 mg의 범위이다. 한 측면에서, 성인 인간 치료를 위해 사용된 용량은 전형적으로 1일당 1 mg-약 1000 mg의 범위이다. 한 실시양태에서, 바람직한 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로, 예를 들어 1일당 2, 3, 4 또는 그 초과의 서브용량으로서 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제시된다.
몇몇 실시양태에서, 환자가 치료제의 레지먼을 개시하는 경우, 환자는 또한 제2 치료 레지먼을 중단(예를 들어, 용량의 단계적인 감소)한다.
한 실시양태에서, 본원의 CD30L의 억제제에 대해 적합한 매일 투여량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 10 mg/kg이다. 구체적인 실시양태에서, 인간을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 대형 포유동물에서 나타낸 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위이고, 1일 최대 4회를 포함하지만 이로 제한되지 않는 다중 용량으로 편리하게 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 1일 투여량은 연장 방출 형태로 투여된다. 특정 실시양태에서, 경구 투여를 위해 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 500 mg의 활성 성분을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 1일 투여량 또는 투여 형태 내의 활성 성분의 양은 개별적인 치료 레짐(treatment regime)과 관련된 다수의 변수에 기초하여 본원에 나타낸 범위보다 낮거나, 높다. 다양한 실시양태에서, 1일 및 단위 투여는 사용된 치료제의 활성, 치료하려는 질병 또는 병태, 투여 모드, 개별적인 개체의 요구조건, 치료하려는 질병 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 다수의 변수에 따라 달라진다.
그러한 치료 레지먼의 독성 및 치료적 효능은 LD50 및 ED50의 투여를 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정된다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수(therapeutic index)이고, 이는 LD50 및 ED50 사이의 비율로 표현된다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간을 포함하는 포유동물에 사용하기 위한 치료적으로 효과적인 1일 투여량 범위 및/또는 치료적으로 효과적인 단위 투여량을 제형화하는데 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 치료제의 1일 투여량은 최소 독성으로 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, 1일 투여량 범위 및/또는 단위 투여량은 사용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라진다.
본원에서 약학 조성물로 제형화된 치료제가 개시된다. 약학 조성물은 항- CD30L의 억제제를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 항체를 포함할 수 있다. 약학 조성물은 항-CD30L 항체를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 활성 치료제의 처리를 용이하게 하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 비활성 성분을 이용하여 전통적인 방식으로 제형화된다. 적합한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기재된 약학 조성물의 개요는 예를 들어 그러한 개시 내용이 참고로 인용된 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 및 Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins, 1999)에서 확인할 수 있다.
본원에서 CD30L의 억제제, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 비활성 성분을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 경우에 따라, 상기 조성물은 본원에 논의된 다른 치료제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 치료제는, 조합 요법으로서 치료제가 다른 활성 성분과 혼합된 약학 조성물로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 임의의 의약 또는 약학 제제, 담체, 아쥬반트, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 및/또는 버퍼를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 약학 조성물은 다른 치료적으로 가치가 있는 물질을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 약학 조성물은 치료제, 예를 들어 CD30L의 억제제와 다른 화학 성분(즉, 약학적으로 허용 가능한 비활성 성분), 예를 들어 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 습윤제, 가소제, 안정화제, 투과 증강제, 습윤제, 소포제, 산화방지제, 보존제, 또는 이의 조합과의 혼합물을 의미한다. 경우에 따라, 상기 조성물은 본원에서 논의된 2개 이상이 치료제를 포함한다. 본원에서 제공된 치료 또는 사용 방법을 실시함에 있어서, 본원에 기재된 치료제의 치료 유효량은 치료하려는 질병, 질환, 또는 병태, 예를 들어 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및/또는 섬유증 질환을 보유하는 포유동물에게 약학 조성물로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 치료 유효량은 질병의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 치료제의 효능 및 다른 요인에 따라 크게 달라질 수 있다. 치료제는 단독으로, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 함께 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학 제제는 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 협측, 국소, 또는 경피 투여 경로를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 적합한 투여 경로에 의해 개체에게 투여된다. 본원에 기재된 약학 제제는 수성 액체 분산액, 자가유화 분산액, 고체 용액, 리포좀 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제형, 조절 방출 제형, 속용 제형, 정제, 캡슐, 필, 지연 방출 지형, 연장 방출 제형, 파동성 방출 제형, 다중미립자 제형, 및 즉시 및 조절 방출 혼합 제형을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
치료제, 예를 들어 항-CD30L의 억제제를 포함하는 약학 조성물은 단지 예로서, 예를 들어 전통적인 혼합, 용해, 과립화, 드라기-제조, 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화, 포획 또는 압착 공정에 의해 전통적인 방식으로 제조된다. 경우에 따라, 상기 조성물은 다른 치료제, 예를 들어 본원에서 논의된 바와 같은 치료제를 포함한다.
약학 조성물은 산 또는 염기를 함유하지 않는 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 활성 성분으로서 적어도 치료제, 예를 들어 항-CD30L의 억제제를 포함할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 N-옥사이드(바람직하다면), 결정형, 비정질 상, 뿐만 아니라 동일한 타입의 활성을 보유하는 이들 화합물의 활성 대사산물의 이용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 치료제는 비용매화된 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재한다. 또한, 치료제의 용매화된 형태는 본원에 개시되는 것으로 고려된다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 제제의 범위 내에 포함된다. 이와 같이, 치료제 또는 이의 염은 토토메리 현상을 나타냄으로써 2개의 화학적 화합물은 2개의 원자 사이의 수소 결합을 교환하고, 그들 중 하는 공유결합을 형성함으로써 용이하게 상호전환할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 호변이성질체 화합물은 서로 동적 평형 상태로 존재하기 때문에, 그들은 동일한 화합물의 상이한 이성질체 형태로 간주될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 다른 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 제제는 모두 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 치료제는 프로드럭으로서 제조될 수 있다. "프로드럭"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 제제를 의미한다. 프로드럭은 종종 유용한데, 그 이유는 몇몇 경우에서 그들이 모 약물보다 용이하게 투여될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 그들은 경구 투여에 의해 생체이용 가능한 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 또한, 프로드럭은 모 약물보다 약학 조성물 내에서 개선된 용해도를 보유할 수 있다. 프로드럭의 제한 없는 예는 본원에 기재된 치료제이고, 이는 에스테르("프로드럭")로서 투여되어 수 용해도가 이동에 해로운 세포막을 가로지르는 전달을 용이하게 하고 그 후 수 용해도가 이로운 세포 내에서 활성 형태(active entity)인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 프로드럭의 추가의 예는 산 기에 결합된 짧은 펩타이드(폴리아미노산)일 수 있는데, 상기 펩타이드는 대사되어 활성 모이어티를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 생체 내 투여 시, 프로드럭은 치료제의 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태로 화학적으로 전환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 프로드럭은 하나 이상의 단계 또는 프로세스에 의해 치료제의 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태로 효소적으로 대사된다.
프로드럭이 생체 내에서 대사되어 본원에 기재된 바와 같은 제제를 생성하는 치료제의 프로드럭 형태는 청구범위 내에 포함된다. 프로드럭이 생체 내에서 대사되어 보노 출원에 기재된 바와 같은 제제를 생성하는 본원에 기재된 치료제의 프로드럭 형태는 청구범위 내에 포함된다. 몇몇 경우에서, 본원에 기재된 치료제의 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물을 위한 프로드럭일 수 있다. 본원에 기재된 몇몇 실시양태에서, 하이드라존은 생체 내에서 대사되어 치료제를 생성한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물은 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은 함유 물질, 예를 들어 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 염기 화합물, 예를 들어 벤잘코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 제형은 산화방지제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정화제로부터 이익을 얻는다. 그러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트란, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예를 들어 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이의 조합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
치료제, 예를 들어 CD30L의 억제제를 포함하는 본원에 기재된 약학 조성물은 수성 경구 분산액, 액체, 젤, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 조절 방출 제형, 속용 제형, 발포 제형, 동결건조 제형, 정제, 분말, 필, 드라기스, 캡슐, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 펄스 방출 제형, 다중미립자 제형, 및 즉시 방출 및 조절 방출 혼합 제형을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 적합한 투여 형태로 제형화된다. 한 측면에서, 본원에서 논의된 바와 같은 치료제, 예를 들어 CD30L의 억제제는 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 약학 조성물로 제형화된다. 한 측면에서, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 제형은 생리적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 어멜션, 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포어 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트를 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅에 이용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 또한 피하 주사에 적합한 제형은 첨가제, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 함유한다. 미생물 성장의 예방은 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 담보될 수 있다. 몇몇 경우에서, 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사 가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 이용에 의해 달성될 수 있다.
정맥내 주사 또는 드립 또는 주입의 경우, 본원에 기재된 치료제는 수용액, 바람직하게는 생리적으로 혼화성인 버퍼, 예를 들어 행크 용액, 링거 용액, 또는 생리적 염수 버퍼 중에서 제형화된다. 경점막 투여의 경우, 투과되어야 하는 배리어에 적합한 투과제가 제형에 사용된다. 그러한 투과제는 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. 다른 비경구 투여의 경우, 적합한 제형은 수성 또는 비수성 용액, 바람직하게는 생리적으로 혼화성인 버퍼 또는 부형제를 포함한다. 그러한 부형제는 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사를 위한 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어 첨가된 보존제를 보유하는 앰플 또는 다중 용량 용기로 제시될 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 멸균 현탁액, 유성 또는 수성 비히클 내의 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태 일 수 있고, 제형화 제제, 예를 들어 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 한 측면에서, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원을 함유하지 않는 멸균수를 이용하여 구성하기 위해 분말 형태이다.
흡입에 의한 투여를 위해, 치료제는 에어로졸, 미스트 또는 분말로서 사용하기 위해 제형화된다. 본원에 기재된 약학 조성물은 적합한 추진체, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리플로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션(aerosol spray presentation)의 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하는 것에 의해 결정될 수 있다. 단지 예로서, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용되기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 적절한 분말 베이스, 예를 들어 락토오스 또는 전분 및 본원에 기재된 치료의 분말 혼합물을 함유하는 것으로 제형화될 수 있다.
대표적인 비강내 제형은 예를 들어 미국 특허 번호 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호에 기재되어 있다. 치료제를 포함하는 제형은 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 당해 기술분야에 공지된 다른 가용화 또는 분산제를 이용하여 염수 중의 용액으로서 제조된다. 참조, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms 및 Drug Delivery Systems, Sixth Ed.(1995). 바람직하게는, 이들 조성물 및 제형은 적합한 비독성의 약학적으로 허용 가능한 성분과 함께 제조된다. 이들 성분은 비강 투여 형태의 제조에서 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 이들 중 일부는 REMINGTON: THE SCIENCE 및 PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005에서 확인할 수 있다. 적합한 담체의 선택은 원하는 비강 투여 형태, 예를 들어 용액, 현탁액, 연고, 또는 젤의 정확한 특성에 따라 달라진다. 비강 투여 형태는 일반적으로 활성 성분 이외에 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분, 예를 들어 pH 조정제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제는 경우에 따라 존재한다. 바람직하게는, 비강 투여 형태는 비강 분비물과 등장성이어야 한다.
경구 사용을 위한 약학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제와 본원에 기재된 하나 이상의 치료제의 혼합, 경우에 따라 생성된 혼합물의 그라인딩, 및 적합한 보조제의 첨가 후 필요에 따라 정제 또는 드라기 코어를 얻기 위한 과립의 혼합물의 프로세싱에 얻어진다. 적합한 부형제는, 예를 들어 충전제, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로오스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스 검, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 다른 물질, 예를 들어 폴리비닐피롤리된(PVP 또는 포비돈) 또는 칼슘 포스페이트를 포함한다. 필요한 경우, 붕해제가 첨가되는데, 이의 예는 가교결합된 크로스카르멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 나트륨 알기네이트이다. 몇몇 실시양태에서, 염료물질 또는 안료가 식별을 위해 또는 활성 치료제 용량의 상이한 조합을 특성규명하기 위해 정제 또는 드라기 코팅에 첨가된다.
몇몇 실시양태에서, 치료제의 약학적 제형은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 경질의 밀봉된 캡슐을 포함하는 캡슐의 형태이다. 푸시-핏 캡슐은 충전제 예를 들어 락토오스, 결합제 예를 들어 전분, 및/또는 윤활제 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 경우에 따라 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 치료제는 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 액상 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 내에 용해되거나, 또는 현탁된다. 몇몇 실시양태에서, 안정화제가 첨가된다. 캡슐은 예를 들어 캡슐 내에 치료제의 제형의 벌크 블렌드를 위치시킴으로써 제조될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제형(비수성 현탁액 및 용액)은 경질 젤라틴 캡슐 내에 위치된다. 다른 실시양태에서, 제형은 표준 젤라틴 캡슐 또는 비젤라틴 캡슐, 예를 들어 HPMC를 포함하는 캡슐 내에 위치된다. 다른 실시양태에서, 제형은 스프링클 캡슐 내에 위치되는데, 이때 캡슐은 전체로 삼켜지거나, 또는 캡슐은 개봉되어 내용물이 섭취 이전의 음식 위에 뿌려진다.
경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여를 위해 적합한 투여 형태이다. 한 측면에서, 고체 경구 투여 형태는 하기 중 하나 이상과 치료제를 혼합함으로써 제조된다: 산화방지제, 향미제, 및 담체 물질, 예를 들어 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 및 희석제. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 고체 투여 형태는 정제(현탁 정제, 속용 정제, 바이-붕해 정제, 속붕 정제, 발포 정제, 또는 카플렛을 포함함), 필, 분말, 캡슐, 고체 분산액, 고체 용액, 생분해성 투여 형태, 조절 방출 제형, 펄스 방출 투여 형태, 다중미립자 투여 형태, 비드, 펠렛, 과립의 형태이다. 다른 실시양태에서, 약학적 제형은 분말 형태이다. 압축 정제는 상기한 제형의 벌크 블렌드를 압밀함으로써 제조된 고체 투여 형태이다. 다양한 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 향미제를 포함할 것이다. 다른 실시양태에서, 정제는 최종 압착된 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 필름 코팅은 제형으로부터 치료제의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름 코팅은 환자 편의성에 도움을 준다(예를 들어, Opadry® 코팅 또는 당 코팅). Opadry®를 포함하는 필름 코팅은 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 고체 투여 형태, 예를 들어 정제, 발포 정제, 및 캡슐은 하나 이상의 약학적 부형제와 치료제의 입자를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 벌크 블렌드는 균등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 필, 및 캡슐로 용이하게 부분할된다. 몇몇 실시양태에서, 개별적인 단위 투여 형태는 필름 코팅을 포함한다. 이들 제형은 전통적인 제형화 기법에 의해 제조된다.
다른 측면에서, 투여 형태는 미세캡슐화된 제형을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 다른 혼화성인 물질들이 미세캡슐화 물질 내에 존재한다. 예시적인 물질들은 pH 조정제, 침식 촉진제, 소포제, 산화방지제, 향미제, 및 담체 물질, 예를 들어 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 및 희석제를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예시적인 유용한 미세캡슐화 물질은 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르(HPC) 예를 들어 Klucel® 또는 니쏘 HPC, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르(L-HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르(HPMC), 예를 들어 세피필름(Seppifilm)-LC, Pharmacoat® 메토로스 SR, Methocel® 오파드라이 YS, 프리마플로(PrimaFlo), 베네셀(Benecel) MP824, 및 베네셀 MP843, 메틸셀룰로오스 중합체, 예를 들어 Methocel® 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트 Aqoat(HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 Metolose® 에틸셀룰로오스(EC) 및 이의 혼합물 예를 들어 E461, Ethocel® Aqualon® 폴리비닐 알코올(PVA) 예를 들어 오파드라이 AMB, 하이드록시에틸셀룰로오스 예를 들어 Natrosol® 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스의 염 예를 들어 Aqualon® 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체 예를 들어 Kollicoat IR® 모노글리세라이드(마이베롤), 트리글리세라이드(KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 변형된 식품 전분, 아크릴 중합체 및 아크릴 중합체와 셀룰로오스 에테르의 혼합물 예를 들어 Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, 및 Eudragit® NE 40D, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름 예를 들어 HPMC와 스테아르산의 혼합물, 사이클로덱스트린, 및 이들 물질들의 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
경구 투여를 위한 액체 제형 투여 형태는 경우에 따라 약학적으로 허용 가능한 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 젤, 및 시럽을 포함하나 이들로 제한되지 않는 것을 포함하는 군으로부터 선택된 수성 현탁액이다. 참조, 예를 들어 Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757(2002). 치료제 이외에 액체 투여 형태는 경우에 따라 (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 적어도 하나의 보존제; (e) 점도 증강제; (f) 적어도 하나의 감미제; 및 (g) 적어도 하나의 향미제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 수성 분산액은 결정 형성 억제제를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 약학적 제형은 자가 유화 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS)이다. 에멀젼은 일반적으로 다른 액적 내의 하나의 혼화성 상의 분산액이다. 일반적으로, 에멀젼은 강력한 기계적 분산에 의해 생성된다. 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과는 반대로 SEDDS는 임의의 외부의 기계적인 분산 또는 교반 없이 과량의 물에 첨가되는 경우 에멀젼을 자연스럽게 형성한다. SEDDS의 이점은 용액 전체를 통해 액적을 분배하기 위해 단지 부드러운 혼합만이 필요하다는 것이다. 추가적으로, 물 또는 수성 상은 경우에 따라 투여 직전에 첨가되는데, 이는 불안정하거나 또는 소수성 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달을 위한 효과적인 전달 시스템을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률에서 개선을 제공한다. 자가 유화 투여 형태를 제조하는 방법은 예를 들어 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호, 및 제6,960,563호를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
치료제를 포함하는 협측 제형은 당해 기술분야에 공지된 다양한 제형을 이용하여 투여된다. 예를 들어, 그러한 제형은 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호, 및 제5,739,136호를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 추가로, 본원에 기재된 협측 투여 형태는 추가로 협측 점막에 투여 형태를 부착시키는 작용도 하는 생분해성(가수분해 가능한) 중합체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 전통적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 또는 젤의 형태를 취할 수 있다.
정맥 주사를 위해, 치료제는 경우에 따라 수성 용액, 바람직하게는 생리적으로 혼화성인 버퍼, 예를 들어 행크 용액, 링거 용액, 또는 생리적 염수 버퍼 중에서 제형화된다. 경점막 투여를 위해, 투과하려는 배리어에 적합한 투과제가 제형에 사용된다. 다른 비경구 주사를 위해, 적합한 제형은 수성 또는 비수성 용액을 바람직하게는 생리적으로 혼화성인 버퍼 또는 부형제와 함께 포함한다.
비경구 주사는 경우에 따라 볼루스 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 주사를 위한 제형은 경우에 따라 단위 투여 형태, 예를 들어 첨가된 보존제를 보유하는 앰플 또는 다중 용량 용기 내의 단위 투여 형태로 제시된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 멸균 현탁액, 유성 또는 수성 비히클 내의 용액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사를 위해 적합한 형태이고, 제형화제 예를 들어 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 비경구 투여를 위한 약학적 제형은 수 가용성 형태의 경동맥체의 활성을 조절하는 제제의 수성 용액을 포함한다. 추가적으로, 경동맥체의 활성을 조절하는 제제의 현탁액은 경우에 따라 적합한, 예를 들어 유성 주사 현탁액으로 제조된다.
전통적인 제형화 기법은 예를 들어 (1) 건식 혼합, (2) 직접 압착, (3) 밀링, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합 중의 하나 또는 조합을 포함한다. 다른 방법은 예를 들어 분무 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 분무 건조 또는 코팅(예를 들어, 워스터(wurster) 코팅), 접선 코팅, 상부 분무, 정제화, 압출 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에서 사용하기 위해 적합한 담체는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 나트륨 카네이네이트, 대두 레시틴, 염화나트륨, 트리칼슘 포스페이트, 다이포타슘 포스페이트, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 알파 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 수크로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에서 사용하기 위해 적합한 충전제는 락토오스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 분말, 덱스트로오스, 덱스트렉세이트, 덱스트란, 전분, 알파 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 수크로오스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에서 사용하기 위한 적합한 붕해제는 전분, 예를 들어 천연 전분 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분, 알파 전분, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 셀룰로오스 예를 들어 메틸결정성 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교된 셀룰로오스, 예를 들어 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 가교된 셀룰로오스 예를 들어 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 가교된 크로스카르멜로오스, 가교된 전분 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 중합체 예를 들어 크로스포비돈, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트 예를 들어 알긴산 또는 알긴산의 염 예를 들어 나트륨 알기네이트, 검 예를 들어 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 전분과 조합된 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
결합제는 고체 경구 투여 제형에 접착성을 부여한다: 분말 충전된 캡슐 제형의 경우, 이들은 연질 또는 경질 쉘 캡슐 내로 충전될 수 있는 플러그 형성에 도움을 주고, 정제 제형의 경우, 이들은 정제가 압착 이후에 원형을 유지하도록 보장하고, 압착 또는 충전 단계 이전에 블렌드 균일성을 보장하도록 돕는다. 본원에 기재된 고체 투여 형태 내에서 결합제로서 사용하기에 적합한 물질은 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 미세결정성 셀룰로오스, 미세결정성 덱스트로오스, 아밀로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 알파 전분, 트라가칸스, 덱스트린, 당, 예를 들어 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스, 당밀, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락토오스, 천연 또는 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸스, 가티 검, 이사폴 허크스의 점액질, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 낙엽송 아라비노갈락탄, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일반적으로, 20-70%의 결합제 레벨이 분말 충전된 젤라틴 캡슐 제형에서 사용된다. 정제 제형에서 결합제 사용 레벨은 직접 압착, 습식 과립화, 롤러 압밀, 또는 다른 부형제, 예를 들어 자신이 중등도의 결합제로서 작용할 수 있는 충전제의 사용 여부에 따라 달라진다. 정제 제형에서 최대 70%의 결합제 레벨이 통상적이다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에서 사용하기에 적합한 윤활제 또는 활택제는 스테아르산, 칼슘 하이드록사이드, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 왁스, Stearowet®, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 루신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예를 들어 Carbowax™ PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 올리에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에서 사용하기에 적합한 희석제는 당(락토오스, 수크로오스, 및 덱스트로오스를 포함함), 다당류(덱스트레이트 및 말토덱스트린을 포함함), 폴리올(만니톨, 자일리톨, 및 소르비톨을 포함함), 사이클로덱스트린 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에서 사용하기 위해 적합한 습윤제는 예를 들어, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노울레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄염 화합물(예를 들어, Polyquat 10®), 나트륨 올리에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에서 사용하기 위해 적합한 계면활성제는 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노울레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트, 폴리소르베이트, 폴락소머, 담즘산염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어 Pluronic®(BASF) 등을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에서 사용하기 위해 적합한 현탁제는 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 보유하는 폴리에틸렌 글리콜, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 검 예를 들어 트라가칸스 검 및 아카시아 검, 구아 검, 잔탄 검을 포함하는 잔탄, 당, 예를 들어 셀룰로식스, 예를 들어 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리소르베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 소르비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에서 사용하기 위해 적합한 산화방지제는 예를 들어, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 나트륨 아스코르베이트, 및 토코페롤을 포함한다.
본원에 기재된 고체 투여 형태에 사용된 첨가제 사이에는 상당한 중첩이 존재함을 이해하여야 한다. 따라서, 상기 목록화된 첨가제는 단지 예시적인 것으로 받아들여져야 하고, 본원에 기재된 약학 조성물의 고체 투여 형태 내에 포함될 수 있는 첨가제의 유형의 제한은 아니다. 그러한 첨가제의 양은 원하는 특별한 특성에 따라 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 치료제 및 하나 이상의 부형제의 입자는 덩어리, 예를 들어 경구 투여 후 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 이내에 실질적으로 붕해됨으로써 위장액 내로 제형을 방출하는 약학 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 보유하는 정제로 건조 블렌딩 및 압착된다.
다른 실시양태에서, 치료제를 포함하는 분말은 하나 이상의 약학적 부형제 및 향료를 포함하도록 제형화된다. 그러한 분말은 예를 들어 치료제와 임의의 약학적 부형제를 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 형성함으로써 제조된다. 또한, 추가의 실시양태는 현탁제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이러한 벌크 블렌드는 단위 투여 포장 또는 다중 투여 포장 단위로 균일하게 부분할된다.
또 다른 실시양태에서, 발포성 염은 경구 투여를 위해 물 중에서 약물을 분산시키기 위해 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 약학적 투여 형태는 치료제의 조절 방출을 제공하기 위해 제형화된다. 조절 방출은 연장된 기간에 걸쳐 원하는 프로파일에 따라 치료제가 혼힙된 투여 형태로부터 치료제가 방출되는 것을 의미한다. 조절 방출 프로필은 예를 들어 지속 방출, 연장 방출, 파동형 방출, 및 지연 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과 비교하여, 조절 방출 조성물은 미리결정된 프로파일에 따라 연장된 기간에 걸쳐 개체에게 제제의 전달을 가능하게 한다. 그러한 방출 속도는 연장된 기간 동안 제제의 치료적으로 효과적인 레벨을 제공함으로써 전통적인 속방형 투여 형태와 비교하여 부작용을 최소화하면서 더 긴 기간 동안의 약리학적 반응을 제공할 수 있다. 그러한 더 긴 기간 동안의 반응은 대응하는 단기간 작용하는 즉시 방출 제제로는 달성되지 않는 다수의 내재적인 이점을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 고체 투여 형태는 장용 코팅된 지연 방출 경구 투여 형태, 즉 소장 또는 대장 내에서 방출되는 장용 코팅을 이용하는 본원에 기재된 약학 조성물의 경구 투여 형태로서 제형화된다. 한 측면에서, 장용 코팅된 투여 형태는 자체 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 활성 성분 및/또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 압착된 또는 성형된 또는 압출된 정제/몰드(코팅된 또는 비코팅된)이다. 한 측면에서, 장용 코팅된 경구 투여 형태는 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 치료제를 포함하는 펠렛, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐의 형태이다.
임의의 코팅은 충분한 두께로 적용되어 장용 코팅이 약 5 미만의 pH인 위장액 내에서 용해되지 않으나, pH 약 5 및 그 초과에서 용해되도록 적용되어야 한다. 코팅은 전형적으로 다음 중 임의의 것으로부터 선택된다: Shellac - 이 코팅은 pH >7의 매질에서 용해된다; 아크릴 중합체 - 적합한 아크릴 중합체의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. Eudragit 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE(Rohm Pharma)은 유기 용매, 수성 분산액, 또는 건조 분말 중에서 가용화되므로 이용할 수 있다. Eudragit 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관 내에서 불용성이지만, 투과성이고, 결장 타겟팅을 위해 일차적으로 사용된다. Eudragit 시리즈 E는 위 내에서 용해된다. Eudragit 시리즈 L, L-30D 및 S는 위 내에서 불용성이고, 장에서 용해된다; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP) - PVAP는 pH >5에서 용해되고, 이는 수증기 및 위액에 대해 훨씬 덜 투과성이다. 전통적인 코팅 기법, 예를 들어 스프레이 또는 팬 코팅은 코팅을 적용하기 위해 사용된다. 코팅 두께는 경구 투여 형태가 장관 내에서 원하는 국소 전달 위치에 도달할 때까지 원상 그대로 유지되는 것을 담보하기에 충분하여야 한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 제형은 펄스 투여 형태를 이용하여 전달된다. 펄스 투여 형태는 조절된 지연 시간 이후 미리결정된 시점에서 또는 특정 위치에서 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 예시적인 펄스 방출 형태 및 그들의 제조 방법은 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호, 제5,840,329호 및 제5,837,284호에서 확인할 수 있다. 한 실시양태에서, 펄스 방출 형태는 적어도 두 그룹의 입자(즉, 다중미립자)를 포함하는데, 각각 본원에 기재된 제형을 함유한다. 입자의 제1 그룹은 포유동물에 의한 복용 시 치료제의 실질적으로 즉각적인 용량을 제공한다. 입자의 제1 그룹은 코팅되지 않거나, 또는 코팅 및/또는 밀봉제를 포함할 수 있다. 한 측면에서, 입자의 제2 그룹은 코팅된 입자를 포함한다. 입자의 제2 그룹에 대한 코팅은 코팅된 입자를 포함한다. 입자의 제2 그룹에 대한 코팅은 복용 후 약 2 시간 내지 약 7 시간으로부터 제2 용량의 방출 이전에 지연을 제공한다. 약학 조성물에 적합한 코팅은 본원에 기재되거나, 또는 당해 기술분야에 공지되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 개체에게 경구 투여하기 위해 치료제의 입자 및 적어도 하나의 분산제 또는 현탁제를 포함하는 약학적 제형이 제공된다. 제형은 현탁을 위한 분말 및/또는 과립일 수 있고, 물과 혼합 시 실질적으로 균일한 현탁액이 얻어진다.
몇몇 실시양태에서, 조절 방출을 위한 제형화된 입자는 젤 또는 패치 또는 상처 드레싱 내에 혼입된다.
한 측면에서, 경구 투여를 위한 및/또는 세척액(wash)으로서 국소 투여를 위한 액체 제형 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 젤, 및 시럽을 포함하나 이들로 제한되지 않는 것을 포함하는 군으로부터 선택된 수성 현탁액의 형태이다. 참조, 예를 들어 Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757(2002). 치료제의 입자 이외에 액체 투여 형태는 경우에 따라 (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 적어도 하나의 보존제; (e) 점도 증강제; (f) 적어도 하나의 감미제; 및 (g) 적어도 하나의 향미제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 수성 분산액은 결정 형성 억제제를 추가로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 액체 제형은 또한 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제, 및 유화제를 포함한다. 예시적인 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스파티딜콜린, 예를 들어 면실유, 땅콩기름, 옥수수 배아유, 올리브유, 캐스터유, 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.
또한, 약학 조성물은 경우에 따라 산, 예를 들어 아세트산, 붕산, 락트산, 인산 및 염산; 염기, 예를 들어 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트 및 트리-하이드록시메틸아미노메탄을 포함하는 하나 이상의 pH 조정제 또는 완충제; 및 버퍼, 예를 들어 시트레이트/덱스트로오스, 나트륨 바이카르보네이트 및 암모늄 클로라이드를 포함한다. 그러한 산, 염기 및 버퍼는 허용 가능한 범위 내에서 조성물의 pH를 유지하기 위해 필요한 양으로 첨가된다.
추가적으로, 약학 조성물은 경우에 따라 조성물의 삼투압을 허용 가능한 범위로 만들기 위해 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 그러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카르보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설페이트 음이온을 보유하는 것들을 포함하고; 적합한 염은 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 나트륨 티오설페이트, 나트륨 바이설페이트 및 암모늄 설페이트를 포함한다.
다른 약학 조성물은 경우에 따라 미생물 활성을 억제하는 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은 함유 물질, 예를 들어 메르펜 및 티오메르살; 안정화된 이산화염소; 및 4급 염기 화합물, 예를 들어 벤잘코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액은 USP 약전(2005판, 챕터 905)에 규정된 바와 같이 적어도 4시간 동안 균질한 상태로 유지된다. 한 실시양태에서, 수성 현탁액은 1분 미만 동안 물리적 교반을 계속함으로써 균질한 현탁액으로 재현탁된다. 또 다른 실시양태에서, 균질한 수성 분산액을 유지하기 위해 교반을 필요로 하지는 않는다.
수성 현탁액 및 분산액에서 사용하기 위한 붕해제의 예는 전분, 예를 들어 천연 전분 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분, 알파 전분, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 셀룰로오스 예를 들어 메틸결정성 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 또는 가교된 셀룰로오스, 예를 들어 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교된 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 가교된 크로스카르멜로오스; 가교된 전분 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교된 중합체 예를 들어 크로스포비돈; 가교된 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트 예를 들어 알긴산 또는 알긴산의 염 예를 들어 나트륨 알기네이트; 검 예를 들어 한천, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸스; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지, 예를 들어 양이온 교환 수지; 시트러스 펄프; 나트륨 라우릴 설페이트; 전분과 조합된 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 분산제는 예를 들어 친수성 중합체, 전해질, Tween® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈, 및 탄수화물 기반 분산제, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탈올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 옥사이드와 포름알데히드와의 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴로도 공지됨), 폴록사머; 및 폴록사민을 포함한다. 다른 실시양태에서, 분산제는 하기 제제 중 하나를 포함하지 않는 그룹으로부터 선택된다: 친수성 중합체; 전해질; Tween® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스 에테르; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 에테르; 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨; 메틸셀룰로오스; 하이드록시에틸셀룰로오스; 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트; 비결정성 셀룰로오스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알코올(PVA); 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드와 함께 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머; 또는 폴록사민을 포함한다.
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액을 위해 적합한 습윤제는 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 시판되는 Tweens® 예를 들어, Tween 20® 및 Tween 80®, 및 폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노울레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노울레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 나트륨 올리에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 나트륨 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스포티딜콜린 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액을 위해 적합한 보존제는, 예를 들어 칼륨 소르베이트, 파라벤(예를 들어, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 그의 염, 파라하이드록시벤조산 예를 들어 부틸파라벤의 에스테르, 알코올 예를 들어 에틸 알코올 또는 벤질 알코올, 페놀 화합물 예를 들어 페놀, 또는 4급 화합물 예를 들어 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 보존제는 미생물 성장을 억제하기에 충분한 농도로 투여 형태 내에 혼입된다.
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액을 위해 적합한 점도 증강제는 메틸 셀룰로오스, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, Plasdon® S-630, 카르보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이의 조합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 점도 증강제의 농도는 선택된 제제 및 원하는 점도에 따라 달라질 것이다.
본원에 기재된 수성 현탁액 및 분산액을 위해 적합한 감미제의 예는 예를 들어 아카시아 시럽, 아세설팜 K, 알리탐, 아스파탐, 쵸콜렛, 시나몬, 시트러스, 코코아, 사이클라메이트, 덱스트로오스, 프럭토오스, 진저, 글리키르헤티네이트, 글리시르히자(리코리체) 시럽, 모노암모늄 글리르히지네이트(MagnaSweet®), 말리톨, 만니톨, 멘솔, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, Prosweet® 분말, 사카린, 소르비톨, 스테비아, 수크랄로오스, 수크로오스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 만니톨, 수크랄로오스, 타가토오스, 타우마틴, 바닐라, 자일리톨, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 치료제는 경피 투여 형태로서 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제형은 적어도 3개의 성분을 포함한다: (1) 치료제; (2) 투과 증강제; 및 (3) 임의의 수성 아쥬반트. 몇몇 실시양태에서, 경피 제형은 추가 성분, 예를 들어 겔화제, 크림 및 연소 베이스 등을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시양태에서, 경피 제형은 패치 또는 상처 드레싱으로 제시된다. 몇몇 실시양태에서, 경피 제형은 직조 또는 부직 배킹 재료를 추가로 포함하여 피부로부터 경피 제형의 흡수를 증강하고, 제거를 예방한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 경피 제형은 포화 또는 초포화 상태를 유지하여 피부 내로의 확산을 촉진할 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 치료제의 경피 투여를 위해 적합한 제형은 경피 전달 디바이스 및 경피 전달 패치를 이용하고, 친유성 에멀젼일 수 있거나, 또는 완충처리될 수 있고, 중합체 또는 접착제 내에서 용해 및/또는 분산된 수성 용액일 수 있다. 한 측면에서, 그러한 패치는 약학적 제제의 연속적인, 펄스형, 또는 맞춤형 전달을 위해 구성된다. 본원에 기재된 치료제의 여전히 추가의 경피 전달은 이온영동 패치 등의 수단에 의해 수행될 수 있다. 한 측면에서, 경피 패치는 치료제의 조절된 전달을 제공한다. 한 측면에서, 경피 디바이스는 배킹 부재, 경우에 따라 담체와 함께 치료제를 함유하는 리저비어, 연장된 기간에 걸쳐 조절된 및 미리결정된 속도로 호스트의 피부에 치료제를 전달하기 위해 배리어를 조절하는 속도, 및 피부에 디바이스를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴디지 형태이다.
추가의 실시양태에서, 국소 제형은 젤 제형(예를 들어, 피부에 부착되는 젤 패치 포함한다. 그러한 실시양태의 일부에서, 젤 조성물은 신체와 접촉 시 젤을 형성하는 임의의 중합체(예를 들어, 히알루론산, 플루로닉 중합체, 폴리(락트-코-글리콜산(PGLA) 기반 중합체 등)를 포함한다. 상기 조성물의 일부 형태에서, 제형은 경우에 따라 저용융 왁스, 예를 들어 제일 먼저 용융되는 코코아 버터와 조합하여 지방산 글리세라이드의 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 경우에 따라, 상기 제형은 보습 성분을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학적 치료제를 위한 전달 시스템, 예를 들어 리포좀 및 에멀젼이 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 또한 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 카르보머(아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아마이드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 나트륨 알기네이트 및 덱스트란으로부터 선택된 점막접착성 중합체를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 치료제는 국소적으로 투여될 수 있고, 국소적으로 투여 가능한 조성물, 예를 들어 용액, 현탁액, 로션, 젤, 페이스트, 메디케이티드 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제형화될 수 있다. 그러한 약학적 치료제는 가용화제, 안정화제, 긴장성 증강제, 버퍼 및 보존제를 함유할 수 있다.
치료의 모니터링 방법
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 치료의 효과를 평가하기 위한 방법이 본원에 기재된다. 몇몇 경우에서, 상기 치료는 CD30L의 억제제 및 임의로 하나 이상의 추가적인 치료제를 이용하는 투여를 포함한다. 몇몇 경우에서, 상기 치료는 치료제, 예를 들어 CD30L의 억제제의 투여 이전 및/또는 이후에 개체에서 CD30의 양을 평가함으로써 모니터링된다.
몇몇 실시양태에서 본원에 후술하는 내용이 기재된다:
1. 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나를 보유하거나, 보유하는 것으로 의심되는 개체에서 CD30 리간드 활성 또는 발현을 억제하거나 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
a) rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자, 또는 그것과 연관 불평형에 있는 다형의 보유자인 것으로 개체를 확인하는 단계; 및
b) 항-CD30 리간드 항체의 치료 유효량을 개체에게 투여함으로써 개체에서 CD30 리간드 활성 또는 발현을 억제하거나 또는 감소시키는 단계
를 포함하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 염증성 질환은 크론병을 포함하는 방법.
3. 실시양태 2에 있어서, 크론병은 만성 폐색성 크론병을 포함하는 방법.
4. 실시양태 1에 있어서, 섬유증 질환은 간질환을 포함하는 방법.
5. 실시양태 4에 있어서, 섬유증 질환은 원발성 경화성 담관염인 방법.
6. 실시양태 1-5 중 임의의 실시양태에 있어서, 단계 (a)의 rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자의 보유자인 것으로 개체를 확인하는 단계는
a) 표준 하이브리드화 조건 하에서 서열 번호 1의 핵염기 400 내지 핵염기 600 사이에서 적어도 10개의 인접하는 핵염기에 하이브리드화할 수 있는 핵산 서열과 개체로부터의 유전 물질을 접촉시키는 단계로서, 이때 적어도 10개의 인접하는 핵염기는 위치 501의 핵염기를 포함하는 단계; 및
b) 상기 핵산 서열과 서열 번호 1의 핵염기 400 내지 핵염기 600 사이에서 적어도 10개의 인접하는 핵염기 사이의 결합을 검출하는 단계
를 포함하는 방법.
7. 실시양태 6에 있어서, 표준 하이브리드화 조건은 약 35℃ 내지 약 65℃ 사이의 어닐링 온도를 포함하는 방법.
8. 실시양태 6 또는 실시양태 7에 있어서, 표준 하이브리드화 조건은 TaqMan 마스터 믹스 용액을 이용하여 수행되는 방법.
9. 실시양태 6-8 중 임의의 실시양태에 있어서, 핵산 서열은 검출 가능한 분자에 컨쥬케이션되는 방법.
10. 실시양태 9에 있어서, 검출 가능한 분자는 형광단을 포함하는 방법.
11. 실시양태 6-10 중 임의의 실시양태에 있어서, 핵산 서열은 켄처에 컨쥬게이션되는 방법.
12. 실시양태 6-11 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체로부터의 유전 물질을 포함하는 샘플은 핵산 증폭 어세이로부터 얻은 증폭된 유전 물질인 방법.
13. 실시양태 12에 있어서, 핵산 증폭 어세이는 rs911605 내의 적어도 15개의 인접하는 핵염기를 증폭시킬 수 있는 한 쌍의 프라이머를 이용하는 개체 유래의 DNA의 증폭을 포함하고, rs911605 내의 핵염기 중 하나는 위치 501에 존재하는 방법.
14. 실시양태 12에 있어서, 핵산 증폭 어세이는 서열 번호 9-10을 포함하는 프라이머 쌍을 이용하는 개체 유래의 DNA의 증폭을 포함하는 방법.
15. 실시양태 1-14 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체는 DNA 서열결정을 포함하는 프로세서에 의해 "A" 대립유전자의 보유자인 것으로 결정되는 방법.
16. 실시양태 1-15 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체는 질병을 보유하지 않는 개인 또는 질병을 보유하지 않는 개인의 집단으로부터 유도된 대조군 레벨에 비해 더 높은 레벨로 가용성 CD30을 추가로 포함하는 방법.
17. 실시양태 1-16 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체는 "A" 대립유전자에 대해 동형접합체인 방법.
18. 실시양태 1-17 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체는 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자의 보유자인 방법.
19. 실시양태 18에 있어서, 개체는 "G" 대립유전자에 대해 동형접합체인 방법.
20. 실시양태 1-19 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체는 적어도 하나의 서열 번호 7 및 서열 번호 8을 포함하는 유전자형을 보유하는 방법.
21. 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나를 보유하거나, 보유하는 것으로 의심되는 개체에서 CD30 리간드 활성 또는 발현을 억제하거나 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
a) 서열 번호 5, 서열 번호 6, 및 그것과 연관 불평형에 있는 다형 중 적어도 하나를 포함하는 유전자형을 보유하는 것으로 개체를 확인하는 단계; 및
b) 항-CD30 리간드 항체의 치료 유효량을 개체에게 투여함으로써 개체에서 CD30 리간드 활성 또는 발현을 억제하거나 또는 감소시키는 단계
를 포함하는 방법.
22. 실시양태 21에 있어서, 염증성 질환은 크론병을 포함하는 방법.
23. 실시양태 22에 있어서, 크론병은 만성 폐색성 크론병을 포함하는 방법.
24. 실시양태 21에 있어서, 섬유증 질환은 간질환을 포함하는 방법.
25. 실시양태 24에 있어서, 섬유증 질환은 원발성 경화성 담관염인 방법.
26. 실시양태 21-25 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 5 및 서열 번호 6 중 적어도 하나를 포함하는 유전자형을 보유하는 것으로 개체를 확인하는 단계는
a) 표준 하이브리드화 조건 하에서 서열 번호 5 및 서열 번호 6 중 적어도 하나에 하이브리드화할 수 있는 핵산 서열과 개체로부터의 유전 물질을 접촉시키는 단계; 및
b) 상기 핵산 서열과 서열 번호 5 및 서열 번호 6 중 적어도 하나 사이의 결합을 검출하는 단계
를 포함하는 방법.
27. 실시양태 26에 있어서, 표준 하이브리드화 조건은 약 35℃ 내지 약 65℃ 사이의 어닐링 온도를 포함하는 방법.
28. 실시양태 26 또는 실시양태 27에 있어서, 표준 하이브리드화 조건은 TaqMan 마스터 믹스 용액을 이용하여 수행되는 방법.
29. 실시양태 26-28 중 임의의 실시양태에 있어서, 핵산 서열은 검출 가능한 분자에 컨쥬케이션되는 방법.
30. 실시양태 29에 있어서, 검출 가능한 분자는 형광단을 포함하는 방법.
31. 실시양태 26-30 중 임의의 실시양태에 있어서, 핵산 서열은 켄처에 컨쥬게이션되는 방법.
32. 실시양태 26-31 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체로부터의 유전 물질을 포함하는 샘플은 핵산 증폭 어세이로부터 얻은 증폭된 유전 물질인 방법.
33. 실시양태 32에 있어서, 핵산 증폭 어세이는 rs911605 내의 적어도 15개의 핵염기를 증폭시킬 수 있는 한 쌍의 프라이머를 이용하는 개체 유래의 DNA의 증폭을 포함하고, 이때 적어도 15개의 핵염기는 서열 번호 5 및/또는 서열 번호 6을 포함하는 방법.
34. 실시양태 32에 있어서, 핵산 증폭 어세이는 서열 번호 9-10을 포함하는 프라이머 쌍을 이용하는 개체 유래의 DNA의 증폭을 포함하는 방법.
35. 실시양태 21-25 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체는 DNA 서열결정에 의해 서열 번호 5 및/또는 서열 번호 6을 포함하는 유전자형을 보유하는 것으로 결정되는 방법.
36. 실시양태 21-35 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체는 가용성 CD30을 추가로 포함하는 방법.
37. 실시양태 21-36 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체는 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자의 보유자인 방법.
38. 실시양태 37에 있어서, 개체는 "G" 대립유전자에 대해 동형접합체인 방법.
39. 실시양태 21-26 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체는 서열 번호 7 및 서열 번호 8 중 적어도 하나를 포함하는 유전자형을 보유하는 방법.
40. 개체의 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종 특성규명하는 방법으로서, 상기 방법은 rs911605 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자의 존재 또는 부재를 확인하기 위해 개체로부터의 유전 물질을 어세이하는 단계를 포함하는 방법.
41. 실시양태 40에 있어서, "A" 대립유전자가 존재하는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 이용하는 치료에 대한 더 유리한 예후로 개체를 할당하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
42. 실시양태 40에 있어서, "A" 대립유전자가 부재하는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 이용하는 치료에 대한 덜 유리한 예후로 개체를 할당하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
43. 실시양태 40에 있어서, "A" 대립유전자가 존재하는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 이용하는 치료에 개체를 할당하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
44. 실시양태 40에 있어서, "A" 대립유전자가 존재하는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 개체에게 처방하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
45. 실시양태 40에 있어서, "A" 대립유전자가 존재하는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
46. 실시양태 41-45 중 임의의 실시양태에 있어서, 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제는 항-CD30 리간드 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
47. 실시양태 40-46 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 rs911605 내의 적어도 15개의 핵염기를 유전 물질로부터 증폭시키는 단계를 포함하고, 이때 핵염기 중 하나는 rs911605 내의 위치 501에 존재하는 방법.
48. 실시양태 40-47 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 서열 번호 9-10을 포함하는 프라이머 쌍과 유전 물질을 접촉시키는 단계를 포함하는 핵산 증폭 어세이를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
49. 실시양태 40-48 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 서열 번호 5 및/또는 서열 번호 6을 포함하는 핵산을 유전 물질에 하이브리드화하는 단계를 포함하는 방법.
50. 실시양태 49에 있어서, 핵산 서열은 검출 가능한 분자에 컨쥬케이션되는 방법.
51. 실시양태 50에 있어서, 검출 가능한 분자는 형광단을 포함하는 방법.
52. 실시양태 49-51 중 임의의 실시양태에 있어서, 핵산 서열은 켄처에 컨쥬게이션되는 방법.
53. 실시양태 40-52 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 DNA 서열결정을 포함하는 방법.
54. 실시양태 40-53 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체 내의 CD30의 레벨을 측정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
55. 실시양태 40-54 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 rs911605 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자에 대한 동형접합체 유전자형의 존재 또는 부재를 확인하는 방법.
56. 실시양태 40-55 중 임의의 실시양태에 있어서, rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자의 존재 또는 부재를 확인하기 위해 개체로부터의 유전 물질을 어세이하는 것을 추가로 포함하는 방법.
57. 실시양태 56에 있어서, 어세이는 rs1006026 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자에 대한 동형접합체 유전자형의 존재 또는 부재를 확인하는 방법.
58. 실시양태 40-57 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 7 및/또는 서열 번호 8의 존재 또는 부재를 확인하기 위해 개체로부터의 유전 물질을 어세이하는 것을 추가로 포함하는 방법.
59. 실시양태 40-58 중 임의의 실시양태에 있어서, 염증성 질환은 크론병을 포함하는 방법.
60. 실시양태 59에 있어서, 크론병은 만성 폐색성 크론병을 포함하는 방법.
61. 실시양태 40-58 중 임의의 실시양태에 있어서, 섬유증 질환은 간질환을 포함하는 방법.
62. 실시양태 61에 있어서, 섬유증 질환은 원발성 경화성 담관염인 방법.
63. CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 이용하여 실시양태 40-62 중 임의의 실시양태의 개체를 치료하는 단계를 포함하는 방법으로서, 개체는 rs911605 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자를 포함하는 방법.
64. 실시양태 63에 있어서, CD30 리간드 활성의 억제제는 항-CD30 리간드 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 방법.
65. 개체의 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종 특성규명하는 방법으로서, 상기 방법은 서열 번호 5 및 서열 번호 6 중 적어도 하나를 포함하는 유전자형의 존재 또는 부재를 확인하기 위해 개체로부터의 유전 물질을 어세이하는 단계를 포함하는 방법.
66. 실시양태 65에 있어서, 유전자형이 존재하는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 이용하는 치료에 대해 더 유리한 예후로 할당하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
67. 실시양태 65에 있어서, 유전자형이 존재하지 않는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 이용하는 치료에 대해 덜 유리한 예후로 할당하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
68. 실시양태 65에 있어서, 유전자형이 존재하는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 이용하는 치료에 개체를 할당하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
69. 실시양태 65에 있어서, 유전자형이 존재하는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 개체에게 처방하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
70. 실시양태 65에 있어서, 유전자형이 존재하는 경우 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
71. 실시양태 65-70 중 임의의 실시양태에 있어서, 항-CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제는 항-CD30 리간드 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
72. 실시양태 65-71 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 rs911605 내의 적어도 15개의 핵염기를 유전 물질로부터 증폭시키는 단계를 포함하고, 이때 유전 물질의 하나는 rs911605 내의 위치 501에 존재하는 방법.
73. 실시양태 65-72 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 서열 번호 9-10을 포함하는 프라이머 쌍과 유전 물질을 접촉시키는 단계를 포함하는 핵산 증폭 어세이를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
74. 실시양태 65-73 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 서열 번호 5 및/또는 서열 번호 6을 포함하는 핵산을 유전 물질에 하이브리드화하는 단계를 포함하는 방법.
75. 실시양태 74에 있어서, 핵산 서열은 검출 가능한 분자에 컨쥬케이션되는 방법.
76. 실시양태 75에 있어서, 검출 가능한 분자는 형광단을 포함하는 방법.
77. 실시양태 74-76 중 임의의 실시양태에 있어서, 핵산 서열은 켄처에 컨쥬게이션되는 방법.
78. 실시양태 65-77 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 DNA 서열결정을 포함하는 방법.
79. 실시양태 65-78 중 임의의 실시양태에 있어서, 개체 내의 CD30의 레벨을 측정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
80. 실시양태 65-79 중 임의의 실시양태에 있어서, 어세이는 rs911605(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자에 대한 동형접합체 유전자형의 존재 또는 부재를 확인하는 방법.
81. 실시양태 80에 있어서, rs1006026 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자에 대한 동형접합체 유전자형의 존재 또는 부재를 확인하는 방법.
82. 실시양태 65-81 중 임의의 실시양태에 있어서, 서열 번호 7 및/또는 서열 번호 8의 존재 또는 부재를 확인하기 위해 개체로부터의 유전 물질을 어세이하는 것을 추가로 포함하는 방법.
83. 실시양태 65-82 중 임의의 실시양태에 있어서, 유전자형이 존재하는 경우 크론병(CD)으로 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 특성규명하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
84. 실시양태 83에 있어서, CD는 만성 폐색성 CD를 포함하는 방법.
85. 실시양태 65-82 중 임의의 실시양태에 있어서, 유전자형이 존재하는 경우 간질환으로 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 특성규명하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
86. 실시양태 85에 있어서, 섬유증 질환은 원발성 경화성 담관염인 방법.
87. 실시양태 65-86 중 임의의 실시양태의 개체의 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 치료하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 방법은
a) 개체가 서열 번호 5 및 서열 번호 6 중 적어도 하나를 포함하는 유전자형을 포함하는 경우, CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제의 치료 유효량을 실시양태 65-86 중 임의의 실시양태의 개체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법.
88. 실시양태 87에 있어서, CD30 리간드 활성의 억제제는 항-CD30 리간드 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
89. 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 포함하는 개체에서 관심 유전자형을 검출하기 위한 방법으로서, 상기 방법은
(a) 관심 유전자형에 충분히 상보적이고 하이브리드화할 수 있는 조성물과 개체로부터의 유전 물질을 접촉시키는 단게로서, 상기 조성물은
(i) 서열 번호 5를 포함하는 검출 가능하게 레이블링된 올리고뉴클레오타이드 프로브;
(ii) 서열 번호 6을 포함하는 검출 가능하게 레이블링된 올리고뉴클레오타이드 프로브;
(iii) 서열 번호 7을 포함하는 검출 가능하게 레이블링된 올리고뉴클레오타이드 프로브;
(iv) 서열 번호 8을 포함하는 검출 가능하게 레이블링된 올리고뉴클레오타이드 프로브;
(v) 최대 3개의 핵염기까지 (i)-(iv)로 이루어지는 군으로부터 선택된 프로브와는 상이한 핵산 서열을 포함하는 검출 가능하게 레이블링된 올리고뉴클레오타이드 프로브로서, (v)의 검출 가능하게 레이블링된 올리고뉴클레오타이드 프로브는 관심 유전자형에 하이브리드화하는 프로브;
(vi) (i)-(v)로 이루어지는 군으로부터 선택된 프로브에 상보적인 핵산 서열을 포함하는 검출 가능하게 레이블링된 올리고뉴클레오타이드 프로브, 또는
(vii) (i)-(vi)로 이루어지는 군으로부터 선택된 프로브의 조합
을 포함하는 단계;
(b) 검출 가능하게 레이블링된 프로브를 이용하는 조성물과 유전 물질의 하이브리드화의 존재 또는 부재를 검출하는 단계로서, 조성물과 유전 물질의 하이브리드화는 개체 내에 관심 유전자형의 존재를 나타내는 단계
를 포함하는 방법.
90. 실시양태 89에 있어서, 관심 유전자형의 존재는 CD30 리간드의 상승된 레벨을 포함하는 개체를 나타내는 방법.
91. 실시양태 89 또는 실시양태 90에 있어서, 염증성 질환은 크론병(CD)을 포함하는 방법.
92. 실시양태 91에 있어서, CD는 만성 폐색성 CD를 포함하는 방법.
93. 실시양태 89-92 중 임의의 실시양태에 있어서, 섬유증 질환은 간질환을 포함하는 방법.
94. 실시양태 85-93 중 임의의 한 실시양태의 개체에서 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은
a) CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제의 치료 유효량을 실시양태 85-93 중 임의의 실시양태의 개체에게 투여하는 단계로서, 상기 개체는 관심 유전자형을 포함하는 단계
를 포함하는 방법.
95. 실시양태 94에 있어서, CD30 리간드 활성의 억제제는 항-CD30 리간드 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
96. 서열 번호 2의 적어도 10개 그러나 50개 미만의 인접하는 핵염기 잔기를 포함하는 조성물로서, 인접하는 핵염기 잔기는 서열 번호 2의 위치 501에 핵염기를 포함하고, 인접하는 핵염기 잔기는 검출 가능한 분자에 연결되는 조성물.
97. 실시양태 96에 있어서, 검출 가능한 분자는 형광단인 조성물.
98. 실시양태 96 또는 실시양태 97에 있어서, 인접하는 핵염기 잔기는 켄처에 연결되는 조성물.
99. 실시양태 96-98 중 임의의 실시양태에 있어서, 인접하는 핵염기 잔기는 서열 번호 5를 포함하는 조성물.
100. 실시양태 96-99 중 임의의 실시양태에 있어서, 인접하는 핵염기 잔기는 서열 번호 6을 포함하는 조성물.
101. 실시양태 96-100 중 임의의 실시양태의 조성물, 및 서열 번호 9-10을 보유하는 프라이머 쌍을 포함하는 키트.
102. 실시양태 96-101 중 임의의 실시양태의 조성물, 및 서열 번호 11-12를 보유하는 프라이머 쌍을 포함하는 키트.
103. 실시양태 96-102 중 임의의 실시양태의 조성물, 및 서열 번호 7을 보유하는 프라이머 쌍을 포함하는 키트.
104. 실시양태 96-103 중 임의의 실시양태의 조성물, 및 서열 번호 8을 보유하는 프라이머 쌍을 포함하는 키트.
105. 실시양태 96-100 중 임의의 실시양태의 조성물 또는 실시양태 100-104 중 임의의 실시양태의 키트와 개체 유래의 DNA를, 상기 DNA가 상기 조성물에 상보적인 서열을 포함하는 경우 상기 조성물이 상기 DNA에 하이브리드화하도록 구성된 조건 하에서 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
106. CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 이용하여 실시양태 105의 개체를 치료하는 단계를 포함하는 방법으로서, 개체 유래의 DNA는 조성물에 상보적인 서열을 포함하는 방법.
107. 실시양태 106에 있어서, CD30 리간드의 억제제는 항-CD30 리간드 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 방법.
108. 개체에서 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나의 발병 위험을 확인하는 방법으로서, 상기 방법은
a) rs1006026 및 rs911605 중 적어도 하나와 연관 불평형(LD)에 있는 증가된 CD30 리간드 발현과 관련된 다형을 포함하는 유전자형의 존재를 확인하기 위해 개체로부터 얻은 샘플을 어세이하는 단계; 및
b) 개체에서 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나의 발병 위험을 확인하는 단계로서, 유전자형의 존재는 단계 (a)에서 확인되는 단계
를 포함하는 방법.
109. 개체의 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 특성규명하는 방법으로서, 상기 방법은
a) rs1006026 및 rs911605 중 적어도 하나와 연관 불평형(LD)에 있는 증가된 CD30 리간드 발현과 관련된 다형을 포함하는 유전자형의 존재를 확인하기 위해 개체로부터 얻은 샘플을 어세이하는 단계; 및
b) 염증성 장 질환(IBD) 또는 간질환으로 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 특성규명하는 단계로서, 유전자형의 존재는 단계 (a)에서 확인되는 단계
를 포함하는 방법.
110. 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은
a) rs1006026 및 rs911605 중 적어도 하나와 연관 불평형(LD)에 있는 증가된 CD30 리간드 발현과 관련된 다형을 포함하는 유전자형의 존재를 확인하기 위해 개체로부터 얻은 샘플을 어세이하는 단계; 및
b) 개체에게 CD30 리간드의 억제제의 치료 유효량을 투여하는 단계로서, 유전자형의 존재는 단계 (a)에서 확인되는 단계
를 포함하는 방법.
111. 실시양태 108-110 중 임의의 실시양태에 있어서, rs1006026에서의 다형은 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자를 포함하는 방법.
112. 실시양태 111에 있어서, 유전자형은 "G" 대립유전자에 대해 동형접합체인 방법.
113. 실시양태 108-112 중 임의의 실시양태에 있어서, rs911605에서의 다형은 rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자를 포함하는 방법.
114. 실시양태 108-113 중 임의의 실시양태에 있어서, LD는 (i) 적어도 약 0.70의 D' 값, 또는 (ii) 0의 D' 값 및 적어도 약 0.70의 R2 값에 의해 규정되는 방법.
115. 실시양태 108-113 중 임의의 실시양태에 있어서, LD는 (i) 적어도 약 0.80의 D' 값, 또는 (ii) 0의 D' 값 및 적어도 약 0.80의 R2 값에 의해 규정되는 방법.
116. 실시양태 108-113 중 임의의 실시양태에 있어서, LD는 (i) 적어도 약 0.90의 D' 값, 또는 (ii) 0의 D' 값 및 적어도 약 0.90의 R2 값에 의해 규정되는 방법.
117. 실시양태 108-113 중 임의의 실시양태에 있어서, LD는 (i) 적어도 약 0.95의 D' 값, 또는 (ii) 0의 D' 값 및 적어도 약 0.95의 R2 값에 의해 규정되는 방법.
118. 실시양태 108-118 중 임의의 실시양태에 있어서, 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나는 크론병(CD)인 방법.
119. 실시양태 118에 있어서, CD는 폐색성 CD인 방법.
120. 실시양태 118에 있어서, 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나는 간질환인 방법.
121. 실시양태 12에 있어서, 간질환은 원발성 경화성 담관염인 방법.
키트
또한, 본 개시내용은 본원에 기재된 타겟 핵산의 존재, 부재, 및/또는 양을 검출하기 위한 키트를 제공한다. 몇몇 경우에서, 키트는 위치 501에서 "A"를 보유하는 rs911605에서의 다형을 포함하는 본원에 개시된 유전자형의 핵산 서열을 검출 및/또는 정량하기 위해 제공된다. 몇몇 경우에서, 키트는 개체가 rs911605에서 "A" 대립유전자에 대해 동형접합체 또는 이형접합체인지 여부를 검출하기 위해 제공된다. 몇몇 경우에서, rs1106026에서 대립유전자를 포함하는 핵산 서열을 검출 및/또는 정량하기 위한 키트가 제공된다. 몇몇 경우에서, rs1106026에서 대립유전자는 "G"를 포함한다. 몇몇 경우에서, 개체가 rs1106026에서 "G" 대립유전자에 대해 동형접합체 또는 이형집합체인지 여부를 검출하기 위한 키트가 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 키트는 핵산 또는 폴리펩타이드 단리 시약(isolation reagent)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 검출 시약, 예를 들어 질병 또는 병태, 예를 들어 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및/또는 섬유증 질환과 관련된 타겟 핵산 서열의 증폭을 위한 또는 상기 타겟 핵산 서열에 하이브리드화하는 프로브 및/또는 프라이머를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 키트는 조절 유전자, 예를 들어 하우스키핑 유전자를 위한 프라이머 및 프로브를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 ΔCt 계산에서 조절 유전자를 위한 프라이머 및 프로브가 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 프로브 또는 프라이머는 효소 라벨, 형광 라벨, 또는 방사성핵종 라벨로 레이블링된다.
몇몇 경우에서, 키트는 rs911605에서의 다형을 확인하기 위한 프라이머를 포함한다. 몇몇 경우에서, 키트는 rs1006026에서의 다형을 확인하기 위한 프라이머를 포함한다. 몇몇 경우에서, 키트는 rs911605를 확인하기 위한 제1 프라이머 쌍 및 rs1006026을 확인하기 위한 제2 프라이머 쌍을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 1의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 1의 역 상보서열의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 2의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 2의 역 상보서열의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 3의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 3의 역 상보서열의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 4의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 4의 역 상보서열의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 5의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 5의 역 상보서열의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 6의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 6의 역 상보서열의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 7의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 7의 역 상보서열의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 8의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 8의 역 상보서열의 적어도 약 10개의 인접하는 핵염기의 서열을 포함한다.
몇몇 경우에서, 프라이머 쌍은 서열 번호 9 및 10을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 9와 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 10과 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머 쌍은 서열 번호 11 및 12를 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 11과 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프라이머는 서열 번호 12와 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다.
몇몇 경우에서, 본원에 기재된 키트는 프로브를 포함한다. 몇몇 경우에서, 프로브는 rs911605에서 대립유전자를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, rs911605에서 대립유전자는 "A" 대립유전자이다. 몇몇 경우에서, 프로브는 rs1006026에서 대립유전자를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 하이브리드화한다. 몇몇 경우에서, rs1006026에서 대립유전자는 "G" 대립유전자이다. 몇몇 경우에서, 프로브는 서열 번호 13을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프로브는 서열 번호 13과 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프로브는 서열 번호 14를 포함한다. 몇몇 경우에서, 프로브는 서열 번호 14와 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프로브는 서열 번호 15를 포함한다. 몇몇 경우에서, 프로브는 서열 번호 15와 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프로브는 서열 번호 16을 포함한다. 몇몇 경우에서, 프로브는 서열 번호 16과 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함한다.
본원에 기재된 키트는 특별한 유전자형을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 몇몇 경우에서, 키트는 rs911605A 유전자형의 타겟 핵산 서열을 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 의심되는 핵산 물질을 증폭하기 위해 사용된다. 몇몇 경우에서, 키트는 rs1006026G 유전자형의 타겟 핵산 서열을 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 의심되는 핵산 물질을 증폭하기 위해 사용된다. 몇몇 경우에서, 키트는 rs911605A 유전자형의 타겟 핵산 서열 및 rs1006026G 유전자형의 타겟 핵산 서열을 포함하거나, 또는 포함하는 것으로 의심되는 핵산 물질을 증폭하기 위해 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 용기, 예를 들어 바이알, 튜브 등을 수용하도록 구획화되는 캐리어, 패키지, 또는 용기를 포함하는데, 각각의 용기(들)는 본원에서 기재된 방법에 사용되어야 할 개별 요소 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 및 테스트 튜브를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용기는 다양한 재료, 예를 들어 유리 또는 플라스틱으로 형성된다.
몇몇 실시양태에서, 키트는 하나 이상의 추가적인 용기를 포함하는데, 각각은 본원에 기재된 사용을 위한 상업적 견지 및 사용자 견지로부터 바람직한 하나 이상의 다양한 물질(예를 들어, 시약, 경우에 따라 농축형 및/또는 디바이스)을 보유한다. 그러한 물질의 비제한적인 예는 버퍼, 프라이머, 효소, 희석제, 필터, 담체, 패키지, 용기, 내용물을 목록화는 바이알 및/또는 튜브 라벨 및/또는 사용을 위한 지침서 및 사용을 위한 지침서와 함께 패키지 인서트를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 지침서 세트가 경우에 따라 포함된다. 추가의 실시양태에서, 라벨은 용기 상에 또는 용기와 관련된다. 다른 추가의 실시양태에서, 라벨은 문자, 숫자 또는 라벨을 형성하는 다른 캐릭터가 용기 자체에 부착되거나, 몰딩되거나 또는 에칭되는 경우 용기 상에 존재하고; 라벨은 용기가 용기를 또한 유지하는 리셉터클 또는 캐리어 내에 예를 들어 패키지 인서트로서 존재하는 경우, 용기와 관련된다. 다른 실시양태에서, 라벨은 내용물이 구체적인 치료적 적용을 위해 사용되어야 함을 나타내도록 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 라벨은 또한 내용물의 사용, 예를 들어 본원에 기재된 방법에서의 사용을 위한 지침을 나타낸다.
시스템
몇몇 실시양태에서, 본원에 개체에서 특별한 유전자형을 검출하기 위한 시스템이 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 rs911605 내에 다형을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 rs1006026 내에 다형을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 rs911605 내에 다형 및 rs1006026 내에 다형을 포함하는 하플로이드이다. 시스템은 본 개시내용에 기재된 방법을 실시하도록 구성되는데, 개체가 CD30L의 억제제를 이용하는 치료에 적합한지 여부를 결정하기 위해 특별한 유전자형의 존재를 검출하는 것을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개체에서 유전자형을 검출하기 위한 시스템이 개시되는데, 상기 시스템은 (a) 경우에 따라 컴퓨터 네트워크에 접속된 컴퓨터 프로세싱 디바이스; 및 (b) 개체 유래의 샘플 내에서 rs911605 및/또는 rs1006026에서의 다형을 포함하는 유전자형의 타겟 핵산 서열을 분석하기 위해 컴퓨터 프로세싱 디바이스에 의해 실행되는 소프트웨어 모듈을 포함한다. 몇몇 경우에서, 유전자형은 rs911605 및/또는 rs1006026을 포함한다. 몇몇 경우에서, 시스템은 중앙 처리 장치(CPU), 메모리(예를 들어, 랜덤 액세스 메모리, 플래시 메모리), 전자 저장 유닛, 컴퓨터 프로그램, 하나 이상의 다른 시스템과 통신하기 위한 통신 인터페이스, 및 이의 임의의 조합을 포함한다. 몇몇 경우에서, 시스템은 컴퓨터 네트워크, 예를 들어 인터넷, 인트라넷, 및/또는 인터넷과 연결된 엑스트라넷, 전기통신, 또는 데이터 네트워크에 커플링된다. 몇몇 실시양태에서, 시스템은 본 개시내용에 기재된 방법의 임의의 측면에 관한 데이터 및 정보를 저장하기 위한 저장 유닛을 포함한다. 시스템의 다양한 측면은 제품 또는 물품 또는 제조사이다.
컴퓨터 프로그램의 한 피처는 구체화된 작업을 수행하기 위해 작성된 디지털 프로세싱 디바이스의 CPU에서 실행할 수 있는 명령의 시퀀스를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 판독 가능한 명령은 프로그램 모듈, 예를 들어 특별한 작업을 수행하거나 또는 특별한 추상적 데이터 유형을 실행하는 기능, 피처, 어플리케이션 프로그래밍 인터페이스(API), 데이터 구조 등으로서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 (a) 개체의 유전자형의 존재 또는 부재에 상응하는 데이터를 수용하고; (b) rs911605 및/또는 rs1006026(예를 들어, rs911605A 및/또는 rs1006026G)의 존재 또는 부재를 검출하고, 개체가 질병 또는 질환을 보유하거나 또는 발생하는 위험을 나타내고/내거나 본원에 기재된 치료제에 대한 반응을 나타내는 스코어를 생성하도록 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 스코어는 질병 또는 질환 및/또는 치료제에 대한 반응에 대해 양성 또는 음성이다. 몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 복수의 훈련 샘플로 훈련되고, 개체 유래의 샘플은 복수의 훈련 샘플과는 독립적이다. 몇몇 실시양태에서, 훈련 샘플은 질병 또는 질환을 보유하는 것으로 진단된 개인의 참조 집단, 및 정상(예를 들어, 질병 또는 병태를 보유하는 것으로 진단되지 않고, 질병 또는 병태를 보유하지 않음)인 개인의 참조 집단으로부터유래된다. 몇몇 실시양태에서, 다유전자성 위험 스코어(polygenic risk score, PRS)가 계산된다. 몇몇 실시양태에서, PRS는 질병 또는 병태와 유전자형 사이의 관련의 베타 값 또는 오즈비(odds ratio)에 대한 가중 비율을 이용하여 개체에 존재하는 유전자형 내에서 다수의 위험 대립유전자의 정규화된 가중 합계를 포함한다. 유전자형의 부재가 검출되는 범위에서, 본원에 개시된 시스템은 PRS를 계산하기 위해 대리 유전자형의 존재 또는 부재에 상응하는 데이터를 이용하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 대리 유전자형은 적어도 약, 0.8, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값에 의해 결정되는 바와 같이, 대린 유전자형이 유전자형의 부재와 연관 불평형(LD)에 있는 경우 선택된다.
컴퓨터 판독 가능한 명령의 기능은 다양한 환경에서 필요에 따라 조합되거나 분배된다. 몇몇 경우에서, 컴퓨터 프로그램은 명령의 한 시퀀스 또는 명령의 복수의 시퀀스를 포함한다. 컴퓨터 프로그램은 한 위치로부터 제공될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 복수의 위치로부터 제공될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 하나 이상의 소프트웨어 모듈을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 부분적으로 또는 전체적으로 하나 이상의 웹 어플리케이션, 하나 이상의 모바일 어플리케이션, 하나 이상의 독립형 어플리케이션, 하나 이상의 브라우저 플러그-인, 익스텐션, 애드-인, 또는 애드-온, 또는 이들의 조합을 포함한다.
웹 어플리케이션
몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 웹 어플리케이션을 포함한다. 본원에 제공된 개시내용의 측면에서, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 실시양태에 있는 웹 어플리케이션이 하나 이상의 소프트웨어 프레임웍 및 하나 이상의 데이터베이스 시스템을 이용한다는 것을 인식할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 웹 어플리케이션은 Microsoft® .NET 또는 RoR(Ruby on Rails)과 같은 소프트웨어 프레임웍 상에서 생성된다. 몇몇 실시양태에서, 웹 어플리케이션은 관계형, 비관계형, 객체 지향, 연관성 및 XML 데이터베이스 시스템을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 데이터베이스 시스템을 이용한다. 추가의 실시양태에서, 적합한 관계형 데이터베이스 시스템은 Microsoft® SQL 서버, mySQLTM 및 Oracle®을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 실시양태에서 웹 어플리케이션이 하나 이상의 언어로 이루어진 하나 이상의 버전으로 작성되었다는 것을 인식할 것이다. 웹 어플리케이션은 하나 이상의 마크업 언어, 프레젠테이션 정의 언어, 클라이언트측 스크립팅 언어, 서버측 코딩 언어, 데이터베이스 쿼리 언어 또는 이들의 조합으로 작성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 HTML(Hypertext Markup Language), XHTML(Extensible Hypertext Markup Language), 또는 XML(eXtensible Markup Language)과 같은 마크업 언어로 기록된다. 몇몇 실시양태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 CSS(Cascading Style Sheets)와 같은 프리젠테이션 정의 언어로 기록된다. 몇몇 실시양태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 AJAX(Asynchronous Javascript 및 XML), Flash® Actionscript, Javascript, 또는 Silverlight®과 같은 클라이언트측 스크립팅 언어로 기록된다. 몇몇 실시양태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 ASP(Active Server Pages), ColdFusion®, 펄(Perl), JavaTM, JSP(JavaServer Pages), PHP(Hypertext Preprocessor), PythonTM, 루비(Ruby), Tcl, 스몰토크(Smalltalk), WebDNA®, 또는 그루비(Groovy)와 같은 서버측 코딩 언어로 기록된다. 몇몇 실시양태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도 SQL(Structured Query Language)과 같은 데이터베이스 쿼리 언어로 기록된다. 몇몇 실시양태에서, 웹 어플리케이션은 IBM® Lotus Domino®와 같은 엔터프라이즈 서버 제품을 통합한다. 몇몇 실시양태에서, 정보 및 미디어 파일을 업로드하는 것이 가능한 기술자용 경력 개발 네트워크를 제공하기 위한 웹 어플리케이션은 미디어 플레이어 요소를 포함한다. 다양한 추가의 실시양태에서, 미디어 플레이어 요소는 Adobe® Flash®, HTML 5, Apple® QuickTime® , Microsoft® Silverlight®, JavaTM 및 Unity®를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 적합한 멀티미디어 기술을 이용한다.
모바일 어플리케이션
몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 모바일 디지털 처리 장치에 제공되는 모바일 어플리케이션을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 모바일 어플리케이션은 그것이 제조되는 시점에서 모바일 디지털 처리 장치에 제공된다. 다른 실시양태에서, 모바일 어플리케이션은 본원에 개시된 컴퓨터 네트워크를 통해 모바일 디지털 처리 장치에 제공된다.
본원에 제공된 개시내용의 측면에서, 모바일 어플리케이션은 당해 기술분야에 공지된 하드웨어, 언어 및 개발 환경을 사용하여, 당해 기술분야의 기술에 의해 생성될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 모바일 어플리케이션이 다양한 언어로 기재된다는 것을 인식할 것이다. 적합한 프로그램 언어는 C, C++, C#, 오브젝티브-C, JavaTM, 자바스크립트, 파스칼, 오브젝트 파스칼, PythonTM, 루비, VBNET, WML 및 CSS가 있거나 없는 XHTML/HTML 또는 이의 조합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 모바일 어플리케이션 개발 환경은 여러 소스로부터 이용할 수 있다. 상업적으로 이용 가능한 개발 환경은 에어플레이SDK, 알케모(alcheMo), Appcelerator®, 셀시우스(Celsius), 베드락(Bedrock), 플래시 라이트(Flash Lite), .NET 컴팩트 프레임웍(Compact Framework), 로모바일(Rhomobile) 및 워크라이트(Worklight) 모바일 플랫폼을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비용이 들지 않는 다른 이용 가능한 개발 환경은 라자루스(Lazarus), 모비플렉스(MobiFlex), 모신크(MoSync) 및 폰갭(Phonegap)을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 모바일 장치 제조사에서 배포하는 소프트웨어 개발 키트는 아이폰 및 아이패드(iOS)SDK, AndroidTM SDK, BlackBerry® SDK, BREW SDK, Palm® OS SDK, 심비안(Symbian) SDK, webOS SDK, 및 Windows® 모바일 SDK를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
당해 기술분야의 통상의 기술자는 몇 가지 상업적 포럼이 Apple® 앱 스토어, AndroidTM 마켓, BlackBerry® 앱 월드, 팝 디바이스 용 앱 스토어, webOS 용 앱 카탈로그, 모바일용 Windows® 마켓플레이스, Nokia® 디바이스용 Ovi 스토어, Samsung® 앱스 및 Nintendo® DSi 숍을 포함하나 이들로 제한되는 것은 아닌 모바일 어플리케이션 배포를 위해 가용하다는 것을 인식할 것이다.
독립형 어플리케이션
몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 독립형 어플리케이션을 포함하는데, 이는 예를 들어 플러그인이 아닌 기존 프로세스에 대한 추가 기능이 아니라 독립적인 컴퓨터 프로세스로서 실행되는 프로그램이다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 독립형 어플리케이션이 종종 컴파일된다는 것을 인식할 것이다. 컴파일러는 프로그래밍 언어로 작성된 소스 코드를 어셈블리 언어 또는 기계 코드와 같은 이진 개체 코드로 변환하는 컴퓨터 프로그램이다. 적합한 컴파일 프로그램은 C, C++, Objective-C, COBOL, Delphi, Eiffel, JavaTM, Lisp, PythonTM, Visual Basic, 및 VB.NET, 또는 이의 조합을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 컴파일은 실행 가능한 프로그램을 생성하기 위해, 종종 적어도 부분적으로 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 프로그램은 하나 이상의 실행 가능한 컴파일 어플리케이션을 포함한다.
웹 브라우저 플러그인
몇몇 경우에서, 컴퓨터 프로그램은 웹 브라우저 플러그인을 포함한다. 컴퓨터 사용에서, 몇몇 경우에 플러그인은 더 큰 소프트웨어 어플리케이션에 구체적인 기능을 부가하는 하나 이상의 소프트웨어 성분이다. 소프트웨어 어플리케이션의 제조사는 제3 개발자가 어플리케이션을 확장하는 어빌리티를 생성하도록 하기 위해, 새로운 피처를 용이하게 추가하는 것을 지원하기 위해, 어플리케이션의 크기를 감소시키기 위해 플러그인을 지원한다. 지원되는 경우, 플러그인은 소프트웨어 어플리케이션의 기능을 커스터마이징할 수 있다. 예를 들어, 플러그인은 비디오를 플레이하기 위해, 상호작용을 생성하기 위해, 바이러스를 스캔하기 위해, 및 특별한 파일 타입을 디스플레이하기 위해 웹 브라우저에서 통상적으로 사용된다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 Adobe® Flash® Player, Microsoft® Silverlight®, 및 Apple® QuickTime®을 포함하는 몇몇 웹 브라우저 플러그인과 친숙할 것이다. 툴바는 하나 이상의 웹 브라우저 익스텐션, 애드-인, 또는 애드-온을 포함할 수 있다. 툴바는 하나 이상의 익스플로러 바, 툴 밴드, 또는 데스크 밴드를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 개시내용을 고려하면, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 비제한적인 예로서 C++, 델파이, Java™, PHP, Python™, 및 VB .NET, 또는 이의 조합을 포함하는 다양한 프로그래밍 언어로 플러그인의 개발을 가능하게 하는 몇몇 플러그인 프레임웍을 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
몇몇 실시양태에서, 웹 브라우저(또한 인터넷 브라우저로도 칭함)는 월드 와이드 웹 상에서 정보 자원을 검색하고, 제시하고, 트래버스하기 위해 네트워크 접속된 디지털 프로세싱 디바이스와 함께 사용을 위해 디자인된 소프트웨어 어플리케이션이다. 적합한 웹 브라우저는 비제한적인 예로서 Microsoft® Internet Explorer® Mozilla® Firefox® Google® Chrome, Apple® Safari® Opera Software® Opera®, 및 KDE 퀀커러(Konqueror)를 포함한다. 몇몇 경우에서, 웹 브라우저는 모바일 웹 브라우저이다. 모바일 웹 브라우저(또한 마이크로브라우저, 미니브라우저, 및 무선 브라우저로도 칭함)는 비제한적인 예로서 소형 컴퓨터, 태블릿 컴퓨터, 노트북 컴퓨터, 서브노트북 컴퓨터, 스마트폰, 뮤직 플레이어, 개인용 디지털 어시스턴트(PDA), 및 소형 비디오 게임 시스템을 포함하는 모바일 디지털 프로세싱 디바이스에서 사용하기 위해 디자인될 수 있다. 적합한 모바일 웹 브라우저는 비제한적인 예로서 Google® Android® 브라우저, RIM BlackBerry® 브라우저, Apple® Safari® Palm® 블레이저, Palm® WebOS® 브라우저, 모바일용 Mozilla® Firefox®, Microsoft® Internet Explorer® 모바일, Amazon® Kindle® Basic Web, Nokia® 브라우저, Opera Software® Opera® 모바일, 및 Sony® PSPTM 브라우저를 포함한다.
소프트웨어 모듈
본원에 개시된 매체, 방법, 및 시스템은 소프트웨어, 서버 및 데이터베이스 모듈을 포함한다. 본원에 제공된 개시내용을 고려하면, 소프트웨어 모듈은 당해 기술분야에 공지된 기계, 소프트웨어, 및 언어를 사용하여, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 기술에 의해 생성된다. 본원에 개시된 소프트웨어 모듈은 다양한 방식으로 구현된다. 몇몇 실시양태에서, 소프트웨어 모듈은 파일, 코드 섹션, 프로그래밍 객체, 프로그래밍 구조 또는 이의 조합을 포함한다. 소프트웨어 모듈은 복수의 파일, 복수의 코드 섹션, 복수의 프로그래밍 객체, 복수의 프로그래밍 구조 또는 이의 조합을 포함한다. 비제한적인 예로서, 하나 이상의 소프트웨어 모듈은 웹 어플리케이션, 모바일 어플리케이션, 및/또는 독립형 어플리케이션을 포함한다. 소프트웨어 모듈은 하나의 컴퓨터 프로그램 또는 어플리케이션 내에 존재할 수 있다. 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 컴퓨터 프로그램 또는 어플리케이션 내에 존재한다. 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 기계에서 호스트된다. 소프트웨어 모듈은 하나 이상의 기계에서 호스트된다. 소프트웨어 모듈은 클라우드 컴퓨팅 플랫폼에 호스트된다. 소프트웨어 모듈은 한 위치에 있는 하나 이상의 시스템에 호스트된다. 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 위치 내의 하나 이상의 시스템에 호스트된다.
데이터베이스
본원에 기재된 매체, 방법, 및 시스템은 하나 이상의 데이터베이스, 또는 동일물의 사용을 포함한다. 본원에 제공된 개시내용을 고려하면, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 다수의 데이터베이스가 지리적 프로파일, 운영자 활동, 관심 분야, 및/또는 로열티 오너의 접촉 정보의 저장 및 검색을 위해 적합하다는 것을 인식할 것이다. 적합한 데이터베이스의 비제한적인 예로서 관계형 데이터베이스, 비관계형 데이터베이스, 피처형 데이터베이스(feature oriented databases), 피처 데이터베이스, 개체-관계 모델 데이터베이스, 연합 데이터베이스(associative databases), 및 XML 데이터베이스를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 데이터베이스는 인터넷 기반이다. 몇몇 실시양태에서, 데이터베이스는 웹 기반이다. 몇몇 실시양태에서, 데이터베이스는 클라우드 컴퓨팅 기반이다. 데이터베이스는 하나 이상의 로컬 컴퓨터 저장 디바이스에 기초할 수 있다.
데이터 전송
특별한 유전자형을 검출하기 위한 방법을 포함하는 본원에 기재된 주제는 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 시설에서 수행되도록 구성된다. 시설 위치는 국가로 제한되지 않고, 임의의 국가 또는 지역을 포함한다. 몇몇 경우에서, 하나 이상의 단계는 방법의 다른 단계와는 다른 국가에서 수행된다. 몇몇 경우에서, 샘플을 얻기 위한 하나 이상의 단계는 샘플로부터 특별한 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 하나 이상의 단계와는 상이한 국가에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 컴퓨터 시스템과 관련되는 하나 이상의 방법 단계는 본원에 제공된 방법의 다른 단계와는 상이한 국가에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 데이터 처리 및 분석은 본원에 기재된 방법의 하나 이상의 단계와는 상이한 국가 또는 위치에서 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 물품, 제품, 또는 데이터는 하나 이상의 설비로부터 분석 또는 추가 분석을 위한 하나 이상의 상이한 시설로 이전된다. 물품은 개체로부터 얻은 하나 이상의 성분, 예를 들어 처리된 세포 물질을 포함하나, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 처리된 세포 물질은 RNA로부터 역전사된 cDNA, 증폭된 RNA, 증폭된 cDNA, 서열결정된 DNA, 분리된 및/또는 정제된 RNA, 분리된 및/또는 정제된 DNA, 및 분리된 및/또는 정제된 폴리펩타이드를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 데이터는 개체의 유전자형에 관한 정보, CD30의 양, 및 본원에 개시된 방법에 의해 생성된 임의의 데이터를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본원에 기재된 방법 및 시스템의 몇몇 실시양태에서, 분석이 수행되고, 후속 데이터 전송 단계는 분석 결과를 전달 또는 전송할 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법의 임의의 단계는 컴퓨터 상에서 소프트웨어 프로그램 또는 모듈에 의해 수행된다. 추가적인 또는 추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법의 임의의 단계 유래의 데이터는 동일하거나 상이한 국가 내에 위치된 시설로 및 시설로부터 전송되거나, 또는 동일하거나 상이한 국가에서 개인에게 직접 전송되는데, 특정 위치 내의 한 시설에서 수행된 분석 및 다른 위치로 전달된 데이터를 포함한다. 추가적인 또는 추가의 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법의 임의의 단계 유래의 데이터는 동일하거나 상이한 국가 내에 위치된 시설에 전달되고/되거나 시설로부터 받거나, 또는 예를 들어 동일하거나 상이한 위치 또는 국가에서 진단, 예후, 요법에 대한 반응성 등과 관련된 데이터는 개인에게 직접 전달되는데, 데이터 입력, 예를 들어 특정 위치의 한 시설에서 수행된 유전 물질 또는 처리된 세포성 물질 및 다른 위치로 전송된 상응하는 데이터와 관련된 데이터를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 후술하는 내용이 본원에 개시된다:
1. 개체 유래의 샘플을 평가하기 위한 컴퓨터 시스템으로서, 상기 시스템은
a) 중앙 연산 환경;
b) 상기 중앙 연산 환경에 작동적으로 접속된 입력 디바이스로서, 상기 입력 디바이스는 샘플 내에서 질병 상태와 상관관계가 있는 유전자형의 존재 또는 부재를 수용하도록 구성되는 입력 디바이스;
c) 상기 중앙 연산 환경에 의해 실행된 훈련형 알고리즘으로서, 상기 훈련형 알고리즘은 질병 샘플 또는 정상 샘플로서 상기 샘플을 분류하기 위해 유전자형의 존재 또는 부재를 사용하도록 구성된 훈련형 알고리즘; 및
d) 상기 중앙 연산 환경에 작동적으로 접속된 출력 디바이스로서, 상기 출력 디바이스는 사용자에게 분류에 대한 정보를 제공하도록 구성되는 출력 디바이스
를 포함하는, 컴퓨터 시스템.
2. 실시양태 1에 있어서, 질병 상태는 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 포함하는 컴퓨터 시스템.
3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 질병 상태는 염증성 장 질환(IBD), 크론병(CD), 폐색성 CD, 궤양성 대장염(UC), 장 섬유증, 장 섬유성 협착증, 및 원발성 경화성 담관염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 컴퓨터 시스템.
4. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 조직을 포함하는 컴퓨터 시스템.
5. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 유전자형은 표 1-14 중 임의의 하나로부터 선택된 적어도 하나의 다형, 그것과 연관 불평형(LD)에 있는 다형, 및 이의 임의의 조합을 포함하는 컴퓨터 시스템.
6. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 유전자형은 rs1006026, rs911605에서의 다형, 그것과 연관 불평형(LD)에 있는 다형, 또는 이의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 컴퓨터 시스템.
7. 실시양태 6에 있어서, rs1006026에서의 다형은 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자를 포함하는 컴퓨터 시스템.
8. 실시양태 7에 있어서, 유전자형은 "G" 대립유전자에 대해 동형접합체인 컴퓨터 시스템.
9. 청구항 6에 있어서, rs911605에서의 다형은 rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자를 포함하는 컴퓨터 시스템.
10. 실시양태 5-9에 있어서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값에 의해 규정되는 컴퓨터 시스템.
11. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 유전자형은 최대 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값에 의한 질병 상태를 보유하거나 또는 발생할 위험과 관련되어 있는 컴퓨터 시스템.
12. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 상기 출력 디바이스는 상기 분류에 대한 상기 정보를 요약하는 리포트를 제공하는 컴퓨터 시스템.
13. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 상기 리포트는 상기 질병 상태의 치료를 위한 추천을 포함하는 컴퓨터 시스템.
14. 실시양태 13에 있어서, 치료는 CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제의 투여를 포함하는 컴퓨터 시스템.
15. 실시양태 14에 있어서, CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제는 항체 또는 항원 결합 단편, 펩타이드, 또는 소분자를 포함하는 컴퓨터 시스템.
16. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 상기 유전자형은 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR), 정량적 역전사 PCR(qPCR), 자동화 서열결정, 유전자형 어레이, 또는 이의 조합을 포함하는 어세이를 이용하여 결정되는 컴퓨터 시스템.
17. 개체 유래의 샘플을 질병 상태의 비질병 또는 질병으로 분류하는 리포트를 생성하기 위한 하나 이상의 결합제를 포함하는 조성물의 용도로서, 이때 하나 이상의 결합제는 rs1006026(서열 번호 4), rs911605(서열 번호 2), 그들의 보체, 그것과 연관 불평형에 있는 다형, 및 이의 임의의 조합 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 컴퓨터 시스템.
18. 실시양태 17에 있어서, 리포트를 생성하는 것은 추가로
a) 개체 유래의 샘플을 제공하는 단계;
b) 하나 이상의 유전자 내의 하나 이상의 다형의 존재를 검출하기 위해 개체 유래의 샘플을 어세이하는 단계;
c) 단계 (b)의 결과에 기초하여 리포트를 생성하는 단계; 및
d) 단계 (b)의 결과에 기초하여 상기 개체가 질병을 보유하거나, 또는 보유할 것으로 생각되는지 여부를 결정하는 단계
를 포함하는 용도.
19. 실시양태 17 또는 실시양태 18에 있어서, 질병 상태는 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 포함하는 용도.
20. 실시양태 17-19에 있어서, 질병 상태는 염증성 장 질환(IBD), 크론병(CD), 폐색성 CD, 궤양성 대장염(UC), 장 섬유증, 장 섬유성 협착증, 및 원발성 경화성 담관염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용도.
21. 실시양태 17-20에 있어서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 조직을 포함하는 용도.
22. 실시양태 18에 있어서, 단계 (b)의 하나 이상의 다형의 존재를 검출하기 위해 개체 유래의 샘플을 어세이하는 단계는
a) 샘플과, 하나 이상의 다형에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합제를 접촉시키는 단계; 및
b) 샘플이 상기 하나 이상의 결합제에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 단계로서, 이때 하나 이상의 결합제에 대한 샘플의 결합은 개체 내에서 다형의 존재를 나타내는 단계
를 포함하는 용도.
23. 실시양태 18에 있어서, 단계 (b)의 하나 이상의 다형의 존재를 검출하기 위해 개체 유래의 샘플을 어세이하는 단계는 샘플의 서열결정을 포함하는 용도.
24. 실시양태 18에 있어서, 단계 (b)의 하나 이상의 다형의 존재를 검출하기 위해 개체 유래의 샘플을 어세이하는 단계는 rs1006026(서열 번호 4) rs911605(서열 번호 2) 중 적어도 하나를 포함하는 DNA의 양을 정량하는 것을 포함하는 용도.
25. 실시양태 24에 있어서, 정량하는 것은 PCR을 포함하는 용도.
26. 실시양태 25에 있어서, PCR은 실시간 PCR을 포함하는 용도.
27. 실시양태 24에 있어서, 정량하는 것은 하이브리드화를 포함하는 용도.
28. rs1006026(서열 번호 4) rs911605(서열 번호 2), 또는 그들의 보체 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합제를 포함하는 조성물로서, 이때 하나 이상의 결합제는 샘플을 질병 상태의 비질병 또는 질병으로 분류하기 위해 선택되는 조성물.
29. 실시양태 28에 있어서, 하나 이상의 결합제는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 조성물.
30. 실시양태 29에 있어서, 올리고뉴클레오타이드는 RNA 또는 DNA를 포함하는 조성물.
31. 실시양태 29에 있어서, 하나 이상의 결합제는 압타머, 항체, 펩타이드 핵산, 또는 피라노실 RNA를 포함하는 조성물.
32. 개체 내의 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 1종을 검출하기 위한 키트로서, 상기 키트는
a) rs1006026(서열 번호 4) rs911605(서열 번호 2), 또는 그들의 보체 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합제로서, 이때 적어도 하나의 결합제는 질병 또는 비질병 상태를 검출하기 위해 선택되는 결합제; 및
b) 개체 유래의 DNA 샘플에 대한 상기 적어도 하나의 결합제의 결합을 검출하기 위한 시약
을 포함하는 키트.
33. 실시양태 32에 있어서, 하나 이상의 결합제는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 키트.
34. 실시양태 32에 있어서, 적어도 하나의 결합제는 압타머, 항체, 펩타이드 핵산, 또는 피라노실 RNA를 포함하는 키트.
35. 실시양태 32-34에 있어서, 적어도 하나의 결합제는 검출 가능한 표지에 의해 레이블링되는 키트.
36. 실시양태 32-35에 있어서, 적어도 하나의 결합제는 표면에 고정화되는 키트.
37. a) i. 적어도 하나의 다형, 또는 그들의 보체의 존재에 기초하여 DNA 샘플의 분자 프로파일을 생성하고; 및
ii. 상기 분자 프로파일에 기초하여 샘플을 분류하는 리포트를 생성하는
컴퓨터 시스템; 및
b) 상기 리포트를 디스플레이하는 컴퓨터 스크린
을 포함하는, 샘플을 질병 상태의 비질병 또는 질병으로 분류하는 리포트를 생성하기 위한 시스템.
38. 실시양태 37에 있어서, 적어도 하나의 다형의 존재는 상기 DNA 샘플의 어세이의 결과에 기초하고, 그 결과는 데이터베이스로 입력되는 시스템.
39. 실시양태 37-38에 있어서, 상기 결과를 위한 입력을 추가로 포함하는 시스템.
40. 청구항 37-39에 있어서, 적어도 하나의 다형은 표 1-14 중 임의의 하나로부터 선택되는 시스템.
41. 청구항 37-41에 있어서, 적어도 하나의 다형은 rs1006026(서열 번호 4), rs911605(서열 번호 2)에서의 다형, 및 그것과 연관 불평형에 있는 다형 중 적어도 하나를 포함하는 시스템.
42. 청구항 41에 있어서, rs1006026에서의 다형은 동형접합체인 시스템.
정의
후술하는 설명에서, 특정의 구체적인 설명은 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위해 기재된다. 그러나, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 제공된 실시양태가 이들 상세한 설명 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 문맥을 통해 달리 요구되지 않는 한 발명의 상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐 용어 "포함하다" 및 이의 변형어, 예를 들어 "포함하고" 및 "포함하는"은 개방형의 광의적인 의미로 해석되어야 하는데, 즉 "포함하나, 제한되지 않는"의 의미이다. 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥 상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 또한, 용어 "또는"은 문맥 상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미이다. 또한, 본원에 제공된 제목은 단지 편리성을 위한 것이며, 청구된 실시양태의 범위 또는 의미를 설명하는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 참조 서열에 비해 아미노산 서열 또는 핵산 서열에 대해 본원에서 사용되는 경우, "상동성(homologous)", "상동성(homology)"또는 "상동성 %(percent homology)"는 Karlin 및 Altschul(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 2264-2268, 1990, modified as in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877, 1993)에 의해 기재된 식을 이용하여 결정될 수 있다. 그러한 식은 Altschul et al.(J Mol Biol. 1990 Oct 5;215(3):403-10; Nucleic Acids Res. 1997 Sep 1;25(17):3389-402)의 BLAST(basic local alignment search tool) 내에 통합된다. 서열의 상동성 %는 본원의 출원일 이래 가장 최신 버전의 BLAST를 이용하여 결정될 수 있다. 서열의 동일성 %는 본원의 출원일 이래 가장 최신 버전의 BLAST를 이용하여 결정될 수 있다.
용어 "증가된", 또는 "증가"는 일반적으로 통계학적으로 유의미한 양만큼의 증가를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 용어 "증가된", 또는 "증가"는 참조 레벨과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어 참조 레벨, 표준, 또는 대조군과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100%를 포함하는 증가 또는 10-100% 사이의 임의의 증가를 의미한다. "증가"의 다른 예는 참조 레벨과 비교하여 적어도 2배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 50배, 적어도 100배, 적어도 1000배 또는 그 초과의 증가를 포함한다.
용어 "감소된" 또는 "감소"는 일반적으로 통계학적으로 유의미한 양만큼의 감소를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, "감소된" 또는 "감소"는 참조 레벨과 비교하여 적어도 10%의 감소, 예를 들어 참조 레벨과 비교하여 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100%를 포함하는 감소(예를 들어, 참조 레벨과 비교하여 레벨의 부재 또는 검출할 수 없는 레벨) 또는 10-100% 사이의 임의의 감소를 의미한다. 마커 또는 증상의 맥락에서, 이들 용어는 그러한 레벨에서 통계학적으로 유의미한 감소를 의도한다. 감소는 예를 들어 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 초과일 수 있고,해당 질병을 보유하지 않는 개인에 대한 정상 범위 내로서 허용된 레벨 이하가 바람직하다.
용어 "개체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 비제한적인 예는 포유동물 부류의 임의의 멤버를 포함한다: 인간, 비인간 영장류 예를 들어 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 가축(farm animals), 예를 들어 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축(domestic animals), 예를 들어 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예를 들어 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하는 실험 동물을 포함한다. 한 측면에서, 포유동물은 인간이다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "동물"은 인간 및 비인간 동물을 포함한다. 한 실시양태에서, "비인간 동물"은 포유동물, 예를 들어 설치류 예를 들어 래트 또는 마우스이다. 몇몇 경우에서, 인간 개체는 본원에서 사용된 바와 같이 본원에 개시된 질병 또는 병태로 진단될 수 있는 개체를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "유전자"는 단백질 또는 RNA를 코딩하는 핵산 서열(또한 본원에서 "코딩 서열" 또는 "코딩 영역"으로도 언급됨)의 절편을 의미하는데, 이는 경우에 따라 코딩 서열의 상류 또는 하류에 위치될 수 있는 조절 영역 예를 들어 프로모터, 오퍼레이터, 터미네이터 등을 동반한다. 본원에서 언급된 "유전자 좌위"는 유전자 내의 특별한 위치이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "유전자형"은 개인의 게놈 내에서 폴리뉴클레오타이드 서열의 화학적 조성을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 유전자형은 단일 뉴클레오티드 다형(SNP) 또는 및 인델(폴리뉴클레오타이드 서열 내에서 핵염기의 삽입 또는 결실)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 특별한 SNP, 또는 인델의 유전자형은 이형접합체이다. 몇몇 실시양태에서, 특별한 SNP, 또는 인델의 유전자형은 동형접합체이다.
본원에 사용된 바와 같이 "다형성"은 참조 집단 내의 핵산 서열과 비교하여 핵산 서열 내에서의 이상(예를 들어, 돌연변이), 또는 핵산 서열의 이상(예를 들어, 삽입/결실)을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 다형은 참조 집단 내에서 흔하다. 몇몇 실시양태에서, 다형은 참조 집단 내에서 드물다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "단일 뉴클레오타이드 다형" 또는 SNP는 폴리뉴클레오타이드 서열 내의 단일 뉴클레오타이드에서 변이를 의미한다. 상기 용어는 해당 집단 내에서 SNP의 빈도에 대한 제한으로서 해석되지 않아야 한다. SNP의 변이는 다수의 상이한 형태를 보유할 수 있다: SNP의 단일 형태는 "대립유전자"로서 언급된다. SNP는 모노-, 바이-, 트리-, 또는 테트라-대립유전자일 수 있다. SNP는 "위험 대립유전자" 또는 "보호성 대립유전자"를 포함할 수 있거나, 또는 둘다 포함하지 않을 수 있다. 예를 들어, 5'에서 3'으로 판독하는 참조 폴리뉴클레오타이드 서열은 TTACG이다. (5'-TTACG-3'의) 대립유전자 위치 3에서 SNP는 참조 대립유전자 "A"의 비참조 대립유전자 "C"로의 치환을 포함한다. SNP의 "C" 대립유전자가 표현형적 특질 발생의 증가된 확률과 관련되는 경우, 상기 대립유전자는 "위험" 대립유전자로 간주된다. 그러나, 또한 동일한 SNP는 위치 3에서 "A" 대립유전자의 "T" 대립유전자로의 치환을 포함할 수 있다. SNP의 "C" 대립유전자가 표현형적 특질 발생의 감소된 확률과 관련되는 경우, 상기 대립유전자는 "보호성" 대립유전자로 간주된다. SNP는 해당 집단의 적어도 1%에서 관찰될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, SNP는 "rs" 넘버로 나타내는데, 이는 본 특허 출원의 출원일 이래 dbSNP 바이오인포매틱스 데이터베이스 내의 하나 이상의 제출된 SNP의 참조 클러스터의 수탁을 의미하고, 5'에서 3'으로 핵염기의 총 수를 포함하는 서열 내에 포함된다. 몇몇 실시양태에서, SNP는 추가로 dbSNP 서열 내의 SNP(핵염기)의 위치에 의해 추가로 규정될 수 있는데, 이 위치는 항상 서열 + 1의 5' 길이를 참고로 한다. 몇몇 실시양태에서, SNP는 참조 게놈 내의 게놈 위치 및 대립유전자 변이(예를 들어, 참조 인간 게놈 빌드 37 내의 G 대립유전자로부터 A 대립유전자까지의 위치 234,123,567에서 염색체 7)로서 규정된다. 몇몇 실시양태에서, SNV는 [괄호]로 확인된 게놈 위치 및 본원에 개시된 서열 내의 "N"으로서 규정된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "인델(indel)"은 폴리뉴클레오타이드 서열 내에서 핵염기의 삽입, 또는 결실을 의미한다. 인델은 모노-, 바이-, 트리-, 또는 테트라-대립유전자일 수 있다. 인델은 표현형 특징에 대해 "위험" 또는 "보호성"일 수 있거나, 또는 둘다 아닐 수도 있다. 몇몇 실시양태에서, 인델은 "rs" 넘버로 나타내는데, 이는 본 특허 출원의 출원일 이래 dbSNP 바이오인포매틱스 데이터베이스 내의 하나 이상의 제출된 인델의 참조 클러스터의 수탁을 의미하고, 5'에서 3'으로 핵염기의 총 수를 포함하는 서열 내에 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 인델은 추가로 dbSNP 서열 내의 SNP(핵염기)의 위치에 의해 추가로 규정될 수 있는데, 이 위치는 항상 서열 + 1의 5' 길이를 참고로 한다. 몇몇 실시양태에서, SNP는 참조 게놈 내의 게놈 위치 및 대립유전자 변이로서 규정된다. 몇몇 실시양태에서, 인델은 [괄호]로 확인된 게놈 위치 및 본원에 개시된 서열 내의 "N"으로서 규정된다.
본원에서 사용된 바와 같이 "하플로타입"은 참조 집단 내에서 함께 유전되는 경향이 있는 하나 이상의 유전자형의 그룹을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 하프로타입은 특별한 다형 또는 그것과 연관 불평형(LD)에 있는 다른 다형을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 "연관 불평형(Linkage Disequilibrium)" 또는 "LD"는 해당 집단 내의 상이한 유전자 좌위에서 대립유전자 또는 인델의 비무작위 관련을 의미한다. LD는 관찰된 대립유전자와 예측된 대립유전자 사이의 차이(D=Pab-PaPb) 또는 집단 내의 인델 빈도에 상응하는 D' 값에 의해 규정될 수 있는데, 이는 D의 이론적인 최대값에 의해 스케일된다. LD는 집단 내에서 위험 빈도의 관찰된 유닛과 예측된 유닛 사이의 차이(D=Pab-PaPb)에 상응하는 r2 값에 의해 규정될 수 있는데, 이는 상이한 유전자 좌위의 개별적인 빈도에 의해 스케일된다. 몇몇 실시양태에서, D'은 적어도 0.20을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, r2는 적어도 0.70을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "의학적으로 불응성", 또는 "불응성"은 질병의 관해를 유도하기 위한 표준 치료의 실패를 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 질병은 본원에 개시된 염증성 질환을 포함한다. 불응성 염증성 질환의 비제한적인 예는 불응성 크론병, 및 불응성 궤양성 대장염(예를 들어, mrUC)을 포함한다. 표준 치료의 비제한적인 예는 글루티코코르티코이드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드 및 사이톡신을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환, 질병, 또는 병태 또는 질환, 질병, 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 완화 또는 제거; 또는 질환, 질병, 또는 병태 자체를 완화 또는 완전히 제거하는 것을 의미한다. 치료의 바람직한 효과는 질병의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질병의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이의 예방, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 완화 및 관해 또는 개선된 예후를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "치료 유효량"은 투여되는 경우 질환, 질병, 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 또는 어느 정도까지 완화하기에 충분한 화합물 또는 요법의 양; 또는 연구자, 수의사, 의사, 또는 임상의에 의해 요구되는 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체", "약학적으로 허용 가능한 부형제", "생리학적으로 허용 가능한 담체", 또는 "생리학적으로 허용 가능한 부형제"는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 화합물은 약학적 제형의 다른 성분과 양립한다는 의미에서 "약학적으로 허용 가능"일 수 있다. 또한, 이는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합할 수 있고, 이상적인 이익/위험 비율에도 적합하다. 참고, Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press 및 the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash 및 Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation 및 Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).
용어 "약학 조성물"은 본원에 개시된 화합물과 다른 화학 성분, 예를 들어 희석제 또는 담체의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기법이 당해 기술분야에 존재하며, 그 예로는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여를 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "염증성 장 질환" 또는 "IBD"는 위장관의 위장 질환을 의미한다. IBD의 비제한적인 예는 크론병(CD), 궤양성 대장염(UC), 부정기적 대장염(IC), 미세 장염, 분류 대장염, 베체트병, 및 IBD의 다른 비폐색성 형태를 포함한다. 몇몇 경우에서, IBD는 섬유증, 섬유성 협착증, 협착 및/또는 관통 질병, 폐색성 질병, 또는 불응성 질병(예를 들어, mrUC, 불응성 CD), 항문주변 CD, 또는 IBD의 다른 복합 형태를 포함한다.
"샘플"의 비제한적인 예는 핵산 및/또는 단백질을 얻을 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 비제한적인 예로서, 이는 전혈, 말초 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 점액, 소변, 정액, 림프, 대변 추출물, 볼 채취물(cheek swab), 세포 또는 다른 체액 또는 조직(수술적 생검 또는 절제 수술을 통해 얻은 조직을 포함하나, 이로 제한되지 않음)을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 샘플은 대장 및/또는 소장 유래의 조직을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 대장 샘플은 맹장, 결장(상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 및 S자 결장), 직장 및/또는 항문관을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 소장 샘플은 십이지장, 공장, 및/또는 회장을 포함한다. 대안적으로, 샘플은 일차 환자 유래 세포주, 또는 보존된 샘플 형태의 획득된 환자 샘플, 또는 새로운 냉동 샘플을 통해 얻을 수 있다.
용어 "바이오마커"는 존재, 레벨, 또는 활성이 현상(예를 들어, 표현형 발현 또는 활성; 질병, 병태, 질병 또는 병태의 준임상적 표현형, 감염; 또는 환경적인 자극)의 지표인 환자 내에서 측정 가능한 물질을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 유전자, 유전자 발현 생성물(예를 들어, RNA 또는 단백질), 또는 세포 유형(예를 들어, 면역 세포)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 "혈청학적 마커"는 개체의 혈청 내에서 검출될 수 있는 개체 내에서 항원 반응을 나타내는 바이오마커의 유형을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 혈청학적 마커는 다양한 진균류 항원에 대한 항체를 포함한다. 혈청학적 마커의 비제한적인 예는 항-사카로마이세스 세레비지애 항체(ASCA), 항-호중구 세포질 (ANCA), 이. 콜라이(E.coli) 외막 포린 단백질 C(OmpC), 항-말라세지아 리스트릭타(Malassezia restricta) 항체, 항-말라세지아 파키더마티스(Malassezia pachydermatis) 항체, 항-말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur) 항체, 항-말라세지아 글로바사(Malassezia globasa) 항체, 항-클라도스포리움 알비칸스(Cladosporium albicans) 항체, 항-라미나리보오스 항체(ALCA), 항-키토비오사이드 항체(ACCA), 항-라미나린 항체, 항-키틴 항체, pANCA 항체, 항-I2 항체, 및 항-Cbir1 플라젤린 항체를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "미생물군 유전체(microbiome)" 및 그의 변형어는 개체의 위장관에 존재하는(align) 박테리아, 균류, 원생생물, 및 바이러스의 집단 및 상호작용을 기재한다. IBD를 앓고 있는 개체는 건강한 개체와 비교하여 미생물군 유전체의 존재, 부재, 과잉, 감소, 또는 이의 조합을 보유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "무반응", 또는 "반응 상실"은 개체 또는 환자가 표준 치료(예를 들어, 항-TNF 요법)의 유도에 대해 반응하지 않은 현상, 또는 요법의 성공적인 유도 후 표준 치료에 대한 반응의 상실을 경험하는 것을 의미한다. 표준 치료의 유도는 요법의 1, 2, 3, 4, 또는 5회 용량을 포함할 수 있다. 요법의 "성공적인 유도"는 요법에 의해 제공된 초기 치료 반응 또는 이점일 수 있다. 반응의 상실은 요법의 성공적인 유도 후 갑작스러운 재발(flare)과 일치하는 증상의 재발을 특징으로 할 수 있다.
실시예
본원에 바람직한 실시양태를 나타내고 기재하였지만, 그러한 실시양태가 단지 예시에 의해 제공된다는 것은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 제공된 실시양태를 벗어나지 않는 다양한 변경, 변화, 및 치환이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게는 가능할 것이다. 본원에 기재된 실시양태의 다양한 대안이 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1: 유전자형의 확인
IBD를 보유하는 환자는 세다르스-신나이 염증성 장 질환 센터에 모집되었다. 각각의 환자의 진단은 내시경적, 조직학적, 및 방사선촬영적 특징에 기반되었다. 혈액 샘플은 등록시 환자로부터 수집되었다. 또한, 혈액 샘플은 IBD를 보유하지 않은 개인으로부터 수집되었다. 유전자형 분석은 수집된 모든 샘플에 대해 제조사의 프로토콜(Illumina, San Diego, CA)에 따르는 일루미나 전유전체 어레이를 이용하여 세다르스 신나이 메디컬 센터에서 수행되었다. 마커/SNP는 p≤0.0001; SNP>2% 및 부 대립유전자 빈도 <1%를 보유하는 대조군에서 하디바인베르크 평형에 오차가 존재하는 경우 분석으로부터 배제되었다. 관련된 개인(Pi-hat 스코어 >0.25)은 유전적 일치도(identity-by-descent)를 이용하여 확인되었고, 분석(PLINK)으로부터 배제되었다. 혼합물은 모든 개인에 대한 인종 비율 산정치를 생성하기 위해 사용되었다. 백인으로서 혼합물에 의해 확인된 개체(비율 <0.75)만이 분석에 포함되었다.
유전자 기반 단일 염기 다형(SNP)을 이용하여 백인 집단 내에서 염증성 장 질환(IBD), 크론병(CD), 및 궤양성 대장염(UC)이 연루된 다중 대규모 케이스 대조군 관련 연구가 수행되었다. 상기 연구는 염증성 장 질환(IBD)(n=9360), 크론병(CD)(n=7965), 및 궤양성 대장염(UC)(n=6864)으로 세다르스 신나이 염증성 장 질환 센터에 모집된 환자를 포함하였다. 또한, 상기 연구는 국제 염증성 장 질환 유전 컨소시엄(IIBDGC)에서 유래한 GWAS를 포함하였다. 0.05의 P 값 컷오프가 사용되었다. 표 2는 IBD와 관련되는 것으로 확인된 SNP를 제공한다. 표 1은 CD와 관련되는 것으로 확인된 SNP를 제공한다. 표 3은 UC와 관련되는 것으로 확인된 SNP를 제공한다. rs911605(rs911605A) SNP 내에서 대립유전자 "A"는 IBD(P=5.21x10-4), 크론병(CD)(rP=1.70x10-3) 및 궤양성 대장염(UC)(P=4.54x10-2)과 상당히 관련되는 것으로 확인되었다. rs1006026G는 IBD(P=6.67x10-1), CD(P=4.43x10-1), 및 UC(P=8.92x10-1)와 중간 정도로 관련되는 것으로 확인되었다.
실시예 2: 소장 절제에서 eQTL은 CD30L 단백질 발현과 기능적으로 관련된 다형을 확인한다
소장 절제를 겪은 크론병(CD)을 보유하는 85명의 백인 환자는 세다르스 신나이 염증성 장 질환 센터에 모집되었다. 각각의 환자의 진단은 내시경적, 조직학적, 및 방사선촬영적 특징에 기반되었다. 환자들은 CD를 보유하는 것으로 진단되고, 질병을 위해 소장 절제를 겪은 것에 기반히여 선택되었다. 조직 생검 샘플은 수술 후 소장 절제로부터 취해진 연루되지 않은 조직 부분으로부터 수집되었다. 발현의 양적 특징에 관련 있는 유전자 좌위 맵핑(eQTL)은 이들 샘플에 대해 수행되었다. 표 13은 CD30의 감소와 관련된 다형을 제공한다. 표 14는 CD30의 증가와 관련된 다형을 제공한다. 조직 샘플에서, 음성 베타 값은 유전자 발현의 감소를 나타내는 반면, 양성 베타 값은 유전자 발현의 증가를 나타낸다. 양성 베타 값은 rs911605(서열 번호 2) 및 rs1006026(서열 번호 4)에서의 다형에 대해 관찰되었다. 도 1은 rs911605(P=4.41x10-4) - rs911605A(X=1) 내에서 위험 대립유전자 "A"가, 위험 대립유전자를 보유하지 않거나, 또는 "비-위험 GG"(X=0)인 개인과 비교하여, cis-eQTL을 이용하여 소장 내에서 TNFSF8 mRNA의 증가된 발현과 관련되고 있음을 나타낸다. 임의의 특정 이론에 구속되는 것은 아니지만, 이는 이들 다형의 발현이 CD를 보유하는 개체에서 증가된 CD30L 단백질 발현과 관련되어 있음을 강하게 시사한다. 증가된 CD30L은 질병을 보유하지 않는 개인 또는 질병을 보유하지 않는 개인의 집단으로부터 유래한 대조군의 평균 CD30L 레벨에 대한 +2 표준 편차로 규정된다.
실시예 3. 다형 발현은 말초 혈액에서 CD30L 및 전염증성 사이토카인의 발현 및 기능에 영향을 미친다
크론병(CD)을 보유하는 환자는 세다르스 신나이 염증성 장 질환 센터에 모집되었다. 각각의 환자의 진단은 내시경적, 조직학적, 및 방사선촬영적 특징에 기반되었다. 말초 혈액의 샘플은 등록 시에 환자로부터 수집되었다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 표준 피콜-하이파크 밀도 구배 상에서 단리되었다. PBMC는 72 시간 동안 CD30L(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 이오노마이신) 또는 CD30(항-CD3 항체 및 항-CD28 항체)를 상향조절하는 조건 하에서 시험관 내에서 자극되었다. 상등액은 6, 24 및 72 시간에 사이토카인의 분석을 위해 수집되었고, 세포는 72 시간 후에 수집되었고, 유동세포분석법에 의해 CD30 및 CD30L의 발현에 대해 분석되었다. T 세포 및 B 세포 둘다 rs911605(rs911605A 또는 rs911605AA)에 대해 위험 다형을 보유한(동형접합체 또는 이형접합체) 개체 내에서 증가된 레벨의 CD30L을 발현하였다(도 2). 배양액 유래의 상등액 내의 TNF-알파, 인터루킨 6(IL-6), 및 인터페론-감마(IFN-감마)의 분석은 rs911605에 대해 다형을 보유한 환자 유래의 세포가 자극 후 상승된 레벨의 전염증성 사이토카인을 생성하였음을 나타냈다(도 3-5). 임의의 특정 이론에 구속되는 것은 아니지만, 이들 발견은 rs911605A 또는 rs911605AA를 포함하는 유전자형이 IBD의 발병기전에 연루된 CD30L 및 전염증성 사이토카인의 발현 증가와 상관관계가 있음을 강하게 시사한다.
실시예 4. 가용성 CD30(sCD30) 레벨은 개선된 환자 선택 유전자형(Refined Patient Selection Genotypes)을 보유하는 개체에서 T 및 B 세포 상에서 CD30L과 상관관계가 있다
PBMC는 72 시간 동안 CD30L(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 및 이오노마이신) 또는 CD30(항-CD3 항체 및 항-CD28 항체)를 상향조절하는 조건 하에서 시험관 내에서 자극된다. 상등액은 72 시간에 sCD30의 분석을 위해 수집되었고, 세포는 72 시간 후에 수집되었고, 유동 세포분석법에 의해 CD30 및 CD30L의 발현에 대해 분석되었다. 분석은 sCD30 레벨이 유전적으로 한정된 환자 집단 (rs911605AA+ rs1006026GG)에서 T 세포 및 B 세포 상에서 CD30L 발현과 상관관계가 있음을 나타냈다. 도 6a는 sCD30L 레벨이 rs911605AA + rs1006026AA/GA/GG에 의해 규정된 유전적으로 한정된 환자 집단에서 T 세포 상에서 CD30K 발현과 상관관계가 있음을 나타냈다. 도 6b는 sCD30L 레벨이 sCD30 레벨이 rs911605AA + rs1006026GA/GG에 의해 규정된 유전적으로 한정된 환자 집단에서 T 세포 상에서 CD30L 발현과 상관관계가 있음을 나타냈다. 도 6c는 sCD30 레벨이 rs911605AA + rs1006026GG에 의해 규정된 유전적으로 한정된 환자 집단에서 T 세포 상에서 CD30L 발현과 상관관계가 있음을 나타냈다. 도 7a는 sCD30 레벨이 rs911605AA + rs1006026AA/GA/GG에 의해 규정된 유전적으로 한정된 환자 집단에서 B 세포 상에서 CD30L 발현과 상관관계가 있음을 나타냈다. 도 7b는 sCD30 레벨이 rs911605AA + rs1006026GA/GG에 의해 규정된 유전적으로 한정된 환자 집단에서 B 세포 상에서 CD30L 발현과 상관관계가 있음을 나타냈다. 도 7c는 sCD30 레벨이 rs911605AA + rs1006026GG에 의해 규정된 유전적으로 한정된 환자 집단에서 B 세포 상에서 CD30L 발현과 상관관계가 있음을 나타냈다.
실시예 5. 염증성 잘 질환의 준임상적 표현형과 관련된 다형(세다르스-신나이 코호트)
IBD를 보유하는 환자는 세다르스 신나이 염증성 장 질환 센터에 모집되었다. 각각의 환자의 진단은 내시경적, 조직학적, 및 방사선촬영적 특징에 기반되었다. 혈액 샘플은 등록시 환자로부터 수집되었다. 또한, 혈액 샘플은 IBD를 보유하지 않은 개인으로부터 수집되었다. 유전자형 분석은 수집된 모든 샘플에 대해 제조사의 프로토콜(Illumina, San Diego, CA)에 따르는 일루미나 전유전체 어레이를 이용하여 세다르스 신나이 메디컬 센터에서 수행되었다. 마커/SNP는 p≤0.0001; SNP>2% 및 부 대립유전자 빈도 <1%를 보유하는 대조군에서 하디바인베르크 평형에 오차가 존재하는 경우 분석으로부터 배제되었다. 관련된 개인(Pi-hat 스코어 >0.25)은 유전적 일치도(identity-by-descent)를 이용하여 확인되었고, 분석(PLINK)으로부터 배제되었다. 혼합물은 모든 개인에 대한 모든 개인에 대한 인종 비율 산정치를 생성하기 위해 사용되었다. 백인으로서 혼합물에 의해 확인된 개체(비율 <0.75)만이 분석에 포함되었다.
혈청학과 관련된 다형
혈청 샘플은 모든 환자로부터 얻었고, Cbir1 플라젤린 및 사카로마이세스 세레비지애(ASCA)에 대한 항체의 존재에 대해 테스트되었다. 유전자형 분석은 환자로부터 수집된 모든 샘플에 대해 제조사의 프로토콜(Illumina, San Diego, CA)에 따르는 일루미나 전유전체 어레이를 이용하여 세다르스 신나이 메디컬 센터에서 수행되었다. 표 6에 제공된 결과는 궤양성 대장염으로 진단된 환자에서 ASCA의 존재와 현저히 관련된 다형을 나타냈다. 또한, 표 7에 제공된 바와 같은 결과는 궤양성 대장염으로 진단된 환자에서 항-Cbir1 항체의 존재와 현저히 관련된 다형을 나타냈다.
항-TNF 요법에 대한 반응 상실과 관련된 다형
유전자형 분석은 항-TNF 요법에 대한 2차 반응 상실을 겪는 UC를 보유하는 환자(n=99)로부터 수집된 혈액 샘플에 대해 제조사의 프로토콜(Illumina, San Diego, CA)에 따르는 일루미나 전유전체 어레이를 이용하여 세다르스 신나이 메디컬 센터에서 수행되었다. 2차 무반응 또는 "반응 상실"은 항-TNF 요법의 성공적인 유도 후 유지 도중의 반응 상실을 의미한다. 표 4는 UC를 보유하는 환자에서 항-TNF 요법에 대한 반응 상실과 관련된 다형의 리스트를 제공한다.
원발성 경화성 담관염과 관련된 다형
유전자형 분석은 원발성 경화성 담관염(PSC)을 겪는 UC를 보유하는 환자(n=115)로부터 수집된 혈액 샘플에 대해 제조사의 프로토콜(Illumina, San Diego, CA)에 따르는 일루미나 전유전체 어레이를 이용하여 세다르스 신나이 메디컬 센터에서 수행되었다. 표 5는 UC를 보유하는 환자에서 PSC와 관련된 다형의 리스트를 제공한다.
1차 수술 시점 및 2차 수술 시점과 관련된 다형
유전자형 분석은 1차 수술, 일반적으로 소장 절제를 받은 CD를 보유하는 환자(n=1091)로부터 수집된 혈액 샘플에 대해 제조사의 프로토콜(Illumina, San Diego, CA)에 따르는 일루미나 전유전체 어레이를 이용하여 세다르스 신나이 메디컬 센터에서 수행되었다. 유전자형 분석은 2차 수술을 받은 UC를 보유하는 환자(n=181)로부터 수집된 혈액 샘플에 대해 수행되었다. 1차 수술은 CD의 1차 진단과 CD를 치료하기 위한 1차 수술적 중재의 시점 사이의 시간으로 규정된다. 2차 수술은 1차 수술과 CD를 치료하기 위한 2차 수술적 중재 사이의 시간으로서 규정된다. 표 8 및 표 9는 각각 CD를 보유하는 환자에서 더 빠른 1차 수술 시점, 더 빠른 2차 수술 시점과 관련된 다형의 리스트를 제공한다.
파네스 세포 결함과 관련된 다형
유전자형 분석은 VanDussen et al., genetic Variants Synthesize to Produce Paneth Cell Phenotypes That Define Subtypes of Chron's diseases, Gastroenterology 2014;146:200-209에 의해 결정된 바와 같은 파네스 세포 표현형 D0(n=297), D1234(n=297), D2(n=297), D3(n-297), 및 D5(n=155)로 CD를 보유하는 환자로부터 수집된 혈액 샘플에 대해 제조사의 프로토콜(Illumina, San Diego, CA)에 따르는 일루미나 전유전체 어레이를 이용하여 세다르스 신나이 메디컬 센터에서 수행되었다. 표 10은 CD를 보유하는 환자 내에서 상기 파네스 세포 표현형과 관련된 다형의 리스트를 제공한다.
혈전 발생과 관련된 다형
유전자형 분석은 혈전 형성을 동반하는 UC를 보유하는 환자(n=116)로부터 수집된 혈액 샘플에 대해 제조사의 프로토콜(Illumina, San Diego, CA)에 따르는 일루미나 전유전체 어레이를 이용하여 세다르스 신나이 메디컬 센터에서 수행되었다. 표 11은 UC를 보유하는 환자 내에서 상기 혈전과 관련된 다형의 리스트를 제공한다.
협착 및/또는 관통 질병과 관련된 다형
유전자형 분석은 소장의 회장에서 비협착 및 비관통 질병(n=2906), 회장에서 협착 및 관통 질병(n=6002), 및 장의 회장 결장 영역에서 협착 및 관통 질병(n=6064)을 동반하는 CD를 보유하는 환자로부터 수집된 혈액 샘플에 대해 제조사의 프로토콜(Illumina, San Diego, CA)에 따르는 일루미나 전유전체 어레이를 이용하여 세다르스 신나이 메디컬 센터에서 수행되었다. 표 12는 CD를 보유하는 환자에서 협착 및/또는 관통 질병과 관련된 다형의 리스트를 제공한다.
실시예 6. 정량적 폴리머라아제 연쇄 반응(qPCR)에 의한 유전자형질분석(genotyping)
개체 내에서 rs911605A 유전자형의 존재 또는 부재는 정량적 폴리머라아제 연쇄 반응(qPCR)에 의해 수행된다. 경우에 따라, 개체 내에서 rs1006026G의 존재 또는 부재는 qPCR에 의해 수행된다. 개체는 폐색성 크론병을 보유하는 것으로 나타난다.
게놈 DNA는 개체의 혈청 샘플로부터 정제된다. DNA는 PCR 플레이트 또는 PCR 튜브의 웰 내로 소분된다. 프라이머(서열 번호 9, 10) 및 경우에 따라 (서열 번호 11, 12) 및 TaqMan 마스터 믹스를 포함하는 혼합물이 제조되고, 혼합물의 소분은 DNA를 함유하는 PCR 웰 또는 튜브에 첨가된다. qPCR은 다음과 같이 수행된다: 95℃에서 10분; 95℃에서 15초 및 60℃에서 1분 동안 40 사이클; 및 4℃에서 유지. 리포터 염료는 FAM이고, 켄칭 염료는 MGB-NFG이다.
사이클 역치(cycle threshold, Ct)에 이르기 위해 필요한 사이클의 수가 평가되는데, 여기서 30 사이클 이하의 Ct 값은 유전자형의 존재를 나타낸다. 개체는 30 사이클 이하의 Ct 값을 보유한다.
실시예 7. 항-CD30L 항체를 이용하는 치료
실시예 3의 rs911605A 유전자형의 존재를 보유하는 개체는 서열 번호 136을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 137을 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 138을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 139를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 140을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 141을 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 142를 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 143을 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 144를 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 145를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 146을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 147을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 148을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 149를 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 150을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 151을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 152를 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 및 서열 번호 153을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인을 포함하는 항체로부터 선택된 항-CD30L 항체를 이용하여 치료된다.
실시예 8. 가용성 CD30의 정량
가용성 CD30의 양은 개체 유래의 혈청 샘플로부터 결정된다. 어세이는 96웰 플레이트 상에 코팅된 인간 CD30에 대해 특이적인 항체를 이용한다. 표준물질 및 개체 유래의 샘플은 웰 내로 파이페팅되고, 샘플 내에 존재하는 CD30은 고정화된 항체에 의해 웰에 결합된다. 웰은 세척되고, 비오티닐화된 항-인간 CD30 항체가 첨가된다. 결합되지 않은 비오티닐화된 항체를 세척으로 제거한 후, HRP-컨쥬게이션된 스트렙타비딘이 웰에 파이페팅된다. 웰은 다시 세척되고, TMB 기질 용액이 웰에 첨가되고, 결합된 CD30의 양에 비례하여 발색된다. 정제 용액은 색을 청색에서 황색으로 변경시키고, 색의 강도는 450 nm에서 측정된다. 개체 유래 샘플 내 CD30의 양은 표준 곡선과 비교하여 결정된다. 개체는 상승된 레벨의 CD30을 보유하는 경우 치료되는데, 이는 질병을 보유하지 않는 개인, 또는 질병을 보유하지 않는 개인의 집단으로부터 유래된 대조군에 대한 평균 이상의 +2 표준 편차에 의해 정의될 수 있다.
실시예 9. 항-CD30L 항체를 이용하는 치료
상승된 CD30을 보유하는 개체는 서열 번호 136을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 137을 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 138을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 139를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 140을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 141을 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 142를 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 143을 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 144를 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 145를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 146을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 147을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 148을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 149를 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 150을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 151을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 서열 번호 152를 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인, 및 서열 번호 153을 포함하는 HC 가변 도메인 및 서열 번호 154를 포함하는 LC 가변 도메인을 포함하는 항체로부터 선택된 항-CD30L 항체를 이용하여 치료된다.
실시예 10. 1A상 임상 시험
1상 임상 시험은 rs911605A 양성 크론병을 보유하는 개체(서열 번호 1의 위치 501에서 "A"의 보유자)에서 항-CD30L 항체의 안전성, 용인성, 약물동태학 및 약물동력학을 평가하기 위해 수행된다.
단일 상승 용량(Single ascending dose, SAD) 암(arm):
각각의 그룹 내의 개체(개체는 rs911605A 유전자형의 존재 또는 부재에 기초하여 그룹화된다)에게는 단일 용량의 항체 또는 플라시보가 투여된다. 예시적인 용량은 1, 3, 10, 30, 100, 300, 600 및 800 mg의 항체이다. 안전성 모니터링 및 PK 평가는 미리결정된 시간 동안 수행된다. PK 데이터의 평가에 기초하고, 항체가 잘 용인되는 것으로 간주되는 경우, 동일한 그룹 또는 건강한 개체의 추가의 그룹 내에서 용량을 증가시킨다. 용량 증가는, 미리 규정된 최대 노출에 이르지 않거나 또는 용인할 수 없는 부작용이 명백해지지 않는 경우, 최대 용량이 얻어질 때까지 계속한다.
다중 상승 용량(Multiple ascending dose, MAD) 암: 각각의 그룹 내의 개체(개체는 rs911605A 유전자형의 존재 또는 부재에 기초하여 그룹화된다)에게는 다중 용량의 항체 또는 플라시보가 투여된다. 용량 레벨 및 투여 간격은 SAD 데이터로부터 안전하다고 예상되는 것으로 선택된다. 용량 레벨 및 투여 빈도는 적절한 안전성 파라미터가 모니터링될 수 있는 며칠 동안 정상 상태에서 유지되는 전신 순환 내의 치료적 약물 레벨을 달성하기 위해 선택된다. 샘플은 수집되고 PK 프로필을 결정하기 위해 분석된다.
포함 기준: 폐색성 크론병을 보유하는 임신 가능성이 없는 연령 18세 및 55세 사이의 개체. 임신 가능성이 없는 여성 개체는 하기 기준 중 적어도 하나를 충족하여야 한다: (1) 선택적인 병리적인 또는 생리적인 원인 없이 적어도 12개월의 연속되는 기간 동안 규칙적인 월경의 중단; 및 폐경기 여성에 대한 실험실 참조 범위 내의 혈청 여포 자극 호르몬(FSH) 레벨을 보유하는 것으로 정의되는, 획득된 폐경 상태; (2) 문서로 기록된 자궁절제술 및/또는 양측 난소난관절제술을 받음; (3) 의학적으로 확인된 난소기능장애를 보유함. 모든 다른 여성 개체(난관 결찰이 있는 여성 및 문서로 기록된 자궁절제술, 양측 난소난관절제술 및/또는 난소기능장애를 보유하지 않는 여성을 포함)는 임신 가능성이 있는 것으로 간주될 것이다. 17.5 내지 30.5 kg/m2의 체질량지수(BMI); 및 >50 kg(110 lb)의 총 체중. 개체(또는 법률 대리인)가 연구의 모든 적합한 측면에 대한 정보가 제공되었음을 나타내는, 개인적으로 서명하고 일자가 기록된 동의서의 증거.
개체의 2개의 그룹이 선택된다: rs911605A 유전자형을 보유하는 개체, 및 rs911605A 유전자형이 결여된 개체.
배제 기준: 임상적으로 유의미한 혈액학적, 신장, 내분비, 폐, 위장, 심혈관, 간, 정신의학, 신경학, 또는 알레르기성 질병(약물 알레르기를 포함하나, 투여 시 치료되지 않은, 증상이 없는, 계절성 알레르기는 제외됨) 또는 크론병 이외의 증거 또는 병력. 후술하는 혈청학적 테스트 중 임의의 것에 대한 병력 또는 현재의 양성 결과를 보유하는 개체: B형 간염 표면 항원(HBsAg), B형 간염 코어 항체(HBcAb), 항-C형 간염 항체(HCV Ab) 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV). 치료 약물에 대한 알레르기 반응 또는 과민증 반응의 병력이 있는 개체. 30일(또는 로컬 요건에 의해 결정된 바와 같이, 어느 것이나 더 긴 쪽) 또는 연구 약물의 제1 투여 이전의 생물의약품에 대해 5회의 반감기 또는 180일 내 임상시험 약물로 치료. 임신한 여성; 수유중인 여성; 및 임신 가능성이 있는 여성.
1차 결과 측정치: 용량 제한의 정도 또는 불내성 치료 관련 유해 사상(AE)[타임 프레임: 12주]. 치료 신생 AE(TEAE)의 정도, 중증도 및 인과관계 및 치료 신생 유해 사상에 기인하는 탈락[타임 프레임: 12주]. 비정상의 실험실 탐측의 정도 및 크기[타임 프레임: 12주]. 비정상 및 생명 징후, 혈압(BP) 및 심전도(ECG) 파라미터에서 임상적으로 관련된 변화[타임 프레임: 12주].
2차 결과 측정치:
단일 상승 용량: 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량: 관찰된 최대 혈장 농도에 이르는 시간(Tmax)[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량: 0일에서 14일까지의 혈장 농도-시간 프로필 아래 면적(AUC14일)[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량: 0시간으로부터 무한 시간으로 외삽된 혈장 농도-시간 프로필 아래 면적(AUCinf)[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량: 0시간으로부터 최종의 정량화할 수 있는 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 프로필 아래 면적(AUClast)[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량: 용량 정규화된 최대 혈장 농도(Cmax[dn])[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량: 0시간으로부터 무한 시간으로 외삽된 혈장 농도-시간 프로필 아래 용량 정규화된 면적(AUCinf[dn])[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량: 0시간으로부터 최종의 정량화할 수 있는 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 프로필 아래의 용량 정규화된 면적(AUClast[dn])[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량: 혈장 붕괴 반감기(t1/2)[타임 프레임: 12주]. 혈장 붕괴 반감기는 혈장 농도가 1/2로 감소되는 동안 측정된 시간이다. 단일 상승 용량: 평균 체류 시간(MRT)[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량: 정상 상태에서 분배의 부피(Vss)[타임 프레임: 6주]. 분배의 부피는 약물의 총량이 균일하게 분배되어 약물의 원하는 혈중 농도를 생성하는데 필요한 이론적인 부피로 규정된다. 정상 상태에서 분배의 부피(Vss)는 정상 상태에서 분배의 겉보기 부피이다. 단일 상승 용량: 전신 클리어런스(CL)[타임 프레임: 6주]. CL은 약물이 신체로부터 제거되는 속도의 정량적인 측정치이다.
다중 상승 용량 제1 용량: 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 제1 용량: 관찰된 최대 혈장 농도에 이르는 시간(Tmax)[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 제1 용량: 0시간으로부터 τ 시간까지의 혈장 농도-시간 프로필 아래 면적, τ=2주의 투여 간격(AUCτ)[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 제1 용량: 용량 정규화된 최대 혈장 농도(Cmax[dn])[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 제1 용량: 0시간으로부터 τ 시간까지의 혈장 농도-시간 프로필 아래 용량 정규화된 면적, τ=2주의 투여 간격(AUCτ[dn])[타임 프레임: 12주]. 혈장 붕괴 반감기(t1/2)[타임 프레임: 12주]. 혈장 붕괴 반감기는 혈장 농도가 1/2로 감소되는 동안 측정된 시간이다. 다중 상승 용량 제1 용량: 평균 체류 시간(MRT)[타임 프레임: 12주]. 분배의 겉보기 부피(Vz/F)[타임 프레임: 12주]. 분배의 부피는 약물의 총량이 균일하게 분배되어 약물의 원하는 혈중 농도를 생성하는데 필요한 이론적인 부피로 규정된다. 경구 투여 후 분배의 겉보기 부피(Vz/F)는 흡수된 분획에 의해 영향받는다. 다중 상승 용량 제1 용량: 정상 상태에서 분배의 부피(Vss)[타임 프레임: 12주]. 분배의 부피는 약물의 총량이 균일하게 분배되어 약물의 원하는 혈중 농도를 생성하는데 필요한 이론적인 부피로 규정된다. 정상 상태에서 분배의 부피(Vss)는 정상 상태에서 분배의 겉보기 부피이다. 다중 상승 용량 제1 용량: 겉보기 경구 클리어런스(CL/F)[타임 프레임: 12주]. 약물의 클리어런스는 약물이 대사되거나 또는 정상적인 생물학적 과정에 의해 제거되는 속도의 측정치이다. 경구 투여 후 얻어진 클리어런스(겉보기 경구 클리어런스)는 흡수된 용량의 분획에 의해 영향을 받는다. 클리어런스는 집단 약물동태학(PK) 모델링으로부터 추산된다. 약물 클리어런스는 약물이 혈액으로부터 제거되는 속도의 정량적인 측정치이다. 다중 상승 용량 제1 용량: 전신 클리어런스(CL)[타임 프레임: 12주]. CL은 약물이 신체로부터 제거되는 속도의 정량적인 측정치이다.
다중 상승 용량 다중 용량: 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 다중 용량: 관찰된 최대 혈장 농도에 이르는 시간(Tmax)[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 다중 용량: 0시간으로부터 τ 시간까지의 혈장 농도-시간 프로필 아래 면적, τ=2주의 투여 간격(AUCτ)[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 다중 용량: 용량 정규화된 최대 혈장 농도(Cmax[dn])[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 다중 용량: 0시간으로부터 τ 시간까지의 혈장 농도-시간 프로필 아래 용량 정규화된 면적, τ=2주의 투여 간격(AUCτ[dn])[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 다중 용량: 혈장 붕괴 반감기(t1/2)[타임 프레임: 12주]. 혈장 붕괴 반감기는 혈장 농도가 1/2로 감소되는 동안 측정된 시간이다. 다중 상승 용량 다중 용량: 분배의 겉보기 부피(Vz/F)[타임 프레임: 12주]. 분배의 부피는 약물의 총량이 균일하게 분배되어 약물의 원하는 혈중 농도를 생성하는데 필요한 이론적인 부피로 규정된다. 경구 투여 후 분배의 겉보기 부피(Vz/F)는 흡수된 분획에 의해 영향을 받는다. 다중 상승 용량 다중 용량: 정상 상태에서 분배의 부피(Vss)[타임 프레임: 12주]. 분배의 부피는 약물의 총량이 균일하게 분배되어 약물의 원하는 혈중 농도를 생성하는데 필요한 이론적인 부피로 규정된다. 정상 상태에서 분배의 부피(Vss)는 정상 상태에서 분배의 겉보기 부피이다.
다중 상승 용량 다중 용량: 겉보기 경구 클리어런스(CL/F)[타임 프레임: 12주]. 약물의 클리어런스는 약물이 대사되거나 또는 정상적인 생물학적 과정에 의해 제거되는 속도의 측정치이다. 경구 투여 후 얻어진 클리어런스(겉보기 경구 클리어런스)는 흡수된 용량의 분획에 의해 영향을 받는다. 클리어런스는 집단 약물동태학(PK) 모델링으로부터 추산된다. 약물 클리어런스는 약물이 혈액으로부터 제거되는 속도의 정량적인 측정치이다. 다중 상승 용량 다중 용량: 정상 상태에서 평균 농도(Cav)[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 다중 용량: 관찰된 축적률(Rac)[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 다중 용량: 최고(피크) 대 최저(트로프) 변동(PTF)[타임 프레임: 12주]. 다중 상승 용량 추가 파라미터: 상응하는 정맥내 용량에서 피하 투여에 대한 생체이용률(F)의 추산[타임 프레임: 12주]. 단일 상승 용량 및 다중 상승 용량에 대한 면역원성: 항-약물 항체(ADA)의 개발[타임 프레임: 12주].
실시예 11: 1B 상 임상 시험
1b 상 오픈 라벨 임상 시험은 rs911605A 유전자형(서열 번호 1의 위치 501에서 "A"의 보유자) 및 폐색성 크론병을 보유하는 환자에 대한 항-CD30L 항체의 효능을 평가하기 위해 수행된다.
암: rs911605A에 대해 양성인 10명의 환자에게 항체가 투여된다. rs911605A에 대해 음성인 5-10명의 환자에게 항체가 투여된다. 환자는 실시간으로 모니터링된다. 중앙 통제(central ready)의 내시경술 및 생체 검사가 이용되는데, 치료 시점 및 종말점은 판독자가 모르게 한다.
포함 기준: 개체의 2개의 그룹이 선택된다: rs911605A 유전자형을 보유하는 개체, 및 rs911605A 유전자형이 결여된 개체.
1차 결과 측정치: 크론병의 단순 내시경 스코어(SESCD), 크론병 활성 지수(CDAI), 및 환자 보고 결과(PRO) 위험 변이체 양성 그룹이 베이스라인으로부터 50% 감소를 나타내는 경우, 2a상 임상시험이 수행된다.
포함 기준: PRO 진입 기준: 2 이상의 복통 스코어 및/또는 4 이상의 대변 빈도 스코어. 1차 결과는 0 또는 1의 통증 스코어 및 3 또는 그 미만의 대변 빈도 스코어일 것이고, 베이스라인으로부터 악화되지 않을 것이다. 내시경술 진입 기준: 스코어 4 및 결장이 포함되는 경우 스코어 6에서 SESCD 회장만 진입. 1차 내시경 결과는 평균 SESCD의 40-50% 델타이다.
실시예 12: 2A 상 임상 시험
2a상 임상 시험은 rs911605A 유전자형(서열 번호 1의 위치 501에서 "A"의 보유자) 및 폐색성 크론병을 보유하는 환자에 대한 항-CD30L 항체의 효능을 평가하기 위해 수행된다.
암: 암(항체 및 플라시보 암) 당 40명의 환자는 12주 동안 항체 또는 플라시보를 이용하여 치료된다. 각각의 그룹으로부터 20명의 환자가 1차 결과에서 플라시보 그룹과 치료된 그룹 사이에서 40-50% 델타(SESCD, CDAI, 및 PRO에서 베이스라인으로부터 50% 감소)를 찾기 위해 가장 높은 용량으로 치료된 후, 중간 분석이 수행된다.
1차 결과 측정: 크론병의 단순 내시경 스코어(SESCD), 크론병 활성 지수(CDAI), 및 환자 보고 결과(PRO).
포함 조건: PRO 진입 기준: 2 이상의 복통 스코어 및/또는 4 이상의 대변 빈도 스코어. 1차 결과는 0 또는 1의 통증 스코어 및 3 또는 그 미만의 대변 빈도 스코어일 것이고, 베이스라인으로부터 악화되지 않을 것이다. 내시경술 진입 기준: 스코어 4 및 결장이 포함되는 경우 스코어 6에서 SESCD 회장만 진입. 1차 내시경 결과는 평균 SESCD의 40-50% 델타이다.
본원에 바람직한 실시양태를 나타내고 기재하였지만, 그러한 실시양태가 단지 예시에 의해 제공된다는 것은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원의 범위를 벗어나지 않는 다양한 변경, 변화, 및 치환이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게는 가능할 것이다. 본원에 기재된 실시양태의 다양한 대안이 본원의 범위를 실시하는데 사용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER
PRECISION IBD, INC.
<120> METHODS AND SYSTEMS FOR SELECTION AND TREATMENT OF PATIENTS WITH
INFLAMMATORY DISEASES
<130> 52388-740.601
<140>
<141>
<150> 62/784,179
<151> 2018-12-21
<150> 62/681,557
<151> 2018-06-06
<150> 62/664,720
<151> 2018-04-30
<160> 200291
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1001
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
attaaaatta tgtctgatag tatattttca gaagtctggg taattcagtc tagagaatag 60
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tgcaatggcg caatctcgcc tcacttcact gcatcctctg cctcctgggt tcaagtgatt 240
ctcctgcctc agcctcccaa gtagctggga ttacaggcgt gtgccaccat gctttgctaa 300
ttttgtattt tttttttttt agtagagatg aggtttcacc atgttggtca ggctagtctc 360
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gtgagccact gtgcccggcc tcatatcctt ttaaggcacc atctggtctc ttctaaactc 480
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tgctataaaa tgacataccc ttggttcact ccaaattaga attacagaaa ttgcagagcc 180
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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accagagaca tgtgaggatt tg 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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ttaaggcacc atctggtctc ttctaaactc ccttgagtgg ttgattgaag aaaaacatct 60
aagaacaaat aattttcttg gaacagtaca ttctaagtct a 101
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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accactcaag ggagtttaga agagaccaga tggtgcctta a 101
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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agaaaaacca gaataaattc agcaggatta taataccacg aaaagtaggc gctatgaagt 60
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
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<211> 124
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<213> Homo sapiens
<400> 136
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Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Leu Tyr
20 25 30
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35 40 45
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Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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100 105 110
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<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Leu Tyr
20 25 30
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Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
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Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Thr Ser Thr Ser Gly Arg Asn Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
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65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
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Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Thr Asn Asn
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Val Tyr Ser Ser Gly Leu Thr Asn Tyr Lys Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
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100 105 110
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<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Tyr Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu
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Gln Ala Asn Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Ser Ser Ser
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Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Ala Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Arg
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Lys Glu Arg Val Gly Val Gln Asp Tyr Tyr His Tyr Ser Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Met Ile Tyr Glu Val Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
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65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Ser Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
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Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Arg Ile Tyr Ala Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Met Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Asp Tyr Arg Val Ala Gly Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Leu Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
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Gly Arg Ile Tyr Ala Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Met Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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115 120
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<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 148
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Gly Arg Ile Tyr Ala Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 149
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<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 150
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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115 120
<210> 151
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 151
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
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Gly Arg Ile Tyr Ala Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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115 120
<210> 152
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Ile Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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<210> 153
<211> 124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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<210> 154
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 106
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 510
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
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<210> 511
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 511
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 512
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 512
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Gly Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
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<210> 513
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 513
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
20 25 30
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 514
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 514
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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<210> 515
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 515
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Leu Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Lys Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 516
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 516
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Gly Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 517
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 517
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Leu Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Lys Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 518
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 518
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
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85 90 95
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100 105
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<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 519
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Met Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 520
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 520
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
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35 40 45
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<210> 521
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 521
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 522
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 522
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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<210> 523
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 523
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 524
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 524
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
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<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 525
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 526
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 526
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
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<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 527
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 528
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
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65 70 75 80
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<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 529
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 530
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 530
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105
<210> 531
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 531
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
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Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 532
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 532
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
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100 105
<210> 533
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 533
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 534
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 534
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<210> 535
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 535
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 536
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
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100 105
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<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 537
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
20 25 30
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 538
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 539
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 540
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 540
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
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85 90 95
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100 105
<210> 541
<211> 116
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 541
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 542
<211> 330
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 542
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
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195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 543
<211> 326
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 543
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
115 120 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 135 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
145 150 155 160
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
165 170 175
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 185 190
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 200 205
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 215 220
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
225 230 235 240
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
245 250 255
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 265 270
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 280 285
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 295 300
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
305 310 315 320
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 544
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 544
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 545
<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 545
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
<210> 546
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 546
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 547
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 547
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 548
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 548
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 549
<211> 23
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 549
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 550
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 550
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 551
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 551
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 552
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 552
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 553
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 553
Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr Tyr Met His
1 5 10
<210> 554
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 554
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Val
<210> 555
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 555
Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 556
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 556
Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Ser Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 557
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 557
Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Val Lys Tyr Ser Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Val
<210> 558
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 558
Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Val Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Thr
<210> 559
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 559
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ile Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Lys
<210> 560
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 560
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Val Lys Ile Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Val
<210> 561
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 561
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Leu Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Val
<210> 562
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 562
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Leu Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Arg
<210> 563
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 563
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Leu Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Asn
<210> 564
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 564
Arg Ile Glu Pro Ala Ser Gly His Leu Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Glu
<210> 565
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 565
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val
1 5
<210> 566
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 566
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp
1 5
<210> 567
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 567
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Met
1 5
<210> 568
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 568
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Lys
1 5
<210> 569
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 569
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr
1 5 10
<210> 570
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 570
Gly Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr
1 5 10
<210> 571
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 571
Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 572
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 572
Gln Gln Trp Glu Gly Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 573
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 573
Gln Gln Trp Gln Gly Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 574
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 574
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Leu Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 575
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 575
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 576
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 576
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Ser Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Val
<210> 577
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 577
Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Tyr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln
1 5 10 15
Val
<210> 578
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 578
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val
1 5
<210> 579
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 579
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Met
1 5
<210> 580
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 580
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Phe
1 5
<210> 581
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 581
Ala Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Leu
1 5
<210> 582
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 582
Ser Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 583
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 583
Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Ser
1 5
<210> 584
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 584
Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 585
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 585
Gln Gln Trp Lys Gly Asn Pro Arg Thr
1 5
<210> 586
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 586
Arg Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 587
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 587
Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 588
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 588
Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 589
<400> 589
000
<210> 590
<400> 590
000
<210> 591
<400> 591
000
<210> 592
<400> 592
000
<210> 593
<400> 593
000
<210> 594
<400> 594
000
<210> 595
<400> 595
000
<210> 596
<400> 596
000
<210> 597
<400> 597
000
<210> 598
<400> 598
000
<210> 599
<400> 599
000
<210> 600
<400> 600
000
<210> 601
<400> 601
000
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<400> 602
000
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<400> 603
000
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<400> 604
000
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<400> 605
000
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<400> 606
000
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<400> 607
000
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<400> 608
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<400> 609
000
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<400> 610
000
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<400> 611
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<400> 620
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000
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<400> 622
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<400> 623
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<400> 626
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<400> 627
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<400> 629
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<400> 630
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<400> 631
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<400> 633
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<400> 634
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<400> 635
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<400> 636
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<400> 637
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<400> 638
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<400> 639
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<400> 640
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<400> 641
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<400> 642
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<400> 645
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<400> 649
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<400> 662
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<400> 703
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<400> 704
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<400> 705
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<400> 716
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<400> 717
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<400> 730
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cccgagcagg gcttggagtg gattggacgt attgaccccg cctctgggca cacgaaatat 180
gatcctaagt tccaggttaa agcgactatc acaacggaca cctccagcaa tacggcttat 240
ttacagttat cctcgctgac ctctgaggat actgcagtgt actactgctc tcgctctggt 300
ggtctgccag acgtgtgggg tgcaggaact acagttactg tgtcttca 348
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Ser Arg Ser Gly Gly Leu Pro Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val
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Thr Val Ser Ser
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caaattgtgc tgtctcagag ccccgccatc ctgagtgctt ctccaggcga gaaagtgacc 60
atgacctgca gagccagcag cagcgtgtcc tacatgtact ggtatcagca gaagcccggc 120
agcagcccca agccttggat ctacgccaca agcaatctgg ccagcggcgt gcccgataga 180
ttttctggct ctggcagcgg caccagctac agcctgacaa tctctagagt ggaagccgag 240
gatgccgcca cctactactg tcaacagtgg agcggcaacc ccagaacctt tggcggaggc 300
accaagctgg aaatcaag 318
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<213> Homo sapiens
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caaatcgtcc tgtcacagtc cccggcgatc ctttctgctt caccaggaga gaaggtaacc 60
atgacatgtc gcgcctcttc ctcagtttct tacatgtact ggtaccagca gaaaccagga 120
tcatctccca aaccctggat ctacgctaca tcaaaccttg catctggcgt gccagaccgt 180
ttttcagggt cgggctcggg gacttcctat tcattaacca tttctcgcgt agaagcggaa 240
gacgccgcca cgtattattg tcagcagtgg tcaggaaatc cgcgcacatt cggaggcgga 300
acgaaattgg agatcaaa 318
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<213> Homo sapiens
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Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
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Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr
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50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Gly Asn Pro Arg Thr
85 90 95
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gln Gly Asn Pro Arg Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Ile, Pro or Val
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Gly, Gln, Ser or Val
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> Ile or Met
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Leu or Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (105)..(105)
<223> Glu, Ile, Lys, Leu, Met, Gln, Thr, Val, Trp or Tyr
<400> 10052
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Xaa Xaa Xaa Asp Thr
20 25 30
Xaa Xaa His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Gly Gly Xaa Pro Asp Xaa Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
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<221> MOD_RES
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<223> Asp, Glu, His, Asn, Gln or Ser
<220>
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<223> Ala or Gly
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<221> MOD_RES
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<400> 10053
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
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<212> PRT
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<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> Phe or Tyr
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<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> Ile or Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (102)..(102)
<223> Leu or Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (105)..(105)
<223> Glu, Ile, Lys, Leu, Met, Gln, Thr, Val, Trp or Tyr
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Xaa Xaa Xaa Asp Thr
20 25 30
Xaa Xaa His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Ser Gly His Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Val Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 100101
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100102
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg
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<213> Homo sapiens
<400> 100103
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100104
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
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<213> Homo sapiens
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1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100106
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
<400> 100107
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1 5 10
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<211> 25
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
20 25
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<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100109
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 100110
<211> 32
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100110
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<400> 100141
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<400> 100145
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<400> 100149
000
<210> 100150
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Ile, Pro or Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Gly, Gln, Ser or Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Phe or Tyr
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Ile or Met
<400> 100150
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<210> 100151
<400> 100151
000
<210> 100152
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Leu or Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Glu, Ile, Lys, Leu, Met, Gln, Thr, Val, Trp or Tyr
<400> 100152
Ser Gly Gly Xaa Pro Asp Xaa
1 5
<210> 100153
<400> 100153
000
<210> 100154
<400> 100154
000
<210> 100155
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Gln or Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Asp, Glu, His, Asn, Gln or Ser
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Ala or Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> Asp, Phe, Lys, Asn, Arg, Ser or Thr
<400> 100155
Xaa Gln Trp Xaa Xaa Xaa Pro Arg Thr
1 5
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<400> 100156
000
<210> 100157
<400> 100157
000
<210> 100158
<400> 100158
000
<210> 100159
<400> 100159
000
<210> 100160
<400> 100160
000
<210> 100161
<400> 100161
000
<210> 100162
<400> 100162
000
<210> 100163
<400> 100163
000
<210> 100164
<400> 100164
000
<210> 100165
<400> 100165
000
<210> 100166
<400> 100166
000
<210> 100167
<400> 100167
000
<210> 100168
<400> 100168
000
<210> 100169
<400> 100169
000
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<400> 100170
000
<210> 100171
<400> 100171
000
<210> 100172
<400> 100172
000
<210> 100173
<400> 100173
000
<210> 100174
<400> 100174
000
<210> 100175
<400> 100175
000
<210> 100176
<400> 100176
000
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<400> 100177
000
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<400> 100178
000
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<400> 100179
000
<210> 100180
<400> 100180
000
<210> 100181
<400> 100181
000
<210> 100182
<400> 100182
000
<210> 100183
<400> 100183
000
<210> 100184
<400> 100184
000
<210> 100185
<400> 100185
000
<210> 100186
<400> 100186
000
<210> 100187
<400> 100187
000
<210> 100188
<400> 100188
000
<210> 100189
<400> 100189
000
<210> 100190
<400> 100190
000
<210> 100191
<400> 100191
000
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<400> 100192
000
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<400> 100193
000
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<400> 100194
000
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<400> 100195
000
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<400> 100196
000
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<400> 100197
000
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<400> 100198
000
<210> 100199
<400> 100199
000
<210> 100200
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100200
Gly Phe Asp Ile Gly Asp Thr Phe Ile His
1 5 10
<210> 100201
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100201
Gly Phe Asp Ile Gly Asp Thr Phe Met His
1 5 10
<210> 100202
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100202
Gly Phe Asp Ile Gly Asp Thr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 100203
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100203
Gly Phe Asp Ile Gly Asp Thr Tyr Met His
1 5 10
<210> 100204
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100204
Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr Phe Ile His
1 5 10
<210> 100205
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100205
Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr Phe Met His
1 5 10
<210> 100206
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100206
Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 100207
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr Tyr Met His
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100208
Gly Phe Asp Ile Ser Asp Thr Phe Ile His
1 5 10
<210> 100209
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100209
Gly Phe Asp Ile Ser Asp Thr Phe Met His
1 5 10
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
<400> 100210
Gly Phe Asp Ile Ser Asp Thr Tyr Ile His
1 5 10
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Gly Phe Glu Ile Gln Asp Thr Phe Ile His
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Gly Phe Glu Ile Gln Asp Thr Phe Met His
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Gly Phe Glu Ile Val Asp Thr Tyr Met His
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<211> 10
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<211> 10
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Gly Phe Glu Pro Gly Asp Thr Tyr Ile His
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Gly Phe Glu Pro Gly Asp Thr Tyr Met His
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<212> PRT
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<211> 10
<212> PRT
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Gly Phe Glu Pro Ser Asp Thr Phe Ile His
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<211> 10
<212> PRT
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Gly Phe Glu Pro Ser Asp Thr Phe Met His
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<211> 10
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Gly Phe Glu Pro Ser Asp Thr Tyr Ile His
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<211> 10
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<211> 10
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<211> 10
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Gly Phe Glu Pro Val Asp Thr Tyr Ile His
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Gly Phe Glu Pro Val Asp Thr Tyr Met His
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Gly Phe Glu Val Gly Asp Thr Phe Ile His
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<213> Homo sapiens
<400> 100281
Gly Phe Glu Val Gly Asp Thr Phe Met His
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100282
Gly Phe Glu Val Gly Asp Thr Tyr Ile His
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100283
Gly Phe Glu Val Gly Asp Thr Tyr Met His
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<210> 100284
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100284
Gly Phe Glu Val Gln Asp Thr Phe Ile His
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Phe Glu Val Gln Asp Thr Phe Met His
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<213> Homo sapiens
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Phe Glu Val Gln Asp Thr Tyr Met His
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
<400> 100288
Gly Phe Glu Val Ser Asp Thr Phe Ile His
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<211> 10
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Phe Glu Val Ser Asp Thr Tyr Met His
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100292
Gly Phe Glu Val Val Asp Thr Phe Ile His
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<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100293
Gly Phe Glu Val Val Asp Thr Phe Met His
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<210> 100294
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Phe Glu Val Val Asp Thr Tyr Ile His
1 5 10
<210> 100295
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100295
Gly Phe Glu Val Val Asp Thr Tyr Met His
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100296
Ser Gly Gly Leu Pro Asp Glu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100297
Ser Gly Gly Leu Pro Asp Ile
1 5
<210> 100298
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100298
Ser Gly Gly Leu Pro Asp Lys
1 5
<210> 100299
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100299
Ser Gly Gly Leu Pro Asp Leu
1 5
<210> 100300
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100300
Ser Gly Gly Leu Pro Asp Met
1 5
<210> 100301
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100301
Ser Gly Gly Leu Pro Asp Gln
1 5
<210> 100302
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100302
Ser Gly Gly Leu Pro Asp Thr
1 5
<210> 100303
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100303
Ser Gly Gly Leu Pro Asp Trp
1 5
<210> 100304
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100304
Ser Gly Gly Leu Pro Asp Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100305
Ser Gly Gly Met Pro Asp Glu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100306
Ser Gly Gly Met Pro Asp Ile
1 5
<210> 100307
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100307
Ser Gly Gly Met Pro Asp Lys
1 5
<210> 100308
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100308
Ser Gly Gly Met Pro Asp Leu
1 5
<210> 100309
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100309
Ser Gly Gly Met Pro Asp Met
1 5
<210> 100310
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100310
Ser Gly Gly Met Pro Asp Gln
1 5
<210> 100311
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100311
Ser Gly Gly Met Pro Asp Thr
1 5
<210> 100312
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100312
Ser Gly Gly Met Pro Asp Val
1 5
<210> 100313
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100313
Ser Gly Gly Met Pro Asp Trp
1 5
<210> 100314
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100314
Ser Gly Gly Met Pro Asp Tyr
1 5
<210> 100315
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100315
Gln Gln Trp Asp Ala Asp Pro Arg Thr
1 5
<210> 100316
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 200110
Ile Ser Gly Thr Gly Arg Thr Thr
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<213> Homo sapiens
<400> 200111
Thr Lys Glu Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Val Phe Asp Tyr
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<211> 6
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<213> Homo sapiens
<400> 200112
Gln Thr Ile Ser Ser Trp
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Ala Ala Ser
1
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<213> Homo sapiens
<400> 200114
Gln Gln Tyr His Arg Ser Trp Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200115
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Thr Gly Arg Thr Thr Tyr His Ala Asp Ser Val
50 55 60
Gln Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ile Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Thr Lys Glu Arg Gly Asp Tyr Tyr Tyr Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200116
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<213> Homo sapiens
<400> 200116
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Glu Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Arg Ser Trp Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Thr
100 105
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
1 5
<210> 200118
<211> 8
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<213> Homo sapiens
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Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys
1 5
<210> 200119
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200119
Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Ser Tyr Tyr Lys Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 200120
<211> 12
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<213> Homo sapiens
<400> 200120
Gln Ser Ile Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 200121
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200121
Trp Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200122
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 200123
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200123
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Asn Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Ser Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Asp Tyr Asp Ser Tyr Tyr Lys Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ala Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 200124
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200124
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ser Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
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Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile
100 105 110
Lys
<210> 200125
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200125
Gly Gly Ser Phe Thr Gly Phe Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
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<400> 200126
Ile Asn His Arg Gly Asn Thr
1 5
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<211> 13
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<213> Homo sapiens
<400> 200127
Ala Ser Pro Phe Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Asp Tyr
1 5 10
<210> 200128
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200128
Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 200129
<211> 3
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<400> 200129
Lys Ile Ser
1
<210> 200130
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200130
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 200131
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200131
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Thr Gly Phe
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Arg Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Asn Met Ile Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Met Tyr Phe Cys Ala
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Ser Pro Phe Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200132
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200132
Asp Ile Met Leu Thr Gln Thr Pro Leu Thr Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Phe Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 200133
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Pro, Ser, Asp, Gln or Asn
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> Asn, Thr, Tyr or His
<400> 200133
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1 5 10
<210> 200134
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Thr, Pro, Ser or Ala
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Asn, Gly, Val, Lys or Ala
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Thr or Lys
<220>
<221> MOD_RES
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<223> His or Asn
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Gln or Arg
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Lys or Met
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Leu or His
<400> 200134
Trp Ile Ser Xaa Tyr Asn Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Ala Xaa Xaa Xaa Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 200135
<211> 15
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Ser or Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Tyr or Pro
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Val, Ala or Gly
<400> 200135
Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Xaa Xaa Arg Gly Gly Met Asp Xaa
1 5 10 15
<210> 200136
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200136
Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr Gly Ile Ser
1 5 10
<210> 200137
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200137
Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Arg Met Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 200138
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200138
Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp Val
1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
<400> 200139
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
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<213> Homo sapiens
<400> 200140
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
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<213> Homo sapiens
<400> 200141
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200142
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Arg Met Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200143
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 200144
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200144
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr Tyr Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Arg Met Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ala Tyr Arg Gly Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
195 200 205
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
210 215 220
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Ala Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
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Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 200145
<211> 214
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200145
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 200146
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<213> Homo sapiens
<400> 200146
Ser Arg Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200147
Ser Ile Tyr Tyr Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<210> 200148
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200148
Glu Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 200149
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200149
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala
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<400> 200150
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
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<212> PRT
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<400> 200151
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<213> Homo sapiens
<400> 200152
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg
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Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Glu Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly
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Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200153
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 200154
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<212> PRT
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<400> 200154
Thr Ser Asn Met Gly Val Val
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200155
His Ile Leu Trp Asp Asp Arg Glu Tyr Ser Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
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<400> 200156
Met Ser Arg Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Val Met Asp Tyr
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<213> Homo sapiens
<400> 200157
Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met His
1 5 10
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200158
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200159
His Gln Trp Asn Asn Tyr Gly Thr
1 5
<210> 200160
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200160
Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Asn Met Gly Val Val Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala His Ile Leu Trp Asp Asp Arg Glu Tyr Ser Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Met Ser Arg Asn Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Val Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200161
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200161
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Asn Asn Tyr Gly Thr Phe
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Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200162
Leu Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 200163
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200163
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 200164
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200164
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 200165
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200165
Asp Thr Ala Met Asp Tyr Ala Met Ala Tyr
1 5 10
<210> 200166
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200166
Asp Tyr Gly Lys Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 200167
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200167
Lys Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 200168
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200168
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 200169
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200169
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1 5
<210> 200170
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200170
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 200171
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200171
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Leu Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Ala Met Asp Tyr Ala Met Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200172
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200172
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Leu Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Ala Met Asp Tyr Ala Met Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200173
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200173
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Lys Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200174
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200174
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Ala Arg Asp Tyr Gly Lys Tyr Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200175
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200175
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 200176
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200176
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 200177
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200177
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 200178
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200178
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
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Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
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Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 200179
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200179
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
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100 105 110
Arg
<210> 200180
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200180
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
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100 105 110
Arg
<210> 200181
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200181
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 200182
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200182
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Asn Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg
<210> 200183
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200183
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser Trp Met His
1 5 10
<210> 200184
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200184
Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 200185
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200185
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 200186
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200186
Gln Asn Ile Asn Val Leu
1 5
<210> 200187
<211> 3
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200187
Lys Ala Ser
1
<210> 200188
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200188
Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 200189
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200189
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ser Val Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met His Trp Ala Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Val Asp
65 70 75 80
Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
85 90 95
Gly Asp Tyr Tyr Gly Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200190
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200190
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200191
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200191
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200192
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200192
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
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35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200193
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200193
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200194
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200194
Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Leu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<210> 200195
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200195
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 200196
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200196
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Leu
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<210> 200197
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200197
Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Leu
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 200198
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200198
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn
1 5 10
<210> 200199
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Asn or Tyr
<400> 200199
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1 5 10
<210> 200200
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200200
Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr
1 5 10
<210> 200201
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Gly or Ala
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Leu, Ser or Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> His or Leu
<400> 200201
Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Xaa Xaa Gly Val Xaa
1 5 10
<210> 200202
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200202
Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 200203
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Tyr, Trp or Phe
<400> 200203
Gln Ser Xaa Asp Gly Thr Leu Ser Ala Leu
1 5 10
<210> 200204
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200204
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200205
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(33)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> Any amino acid
<220>
<221> MOD_RES
<222> (93)..(93)
<223> Any amino acid
<400> 200205
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Xaa
20 25 30
Xaa Gly Val Xaa Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Xaa Asp Gly Thr
85 90 95
Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 200206
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200206
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200207
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200207
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr
85 90 95
Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 200208
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200208
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200209
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200209
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Gly Thr
85 90 95
Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 200210
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200210
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200211
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200211
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Ala
20 25 30
Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr
85 90 95
Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 200212
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200212
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200213
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200213
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Ser Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr
85 90 95
Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 200214
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200214
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
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Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200215
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200215
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Gln Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr
85 90 95
Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 200216
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200216
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200217
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200217
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Leu Gly Val Leu Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr
85 90 95
Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 200218
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200218
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200219
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200219
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1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Leu Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr
85 90 95
Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 200220
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200220
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Arg Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Pro Glu Thr Ala Ala Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200221
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Ser Gly Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Glu Gly Tyr Tyr Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Leu Pro Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Gly Thr
85 90 95
Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200222
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200223
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
20 25 30
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Leu Ser Ala Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200224
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<213> Homo sapiens
<400> 200225
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<213> Homo sapiens
<400> 200226
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<213> Homo sapiens
<400> 200227
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Ser Ser Ser Ser Asp Ile Gly Ala Gly
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<213> Homo sapiens
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<400> 200239
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Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
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<400> 200244
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Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200245
Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly
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<212> PRT
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<400> 200246
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<210> 200247
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<400> 200247
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1 5
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
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Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200253
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<210> 200254
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Ile Gln Asp Thr
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Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Thr Val Ser Ser
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<210> 200257
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200257
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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<210> 200258
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200258
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<210> 200259
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200259
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<210> 200260
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200260
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<210> 200261
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200261
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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<210> 200262
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200262
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Asn Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200263
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200263
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200264
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200264
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asn Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200265
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200265
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200266
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200266
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Asn Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200267
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200267
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Ser Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200268
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200268
Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Asn Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200269
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200269
Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200270
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200270
Glu Val Met Leu Leu Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Leu Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Thr Leu His
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Lys Asp Gly Asn Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200271
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200271
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 200272
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (108)..(108)
<223> Any amino acid
<400> 200272
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Xaa Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 200273
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (108)..(108)
<223> Any amino acid
<400> 200273
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Xaa Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 200274
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (108)..(108)
<223> Any amino acid
<400> 200274
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Xaa Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 200275
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (108)..(108)
<223> Any amino acid
<400> 200275
Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr
20 25 30
Gly Asn Ser Phe Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
65 70 75 80
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Xaa Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 200276
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200276
Thr Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 200277
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200277
Trp Met Asn Thr Tyr Ser Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 200278
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200278
Glu Gly Tyr Val Phe Asp Asp Tyr Tyr Ala Thr Asp Tyr
1 5 10
<210> 200279
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200279
Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 200280
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200280
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 200281
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200281
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr
1 5
<210> 200282
<211> 122
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200282
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Thr Tyr Ser Gly Val Thr Thr Tyr Ala Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Ile Asp Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Val Phe Asp Asp Tyr Tyr Ala Thr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 200283
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200283
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 200284
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200284
Lys Tyr Asp Ile Asn
1 5
<210> 200285
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200285
Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Arg Thr Asp Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 200286
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200286
Tyr Gly Pro Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 200287
<211> 16
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200287
Arg Ser Ser Gln Thr Ile Val His Ser Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 200288
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200288
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 200289
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200289
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 200290
<211> 135
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200290
Met Gly Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Leu Leu Ser Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val His Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Lys Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Ile Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asp Gly Arg Thr Asp Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Val Ser Arg Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val
100 105 110
Tyr Phe Cys Ala Arg Tyr Gly Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
115 120 125
Thr Ser Val Thr Val Ala Ser
130 135
<210> 200291
<211> 131
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200291
Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala
1 5 10 15
Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val
20 25 30
Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Thr Ile
35 40 45
Val His Ser Asn Gly Asp Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro
50 55 60
Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
65 70 75 80
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
85 90 95
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys
100 105 110
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu
115 120 125
Glu Ile Lys
130
Claims (30)
- 개체에서 CD30 리간드 활성 또는 발현을 억제하거나 또는 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은
a) 염증성 질환, 섬유성 협착형 질환 및 섬유증 질환 중 적어도 하나를 보유하거나 또는 보유하는 것으로 의심되는 개체를 선택하는 단계;
b) rs911605 및 rs1006026 중 적어도 하나에서 다형(polymorphism)을 포함하는 유전자형의 보유자로서 개체를 확인하는 단계; 및
c) 개체에서 CD30 리간드 활성 또는 발현을 억제하거나 또는 감소시키기 위해 CD30 리간드의 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, rs911605에서의 다형은 rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기(nucleobase) 501에서 "A" 대립유전자를 포함하고, rs1006026에서의 다형은 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 유전자형은 rs911605에서의 다형 및 rs1006026에서의 다형을 포함하는 방법.
- 제3항에 있어서, rs911605에서의 다형은 rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자를 포함하고, rs1006026에서의 다형은 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 유전자형의 보유자로서 개체를 확인하는 단계는
a) 유전 물질을 포함하는 개체로부터 얻은 샘플과, 서열 번호 1 및 서열 번호 3 중 적어도 하나의 핵염기 400 내지 핵염기 600 사이의 적어도 10개의 인접하는(contiguous) 핵염기에 하이브리드화할 수 있는 핵산 서열을, 표준 하이브리드화 조건 하에서 접촉시키는 단계로서, 적어도 10개의 인접하는 핵염기는 서열 번호 1 및 서열 번호 3 중 적어도 하나의 위치 501에 핵염기를 포함하는 단계; 및
b) 핵산 서열과, 서열 번호 1 및 서열 번호 2 중 적어도 하나의 핵염기 400 내지 핵염기 600 사이의 적어도 10개의 인접하는 핵염기 사이의 결합을 검출하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, CD30 리간드의 억제제는 CD30 리간드 또는 CD30, 또는 이의 조합을 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편인 방법.
- 제1항에 있어서, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A)의 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, TL1A의 억제제는 TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편 길항물질인 방법.
- 개체에서 중등증 내지 중증 크론병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은
a) 개체가 폐색성 크론병(CD)을 포함하는 CD의 중등증 내지 중증 형태를 발병할 위험과 관련된 유전자형인 rs911605 및 rs1006026 중 적어도 하나에서 다형을 포함하는 유전자형의 보유자로서 CD를 보유하는 개체를 확인하는 단계; 및
b) CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계
를 포함하는 방법. - 제9항에 있어서, 개체가 표준 치료에 대한 무반응 또는 반응 상실(loss-of-response) 중 적어도 하나를 보유하거나 또는 발병할 것인지 여부를 결정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제10항에 있어서, 표준 치료는 글루코코르티코스테로이드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드 및 사이톡신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제9항에 있어서, rs911605에서의 다형은 rs911605(서열 번호 1) 내의 핵염기 501에서 "A" 대립유전자를 포함하고, rs1006026에서의 다형은 rs1006026(서열 번호 3) 내의 핵염기 501에서 "G" 대립유전자를 포함하는 방법.
- 제12항에 있어서, 유전자형은 rs911605에서의 다형 및 rs1006026에서의 다형을 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, CD30 리간드 활성의 억제제는 CD30 리간드 또는 CD30, 또는 이의 조합을 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편인 방법.
- 제9항에 있어서, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A)의 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제15항에 있어서, TL1A의 억제제는 TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편 길항물질인 방법.
- 개체에서 염증성 질환을 특성규명하는 방법으로서, 상기 방법은
a) rs911605 및 rs1006026 중 적어도 하나를 포함하는 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하기 위해, 염증성 질환을 보유하는 개체로부터 얻은 샘플 내의 유전 물질을 어세이하는 단계;
b) 유전자형의 존재가 단계 (a)에서 검출되는 경우, 크론병(CD)으로서 염증성 질환을 특성규명하는 단계
를 포함하는 방법. - 제17항에 있어서, 단계 (a)의 샘플 내의 유전 물질을 어세이하는 단계는
a) 유전 물질로부터, 서열 번호 5 또는 서열 번호 6 내의 적어도 15개의 핵염기를 증폭하는 단계로서, 적어도 15개의 핵염기는 서열 번호 5에서 [A/G] 또는 서열 번호 6에서 [A/G]로 나타낸 위치에 핵염기를 포함하는 단계; 및
b) 유전 물질에, 서열 번호 5 및 서열 번호 6 중 적어도 하나를 포함하는 핵산 서열을 포함하는 핵산을 하이브리드화하는 단계
를 포함하는 방법. - 제17항에 있어서, 단계 (a)의 샘플 내의 유전 물질을 어세이하는 단계는
a) 유전 물질로부터, 서열 번호 7 또는 서열 번호 8 내의 적어도 15개의 핵염기를 증폭하는 단계로서, 적어도 15개의 핵염기는 서열 번호 7에서 [A/G] 또는 서열 번호 8에서 [A/G]로 나타낸 위치에 핵염기를 포함하는 단계; 및
b) 유전 물질에, 서열 번호 7 및 서열 번호 8 중 적어도 하나를 포함하는 핵산 서열을 포함하는 핵산을 하이브리드화하는 단계
를 포함하는 방법. - 제18항 또는 제19항에 있어서, 핵산은 검출 가능한 분자를 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, 염증성 질환이 단계 (b)에서 중등증 내지 중증으로서 특성규명되는 경우, CD30 리간드 활성 또는 발현의 억제제를 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, CD30 리간드 활성의 억제제는 CD30 리간드 또는 CD30, 또는 이의 조합을 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편인 방법.
- 제21항에 있어서, 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A)의 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서, TL1A의 억제제는 TL1A를 타겟팅하는 항체 또는 항원 결합 단편 길항물질인 방법.
- 제17항에 있어서, 단계 (b)의 CD로서 염증성 질환을 특성규명하는 단계는, 글루코코르티코스테로이드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드 및 사이톡신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 표준 치료에 대해 불응성인 것으로 염증성 질환을 특성규명하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제25항에 있어서, CD는 폐색성 CD로서 추가로 특성규명되는 방법.
- 서열 번호 2 내의 뉴클레오위치(nucleoposition) 501에서 "A" 대립유전자, 서열 번호 4 내의 뉴클레오위치 501에서 "G" 대립유전자, 또는 이의 조합을 포함하는 유전자형의 보유자로서 확인된 개체를 치료하기 위한, CD30 리간드의 억제제를 포함하는 화합물의 용도.
- 서열 번호 2 내의 뉴클레오위치 501에서 "A" 대립유전자, 서열 번호 4 내의 뉴클레오위치 501에서 "G" 대립유전자, 또는 이의 조합을 포함하는 유전자형의 보유자로서 확인된 개체를 치료하기 위한, CD30 리간드의 억제제 및 종양 괴사 인자 리간드 슈퍼패밀리 멤버 15(TL1A)의 억제제를 포함하는 조합 요법의 용도.
- 제28항에 있어서, CD30 리간드의 억제제 및 TL1A의 억제제는 개체에게 별개로 투여되는 용도.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 개체는 글루코코르티코스테로이드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법(베돌리주맙), 항-IL 12p40 요법(우스테키누맙), 탈리도마이드 및 사이톡신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 표준 치료에 대한 무반응 또는 반응 상실 중 적어도 하나를 보유하거나 또는 발생시키기 쉬운 용도.
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