CN112368301A - 用于选择和治疗炎性疾病患者的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

本文描述了用于鉴定适合用CD30L活性或表达抑制剂如抗CD30L抗体治疗的受试者的方法和系统。本文公开的方法和系统基于基因型的存在与否来鉴定适合治疗的受试者，该基因型指示受试者中的CD30L抑制剂是其合适的治疗的疾病或病况。示例性病况包括克罗恩病和原发性硬化性胆管炎。还提供了用于检测本文所述基因型的组合物及其使用方法。

Description

用于选择和治疗炎性疾病患者的方法和系统
交叉引用
本申请要求2018年4月30日提交的序号为62/664,720的美国临时申请、2018年6月6日提交的序号为62/681,557的美国临时申请和2018年12月21日提交的序号为62/784,179的美国临时申请的权益，所有这些临时申请均通过引用整体并入本文。
序列表
本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交，并且通过引用整体并入本文。创建于2019年4月19日的所述ASCII副本被命名为52388-740_601_SL.txt，大小为7,862,716个字节。
背景技术
由于患病个体数量众多、疾病发病机理多样且临床表现不同，炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病在世界范围内构成了重大的健康负担。一种这样的疾病是炎性肠病(IBD)，它有两种常见形式：克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。IBD包括胃肠道的慢性、复发性炎性病症。IBD的发病率很高，仅在美国就影响到近300万人。这些形式中的每一种都有CD和UC患者亚群中存在的多种亚状况，被称为亚临床表型。一种这样的状况是阻塞性克罗恩病，其可能是由可导致肠壁瘢痕组织形成(纤维狭窄)或肿胀的长期炎症引起的。这两种结局均可导致变窄或阻塞，并被称为纤维化狭窄或炎性狭窄。严重狭窄可导致肠阻塞，从而导致腹痛、鼓胀、恶心和无法通过大便。
患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病的患者很少有治疗选择。现有的抗炎疗法，如类固醇和肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，通常用作治疗IBD的一线治疗。遗憾的是，相当多的患者对现有抗炎疗法，特别是TNF抑制剂缺乏反应或丧失反应。当用无效的抗炎疗法治疗患者时，病情恶化。对于对一线疗法无反应的患者，狭窄成形术(structureplasty)(肠的整形)或切除术(肠的切除)形式的手术是唯一的治疗选择。IBD的手术治疗是侵入性的，估计约三分之一的接受手术的患者会产生术后风险，如吻合口漏、感染和出血。
炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病如IBD的发病机理被认为涉及不受控制的免疫应答，后者可能是由遗传易感宿主中的某些环境因素触发的。疾病发病机理和临床过程的异质性，加上对治疗的可变反应及其相关的副作用，提示用来治疗这些疾病的个性化药物方法是最佳的治疗策略。但是，可供患者使用的个性化疗法极少。因此，需要确定用于治疗炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病及其亚临床表型的靶向治疗方法，并且甚至更需要开发可靠的方法来基于其基因型鉴定可对任何给定治疗方法发生反应的患者。所需要的方法还将鉴定出尚未得到诊断但处于发生该疾病的风险中的受试者，可以对该疾病开出预防性干预措施，以减轻日益增长的健康负担。
发明内容
CD30配体(CD30L)是由肿瘤坏死因子受体超家族8或(TNFSF8)基因编码的CD30的配体。CD30L是肿瘤坏死因子超家族的成员，在共同刺激免疫细胞以诱导细胞增殖和细胞因子产生中至关重要。在一些情况下，CD30L作用于促炎性细胞因子，如白介素6(IL-6)。初步研究表明，CD30L途径是炎性、纤维化和纤维狭窄性疾病如IBD的发病机理中的主要途径，尤其是在具有疾病复杂形式(例如狭窄性、穿透性或阻塞性疾病表型)的患者的某些亚组中。
本申请的各个方面提供了用CD30L抑制剂治疗受试者的炎性疾病的方法和系统。在一些情况下，CD30L抑制剂抑制、减弱或以其他方式干扰与CD30L与其同源抗原CD30相互作用有关的生物反应。因此，在一些情况下，采用CD30L抑制剂的治疗可用于治疗与CD30配体或CD30的表达或活性相关的病况。
本文还描述了与炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病相关的TNFSF8基因或遗传基因座处的多态性及其单元型。TNFSF8多态性可与炎性肠病(IBD)和IBD的各种亚临床表型相关。另外，这些多态性影响CD30L的表达，在一些情况下，影响CD30的表达。可以在从可能被诊断为IBD或可能不被诊断为IBD的受试者获得的样品中检测包含本文所述的TNFSF8多态性的基因型。通过现有基因型分型试验促进的基因型检测可以在需要时或在医疗卫生机构中进行。示例性的基因型分型试验涉及使用对所述多态性具有特异性的核酸探针的杂交试验。
本文提供了本文所述基因型与临床和亚临床表型在某些个体群体中的发生率之间的关联的实际应用。例如，本公开的基因型可以用来预测受试者将发展为炎性疾病、纤维狭窄性疾病或纤维化疾病的风险。所述基因型还可用来预测被诊断为某种形式的炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病的患者是否会发展为该疾病的严重形式，例如其亚临床表型。另外或备选地，本文公开的基因型与CD30或CD30L的表达变异相关，这在某些情况下意味着所述基因型可用来鉴定可能适合于靶向CD30L疗法治疗的患者(例如，携带与CD30L升高相关的基因型的患者可能适合于采用抗CD30L或抗CD30疗法的治疗)。示例性病况包括克罗恩病(CD)和原发性硬化性胆管炎。在一些情况下，向受试者施用治疗剂(例如，CD30L抑制剂、TL1A抑制剂)，条件是在从受试者获得的样品中检测到本文公开的基因型。本文公开的实际应用的另一个示例包括检测该基因型的基于实验室的方法，如定量PCR(qPCR)和测序方法。
本文公开的方面提供了抑制或降低受试者中的CD30配体活性或表达的方法，该方法包括：(a)选择患有或怀疑患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的受试者；(b)将所述受试者鉴定为在rs911605和rs1006026中的至少一个处具有多态性的基因型的携带者；以及(c)向所述受试者施用有效量的CD30配体抑制剂，以抑制或降低所述受试者中的CD30配体活性或表达。在一些实施方案中，所述在rs911605处的多态性包含在rs911605(SEQ ID NO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因，并且所述在rs1006026处的多态性包含在rs1006026(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs911605处的多态性和在rs1006026处的多态性。在一些实施方案中，所述在rs911605处的多态性包含在rs911605(SEQ ID NO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因，并且所述在rs1006026处的多态性包含在rs1006026(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因。在一些实施方案中，将所述受试者鉴定为所述基因型的携带者包括：(a)使从所述受试者获得的包含遗传物质的样品与在标准杂交条件下能够与SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:3中至少一个的核碱基400与核碱基600之间的至少10个连续核碱基杂交的核酸序列接触，其中所述至少10个连续核碱基包括SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:3中至少一个的位置501处的核碱基；以及(b)检测所述核酸序列与SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2中至少一个的核碱基400与核碱基600之间的至少10个连续核碱基之间的结合。在一些实施方案中，所述CD30配体抑制剂是靶向CD30配体或CD30的抗体或抗原结合片段，或其组合。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是基因表达或基因表达产物的表达或活性的调节剂，该基因选自促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)、前列腺素E受体4(PTGER4)、白介素18受体1(IL18R1)。6-磷酸果糖2-激酶/果糖2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)、白介素18受体辅助蛋白(IL18RAP)、腺苷酸环化酶7(ADCY7)、B淋巴样酪氨酸激酶(BLK)、G蛋白偶联受体65(GPR65)、包含Sprouty相关EVH1域的蛋白2(SPRED2)、Src激酶相关磷蛋白2(SKAP2)、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(RIPK2)和TNF配体超家族成员15(TNFSF15)、Janus激酶1(JAK1)、G蛋白偶联受体35(GPR35)和Gasdermin B(GSDMB)。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用有效量的肿瘤坏死因子配体超家族成员15(TL1A)抑制剂。在一些实施方案中，所述TL1A抑制剂是靶向TL1A的抗体或抗原结合片段拮抗剂。在一些实施方案中，表15中提供了靶向TL1A的抗体或抗原结合片段。
本文公开的方面提供了治疗受试者的中度至重度克罗恩病的方法，该方法包括：(a)将患有克罗恩病(CD)的受试者鉴定为在rs911605和rs1006026中的至少一个处具有多态性的基因型的携带者，该基因型与受试者将发展为包括阻塞性CD在内的中度至重度形式的CD的风险相关；以及(b)向所述受试者施用治疗有效量的CD30配体活性或表达的抑制剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括确定所述受试者是否具有或将发展出对标准治疗的无反应或反应丧失中的至少一种。在一些实施方案中，所述标准治疗选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗(vedolizumab))、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗(ustekinumab))、沙利度胺和细胞毒素。在一些实施方案中，所述在rs911605处的多态性包含在rs911605(SEQ ID NO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因，并且所述在rs1006026处的多态性包含在rs1006026(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因。在一些实施方案中，所述基因型包含在rs911605处的多态性和在rs1006026处的多态性。在一些实施方案中，所述CD30配体活性抑制剂是靶向CD30配体或CD30的抗体或抗原结合片段，或其组合。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是基因表达或基因表达产物的表达或活性的调节剂，该基因选自促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)、前列腺素E受体4(PTGER4)、白介素18受体1(IL18R1)。6-磷酸果糖2-激酶/果糖2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)、白介素18受体辅助蛋白(IL18RAP)、腺苷酸环化酶7(ADCY7)、B淋巴样酪氨酸激酶(BLK)、G蛋白偶联受体65(GPR65)、包含Sprouty相关EVH1域的蛋白2(SPRED2)、Src激酶相关磷蛋白2(SKAP2)、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(RIPK2)和TNF配体超家族成员15(TNFSF15)、Janus激酶1(JAK1)、G蛋白偶联受体35(GPR35)和Gasdermin B(GSDMB)。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用有效量的肿瘤坏死因子配体超家族成员15(TL1A)抑制剂。在一些实施方案中，所述TL1A抑制剂是靶向TL1A的抗体或抗原结合片段拮抗剂。在一些实施方案中，表15中提供了靶向TL1A的抗体或抗原结合片段。
本文公开的方面提供了表征受试者中的炎性疾病的方法，该方法包括：(a)测定从患有炎性疾病的受试者获得的样品中的遗传物质，以检测是否存在包含rs911605和rsl006026中的至少一个的基因型；以及(b)如果在步骤(a)中检测到所述基因型的存在，则将所述炎性疾病表征为克罗恩病(CD)。在一些实施方案中，步骤(a)的测定样品中的遗传物质包括：(a)从所述遗传物质扩增SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6内的至少15个核碱基，所述至少15个核碱基包括在SEQ ID NO:5中的[A/G]或SEQ ID NO:6中的[A/G]所示的位置处的核碱基；以及(b)将包含含有SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中至少一个的核酸序列的核酸与所述遗传物质杂交。在一些实施方案中，步骤(a)的测定样品中的遗传物质包括：(a)从所述遗传物质扩增SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8内的至少15个核碱基，所述至少15个核碱基包括在SEQ ID NO:7中的[A/G]或SEQ ID NO:8中的[A/G]所示的位置处的核碱基；以及(b)将包含含有SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中至少一个的核酸序列的核酸与所述遗传物质杂交。在一些实施方案中，所述核酸包含可检测分子。在一些实施方案中，所述方法进一步包括如果所述炎性疾病在步骤(b)中被表征为中度至重度，则向所述受试者施用CD30配体活性或表达的抑制剂。在一些实施方案中，所述CD30配体活性抑制剂是靶向CD30配体或CD30的抗体或抗原结合片段，或其组合。在一些实施方案中，步骤(b)的将所述炎性疾病表征为CD进一步包括将所述炎性疾病表征为对标准治疗是难治性的，该标准治疗选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。在一些实施方案中，所述CD进一步被表征为阻塞性CD。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是基因表达或基因表达产物的表达或活性的调节剂，该基因选自促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)、前列腺素E受体4(PTGER4)、白介素18受体1(IL18R1)。6-磷酸果糖2-激酶/果糖2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)、白介素18受体辅助蛋白(IL18RAP)、腺苷酸环化酶7(ADCY7)、B淋巴样酪氨酸激酶(BLK)、G蛋白偶联受体65(GPR65)、包含Sprouty相关EVH1域的蛋白2(SPRED2)、Src激酶相关磷蛋白2(SKAP2)、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(RIPK2)和TNF配体超家族成员15(TNFSF15)、Janus激酶1(JAK1)、G蛋白偶联受体35(GPR35)和GasderminB(GSDMB)。在一些实施方案中，方法进一步包括向所述受试者施用有效量的肿瘤坏死因子配体超家族成员15(TL1A)抑制剂。在一些实施方案中，所述TL1A抑制剂是靶向TL1A的抗体或抗原结合片段拮抗剂。在一些实施方案中，表15中提供了靶向TL1A的抗体或抗原结合片段。
包含CD30配体抑制剂的化合物在治疗受试者中的用途，该受试者被鉴定为在SEQID NO:2内的核苷酸位置501处包含“A”等位基因、在SEQ ID NO:4内的核苷酸位置501处包含“G”等位基因或其组合的基因型的携带者。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为具有或易于发展出对标准治疗的无反应或反应丧失中的至少一种，该标准治疗选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。
包含CD30配体抑制剂和肿瘤坏死因子配体超家族成员15(TL1A)抑制剂的联合疗法在治疗受试者中的用途，该受试者被鉴定为在SEQ ID NO:2内的核苷酸位置501处包含“A”等位基因、在SEQ ID NO:4内的核苷酸位置501处包含“G”等位基因或其组合的基因型的携带者。在一些实施方案中，所述CD30配体抑制剂和所述TL1A抑制剂分开施用于所述受试者。在一些实施方案中，所述受试者被鉴定为具有或易于发展出对标准治疗的无反应或反应丧失中的至少一种，该标准治疗选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。在一些实施方案中，所述TL1A抑制剂是靶向TL1A的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，表15中提供了靶向TL1A的抗体或抗原结合片段。
附图说明
图1显示了使用顺式表达数量性状基因座(cis-eQTL)，与不携带该风险等位基因的个体(“非风险，GG”)相比，风险等位基因——rs911605内的“A”(P＝4.41x10-4)(rs911605A或rs911605AA)与小肠中肿瘤坏死因子受体超家族8(TNFSF8)mRNA的表达增加相关。。
图2显示了与不表达该风险基因型的非风险(“NR”)个体相比，从携带rs911605A或rs911605AA风险基因型的受试者获得的样品中，T细胞和B细胞上的CD30L蛋白表达上调。
图3显示了与不表达该风险基因型的非风险(“NR”)个体相比，从受试者获得的样品中干扰素γ(IFN-γ或IFNg)的表达增加。
图4显示了与不表达该风险基因型的非风险(“NR”)个体相比，从受试者获得的样品中肿瘤坏死因子α(TNFa)的表达增加。
图5显示了与不表达该风险基因型的非风险(“NR”)个体相比，从受试者获得的样品中白介素6(IL-6)的表达增加。
图6A-6C显示了CD30L表达与携带各种基因型的患者群体中的可溶性CD30(sCD30)水平相关，所述基因型包括rs911605AA和rs1006026AA/GA/GG基因型(图6A)，rs911605AA和rs1006026GA/GG基因型(图6B)，以及rs911605AA和rs1006026GG基因型(图6C)。
图7A-7C显示了风险基因型rs911605AA和rs1006026AA/GA/GG(图7A)、rs911605AA和rs1006026GA/GG(图7B)以及rs911605AA和rs1006026GG(7C)与sCD30的水平和CD30L在B细胞中的百分比相关。
具体实施方式
本公开提供了用于检测受试者中特定基因型的存在或不存在的方法和系统，在一些情况下，其可用于为某些疾病或病况的特定治疗选择受试者，确定发展为临床或亚临床表型的风险，或其组合。在一些实施方案中，该基因型包含在rs911605(SEQ ID NO:1)和可选的rs1006026(SEQ ID NO:3)处的多态性。例如，该基因型是在rs911605和rs1006026处均具有多态性的单元型。在一些情况下，特定基因型的存在表明受试者的CD30配体(CD30L)表达升高。在一些情况下，特定基因型的存在表明受试者的可溶性CD30水平升高。在一些情况下，特定基因型的存在表明受试者的肿瘤坏死因子(TNF)家族细胞因子TL1A(TNFSF15)的表达升高。因此，对于所述基因型呈阳性的受试者可能适合于采用CD30L抑制剂如抗CD30L抗体的治疗。对于所述基因型呈阳性的受试者还可能适合于采用TL1A抑制剂的治疗。例如，CD30L抑制剂和TL1A抑制剂可用于治疗与CD30L/CD30或TL1A活性相关的疾病或病况，如炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种。炎性疾病的非限制性实例包括胃肠道、肝脏和胆囊的疾病；包括克罗恩病(CD)。示例性纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎(PSC)。
在一些实施方案中，提供了用于鉴定受试者在rs911605和/或rs1006026处是否具有多态性的方法和系统。在一些情况下，该多态性包含在rs911605(SEQ ID NO:2)的位置501处的“A”等位基因。在一些情况下，该多态性包含在rs1006026(SEQ ID NO:4)的位置501处的“G”等位基因。示例性方法包括杂交测定，其包括使来自受试者的遗传物质与包含可与包含多态性的核酸序列的至少一部分(例如，至少约10个核碱基)杂交的核酸序列的探针接触。作为一个例子，一种方法包括使遗传物质与包含rs911605(SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2)的至少约10个连续核碱基的探针接触，其中该探针至少包含位置501处的核碱基。作为另一个例子，一种方法包括使遗传物质与包含rs1006026(SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4)的至少约10个连续核碱基的探针接触，其中该探针至少包含位置501处的核碱基。另外的探针包括这样的探针，其具有与本文所述的探针反向互补的序列，例如与SEQ ID NOS：1-4中的任一个反向互补的序列。在一些情况下，一种方法包括多重测定，其包括使遗传物质接触两种或更多种探针，例如，对rs911605处的多态性具有特异性的一种或多种探针和对rs1006026处的多态性具有特异性的一种或多种探针。合适的杂交测定包括定量聚合酶链反应(qPCR)。例如，该qPCR是TaqManTM测定。
进一步提供了用于检测特定基因型或单元型(例如，rs911605和/或rs1006026处的多态性)的存在的组合物和试剂盒。在一些情况下，该试剂盒包含被配置为扩增和/或检测来自受试者的遗传样品的基因型的试剂，如引物和/或探针。在一些情况下，该试剂盒包含样品收集装置。一些这样的装置可用于从受试者获得包含遗传物质的样品。示例性的收集装置是拭子。为了用于收集样品，一种方法涉及使拭子接触待测受试者的表面，例如内部 检查。另一种示例性收集装置是用于从受试者收集血液样品的管。在一些情况下，该管包含用于保存和/或便于分析的添加剂。例如，该管包含肝素、草酸钾、氟化钠、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸钠、激活或减少凝血的试剂、分离血清的试剂或其组合。
进一步提供了CD30L抑制剂和其他治疗剂，其可以施用于患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病和/或纤维化疾病的患者。在一些情况下，其他治疗剂可包括TL1A抑制剂。CD30L抑制剂的非限制性实例是抗CD30L抗体，如本文其他地方公开的抗体。TL1A抑制剂的非限制性实例是抗TL1A抗体，如本文公开的抗体。在一些实施方案中，患者包含本文公开的基因型，例如，在rs911605和/或rs1006026处的多态性。
概述
本文公开的方面提供了受试者的基因型。通过分析样品中的遗传物质，可以在从受试者获得的样品中检测基因型。本文公开的基因型可以与疾病或病况或疾病或病况的亚临床表型相关。本文公开的基因型可以与基因表达增加或减少或由该基因表达的基因表达产物相关。所述基因型可以另外与其他生物标志物如血清学标志物的存在相关。
确定本文公开的基因型的存在可用于诊断、预后、监测、预防和治疗患有所述疾病或病况或其亚临床表型或症状的受试者中的至少一种。本文公开的基因型还可用于鉴定可能对标准治疗如某些一线疗法(例如抗TNF疗法、类固醇或其他免疫调节剂)无反应或反应丧失的受试者。类似地，本文公开的基因型可用于鉴定可能对本文公开的治疗剂或另外的治疗剂(例如抗TL1A疗法)具有阳性(例如治疗性)反应的受试者。
受试者
本文公开的受试者可以是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔、非人灵长类动物或农场动物。在一些情况下，该受试者是人。在一些情况下，受试者是被诊断出患有本文公开的疾病或病况的患者。在一些情况下，该受试者未被诊断出患有该疾病或病况。在一些情况下，该受试者罹患与本文公开的疾病或病况有关的症状(例如，腹痛、绞痛、腹泻、直肠出血、发热、体重减轻、疲劳、食欲不振、脱水和营养不良、贫血或溃疡)。
在一些实施方案中，所述受试者易感或遭受硫嘌呤毒性或由硫嘌呤毒性引起的疾病(如胰腺炎或白细胞减少症)。该受试者可能具有或怀疑具有对标准治疗(例如，抗TNFα疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺或细胞毒素)的无反应或反应丧失。
疾病或病况
本文公开的疾病或病况是炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种。炎性疾病的非限制性实例包括胃肠(GI)道、肝脏、胆囊和关节的疾病。在一些情况下，该炎性疾病包括炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)或溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿性关节炎。受试者可能患有孤立的或与炎性疾病组合的纤维化、纤维狭窄或纤维化疾病。在一些情况下，该CD是阻塞性CD。该阻塞性CD可能是由导致肠壁瘢痕组织形成(纤维狭窄)和/或肿胀的炎症引起的。在一些情况下，该CD的特征是存在纤维化狭窄和/或炎性狭窄。狭窄可以通过计算机断层扫描肠描记术(CTE)和磁共振成像肠描记术(MRE)来确定。在一些实施方案中，该疾病是原发性硬化性胆管炎(PSC)。诊断PSC的示例性方法包括磁共振胰胆管造影术(MRCP)、肝功能检查和组织学检查。肝功能检查在实验室检查中是有价值的，可包括测定血清碱性磷酸酶、血清氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶的水平以及是否存在高丙种球蛋白血症。该疾病或病况可包括硫嘌呤毒性或由硫嘌呤毒性引起的疾病(如胰腺炎或白细胞减少症)。在提供的进一步的实施方案中，受试者在疗法的成功诱导后经历对疗法诱导的无反应或对疗法的反应丧失。标准治疗的非限制性实例包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。
基因型
在一些实施方案中，本文公开了通过分析样品中的遗传物质在从受试者获得的样品中检测的基因型。在一些情况下，该受试者可以是人。在一些实施方案中，该遗传物质获自患有本文公开的疾病或病况的受试者。在一些情况下，该遗传物质获自血液、血清、血浆、汗液、毛发、眼泪、尿液和本领域技术人员已知的其他技术。在一些情况下，例如从受试者的肠道获得用于活检的遗传物质。
本公开的基因型包含作为脱氧核糖核酸(DNA)的遗传物质。在一些情况下，该基因型包含变性的DNA分子或其片段。在一些情况下，该基因型包含选自以下的DNA：基因组DNA、病毒DNA、线粒体DNA、质粒DNA、扩增的DNA、环状DNA、循环DNA、无细胞DNA或外泌体DNA。在一些情况下，该DNA是单链DNA(ssDNA)、双链DNA、变性双链DNA、合成DNA及其组合。环状DNA可以被切割或片段化。
本文公开的基因型在本文所述的基因或遗传基因座处包含至少一个多态性。在一些情况下，该基因或遗传基因座包含肿瘤坏死因子(配体)超家族成员8(TNFSF8)。在一些情况下，该基因或遗传基因座包含TNF超家族成员15(TNFSF15)。在一些情况下，该多态性位于跨TNFSF8和TNFSF15两者的基因间遗传基因座处。在一些情况下，本文公开的基因型是单元型。在一些情况下，该基因型包含特定的多态性、与其连锁不平衡(LD)中的多态性或其组合。在一些情况下，LD由至少或大约0.70、0.75、0.80、0.85、0.90或0.1的r2来定义。本文公开的基因型可包含至少或大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个或更多个多态性。
本文所述的多态性可以是单核苷酸多态性或插入缺失(插入/缺失)。在一些情况下，该多态性是至少一个核碱基的插入或缺失(例如，插入缺失)。在一些情况下，该基因型可包含拷贝数变异(CNV)，其为给定群体中个体之间的核酸序列数目的变异。在一些情况下，该CNV包含至少或大约两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、二十个、三十个、四十个或五十个核酸分子。在一些情况下，该基因型是杂合的。在一些情况下，该基因型是纯合的。
在一些情况下，本文提供的基因型与血清学标志物的存在相关。血清学标志物是一种类型的生物标志物，如自身抗原，其代表对受试者体内微生物抗原的血清学反应。血清学标志物的非限制性实例包括抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗酿酒酵母抗体(ASCA)、抗鞭毛蛋白(CBir1)抗体和大肠杆菌外膜孔蛋白C(OmpC)。本文公开的血清学标志物可单独地或与本文公开的基因型组合地用于针对治疗的患者选择。本文公开的血清学标志物还可以单独地或与本文公开的基因型组合地用于诊断、预后、预防、治疗和/或监测本文公开的疾病或病况。
在一些情况下，该基因型在包含肿瘤坏死因子(配体)超家族成员8(TNFSF8)和/或TNF超家族成员15(TNFSF15)的基因或遗传基因座处包含一个或多个多态性。在以下实施方案中，本文公开了本文公开的基因型：
1.在基因或遗传基因座处包含至少一个多态性的基因型。
2.实施方案1的基因型，其包含表1中提供的多态性，或与其连锁不平衡(LD)中的多态性。
3.实施方案1-2的基因型，其包含表2中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
4.实施方案1-3的基因型，其包含表3中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
5.实施方案1-4的基因型，其包含表4中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
6.实施方案1-5的基因型，其包含表5中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
7.实施方案1-6的基因型，其包含表6中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
8.实施方案1-7的基因型，其包含表7中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
9.实施方案1-8的基因型，其包含表8中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
10.实施方案1-9的基因型，其包含表9中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
11.实施方案1-10的基因型，其包含表10中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
12.实施方案1-11的基因型，其包含表11中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
13.实施方案1-12的基因型，其包含表12中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
14.实施方案1-13的基因型，其包含表13中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
15.实施方案1-14的基因型，其包含表14中提供的多态性，或与其LD中的多态性。
16.实施方案1-15的基因型，其在rs911605处包含单核苷酸多态性(SNP)。
17.实施方案16的基因型，其中rs911605处的SNP在SEQ ID NO:1中提供。
18.实施方案16的基因型，其中rs911605处的SNP包含SEQ ID NO:2内的位置501处的“A”等位基因。
19.实施方案16-18的基因型，其为杂合的。
20.实施方案16-18的基因型，其为纯合的。
21.实施方案1-20的基因型，其在rs1006026处包含SNP。
22.实施方案21的基因型，其中rs1006026处的SNP在SEQ ID NO:3中提供。
23.实施方案21的基因型，其中rs100602处的SNP包含SEQ ID NO:4内的位置501处的“G”等位基因。
24.实施方案21-23的基因型，其为杂合的。
25.实施方案21-23的基因型，其为纯合的。
本文公开的方面提供了基因型，其与患有或易于(例如，处于风险中)发展为特定疾病或病况或其亚临床表型的受试者相关并因此指示受试者。表1提供了与CD相关的示例性多态性。表2提供了与UC相关的示例性多态性。表3提供了与IBD相关的示例性多态性。表4提供了与抗TNF反应丧失相关的示例性多态性。表5提供了与原发性硬化性胆管炎(PSC)相关的示例性多态性。表6提供了与ASCA的存在相关的示例性多态性。表7提供了与对Cbir1鞭毛蛋白的抗原反应的存在相关的示例性多态性。
表1.与克罗恩病相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000151
Figure BDA0002871281300000161
Figure BDA0002871281300000171
表2.与溃疡性结肠炎相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000172
Figure BDA0002871281300000181
Figure BDA0002871281300000191
表3.与炎性肠病相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000201
Figure BDA0002871281300000211
表4.与抗TNF反应丧失相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000212
Figure BDA0002871281300000221
表5.与原发性硬化性胆管炎(PSC)相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000222
表6.与ASCA的存在相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000223
表7.与Cbir1抗原反应的存在相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000224
在一方面，本文提供了基因型，其与患有或正在发展疾病或病况的特定亚临床表型的受试者相关并因此指示该受试者。亚临床表型可以是与疾病或病况有关的特定表型，或者是衡量严重或不寻常疾病形式所特有的疾病进展的指标。在一些情况下，亚临床表型是可诊断的。在一些情况下，亚临床表型是不可诊断的。IBD亚临床表型的非限制性实例包括但不限于非狭窄性疾病、狭窄性疾病、狭窄性和穿透性疾病、肛周克罗恩病(pCD)、帕内特细胞中的缺陷、PSC和血凝块的形成(例如血栓)。首次手术时间和第二次手术时间是用来鉴定处于严重疾病形式风险中的受试者的亚临床表型。在炎性肠病的情况下，首次手术时间可以是从炎性肠病的症状到手术的时间。首次手术时间可以是从首次诊断出IBD到首次手术的时间。第二次手术时间可以是从首次手术到第二次手术的时间。首次和/或第二次手术可包括对受试者的胃肠道的至少一部分进行的手术。非限制性手术包括肠切除术、结肠切除术、肛周手术和狭窄成形术。症状可以是本文所述的症状。胃肠道的部分可选自肛门、结肠、大肠、小肠、胃和食道。表8提供了与首次手术时间相关的示例性多态性。表9提供了与第二次手术时间相关的示例性多态性。表10提供了与各种帕内特细胞表型相关的示例性多态性。表11提供了与血栓发展相关的示例性SNP。表12提供了与小肠各个部分的非狭窄性和非穿透性疾病或狭窄性和穿透性疾病相关的示例性多态性。
表8.与首次手术时间相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000231
表9.与第二次手术时间相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000232
Figure BDA0002871281300000241
表10.与各种帕内特细胞缺陷相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000242
表11.与血栓发展相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000251
表12.与各种疾病位置的狭窄性和/或穿透性疾病相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000252
CD30和编码CD30的核酸(TNFSF8)由NCBI Entrez基因ID 944来表征。CD30是其配体CD30L的跨膜受体，均属于肿瘤坏死因子(TNF)家族。在一些实施方案中，与不具有该基因型的个体中的CD30水平相比，包含表13中的一个或多个多态性的基因型的存在与CD30水平的降低相关。在一些实施方案中，与不具有该基因型的个体中的CD30水平相比，包含表14中的一个或多个多态性的基因型的存在与CD30水平的增加相关。在一些情况下，在从受试者获得的样品中检测到与CD30减少相关的基因型指示与不具有该基因型的个体相比，该受试者具有降低的CD30水平。在一些情况下，在从受试者获得的样品中检测到与CD30增加相关的基因型指示与不具有该基因型的个体相比，该受试者具有增加的CD30水平。CD30的增加或减少可提示其配体CD30L的相应增加或减少。
在一些情况下，CD30或CD30L的增加或减少被表示为变化倍数。如本文所用的，“变化倍数”是指基因表达或其基因表达产物的量或水平从初始值到最终值的变化。可以在一段时间内、或在单个时间点或其组合测量变化倍数。变化倍数可以是与初始值相比增加或减少。在一些实施方案中，基因包含脱氧核糖核酸(DNA)。在一些实施方案中，基因表达产物包含核糖核酸(RNA)或蛋白质，或两者。在一些实施方案中，RNA包括信使RNA(mRNA)。在一些实施方案中，CD30或CD30L增加或减少的变化倍数包括，从受试者获得的样品与在不具有与增加或减少变化倍数相关的基因型的个体中CD30或CD30L的表达之间增加1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.0倍、3.0倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍或100倍或更多倍。
在一些实施方案中，受试者中CD30或CD30L的增加或减少指示该受试者患有或将发展为特定的疾病或病况。在一些情况下，患有与受试者中存在CD30或CD30L水平升高相关基因型有关的特定疾病或病况的受试者适合用CD30L抑制剂如抗CD30L抗体治疗。在一些情况下，患有与受试者中存在CD30或CD30L水平降低相关基因型有关的特定疾病或病况的受试者适合用CD30L或CD30激动剂治疗。
表13.与CD30表达降低相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000261
Figure BDA0002871281300000271
表14.与CD30表达增加相关的示例性多态性
Figure BDA0002871281300000281
Figure BDA0002871281300000291
Figure BDA0002871281300000301
Figure BDA0002871281300000311
在一些实施方案中，所述基因型是纯合的，这意味着在同一SNP处存在相同等位基因的两个拷贝。在一些实施方案中，该基因型是杂合的，这意味着在同一SNP处存在等位基因的一个拷贝。在一些实施方案中，该基因型包含在rs911605(SEQ ID NO:1)处的多态性。例如，该基因型包含由SEQ ID NO:2所示的rs911605内的位置501处的“A”等位基因。在一些情况下，具有该基因型的受试者对于“A”等位基因而言是纯合的(rs911605AA)。在一些情况下，具有该基因型的受试者是杂合的(rs911605A)。在一些实施方案中，该基因型包含在rs1006026(SEQ ID NO:3)处的多态性。例如，该基因型包含由SEQ ID NO:4所示的rs1006026内的位置501处的“G”等位基因。在一些情况下，具有该基因型的受试者对于“G”等位基因而言是纯合的(rs1006026GG)。在一些情况下，具有该基因型的受试者是杂合的(rs1006026G)。
进一步提供了一种单元型，其包含在rs911605(SEQ ID NO:1)处的多态性和在rs1006026(SEQ ID NO:3)处的多态性。在一些情况下，如本文所用的“单元型”是指往往一起遗传的一组多态性。在一些情况下，rs911605处的多态性包含由SEQ ID NO:2所示的rs911605内的位置501处的“A”等位基因。在一些情况下，rs1006026处的多态性包含由SEQID NO:4所示的rs1006026内的位置501处的“G”等位基因。在一些情况下，该单元型包含rs911605AA和rs1006026GG。
方法
检测基因型的方法
本文公开的用于检测来自受试者的样品中的基因型的方法包括分析样品中的遗传物质，以检测包含目的基因型的核酸序列的存在、不存在和量中的至少一种。在一些情况下，该核酸序列包含DNA。在一些情况下，该核酸序列包含变性的DNA分子或其片段。在一些情况下，该核酸序列包含选自以下的DNA：基因组DNA、病毒DNA、线粒体DNA、质粒DNA、扩增的DNA、环状DNA、循环DNA、无细胞DNA或外泌体DNA。在一些情况下，该DNA是单链DNA(ssDNA)、双链DNA、变性双链DNA、合成DNA及其组合。环状DNA可以被切割或片段化。在一些情况下，该核酸序列包含RNA。在一些情况下，该核酸序列包含片段化的RNA。在一些情况下，该核酸序列包含部分降解的RNA。在一些情况下，该核酸序列包含微小RNA或其部分。在一些情况下，该核酸序列包含选自以下的RNA分子或片段化RNA分子(RNA片段)：微小RNA(miRNA)、pre-miRNA、pri-miRNA、mRNA、pre-mRNA、病毒RNA、类病毒RNA、拟病毒RNA、环状RNA(circRNA)、核糖体RNA(rRNA)、转移RNA(tRNA)、pre-tRNA、长非编码RNA(lncRNA)、小核RNA(snRNA)、循环RNA、无细胞RNA、外来体RNA、载体表达的RNA、RNA转录物、合成RNA及其组合。
可用于本文方法的基于核酸的检测技术包括定量聚合酶链反应(qPCR)、凝胶电泳、免疫化学、原位杂交如荧光原位杂交(FISH)、细胞化学和下一代测序。在一些实施方案中，该方法涉及TaqManTM qPCR，后者涉及采用特异性引物对的核酸扩增反应，以及扩增的核酸与对靶核酸具有特异性的可水解探针的杂交。本公开提供了可与rs911605内的靶核酸序列杂交的示例性探针。本公开还提供了可与rs1006026内的靶核酸序列杂交的示例性探针。
在一些情况下，所述方法涉及杂交和/或扩增试验，该试验包括但不限于Southern或Northern分析、聚合酶链反应分析和探针阵列。非限制性扩增反应包括但不限于qPCR、自动维持序列复制、转录扩增系统、Q-Beta复制酶、滚环复制或本领域已知的其他任何核酸扩增。如所讨论的，本文对qPCR的提及包括使用TaqManTM方法。另一个示例性杂交试验包括使用缀合或以其他方式固定在珠子、多孔板或其他基底上的核酸探针，其中所述核酸探针被配置为与本文提供的基因型的靶核酸序列杂交。非限制性方法是在Anal Chem.2013Feb 5；85(3):1932-9中使用的方法。
在一些实施方案中，检测基因型的存在或不存在包括对来自受试者的遗传物质进行测序。可以使用任何合适的测序技术进行测序，包括但不限于单分子实时(SMRT)测序、聚合酶克隆(Polony)测序、连接测序、可逆终止子测序、质子检测测序、离子半导体测序、纳米孔测序、电子测序、焦磷酸测序、Maxam-Gilbert测序、链终止(例如，Sanger)测序、+S测序或合成测序。测序方法还包括下一代测序，例如现代测序技术，如Illumina测序(例如，Solexa)、Roche 454测序、Ion torrent测序和SOLiD测序。在一些情况下，下一代测序涉及高通量测序方法。也可以采用本领域技术人员可用的其他测序方法。
在一些情况下，被测序的核苷酸的数目为至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、100、150、200、300、400、500、2000、4000、6000、8000、10000、20000、50000、100000个或超过100000个核苷酸。在一些情况下，被测序的核苷酸的数目在约1至约100000个核苷酸、约1至约10000个核苷酸、约1至约1000个核苷酸、约1至约500个核苷酸、约1至约300个核苷酸、约1至约200个核苷酸、约1至约100个核苷酸、约5至约100000个核苷酸、约5至约10000个核苷酸、约5至约1000个核苷酸、约5至约500个核苷酸、约5至约300个核苷酸、约5至约200个核苷酸、约5至约100个核苷酸、约10至约100000个核苷酸、约10至约10000个核苷酸、约10至约1000个核苷酸、约10至约500个核苷酸、约10至约300个核苷酸、约10至约200个核苷酸、约10至约100个核苷酸、约20至约100000个核苷酸、约20至约10000个核苷酸、约20至约1000个核苷酸、约20至约500个核苷酸、约20至约300个核苷酸、约20至约200个核苷酸、约20至约100个核苷酸、约30至约100000个核苷酸、约30至约10000个核苷酸、约30至约1000个核苷酸、约30至约500个核苷酸、约30至约300个核苷酸、约30至约200个核苷酸、约30至约100个核苷酸、约50至约100000个核苷酸、约50至约10000个核苷酸、约50至约1000个核苷酸、约50至约500个核苷酸、约50至约300个核苷酸、约50至约200个核苷酸或约50至约100个核苷酸的范围内。
在一些情况下，本文提供的方法包括确定来自特定基因型的核酸序列的存在、不存在和/或量。在一些实施方案中，提供了一种检测基因型的方法，其包括检测选自SEQ IDNO:5-8的核酸序列或其部分的存在、不存在和/或量，或其组合。在一些情况下，本文提供的核酸序列的部分包含至少约10、15、20、25、30、35、40、45或50个连续核碱基。在一些情况下，本文提供的核酸序列的部分包含约10至约50个连续核碱基、约10至约40个连续核碱基、约15至约50个连续核碱基、约15至约40个连续核碱基、约20至约50个连续核碱基以及约20至约40个连续核碱基。在一些情况下，本文提供的核酸序列的部分包含约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个连续核碱基。在一些情况下，包含SEQ ID NO:5的核酸序列的部分在括号中的位置处包含“A”等位基因。在一些情况下，包含SEQ ID NO:5的核酸序列的部分在括号中的位置处包含“G”等位基因。在一些情况下，包含SEQ ID NO:6的核酸序列的部分在括号中的位置处包含“A”等位基因。在一些情况下，包含SEQ ID NO:6的核酸序列的部分在括号中的位置处包含“G”等位基因。在一些情况下，包含SEQ ID NO:7的核酸序列的部分在括号中的位置处包含“A”等位基因。在一些情况下，包含SEQ ID NO:7的核酸序列的部分在括号中的位置处包含“G”等位基因。在一些情况下，包含SEQ ID NO:8的核酸序列的部分在括号中的位置处包含“A”等位基因。在一些情况下，包含SEQ ID NO:8的核酸序列的部分在括号中的位置处包含“G”等位基因。
在一些实施方案中，所述方法包括确定来自受试者的遗传物质样品中rs911605A基因型的存在或不存在，如通过检测该遗传物质中SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:5的一部分、SEQ ID NO:6的一部分或其组合的存在或不存在所确定的。在一些情况下，如果受试者包含rs911605A基因型，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。在一些情况下，如果受试者对rs911605A而言为纯合的，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括确定来自受试者的遗传物质样品中rs911605A基因型的存在或不存在，如通过检测该遗传物质中与SEQ ID NO:5至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:6至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:5的一部分至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:6的一部分至少或大约90％相同的核酸序列或其组合的存在或不存在所确定的。在一些情况下，如果受试者包含rs911605A基因型，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。在一些情况下，如果受试者对rs911605A而言为纯合的，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括确定来自受试者的遗传物质样品中rs911605A基因型的存在或不存在，如通过检测该遗传物质中与SEQ ID NO:5至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:6至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:5的一部分至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:6的一部分至少或大约95％相同的核酸序列或其组合的存在或不存在所确定的。在一些情况下，如果受试者包含rs911605A基因型，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。在一些情况下，如果受试者对rs911605A而言为纯合的，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括确定来自受试者的遗传物质样品中rs1006026G基因型的存在或不存在，如通过检测该遗传物质中SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:7的一部分、SEQ ID NO:8的一部分或其组合的存在或不存在所确定的。在一些情况下，如果受试者包含rs1006026G基因型，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。在一些情况下，如果受试者对rs1006026G而言为纯合的，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括确定来自受试者的遗传物质样品中rs1006026G基因型的存在或不存在，如通过检测该遗传物质中与SEQ ID NO:7至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:8至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:7的一部分至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:8的一部分至少或大约90％相同的核酸序列或其组合的存在或不存在所确定的。在一些情况下，如果受试者包含rs1006026G基因型，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。在一些情况下，如果受试者对rs1006026G而言为纯合的，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括确定来自受试者的遗传物质样品中rs1006026G基因型的存在或不存在，如通过检测该遗传物质中与SEQ ID NO:7至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:8至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:7的一部分至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:8的一部分至少或大约95％相同的核酸序列或其组合的存在或不存在所确定的。在一些情况下，如果受试者包含rs1006026G基因型，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。在一些情况下，如果受试者对rs1006026G而言为纯合的，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括确定来自受试者的遗传物质样品中包含rs911605A和rs1006026G的单元型的存在或不存在，如通过检测该遗传物质中以下序列的存在或不存在所确定的：(a)SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:5的一部分、SEQ IDNO:6的一部分或其组合；以及(b)SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:7的一部分、SEQID NO:8的一部分或其组合。在一些情况下，如果受试者包含rs911605A和rs1006026G，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。在一些情况下，如果受试者对rs911605A而言为纯合的并且对rs1006026G而言为纯合的，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括确定来自受试者的遗传物质样品中包含rs911605A和rs1006026G的单元型的存在或不存在，如通过检测该遗传物质中以下序列的存在或不存在所确定的：(a)与SEQ ID NO:5至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ IDNO:6至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:5的一部分至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:6的一部分至少或大约90％相同的核酸序列或其组合；以及(b)与SEQID NO:7至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:8至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:7的一部分至少或大约90％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:8的一部分至少或大约90％相同的核酸序列或其组合。在一些情况下，如果受试者包含rs911605A和rs1006026G，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。在一些情况下，如果受试者对rs911605A而言为纯合的并且对rs1006026G而言为纯合的，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法包括确定来自受试者的遗传物质样品中包含rs911605A和rs1006026G的单元型的存在或不存在，如通过检测该遗传物质中以下序列的存在或不存在所确定的：(a)与SEQ ID NO:5至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ IDNO:6至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:5的一部分至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:6的一部分至少或大约95％相同的核酸序列或其组合；以及(b)与SEQID NO:7至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:8至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:7的一部分至少或大约95％相同的核酸序列、与SEQ ID NO:8的一部分至少或大约95％相同的核酸序列或其组合。在一些情况下，如果受试者包含rs911605A和rs1006026G，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。在一些情况下，如果受试者对rs911605A而言为纯合的并且对rs1006026G而言为纯合的，则向该受试者施用CD30L的抑制剂。
在一些情况下，检测基因型的方法包括使来自受试者样品的核酸接触与靶核酸序列的区域杂交的核酸聚合物。在一些情况下，靶核酸序列是包含SEQ ID NO:1的至少约30、40、50、60、70、80、90、100或全部的序列，其中靶核酸序列包含位置501处的核碱基。在一些情况下，靶核酸序列的区域包含SEQ ID NO:1的位置501处的核碱基。在一些情况下，靶核酸序列是包含SEQ ID NO:2的至少约30、40、50、60、70、80、90、100或全部的序列，其中靶核酸序列包含位置501处的核碱基。在一些情况下，靶核酸序列的区域包含SEQ ID NO:2的位置501处的核碱基。在一些情况下，靶核酸序列是包含SEQ ID NO:3的至少约30、40、50、60、70、80、90、100或全部的序列，其中靶核酸序列包含位置501处的核碱基。在一些情况下，靶核酸序列的区域包含SEQ ID NO:3的位置501处的核碱基。在一些情况下，靶核酸序列是包含SEQID NO:4的至少约30、40、50、60、70、80、90、100或全部的序列，其中靶核酸序列包含位置501处的核碱基。在一些情况下，靶核酸序列的区域包含SEQ ID NO:4的位置501处的核碱基。在一些情况下，该方法是多重测定，其中检测两个或更多个靶核酸序列。作为一个例子，该方法包括检测包含在SEQ ID NO:1的位置501处的核碱基的靶核酸序列和包含在SEQ ID NO:3的位置501处的核碱基的靶核酸序列。作为另一个例子，该方法包括检测包含在SEQ ID NO:2的位置501处的核碱基的靶核酸序列和包含在SEQ ID NO:4的位置501处的核碱基的靶核酸序列。
核酸聚合物可包含长度为至少或大约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100个或更多个核碱基且足以与本文所述靶核酸特异性杂交的寡核苷酸。在一些情况下，该核酸聚合物包含约10至约100个核碱基、约10至约75个核碱基、约10至约50个核碱基、约15至约100个核碱基、约15至约75个核碱基、约15至约50个核碱基、约20至约100个核碱基、约20至约75个核碱基、约20至约50个核碱基、约25至约100个核碱基、约25至约75个核碱基或约25至约50个核碱基。在一些情况下，该核酸聚合物与SEQ ID NO:1-8中至少一个的靶核酸序列的区域杂交。在一些情况下，该核酸聚合物与包含SEQ ID NO:1的靶核酸序列杂交。在一些情况下，该核酸聚合物与包含SEQ ID NO:2的靶核酸序列杂交。在一些情况下，该核酸聚合物与包含SEQ ID NO:3的靶核酸序列杂交。在一些情况下，该核酸聚合物与包含SEQ ID NO:4的靶核酸序列杂交。在一些情况下，该核酸聚合物与包含SEQ ID NO:5的靶核酸序列杂交。在一些情况下，该核酸聚合物与包含SEQ ID NO:6的靶核酸序列杂交。在一些情况下，该核酸聚合物与包含SEQ ID NO:7的靶核酸序列杂交。在一些情况下，该核酸聚合物与包含SEQID NO:8的靶核酸序列杂交。杂交可以在标准PCR缓冲液中在标准杂交温度下，例如在约35℃至约65℃下进行。
进一步提供了可用于扩增本文所述靶核酸的核酸的引物。例如，用于扩增测定如qPCR。在一些情况下，引物与SEQ ID NO:1-8之一的至少一部分杂交。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:1的至少约10个连续碱基杂交的正向引物，和与SEQ ID NO:1的至少10个连续碱基杂交的反向引物，使得该正向和反向引物位于SEQ ID NO:1中的核碱基位置501侧翼。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:2的至少约10个连续碱基杂交的正向引物，和与SEQ IDNO:2的至少10个连续碱基杂交的反向引物，使得该正向和反向引物位于SEQ ID NO:2中的核碱基位置501侧翼。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:3的至少约10个连续碱基杂交的正向引物，和与SEQ ID NO:3的至少10个连续碱基杂交的反向引物，使得该正向和反向引物位于SEQ ID NO:3中的核碱基位置501侧翼。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:4的至少约10个连续碱基杂交的正向引物，和与SEQ ID NO:4的至少10个连续碱基杂交的反向引物，使得该正向和反向引物位于SEQ ID NO:4中的核碱基位置501侧翼。
在一些情况下，提供了包含SEQ ID NO:9的正向引物。在一些情况下，提供了与SEQID NO:9具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的正向引物。在一些情况下，提供了包含SEQ ID NO:10的反向引物。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:10具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的反向引物。在一些情况下，提供了一种引物对，其包含含有SEQ ID NO:9的正向引物和含有SEQ ID NO:10的反向引物。在一些情况下，提供了一种引物对，其包含与SEQ ID NO:9具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的正向引物，以及与SEQ ID NO:10具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的反向引物。
在一些情况下，提供了包含SEQ ID NO:11的正向引物。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:11具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的正向引物。在一些情况下，提供了包含SEQ ID NO:12的反向引物。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:12具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的反向引物。在一些情况下，提供了一种引物对，其包含含有SEQ ID NO:11的正向引物和含有SEQ ID NO:12的反向引物。在一些情况下，提供了一种引物对，其包含与SEQ ID NO:11具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的正向引物，以及与SEQID NO:12具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的反向引物。
进一步提供了与本文所述的靶核酸杂交的探针或报道序列。作为非限制性实例，rs911605和/或rs1006026的靶核酸。在一些情况下，该探针是报道分子，其在一端包括染料标记而在另一端包括猝灭剂。当探针与靶核酸杂交时，添加的DNA聚合酶可切割那些杂交的探针，将报道染料与猝灭剂分离，从而增加报道分子发出的荧光。在一些情况下，提供了包含上文所述的核酸聚合物序列的探针。所述探针可用来检测和/或量化给定样品中靶核酸的存在。
在一些情况下，提供了包含SEQ ID NO:13的探针。在一些情况下，提供了与SEQ IDNO:13具有至少70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的探针。在一些情况下，提供了包含SEQ ID NO:14的探针。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:14具有至少70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的探针。在一些情况下，提供了包含SEQ ID NO:15的探针。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:15具有至少70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的探针。在一些情况下，提供了包含SEQ ID NO:16的探针。在一些情况下，提供了与SEQ ID NO:16具有至少70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的探针。
用作探针的分子的实例包括但不限于RNA和DNA。在一些实施方案中，关于核酸的术语“探针”是指能够选择性地结合特定靶核酸序列的任何分子。在一些情况下，探针被专门设计为例如用放射性标记、荧光标记、酶、化学发光标签、比色标签或本领域已知的其他标记或标签来标记。在一些情况下，该荧光标记包含荧光团。在一些情况下，该荧光团是芳族或杂芳族化合物。在一些情况下，该荧光团是芘、蒽、萘、吖啶、茋、苯并噁唑、吲哚、苯并吲哚、噁唑、噻唑、苯并噻唑、花青(canine)、羰花青、水杨酸酯、邻氨基苯甲酸酯、呫吨染料、香豆素。示例性的呫吨染料包括，例如，荧光素和罗丹明染料。荧光素和罗丹明染料包括但不限于6-羧基荧光素(FAM)、2′7′-二甲氧基-4′5′-二氯-6-羧基荧光素(JOE)、四氯荧光素(TET)、6-羧基罗丹明(R6G)、N,N,N；N′-四甲基-6-羧基罗丹明(TAMRA)、6-羧基-X-罗丹明(ROX)。合适的荧光探针还包括在α或β位具有氨基的萘胺染料。例如，萘基氨基化合物包括1-二甲基氨基萘基-5-磺酸酯、1-苯胺基-8-萘磺酸盐和2-对甲苯胺基-6-萘磺酸酯、5-(2'-氨基乙基)氨基萘-1-磺酸(EDANS)。示例性的香豆素包括，例如，3-苯基-7-异氰酸香豆素；吖啶类，如9-异硫氰酸基吖啶和吖啶橙；N-(对-(2-苯并噁唑基)苯基)马来酰亚胺；花青类，例如，吲哚二羰花青3(Cy3)、吲哚二羰花青5(Cy5)、吲哚二羰花青5.5(Cy5.5)、3-(-羧基-戊基)-3'-乙基-5,5'-二甲基氧杂羰花青(CyA)；1H,5H,11H,15H-氧杂蒽并[2,3,4-ij:5,6,7-i'j']二喹嗪-18-鎓，9-[2(或4)-[[[6-[2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-6-氧代己基]氨基]磺酰基]-4(或2)-磺苯基]-2,3,6,7,12,13,16,17-八氢-内盐(TR或德克萨斯红)；或BODIPYTM染料。在一些情况下，该探针包含FAM作为染料标记。
在一些情况下，在扩增反应中使用本文所述的用于检测靶核酸的引物和/或探针。在一些情况下，该扩增反应是qPCR。示例性的qPCR是采用TaqManTM测定的方法。
在一些情况下，qPCR包括使用嵌入染料。嵌入染料的实例包括SYBR绿I、SYBR绿II、SYBR金、溴化乙锭、亚甲蓝、Pyronin Y、DAPI、吖啶橙、Blue View或藻红蛋白。在一些情况下，该嵌入染料是SYBR。
在一些情况下，用于在扩增测定中检测靶核酸的扩增循环数为约5至约30个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为至少约5个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为至多约30个循环。在一些情况下，用于检测靶核酸的扩增循环数为约5至约10、约5至约15、约5至约20、约5至约25、约5至约30、约10至约15、约10至约20、约10至约25、约10至约30、约15至约20、约15至约25、约15至约30、约20至约25、约20至约30或约25至约30个循环。
在一方面，本文提供的用于确定来自特定基因型的核酸序列的存在、不存在和/或量的方法包括扩增反应，如qPCR。在示例性方法中，遗传物质获自受试者的样品，例如血液或血清的样品。在提取核酸的某些实施方案中，使用不干扰后续分析的任何技术提取核酸。在某些实施方案中，该技术采用使用乙醇、甲醇或异丙醇的醇沉淀。在某些实施方案中，该技术使用苯酚、氯仿或其任意组合。在某些实施方案中，该技术使用氯化铯。在某些实施方案中，该技术使用乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵或通常用来沉淀DNA的其他任何盐。在某些实施方案中，该技术利用基于柱或树脂的核酸纯化方案，例如通常市售的那些，一个非限制性实例是可从Sigma Aldrich获得的GenElute Bacterial Genomic DNA Kit。在某些实施方案中，在提取后，在后续分析前，将核酸储存在水、Tris缓冲液或Tris-EDTA缓冲液中。在示例性实施方案中，核酸物质在水中提取。在一些情况下，提取不包括核酸纯化。
在示例性qPCR测定中，将核酸样品与对样品中可能存在或可能不存在的靶核酸具有特异性的引物和探针以及DNA聚合酶合并。用热循环仪进行扩增反应，该热循环仪加热并冷却样品以进行核酸扩增，并以特定波长照射样品以激发探针上的荧光团并检测所发射的荧光。对于TaqManTM方法，探针可以是包含荧光团和猝灭剂的可水解探针，当与靶核酸杂交时，其被DNA聚合酶水解。在一些情况下，当达到阈值的扩增循环数小于30、29、28、27、26、25、24、23、22、21或20个循环时，确定靶核酸的存在。在一些情况下，靶核酸包含SEQ ID NO:5，并且靶核酸的存在指示rs911605A基因型。在一些情况下，靶核酸包含SEQ ID NO:6，并且靶核酸的存在指示rs911605A基因型。在一些情况下，靶核酸包含SEQ ID NO:7，并且靶核酸的存在指示rs1006026G基因型。在一些情况下，靶核酸包含SEQ ID NO:8，并且靶核酸的存在指示rs1006026G基因型。该测定中的引物和探针可以包括本文所述的引物和探针的任何组合。这样，可以进行多重测定，其中包含rs911605A和rs1006026G的单元型在该测定中是可检测的。
检测和量化可溶性CD30的方法
本文提供的方面是通过检测和量化来自受试者样品的CD30蛋白水平来分析该受试者中CD30蛋白水平的方法。样品材料的非限制性实例包括血清、血浆和/或全血。可通过使用基于抗体的测定来检测CD30，其中使用抗CD30抗体。对于基于抗体的检测方法，抗CD30抗体可以与CD30的任何区域结合。在一些情况下，抗CD30抗体结合具有SEQ ID NO:17或SEQID NO:18的CD30蛋白区域，或任何编码CD30蛋白的同种型(例如，P28908)的序列。在一些情况下，抗CD30抗体结合具有与SEQ ID NO:17至少或大约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列相同的序列的CD30蛋白区域。示例性的分析方法包括进行酶联免疫吸附测定(ELISA)。该ELISA测定可以是夹心ELISA或直接ELISA。其他示例性检测方法包括免疫组织化学和侧流分析。
在一些情况下，可以通过检测CD30与CD30L之间的结合来检测CD30蛋白。CD30与CD30L之间的结合的分析方法包括在体内或体外或离体进行测定。在一些情况下，该测定可包括共免疫沉淀(co-IP)、拉下、交联蛋白质相互作用分析、标记的转移蛋白质相互作用分析或Far-western印迹分析、基于FRET的测定，包括例如FRET-FLIM、酵母双杂交测定、BiFC或拆分萤光素酶测定。
表征疾病或病况或其亚型的方法
本文公开了表征受试者中的疾病或病况或疾病或病况的亚型或症状的方法。在一些情况下，该疾病或病况是炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种。在一些情况下，该炎性疾病是克罗恩病(CD)。在一些情况下，该炎性疾病是溃疡性结肠炎(UC)。在一些情况下，该炎性疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。在一些情况下，该炎性疾病为类风湿性关节炎(RA)。在一些情况下，该纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎(PSC)。受试者可以被诊断出患有疾病或病况，并且本文公开的实施方案提供了将该疾病或病况表征为该疾病或病况的严重形式(例如，难治性疾病)的方法。在一些情况下，该疾病的严重形式的特征在于存在或易于发展出该疾病或病况的亚临床表型，例如肛周疾病(例如pCD)、狭窄性疾病、穿透性疾病、狭窄性和穿透性疾病、回肠疾病和回肠结肠疾病。
本文公开的方面提供了表征疾病或病况或该疾病或病况的亚型的方法，其包括：(a)对从受试者获得的样品进行被配置为检测基因型的存在、不存在或水平的测定；以及(b)如果在从受试者获得的样品中检测到该基因型的存在或水平，则将该疾病表征为该疾病或病况的严重形式。在一些情况下，基因型包含选自表1-14的至少一种多态性。在一些情况下，该基因型包括rs911605A基因型(例如，在rs911605的位置501处包含“A”等位基因)。在一些情况下，该基因型是包含rs911605A基因型(例如，在rs911605的位置501处包含“A”等位基因)和rs1006026G基因型(例如，在rs10060026的位置501处包含“G”等位基因)的单元型，其在从受试者获得的样品中检测到。在一些情况下，该基因型包括rs1006026G基因型(例如，在rs1006026的位置501处包含“G”等位基因)。在一些情况下，该疾病或病况的亚型包括选自非狭窄性疾病、狭窄性疾病、狭窄性和穿透性疾病、肛周克罗恩病(pCD)、帕内特细胞中的缺陷、PSC和血凝块的形成(例如血栓)的亚临床表型。在一些情况下，如果在从受试者获得的样品中检测到基因型的存在，则向该受试者施用治疗剂。在一些情况下，该治疗剂是CD30配体、TL1A或其组合的抑制剂。在一些情况下，使用本文所述的方法，例如基因型分型装置(例如，qPCR、测序仪、微阵列等)，在从受试者获得的样品中检测基因型。
诊断和预后方法
本文公开了诊断或确定受试者对发展为疾病或病况或该疾病或病况的亚型或症状的易感性(例如，提供其预后)的方法。在一些情况下，该疾病或病况是炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种。在一些情况下，该炎性疾病是克罗恩病(CD)。在一些情况下，该炎性疾病是溃疡性结肠炎(UC)。在一些情况下，该炎性疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。在一些情况下，该炎性疾病为类风湿性关节炎(RA)。在一些情况下，该纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎(PSC)。受试者可以被诊断出患有疾病或病况，并且本文公开的实施方案提供了将该疾病或病况表征为该疾病或病况的严重形式(例如，难治性疾病)的方法。在一些情况下，该疾病的严重形式的特征在于存在或易于发展出该疾病或病况的亚临床表型，例如肛周疾病(例如pCD)、狭窄性疾病、穿透性疾病、狭窄性和穿透性疾病、回肠疾病和回肠结肠疾病。
本文公开的方面提供了诊断受试者中的疾病或病况，或该疾病或病况的亚型的方法，其包括：(a)对从受试者获得的样品进行被配置为检测基因型的存在、不存在或水平的测定；以及(b)如果在从受试者获得的样品中检测到该基因型的存在或水平，则将该疾病诊断为该疾病或病况的严重形式。
本文还提供了确定受试者对发展为疾病或病况或该疾病或病况的亚型的易感性的方法，所述方法包括：(a)对从受试者获得的样品进行被配置为检测基因型的存在、不存在或水平的测定；以及(b)如果在从受试者获得的样品中检测到该基因型的存在或水平，则确定该受试者有发展为该疾病或病况或该疾病或病况的亚型的风险。
在一些情况下，基因型包含选自表1-14的至少一种多态性。在一些情况下，该基因型包括rs911605A基因型(例如，在rs911605的位置501处包含“A”等位基因)。在一些情况下，该基因型是包含rs911605A基因型(例如，在rs911605的位置501处包含“A”等位基因)和rs1006026G基因型(例如，在rs10060026的位置501处包含“G”等位基因)的单元型，其在从受试者获得的样品中检测到。在一些情况下，该基因型包括rs1006026G基因型(例如，在rs1006026的位置501处包含“G”等位基因)。在一些情况下，该疾病或病况的亚型包括选自非狭窄性疾病、狭窄性疾病、狭窄性和穿透性疾病、肛周克罗恩病(pCD)、帕内特细胞中的缺陷、PSC和血凝块的形成(例如血栓)的亚临床表型。在一些情况下，与不携带该基因型的个体相比，该基因型的存在指示受试者中CD30配体的水平增加。在一些情况下，如果在从受试者获得的样品中检测到基因型的存在，则向该受试者施用治疗剂。在一些情况下，该治疗剂是CD30配体、TL1A或其组合的抑制剂。在一些情况下，使用本文所述的方法，例如基因型分型装置(例如，qPCR、测序仪、微阵列等)，在从受试者获得的样品中检测基因型。
治疗方法
本文进一步提供了治疗受试者的疾病或病况的方法。在一些情况下，该疾病或病况是炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种。在一些情况下，该炎性疾病是克罗恩病(CD)。在一些情况下，该炎性疾病是溃疡性结肠炎(UC)。在一些情况下，该炎性疾病是系统性红斑狼疮(SLE)。在一些情况下，该炎性疾病为类风湿性关节炎(RA)。在一些情况下，该纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎(PSC)。
本文公开了如果在从受试者获得的样品中检测到本文公开的基因型，则向受试者施用CD30L抑制剂，由此治疗该受试者中本文公开的疾病或病况的方法。该基因型可以是在本公开提供的实施方案中描述的任何一种基因型，包括但不限于来自表1-14的多态性中的任何一种或组合。在一些情况下，该基因型包括rs911605A基因型(例如，在rs911605的位置501处包含“A”等位基因)。在一些情况下，本文公开了如果在从受试者获得的样品中检测到包含rs911605A基因型(例如，在rs911605的位置501处包含“A”等位基因)和rs1006026G基因型(例如，在rs10060026的位置501处包含“G”等位基因)的单元型，则向受试者施用CD30L抑制剂，由此治疗患有本文公开的疾病或病况的受试者的方法。在一些情况下，使用本文公开的检测方法在从受试者获得的样品中检测基因型。
本文公开的方面提供了监测用CD30L抑制剂治疗受试者的进展的方法。在一些情况下，监测包括在施用CD30L抑制剂之前和之后对来自受试者的样品中的可溶性CD30或CD30L水平进行定量。本文还公开了优化受试者治疗的方法，其包括：确定来自经治疗受试者的样品中CD30和/或CD30L的量，并基于该量改变、中止或继续治疗。
CD30L的抑制剂
在一些情况下，所述治疗包括向个体施用包含CD30L抑制剂的治疗剂。在一些实施方案中，CD30L的抑制剂与CD30L、CD30或直接或间接干扰CD30L与CD30之间的结合的分子直接或间接地特异性结合。在一些实施方案中，如本文所用的，CD30L的抑制剂包含调节CD30L的至少一种功能活性(例如与CD30的结合)的药剂。CD30L抑制剂的非限制性实例包括与CD30L特异性结合的药剂，包括多肽，如抗CD30L抗体或其抗原结合片段，以及核酸，如反义构建体、siRNA和核酶。反义构建体包括当在细胞中转录时产生与编码CD30L的mRNA的一部分互补的RNA的表达质粒，以及通过与CD30L mRNA杂交而抑制蛋白质表达的寡核苷酸。在一些实施方案中，CD30L的抑制剂包含非多肽或非核酸部分作为结合并抑制CD30L活性的活性剂。
在一些实施方案中，CD30L的抑制剂是与CD30L和/或CD30结合的多肽。在一些情况下，该多肽是CD30多肽或其部分，其中该部分保留与CD30L结合的能力。CD30多肽的部分包含与具有SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的人CD30具有至少约85％、90％或95％同一性的至少约10、15、20、25、30、35、40、45或50个氨基酸。例如，CD30L的抑制剂包含含有人CD30的全部或部分胞外区的CD30多肽。在一些实施方案中，该CD30多肽包含SEQ ID NO:18的氨基酸19-390或其结合片段，其与CD30具有至少约85％、90％或95％的序列同一性。在一些实施方案中，该CD30多肽是哺乳动物CD30的同源物，例如，CD30L的CD30多肽抑制剂是病毒CD30多肽或其片段。作为非限制性实例，病毒CD30多肽包含来自痘病毒如鼠痘病毒或牛痘病毒的病毒CD30。
在非限制性实例中，所述抑制剂是抗CD30L抗体或抗CD30抗体。如本文所用的，抗体包括全长抗体的抗原结合片段，例如，Fab或scFv。在一些实施方案中，该抗体与CD30L的胞外域结合。在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3这三个互补决定区的重链；和含有LCDR1、LCDR2和LCDR3这三个互补决定区的轻链。在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:100的HCDR1，含有SEQ ID NO:101的HCDR2，含有SEQ ID NO:102的HCDR3，含有SEQ ID NO:103的LCDR1，含有SEQ ID NO:104的LCDR2，和含有SEQ ID NO:105的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:106的HCDR1，含有SEQ IDNO:107的HCDR2，含有SEQ ID NO:108的HCDR3，含有SEQ ID NO:109的LCDR1，含有SEQ IDNO:110的LCDR2，和含有SEQ ID NO:111的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:112的HCDR1，含有SEQ IDNO:113的HCDR2，含有SEQ ID NO:114的HCDR3，含有SEQ ID NO:115的LCDR1，含有SEQ IDNO:116的LCDR2，和含有SEQ ID NO:117的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:118的HCDR1，含有SEQ IDNO:119的HCDR2，含有SEQ ID NO:120的HCDR3，含有SEQ ID NO:121的LCDR1，含有SEQ IDNO:122的LCDR2，和含有SEQ ID NO:123的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:124的HCDR1，含有SEQ IDNO:125的HCDR2，含有SEQ ID NO:126的HCDR3，含有SEQ ID NO:127的LCDR1，含有SEQ IDNO:128的LCDR2，和含有SEQ ID NO:129的LCDR3。
在一些实施方案中，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:130的HCDR1，含有SEQ IDNO:131的HCDR2，含有SEQ ID NO:132的HCDR3，含有SEQ ID NO:133的LCDR1，含有SEQ IDNO:134的LCDR2，和含有SEQ ID NO:135的LCDR3。
在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:136的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:137的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:138的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:139的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:140的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:141的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:142的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:143的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:144的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:145的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ IDNO:146的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:147的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:148的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:149的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:150的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:151的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:152的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:154的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗CD30L抗体包含含有SEQ ID NO:153的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:154的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗CD30抗体包含含有SEQ ID NO:19的重链可变区和含有SEQID NO:20的轻链可变区。抗CD30抗体的非限制性实例包括MDX-60、Ber-H2、SGN-30(cAC10)、Ki-4.dgA、HRS-3/A9、AFM13和H22xKi-4。
在一些实施方案中，CD30L缀合物包含含有至少一个氨基酸的抗CD30L抗体和与所述至少一个氨基酸结合的缀合部分。在一些实施方案中，所述至少一个氨基酸位于N末端的近端(例如，在N末端残基的近端)。例如，所述至少一个氨基酸任选地位于距N末端的前10、20、30、40或50个残基内。在一些情况下，所述至少一个氨基酸位于N末端处(即，所述至少一个氨基酸是CD30L多肽的N末端残基)。在其他实施方案中，所述至少一个氨基酸位于C末端的近端(例如，在C末端残基的近端)。例如，所述至少一个氨基酸任选地位于距C末端的前10、20、30、40或50个残基内。在一些情况下，所述至少一个氨基酸位于C末端处(即，所述至少一个氨基酸是CD30L多肽的C末端残基)。在一些情况下，CD30L缀合物具有增强的血浆半衰期，例如本文所述的半衰期。在一些实施方案中，CD30L缀合物具有功能活性(例如，保留活性)。在一些实施方案中，CD30L缀合物不具有功能活性(例如，缺乏活性)。在一些实施方案中，缀合部分包含含有聚乙二醇(PEG)的聚合物。在一些实施方案中，缀合部分是药物，例如本文公开的另外的治疗剂。在一些实施方案中，抗CD30抗体包含抗体药物缀合物。作为非限制性实例，该抗体药物缀合物是本妥昔单抗(brentuximab)，其为与单甲基澳瑞他汀E缀合的抗CD30抗体。
另外的治疗剂
可用于本文所述方法的治疗包括可单独使用或与CD30L抑制剂联合使用的治疗剂。在一些实施方案中，治疗包括施用第一治疗剂，然后施用CD30L的抑制剂。在一些实施方案中，治疗包括一起施用第一治疗剂和CD30L抑制剂。在一些实施方案中，治疗包括施用CD30L抑制剂，然后施用第一治疗剂。联合疗法可以在同一天内施用，或者可以相隔一天或多天、数周、数月或数年施用。在一些情况下，如果确定受试者对一线疗法如TNF抑制剂和/或类固醇无反应，则施用CD30L抑制剂。这样的确定可以通过用一线疗法进行治疗并监测疾病状态和/或诊断确定受试者将对该一线疗法无反应来进行。
在一些实施方案中，治疗剂包括抗TNF疗法，例如抗TNFα疗法。在一些实施方案中，治疗剂包括抗TNF疗法的二线治疗。在一些实施方案中，治疗剂包括免疫抑制剂或抑制或降低免疫系统强度的一类药物。在一些实施方案中，该免疫抑制剂是抗体。免疫抑制剂治疗剂的非限制性实例包括
Figure BDA0002871281300000511
(乌司奴单抗)、硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)、氨甲蝶呤、环孢菌素A(CsA)。
在一些实施方案中，治疗剂包括选择性抗炎药或特异性靶向体内促炎性分子的一类药物。在一些实施方案中，该抗炎药包括抗体。在一些实施方案中，该抗炎药包括小分子。抗炎药的非限制性实例包括ENTYVIO(维多珠单抗)、皮质类固醇、氨基水杨酸酯、美沙拉嗪、巴柳氮(Colazal)和奥沙拉嗪(Dipentum)。
在一些实施方案中，治疗剂包括干细胞疗法。该干细胞疗法可以是胚胎干细胞或体细胞干细胞。干细胞可以从供体分离(同种异体的)或从受试者分离(自体的)。干细胞可以是来源于受试者细胞的扩充的脂肪衍生干细胞(eASC)、造血干细胞(HSC)、间充质干(基质)细胞(MSC)或诱导多能干细胞(iPSC)。在一些实施方案中，治疗剂包括
Figure BDA0002871281300000512
(darvadstrocel)。
在一些实施方案中，治疗剂包括小分子。该小分子可用来治疗炎性疾病或病况，或纤维狭窄性或纤维化疾病。小分子的非限制性实例包括
Figure BDA0002871281300000513
(阿普斯特(apremilast))、阿利福生(alicaforsen)或ozanimod(RPC-1063)。
在一些实施方案中，治疗剂包括促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4(MAP4K4)、前列腺素E受体4(PTGER4)、白介素18受体1(IL18R1)的激动剂。6-磷酸果糖2-激酶/果糖2,6-二磷酸酶3(PFKFB3)、白介素18受体辅助蛋白(IL18RAP)、腺苷酸环化酶7(ADCY7)、B淋巴样酪氨酸激酶(BLK)、G蛋白偶联受体65(GPR65)、包含Sprouty相关EVH1域的蛋白2(SPRED2)、Src激酶相关磷蛋白2(SKAP2)、受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2(RIPK2)和TNF配体超家族成员15(TL1A)、Janus激酶1(JAK1)、G蛋白偶联受体35(GPR35)、Gasdermin B(GSDMB)，以及与炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病的发病机理有关的基因的基因表达产物。该治疗剂可以是MAP4K4、PTGER4、IL18R1、PFKFB3、IL18RAP、ADCY7、GPR65、SPRED2、SKAP2、RIPK2、TL1A、JAK1、GPR35和GSDMB的别构调节剂，以及与炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病的发病机理有关的基因的基因表达产物。
在一些实施方案中，治疗剂包括拮抗剂。该拮抗剂可以包括MAP4K4、PTGER4、IL18R1、PFKFB3、IL18RAP、ADCY7、GPR65、SPRED2、SKAP2、RIPK2、TL1A、JAK1、GPR35和GSDMB的活性或表达的抑制剂，以及与炎性、纤维化或纤维狭窄性疾病的发病机理有关的基因的基因表达产物。JAK1抑制剂的非限制性实例包括鲁索替尼(Ruxolitinib)(INCB018424)、S-鲁索替尼(INCB018424)、巴瑞替尼(Baricitinib)(FY3009104，INCB028050)、Filgotinib(GFPG0634)、Momotelotin(CYT387)、Cerdulatinib(PRT062070，PRT2070)、LY2784544、NVP-BSK805，2HC1、托法替尼(Tofacitimb)(CP-690550，Tasocitinib)、XF019、Pacntimb(SB1518)或ZM 39923HC1。
在一些实施方案中，另外的治疗剂包括TL1A表达或活性的抑制剂。在一些情况下，TL1A表达或活性的抑制剂有效抑制TL1A-DR3结合。在一些实施方案中，TL1A表达或活性的抑制剂包括TL1A的别构调节剂。TL1A的别构调节剂可间接影响TL1A对DR3的效果，或TR6/DcR3对TL1A或DR3的效果。TL1A表达或活性的抑制剂可以是直接抑制剂或间接抑制剂。TL1A表达抑制剂的非限制性实例包括从RNA到蛋白质的TL1A翻译抑制剂、靶向TNFSF15 mRNA的反义寡核苷酸(如miRNA或siRNA)、表观遗传编辑(如靶向TNFSF15的DNA结合域，或组蛋白尾和/或DNA分子的翻译后修饰)。TL1A活性抑制剂的非限制性实例包括TL1A受体(DR3和TR6/DcR3)拮抗剂、TL1A抗原的拮抗剂和与TL1A介导的疾病有关的基因表达产物的拮抗剂。本文公开的拮抗剂可包括但不限于抗TL1A抗体、抗TL1A结合抗体片段或小分子。该小分子可以是与TL1A或DR3结合的小分子。抗TL1A抗体可以是单克隆的或多克隆的。抗TL1A抗体可以是人源化的或嵌合的。抗TL1A抗体可以是融合蛋白。抗TL1A抗体可以是阻断抗TL1A抗体。阻断抗体阻断两种蛋白质例如配体与其受体之间的结合。因此，TL1A阻断抗体包括防止TL1A与DR3或TR6/DcR3受体结合的抗体。在非限制性实例中，TL1A阻断抗体与DR3结合。在另一个实例中，TL1A阻断抗体与DcR3结合。在一些情况下，该TL1A抗体是与TL1A特异性结合的抗TL1A抗体。
抗TL1A抗体可包含表16和/或表17中的一个或多个抗体序列。抗DR3抗体可包含与SEQ ID NO:200258-200270中的任一个至少85％相同的氨基酸序列和与SEQ ID NO:200271-200275中的任一个至少85％相同的氨基酸序列。抗DR3抗体可包含构成SEQ ID NO:200258-200270中任一个的HCDR1、HCDR2、HCDR3结构域和SEQ ID NO:200271-200275中任一个的LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域的氨基酸序列。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有HCDR1、HCDR2和HCDR3这三个互补决定区的重链；和含有LCDR1、LCDR2和LCDR3这三个互补决定区的轻链。在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200109的HCDR1，含有SEQ ID NO:200110的HCDR2，含有SEQ IDNO:200111的HCDR3，含有SEQ ID NO:200112的LCDR1，含有SEQ ID NO:200113的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200114的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200115的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200116的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200117的HCDR1，含有SEQ IDNO:200118的HCDR2，含有SEQ ID NO:200119的HCDR3，含有SEQ ID NO:200120的LCDR1，含有SEQ ID NO:200121的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200122的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200123的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200124的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200125的HCDR1，含有SEQ IDNO:200126的HCDR2，含有SEQ ID NO:200127的HCDR3，含有SEQ ID NO:200128的LCDR1，含有SEQ ID NO:200129的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200130的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200131的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200132的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200133的HCDR1，含有SEQ IDNO:200134的HCDR2，含有SEQ ID NO:200135的HCDR3，含有SEQ ID NO:200139的LCDR1，含有SEQ ID NO:200140的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200141的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200136的HCDR1，含有SEQ ID NO:200137的HCDR2，含有SEQ ID NO:200138的HCDR3，含有SEQ ID NO:200139的LCDR1，含有SEQ ID NO:200140的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200141的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200142的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200143的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200144的重链。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200145的轻链。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200146的HCDR1，含有SEQ IDNO:200147的HCDR2，含有SEQ ID NO:200148的HCDR3，含有SEQ ID NO:200149的LCDR1，含有SEQ ID NO:200150的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200151的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200152的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200153的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200154的HCDR1，含有SEQ IDNO:200155的HCDR2，含有SEQ ID NO:200156的HCDR3，含有SEQ ID NO:200157的LCDR1，含有SEQ ID NO:200158的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200159的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200160的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200161的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200162的HCDR1，含有SEQ IDNO:200164的HCDR2，含有SEQ ID NO:200165的HCDR3，含有SEQ ID NO:200167的LCDR1，含有SEQ ID NO:200169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200175的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200171的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200176的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200177的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200178的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200162的HCDR1，含有SEQ IDNO:200164的HCDR2，含有SEQ ID NO:200165的HCDR3，含有SEQ ID NO:200168的LCDR1，含有SEQ ID NO:200169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200179的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200171的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200180的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200181的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200171的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200182的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200162的HCDR1，含有SEQ IDNO:200164的HCDR2，含有SEQ ID NO:200165的HCDR3，含有SEQ ID NO:200167的LCDR1，含有SEQ ID NO:200169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200175的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200172的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200176的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200177的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200178的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200162的HCDR1，含有SEQ IDNO:200164的HCDR2，含有SEQ ID NO:200165的HCDR3，含有SEQ ID NO:200168的LCDR1，含有SEQ ID NO:200169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200179的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200172的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200180的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200181的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200172的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200182的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200163的HCDR1，含有SEQ IDNO:200164的HCDR2，含有SEQ ID NO:200166的HCDR3，含有SEQ ID NO:200167的LCDR1，含有SEQ ID NO:200169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200175的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200173的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200176的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200177的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200178的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200173的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200179的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200180的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200173的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200181的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200173的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200182的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200163的HCDR1，含有SEQ IDNO:200164的HCDR2，含有SEQ ID NO:200166的HCDR3，含有SEQ ID NO:200168的LCDR1，含有SEQ ID NO:200169的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200170的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200179的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200174的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200180的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200181的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200182的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200174的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200175的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200176的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200174的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200177的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200174的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200178的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200183的HCDR1，含有SEQ IDNO:200184的HCDR2，含有SEQ ID NO:200185的HCDR3，含有SEQ ID NO:200186的LCDR1，含有SEQ ID NO:200187的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200188的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200189的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200189的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200189的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200189的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200197的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200190的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200190的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200190的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200190的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200197的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200191的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200191的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200191的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200191的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200197的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200192的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200192的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200192的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200192的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200197的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200193的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200194的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200193的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200195的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200193的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200196的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200193的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200197的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200198的HCDR1，含有SEQ IDNO:200199的HCDR2，含有SEQ ID NO:200200的HCDR3，含有SEQ ID NO:200201的LCDR1，含有SEQ ID NO:200202的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200203的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200204的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200205的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200206的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200207的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200208的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200209的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200210的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200211的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200212的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200213的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200214的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200215的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200216的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200217的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200218的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200219的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200220的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200221的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200222的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200223的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200224的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200225的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200226的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200227的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200228的HCDR1，含有SEQ IDNO:200229的HCDR2，含有SEQ ID NO:200230的HCDR3，含有SEQ ID NO:200231的LCDR1，含有SEQ ID NO:200232的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200233的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200234的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200235的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200236的HCDR1，含有SEQ IDNO:200237的HCDR2，含有SEQ ID NO:200238的HCDR3，含有SEQ ID NO:200239的LCDR1，含有SEQ ID NO:200240的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200241的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200242的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200243的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200246的HCDR1，含有SEQ IDNO:200247的HCDR2，含有SEQ ID NO:200248的HCDR3，含有SEQ ID NO:200249的LCDR1，含有SEQ ID NO:200250的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200251的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200244的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200245的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200252的重链(HC)可变域和含有SEQID NO:200253的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200254的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200255的轻链(LC)可变域。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200256的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200257的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200276的HCDR1，含有SEQ IDNO:200277的HCDR2，含有SEQ ID NO:200278的HCDR3，含有SEQ ID NO:200279的LCDR1，含有SEQ ID NO:200280的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200281的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200282的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200283的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200284的HCDR1，含有SEQ IDNO:200285的HCDR2，含有SEQ ID NO:200286的HCDR3，含有SEQ ID NO:200287的LCDR1，含有SEQ ID NO:200288的LCDR2，和含有SEQ ID NO:200299的LCDR3。在一些情况下，抗TL1A抗体包含含有SEQ ID NO:200290的重链(HC)可变域和含有SEQ ID NO:200291的轻链(LC)可变域。
在一些实施方案中，抗TL1A抗体包含表15的A101-A177中的一个或多个。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A100。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A101。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A102。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A103。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A104。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A105。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A106。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A107。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A108。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A109。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A110。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A111。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A112。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A113。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A114。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A115。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A116。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A117。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A118。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A119。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A120。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A121。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A122。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A123。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A124。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A125。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A126。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A127。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A128。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A129。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A130。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A131。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A132。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A133。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A134。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A135。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A136。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A137。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A138。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A139。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A140。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A141。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A142。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A143。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A144。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A145。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A146。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A147。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A148。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A149。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A150。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A151。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A152。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A153。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A154。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A155。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A156。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A157。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A158。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A159。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A160。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A161。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A162。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A163。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A164。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A165。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A166。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A167。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A168。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A169。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A170。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A171。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A172。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A173。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A174。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A175。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A176。在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体是A177。
在一些实施方案中，所述抗DR3是A178。在一些实施方案中，所述抗DR3是A179。在一些实施方案中，所述抗DR3是A180。在一些实施方案中，所述抗DR3是A181。在一些实施方案中，所述抗DR3是A182。在一些实施方案中，所述抗DR3是A183。在一些实施方案中，所述抗DR3是A184。在一些实施方案中，所述抗DR3是A185。在一些实施方案中，所述抗DR3是A186。在一些实施方案中，所述抗DR3是A187。在一些实施方案中，所述抗DR3是A188。在一些实施方案中，所述抗DR3是A189。在一些实施方案中，所述抗DR3是A190。在一些实施方案中，所述抗DR3是A191。在一些实施方案中，所述抗DR3是A192。在一些实施方案中，所述抗DR3是A193。在一些实施方案中，所述抗DR3是A194。在一些实施方案中，所述抗DR3是A195。在一些实施方案中，所述抗DR3是A196。在一些实施方案中，所述抗DR3是A197。在一些实施方案中，所述抗DR3是A198。在一些实施方案中，所述抗DR3是A199。在一些实施方案中，所述抗DR3是A200。在一些实施方案中，所述抗DR3是A201。在一些实施方案中，所述抗DR3是A202。在一些实施方案中，所述抗DR3是A203。在一些实施方案中，所述抗DR3是A204。在一些实施方案中，所述抗DR3是A205。在一些实施方案中，所述抗DR3是A206。在一些实施方案中，所述抗DR3是A207。在一些实施方案中，所述抗DR3是A208。在一些实施方案中，所述抗DR3是A209。在一些实施方案中，所述抗DR3是A210。在一些实施方案中，所述抗DR3是A211。在一些实施方案中，所述抗DR3是A212。在一些实施方案中，所述抗DR3是A213。在一些实施方案中，所述抗DR3是A214。在一些实施方案中，所述抗DR3是A215。在一些实施方案中，所述抗DR3是A216。在一些实施方案中，所述抗DR3是A217。在一些实施方案中，所述抗DR3是A218。在一些实施方案中，所述抗DR3是A219。在一些实施方案中，所述抗DR3是A220。在一些实施方案中，所述抗DR3是A221。在一些实施方案中，所述抗DR3是A222。在一些实施方案中，所述抗DR3是A223。在一些实施方案中，所述抗DR3是A224。在一些实施方案中，所述抗DR3是A225。在一些实施方案中，所述抗DR3是A226。在一些实施方案中，所述抗DR3是A227。在一些实施方案中，所述抗DR3是A228。在一些实施方案中，所述抗DR3是A229。在一些实施方案中，所述抗DR3是A230。在一些实施方案中，所述抗DR3是A231。在一些实施方案中，所述抗DR3是A232。在一些实施方案中，所述抗DR3是A233。在一些实施方案中，所述抗DR3是A234。在一些实施方案中，所述抗DR3是A235。在一些实施方案中，所述抗DR3是A236。在一些实施方案中，所述抗DR3是A237。在一些实施方案中，所述抗DR3是A238。在一些实施方案中，所述抗DR3是A239。在一些实施方案中，所述抗DR3是A240。在一些实施方案中，所述抗DR3是A241。在一些实施方案中，所述抗DR3是A242。
表15.抗TL1A和抗DR3抗体的非限制性实例
Figure BDA0002871281300000641
Figure BDA0002871281300000651
Figure BDA0002871281300000661
Figure BDA0002871281300000671
在一些情况下，抗TL1A抗体与本文所述的抗体结合人TL1A的至少一个或多个相同的残基。例如，抗TL1A抗体与选自表17的A100-A177的抗体结合人TL1A的至少一个或多个相同的残基。在一些情况下，抗TL1A抗体与选自A100-A177的抗体结合人TL1A的相同表位。在一些情况下，抗TL1A抗体与选自A100-A177的抗体结合人TL1A的相同区域。
在某些实施方案中，所述抗TL1A抗体或抗原结合片段包含：(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:491、493、495、497、499、501、503、505、507、509、511、513、515、517、519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539或541中的任一个至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538或540中的任一个至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗TL1A抗体包含以下实施方案1-547中的任何一个。
1.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含四个重链框架区(HFR1、HFR2、HFR3和HFR4)和三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，该重链可变区包含：
(a)HFR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100100的HFR1，(ii)包含SEQ ID NO:100108的HFR1，和(iii)包含与选自SEQ ID NO:100100和100108的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HFR1，
(b)HFR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100101的HFR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:100101相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HFR2，
(c)HFR3，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100102的HFR3，(ii)包含SEQ ID NO:100109的HFR3，和(iii)包含与选自SEQ ID NO:100102和100109的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HFR3，
(d)HFR4，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100103的HFR4，和(ii)包含与SEQ ID NO:100103相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HFR4，
(e)HCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:1009的HCDR1，(ii)包含SEQ ID NO:100150的HCDR1，其中X1选自D和E，X2选自I、P和V，X3选自G、Q、S和V，X4选自F和Y，且X5选自I和M，(iii)选自SEQ ID NO:100200-100295的HCDR1，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:1009、100150和100200-295的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR1，
(f)HCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10012的HCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR2，以及
(g)HCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10015的HCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100152的HCDR3，其中X1选自L和M，且X2选自E、I、K、L、M、Q、T、V、W和Y，(iii)选自SEQ ID NO:100296-100314的HCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10015、100152和100296-100314的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR3，以及
轻链可变区，其包含四个轻链框架区(LFR1、LFR2、LFR3和LFR4)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，该轻链可变区包含：
(a)LFR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100104的LFR1，和(ii)包含与SEQ ID NO:100104相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LFR1，
(b)LFR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100105的LFR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:100105相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LFR2，
(c)LFR3，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100106的LFR3，(ii)包含SEQ ID NO:100110的LFR3，和(iii)包含与选自SEQ ID NO:100106和100110的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LFR3，
(d)LFR4，其选自：(i)包含SEQ ID NO:100107的LFR4，和(ii)包含与SEQ ID NO:100107相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LFR4，
(e)LCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10018的LCDR1，和(ii)包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR1，
(f)LCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10021的LCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR2，以及
(g)LCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10024的LCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100155的LCDR3，其中X1选自Q和N，X2选自D、E、H、N、Q和S，X3选自A和G，且X4选自D、F、K、N、R、S和T，(iii)选自SEQ ID NO:100315-100482的LCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10024、100155和100315-100482的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR3，
2.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100100。
3.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108。
4.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含与SEQ ID NO:100100相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
5.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含与SEQ ID NO:100108相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
6.实施方案1-5中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR2包含SEQ ID NO:100101。
7.实施方案1-5中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR2包含与SEQ ID NO:100101相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
8.实施方案1-7中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR3包含SEQ ID NO:100102。
9.实施方案1-7中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR3包含SEQ ID NO:100109。
10.实施方案1-7中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR3包含与SEQ ID NO:100102相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
11.实施方案1-7中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR3包含与SEQ ID NO:100109相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
12.实施方案1-11中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR4包含SEQ ID NO:100103。
13.实施方案1-11中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR4包含与SEQ IDNO:100103相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
14.实施方案1-13中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009。
15.实施方案1-13中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150。
16.实施方案15的抗体或抗原结合片段，条件是X1为E。
17.实施方案15或实施方案16的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自P和V。
18.实施方案15-17中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X3选自G、S和V。
19.实施方案15-18中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X4为F。
20.实施方案15-19中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X5为I。
21.实施方案1-13中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含选自SEQ IDNO:100200-100295的氨基酸序列。
22.实施方案1-21中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012。
23.实施方案1-21中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含与SEQ IDNO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
24.实施方案1-23中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015。
25.实施方案1-23中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152。
26.实施方案25的抗体或抗原结合片段，条件是X1为M。
27.实施方案25或实施方案26的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自E、I、K、L、M、Q、T、W和Y。
28.实施方案1-23中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含选自SEQ IDNO:100296-100314的序列。
29.实施方案1-28中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR1包含SEQ ID NO:100104。
30.实施方案1-28中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR1包含与SEQ IDNO:100104相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
31.实施方案1-30中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR2包含SEQ ID NO:100105。
32.实施方案1-30中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR2包含与SEQ IDNO:100105相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
33.实施方案1-32中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR3包含SEQ ID NO:100106。
34.实施方案1-32中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR3包含SEQ ID NO:100110。
35.实施方案1-32中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR3包含与SEQ IDNO:100106相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
36.实施方案1-32中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR3包含与SEQ IDNO:100110相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
37.实施方案1-36中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR4包含SEQ ID NO:100107。
38.实施方案1-36中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LFR4包含与SEQ IDNO:100107相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
39.实施方案1-38中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018。
40.实施方案1-38中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含与SEQ IDNO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
41.实施方案1-40中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021。
42.实施方案1-40中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含与SEQ IDNO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
43.实施方案1-42中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。
44.实施方案1-42中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。
45.实施方案44的抗体或抗原结合片段，条件是X1为N。
46.实施方案44或实施方案45的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自D、E、H、N和Q。
47.实施方案44-46中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X3为A。
48.实施方案44-47中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X4选自D、F、K、R、S和T。
49.实施方案1-42中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含选自SEQ IDNO:100315-100482的氨基酸序列。
50.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100100，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100102，所述HFR4包含SEQ ID NO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104,所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，并且所述LFR4包含SEQ ID NO:100107。
51.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ ID NO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104,所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100110，并且所述LFR4包含SEQ ID NO:100107。
52.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ ID NO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104,所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，并且所述LFR4包含SEQ ID NO:100107。
53.实施方案1和50-52中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ IDNO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。
54.实施方案1和50-52中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ IDNO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ IDNO:100155。
55.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100100，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100102，所述HFR4包含SEQ ID NO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104,所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：10015，所述LCDR1包含SEQID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。
56.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100100，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100102，所述HFR4包含SEQ ID NO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104,所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。
57.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ ID NO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104,所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100110，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：10015，所述LCDR1包含SEQID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。
58.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ ID NO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104,所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100110，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。
59.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ ID NO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104,所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：10015，所述LCDR1包含SEQID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。
60.实施方案1的抗体或抗原结合片段，条件是所述HFR1包含SEQ ID NO:100108，所述HFR2包含SEQ ID NO:100101，所述HFR3包含SEQ ID NO:100109，所述HFR4包含SEQ ID NO:100103，所述LFR1包含SEQ ID NO:100104,所述LFR2包含SEQ ID NO:100105，所述LFR3包含SEQ ID NO:100106，所述LFR4包含SEQ ID NO:100107，所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:NO：100152，所述LCDR1包含SEQ ID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。
61.实施方案1、54、56、58和60中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为D。
62.实施方案1、54、56、58和60中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为E。
63.实施方案1、54、56、58和60-62中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为I。
64.实施方案1、54、56、58和60-62中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为P。
65.实施方案1、54、56、58和60-62中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为V。
66.实施方案1、54、56、58和60-65中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为G。
67.实施方案1、54、56、58和60-65中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为Q。
68.实施方案1、54、56、58和60-65中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为S。
69.实施方案1、54、56、58和60-65中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为V。
70.实施方案1、54、56、58和60-69中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为F。
71.实施方案1、54、56、58和60-69中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为Y。
72.实施方案1、54、56、58和60-71中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为I。
73.实施方案1、54、56、58和60-71中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为M。
74.实施方案1、54、56、58和60-73中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为L。
75.实施方案1、54、56、58和60-73中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为M。
76.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为E。
77.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为I。
78.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为K。
79.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为L。
80.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为M。
81.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Q。
82.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为T。
83.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为V。
84.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为W。
85.实施方案1、54、56、58和60-75中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Y。
86.实施方案1、54、56、58和60-85中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为Q。
87.实施方案1、54、56、58和60-85中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为N。
88.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为D。
89.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为E。
90.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为H。
91.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为N。
92.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为Q。
93.实施方案1、54、56、58和60-87中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为S。
94.实施方案1、54、56、58和60-93中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为A。
95.实施方案1、54、56、58和60-93中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为G。
96.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为D。
97.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为F。
98.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为K。
99.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为N。
100.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X4为R。
101.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X4为S。
102.实施方案1、54、56、58和60-95中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ IDNO:100155的X4为T。
103.实施方案1-102中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。
104.实施方案103的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10-9 M或更低的Kd与人TL1A特异性结合。
105.实施方案104的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述Kd。
106.实施方案1-105中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。
107.实施方案1-106中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。
108.实施方案1-107中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。
109.实施方案1-108中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。
110.实施方案1-109中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。
111.实施方案110的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。
112.实施方案1-111中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。
113.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案1-112中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。
114.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案1-113中任一项的抗体或抗原结合片段。
115.实施方案114的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。
116.实施方案115的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。
117.实施方案116的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。
118.实施方案116或实施方案117的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。
119.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含含有SEQ ID NO:100100-100103的四个重链框架区(HFR1、HFR2、HFR3和HFR4)和三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其包含：
(a)HCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:1009的HCDR1，(ii)包含SEQ ID NO:100150的HCDR1，其中X1选自D和E，X2选自I、P和V，X3选自G、Q、S和V，X4选自F和Y，且X5选自I和M，(iii)选自SEQ ID NO:100200-100295的HCDR1，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:1009、100150和100200-100295的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR1，
(b)HCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10012的HCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR2，以及
(c)HCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10015的HCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100152的HCDR3，其中X1选自L和M，且X2选自E、I、K、L、M、Q、T、V、W和Y，(iii)选自SEQ ID NO:100296-100314的HCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10015、100152和100296-100314的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR3，以及
轻链可变区，其包含含有SEQ ID NO:100104-100107的四个轻链框架区(LFR1、LFR2、LFR3和LFR4)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其包含：
(a)LCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10018的LCDR1，和(ii)包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR1，
(b)LCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10021的LCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR2，以及
(c)LCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10024的LCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100155的LCDR3，其中X1选自Q和N，X2选自D、E、H、N、Q和S，X3选自A和G，且X4选自D、F、K、N、R、S和T，(iii)选自SEQ ID NO:100315-100482的LCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10024、100155和100315-100482的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR3，
120.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009。
121.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150。
122.实施方案121的抗体或抗原结合片段，条件是X1为E。
123.实施方案121或实施方案122的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自P和V。
124.实施方案121-123中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X3选自G、S和V。
125.实施方案121-124中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X4为F。
126.实施方案121-125中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X5为I。
127.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含选自SEQ ID NO:100200-100295的氨基酸序列。
128.实施方案119-127中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含SEQ IDNO:10012。
129.实施方案119-127中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含与SEQID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
130.实施方案119-129中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ IDNO:10015。
131.实施方案119-129中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ IDNO:100152。
132.实施方案131的抗体或抗原结合片段，条件是X1为M。
133.实施方案131或实施方案132的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自E、I、K、L、M、Q、T、W和Y。
134.实施方案119-129中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含选自SEQ ID NO:100296-100314的序列。
135.实施方案119-134中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含SEQ IDNO:10018。
136.实施方案119-134中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含与SEQID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
137.实施方案119-136中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含SEQ IDNO:10021。
138.实施方案119-136中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含与SEQID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
139.实施方案119-138中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ IDNO:10024。
140.实施方案119-138中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ IDNO:100155。
141.实施方案140的抗体或抗原结合片段，条件是X1为N。
142.实施方案140或实施方案141的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自D、E、H、N和Q。
143.实施方案140-142中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X3为A。
144.实施方案140-143中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X4选自D、F、K、R、S和T。
145.实施方案119-138中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含选自SEQ ID NO:100315-100482的氨基酸序列。
146.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015，所述LCDR1包含SEQ IDNO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。
147.实施方案119的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。
148.实施方案119或实施方案147的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为D。
149.实施方案119或实施方案147的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为E。
150.实施方案119、147-149中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为I。
151.实施方案119、147-149中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为P。
152.实施方案119、147-149中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为V。
153.实施方案119、147-152中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为G。
154.实施方案119、147-152中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为Q。
155.实施方案119、147-152中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为S。
156.实施方案119、147-152中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为V。
157.实施方案119、147-156中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为F。
158.实施方案119、147-156中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为Y。
159.实施方案119、147-158中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为I。
160.实施方案119、147-158中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为M。
161.实施方案119、147-160中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为L。
162.实施方案119、147-160中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为M。
163.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为E。
164.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为I。
165.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为K。
166.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为L。
167.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为M。
168.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Q。
169.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为T。
170.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为V。
171.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为W。
172.实施方案119、147-162中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Y。
173.实施方案119、147-172中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为Q。
174.实施方案119、147-172中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为N。
175.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为D。
176.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为E。
177.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为H。
178.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为N。
179.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为Q。
180.实施方案119、147-174中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为S。
181.实施方案119、147-180中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为A。
182.实施方案119、147-180中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为G。
183.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为D。
184.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为F。
185.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为K。
186.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为N。
187.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为R。
188.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为S。
189.实施方案119、147-182中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为T。
190.实施方案119-189中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。
191.实施方案190的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10-9 M或更低的Kd与人TL1A特异性结合。
192.实施方案191的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述Kd。
193.实施方案119-192中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。
194.实施方案119-193中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。
195.实施方案119-194中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。
196.实施方案119-195中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。
197.实施方案119-196中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。
198.实施方案197的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。
199.实施方案119-198中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。
200.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案119-199中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。
201.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案119-199中任一项的抗体或抗原结合片段。
202.实施方案201的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。
203.实施方案202的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。
204.实施方案203的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。
205.实施方案203或实施方案204的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。
206.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含分别含有SEQ ID NO:100108、100101、100109和100103的四个重链框架区(HFR1、HFR2、HFR3和HFR4)和三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其包含：
(a)HCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:1009的HCDR1，(ii)包含SEQ ID NO:100150的HCDR1，其中X1选自D和E，X2选自I、P和V，X3选自G、Q、S和V，X4选自F和Y，且X5选自I和M，(iii)选自SEQ ID NO:100200-100295的HCDR1，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:1009、100150和100200-100295的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR1，
(b)HCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10012的HCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR2，以及
(c)HCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10015的HCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100152的HCDR3，其中X1选自L和M，且X2选自E、I、K、L、M、Q、T、V、W和Y，(iii)选自SEQ ID NO:100296-100314的HCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10015、100152和100296-100314的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR3，以及
轻链可变区，其包含分别含有SEQ ID NO:100104、100105、100110和100107的四个轻链框架区(LFR1、LFR2、LFR3和LFR4)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其包含：
(a)LCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10018的LCDR1，和(ii)包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR1，
(b)LCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10021的LCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR2，以及
(c)LCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10024的LCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100155的LCDR3，其中X1选自Q和N，X2选自D、E、H、N、Q和S，X3选自A和G，且X4选自D、F、K、N、R、S和T，(iii)选自SEQ ID NO:100315-100482的LCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10024、100155和100315-100482的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR3，
207.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009。
208.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150。
209.实施方案208的抗体或抗原结合片段，条件是X1为E。
210.实施方案208或实施方案209的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自P和V。
211.实施方案208-210中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X3选自G、S和V。
212.实施方案208-211中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X4为F。
213.实施方案208-212中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X5为I。
214.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含选自SEQ ID NO:100200-100295的氨基酸序列。
215.实施方案206-214中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含SEQ IDNO:10012。
216.实施方案206-214中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含与SEQID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
217.实施方案206-216中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ IDNO:10015。
218.实施方案206-216中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ IDNO:100152。
219.实施方案218的抗体或抗原结合片段，条件是X1为M。
220.实施方案218或实施方案219的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自E、I、K、L、M、Q、T、W和Y。
221.实施方案206-220中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含选自SEQ ID NO:100296-100314的序列。
222.实施方案206-221中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含SEQ IDNO:10018。
223.实施方案206-221中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含与SEQID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
224.实施方案206-223中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含SEQ IDNO:10021。
225.实施方案206-223中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含与SEQID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
226.实施方案206-225中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ IDNO:10024。
227.实施方案206-225中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ IDNO:100155。
228.实施方案227的抗体或抗原结合片段，条件是X1为N。
229.实施方案227或实施方案228的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自D、E、H、N和Q。
230.实施方案227-229中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X3为A。
231.实施方案227-230中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X4选自D、F、K、R、S和T。
232.实施方案227-231中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含选自SEQ ID NO:100315-100482的氨基酸序列。
233.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015，所述LCDR1包含SEQ IDNO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。
234.实施方案206的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。
235.实施方案206或实施方案234的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为D。
236.实施方案206或实施方案234的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为E。
237.实施方案206、234-236中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为I。
238.实施方案206、234-236中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为P。
239.实施方案206、234-236中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为V。
240.实施方案206、234-239中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为G。
241.实施方案206、234-239中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为Q。
242.实施方案206、234-239中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为S。
243.实施方案206、234-239中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为V。
244.实施方案206、234-243中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为F。
245.实施方案206、234-243中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为Y。
246.实施方案206、234-245中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为I。
247.实施方案206、234-245中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为M。
248.实施方案206、234-247中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为L。
249.实施方案206、234-247中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为M。
250.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为E。
251.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为I。
252.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为K。
253.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为L。
254.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为M。
255.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Q。
256.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为T。
257.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为V。
258.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为W。
259.实施方案206、234-249中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Y。
260.实施方案206、234-259中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为Q。
261.实施方案206、234-259中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为N。
262.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为D。
263.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为E。
264.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为H。
265.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为N。
266.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为Q。
267.实施方案206、234-261中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为S。
268.实施方案206、234-267中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为A。
269.实施方案206、234-267中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为G。
270.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为D。
271.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为F。
272.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为K。
273.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为N。
274.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为R。
275.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为S。
276.实施方案206、234-269中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为T。
277.实施方案206-276中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。
278.实施方案277的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10-9 M或更低的Kd与人TL1A特异性结合。
279.实施方案278的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述Kd。
280.实施方案206-279中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。
281.实施方案206-280中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。
282.实施方案206-281中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。
283.实施方案206-282中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。
284.实施方案206-283中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。
285.实施方案284的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。
286.实施方案206-285中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。
287.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案206-286中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。
288.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案206-287中任一项的抗体或抗原结合片段。
289.实施方案288的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。
290.实施方案289的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。
291.实施方案290的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。
292.实施方案290或实施方案291的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。
293.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含分别含有SEQ ID NO:100108、100101、100109和100103的四个重链框架区(HFR1、HFR2、HFR3和HFR4)和三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其包含：
(a)HCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:1009的HCDR1，(ii)包含SEQ ID NO:100150的HCDR1，其中X1选自D和E，X2选自I、P和V，X3选自G、Q、S和V，X4选自F和Y，且X5选自I和M，(iii)选自SEQ ID NO:100200-100295的HCDR1，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:1009、100150和100200-100295的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR1，
(b)HCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10012的HCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR2，以及
(c)HCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10015的HCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100152的HCDR3，其中X1选自L和M，且X2选自E、I、K、L、M、Q、T、V、W和Y，(iii)选自SEQ ID NO:100296-100314的HCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10015、100152和100296-100314的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR3，以及
轻链可变区，其包含含有SEQ ID NO:100104-100107的四个轻链框架区(LFR1、LFR2、LFR3和LFR4)和三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其包含：
(a)LCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10018的LCDR1，和(ii)包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR1，
(b)LCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10021的LCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR2，以及
(c)LCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10024的LCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100155的LCDR3，其中X1选自Q和N，X2选自D、E、H、N、Q和S，X3选自A和G，且X4选自D、F、K、N、R、S和T，(iii)选自SEQ ID NO:100315-100482的LCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10024、100155和100315-100482的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR3，
294.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009。
295.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150。
296.实施方案295的抗体或抗原结合片段，条件是X1为E。
297.实施方案295或实施方案296的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自P和V。
298.实施方案295-297中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X3选自G、S和V。
299.实施方案295-298中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X4为F。
300.实施方案295-299中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X5为I。
301.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含选自SEQ ID NO:100200-100295的氨基酸序列。
302.实施方案293-301中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含SEQ IDNO:10012。
303.实施方案293-301中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR2包含与SEQID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
304.实施方案293-303中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ IDNO:10015。
305.实施方案293-303中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含SEQ IDNO:100152。
306.实施方案305的抗体或抗原结合片段，条件是X1为M。
307.实施方案305或实施方案306的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自E、I、K、L、M、Q、T、W和Y。
308.实施方案293-303中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR3包含选自SEQ ID NO:100296-100314的序列。
309.实施方案293-308中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含SEQ IDNO:10018。
310.实施方案293-308中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR1包含与SEQID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
311.实施方案293-310中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含SEQ IDNO:10021。
312.实施方案293-310中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR2包含与SEQID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列。
313.实施方案293-312中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ IDNO:10024。
314.实施方案293-312中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含SEQ IDNO:100155。
315.实施方案314的抗体或抗原结合片段，条件是X1为N。
316.实施方案314或实施方案315的抗体或抗原结合片段，条件是X2选自D、E、H、N和Q。
317.实施方案314-316中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X3为A。
318.实施方案314-317中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是X4选自D、F、K、R、S和T。
319.实施方案314-312中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是所述LCDR3包含选自SEQ ID NO:100315-100482的氨基酸序列。
320.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:1009，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:10015，所述LCDR1包含SEQ IDNO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:10024。
321.实施方案293的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。
322.实施方案293或实施方案321的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为D。
323.实施方案293或实施方案321的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为E。
324.实施方案293、321-323中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为I。
325.实施方案293、321-323中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为P。
326.实施方案293、321-323中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为V。
327.实施方案293、321-326中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为G。
328.实施方案293、321-326中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为Q。
329.实施方案293、321-326中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为S。
330.实施方案293、321-326中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为V。
331.实施方案293、321-330中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为F。
332.实施方案293、321-330中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为Y。
333.实施方案293、321-332中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为I。
334.实施方案293、321-332中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为M。
335.实施方案293、321-334中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为L。
336.实施方案293、321-334中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为M。
337.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为E。
338.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为I。
339.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为K。
340.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为L。
341.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为M。
342.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Q。
343.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为T。
344.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为V。
345.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为W。
346.实施方案293、321-336中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Y。
347.实施方案293、321-346中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为Q。
348.实施方案293、321-346中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为N。
349.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为D。
350.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为E。
351.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为H。
352.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为N。
353.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为Q。
354.实施方案293、321-348中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为S。
355.实施方案293、321-354中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为A。
356.实施方案293、321-354中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为G。
357.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为D。
358.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为F。
359.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为K。
360.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为N。
361.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为R。
362.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为S。
363.实施方案293、321-356中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为T。
364.实施方案293-363中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。
365.实施方案364的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10-9 M或更低的Kd与人TL1A特异性结合。
366.实施方案365的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述Kd。
367.实施方案293-366中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。
368.实施方案293-367中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。
369.实施方案293-368中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。
370.实施方案293-369中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。
371.实施方案293-370中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。
372.实施方案371的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。
373.实施方案293-372中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。
374.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案293-373中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。
375.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案293-373中任一项的抗体或抗原结合片段。
376.实施方案375的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。
377.实施方案376的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。
378.实施方案377的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。
379.实施方案377或实施方案378的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。
380.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，其包含：
(a)HCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:1009的HCDR1，(ii)包含SEQ ID NO:100150的HCDR1，其中X1选自D和E，X2选自I、P和V，X3选自G、Q、S和V，X4选自F和Y，且X5选自I和M，(iii)选自SEQ ID NO:100200-100295的HCDR1，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:1009、100150和100200-100295的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR1，
(b)HCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10012的HCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10012相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR2，以及
(c)HCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10015的HCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100152的HCDR3，其中X1选自L和M，且X2选自E、I、K、L、M、Q、T、V、W和Y，(iii)选自SEQ ID NO:100296-100314的HCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10015、100152和100296-100314的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的HCDR3，以及
轻链可变区，其包含三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其包含：
(a)LCDR1，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10018的LCDR1，和(ii)包含与SEQ ID NO:10018相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR1，
(b)LCDR2，其选自：(i)包含SEQ ID NO:10021的LCDR2，和(ii)包含与SEQ ID NO:10021相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR2，以及
(c)LCDR3，其选自(i)包含SEQ ID NO:10024的LCDR3，(ii)包含SEQ ID NO:100155的LCDR3，其中X1选自Q和N，X2选自D、E、H、N、Q和S，X3选自A和G，且X4选自D、F、K、N、R、S和T，(iii)选自SEQ ID NO:100315-100482的LCDR3，和(iv)包含与选自SEQ ID NO:10024、100155和100315-100482的序列相差最多五个、四个、三个或两个氨基酸的氨基酸序列的LCDR3，
381.实施方案380的抗体或抗原结合片段，条件是所述HCDR1包含SEQ ID NO:100150，所述HCDR2包含SEQ ID NO:10012，所述HCDR3包含SEQ ID NO:100152，所述LCDR1包含SEQID NO:10018，所述LCDR2包含SEQ ID NO:10021，并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:100155。
382.实施方案380或实施方案381的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为D。
383.实施方案380或实施方案381的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X1为E。
384.实施方案380-383中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为I。
385.实施方案380-383中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为P。
386.实施方案380-383中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X2为V。
387.实施方案380-386中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为G。
388.实施方案380-386中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为Q。
389.实施方案380-386中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为S。
390.实施方案380-386中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X3为V。
391.实施方案380-390中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为F。
392.实施方案380-390中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X4为Y。
393.实施方案380-392中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为I。
394.实施方案380-392中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100150的X5为M。
395.实施方案380-394中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为L。
396.实施方案380-394中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X1为M。
397.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为E。
398.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为I。
399.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为K。
400.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为L。
401.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为M。
402.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Q。
403.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为T。
404.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为V。
405.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为W。
406.实施方案380-396中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100152的X2为Y。
407.实施方案380-406中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为Q。
408.实施方案380-406中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X1为N。
409.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为D。
410.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为E。
411.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为H。
412.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为N。
413.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为Q。
414.实施方案380-408中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X2为S。
415.实施方案380-414中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为A。
416.实施方案380-414中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X3为G。
417.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为D。
418.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为F。
419.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为K。
420.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为N。
421.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为R。
422.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为S。
423.实施方案380-416中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:100155的X4为T。
424.实施方案380-423中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。
425.实施方案424的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10-9 M或更低的Kd与人TL1A特异性结合。
426.实施方案425的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述Kd。
427.实施方案380-426中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。
428.实施方案380-427中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。
429.实施方案380-428中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。
430.实施方案380-429中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。
431.实施方案380-430中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。
432.实施方案431的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。
433.实施方案380-432中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。
434.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案380-433中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。
435.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案380-433中任一项的抗体或抗原结合片段。
436.实施方案435的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。
437.实施方案436的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。
438.实施方案437的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。
439.实施方案437或实施方案438的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。
440.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：包含SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的重链可变区，和包含SEQ ID NO:10053的轻链可变区。
441.实施方案440的抗体或抗原结合片段，条件是所述重链可变区包含SEQ ID NO:10052。
442.实施方案440的抗体或抗原结合片段，条件是所述重链可变区包含SEQ ID NO:10054。
443.实施方案440-442中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X1为D。
444.实施方案440-442中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X1为E。
445.实施方案440-444中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X2为I。
446.实施方案440-444中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X2为P。
447.实施方案440-444中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X2为V。
448.实施方案440-447中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X3为G。
449.实施方案440-447中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X3为Q。
450.实施方案440-447中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X3为S。
451.实施方案440-447中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X3为V。
452.实施方案440-451中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X4为F。
453.实施方案440-451中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X4为Y。
454.实施方案440-453中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X5为I。
455.实施方案440-453中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X5为M。
456.实施方案440-455中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X6为L。
457.实施方案440-455中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X6为M。
458.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为E。
459.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为I。
460.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为K。
461.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为L。
462.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为M。
463.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为Q。
464.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为T。
465.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为V。
466.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为W。
467.实施方案440-457中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10052或SEQ ID NO:10054的X7为Y。
468.实施方案440-467中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X1为Q。
469.实施方案440-467中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X1为N。
470.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X2为D。
471.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X2为E。
472.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X2为H。
473.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X2为N。
474.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X2为Q。
475.实施方案440-469中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X2为S。
476.实施方案440-475中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X3为A。
477.实施方案440-475中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X3为G。
478.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X4为D。
479.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X4为F。
480.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X4为K。
481.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X4为N。
482.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X4为R。
483.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X4为S。
484.实施方案440-477中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是SEQ ID NO:10053的X4为T。
485.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10036的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。
486.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10042的轻链可变区。
487.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。
488.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10044的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。
489.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10043的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。
490.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10045的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。
491.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10046的重链可变区，和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。
492.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10047的轻链可变区。
493.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10048的轻链可变区。
494.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10049的轻链可变区。
495.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10050的轻链可变区。
496.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：SEQ ID NO:10040的重链可变区，和SEQ ID NO:10051的轻链可变区。
497.实施方案440-496中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段与人TL1A特异性结合。
498.实施方案497的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段以1x10-9 M或更低的Kd与人TL1A特异性结合。
499.实施方案498的抗体或抗原结合片段，条件是使用选自标准ELISA测定和SPR的方法测量所述Kd。
500.实施方案440-499中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DR3与人TL1A的结合。
501.实施方案440-500中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段抑制DcR3与人TL1A的结合。
502.实施方案440-501中任一项的抗体或抗原结合片段，条件是该抗体或抗原结合片段是人源化抗体、CDR移植的抗体、嵌合抗体、Fab、ScFv或其组合。
503.实施方案440-502中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH1结构域。
504.实施方案440-503中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH2结构域。
505.实施方案504的抗体或抗原结合片段，条件是所述CH2结构域包含至少一个选自使用Kabat编号的L234A、L235A和G237A的突变。
506.实施方案440-505中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含人CH3结构域。
507.一种药物组合物，其包含治疗有效量的实施方案440-506中任一项的抗体或抗原结合片段，和药学上可接受的载体。
508.一种治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的实施方案440-506中任一项的抗体或抗原结合片段。
509.实施方案508的方法，条件是所述炎性疾病是炎性肠病。
510.实施方案509的方法，条件是所述炎性肠病包括克罗恩病。
511.实施方案510的方法，条件是已确定所述受试者对于抗TNFα疗法是无反应的。
512.实施方案510或实施方案511的方法，条件是已确定所述受试者包括疾病表型，该疾病表型包括非狭窄性/非穿透性、狭窄性、狭窄性和穿透性或孤立的内部穿透性。
513.实施方案1-112、119-199、206-286、293-373、380-433和440-506中任一项的与参考抗体结合人TL1A的相同区域的抗体或抗原结合片段。
514.一种与参考抗体结合人TL1A的相同区域的抗体或抗原结合片段，其包含SEQ IDNO:10036的重链可变区和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。
515.一种与参考抗体结合人TL1A的相同区域的抗体或抗原结合片段，其包含SEQ IDNO:10040的重链可变区和SEQ ID NO:10042的轻链可变区。
516.一种与参考抗体结合人TL1A的相同区域的抗体或抗原结合片段，其包含SEQ IDNO:10040的重链可变区和SEQ ID NO:10038的轻链可变区。
517.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含：
(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；
(b)包含由SEQ ID NO:554至564或574至577中任一个所示的氨基酸序列的HCDR2；和
(c)包含由SEQ ID NO:565至568或578至581中任一个所示的氨基酸序列的HCDR3；以及
轻链可变区，其包含：
(d)包含由SEQ ID NO:569或570中任一个所示的氨基酸序列的LCDR1；
(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和
(f)包含由SEQ ID NO:571至573或582至585中任一个所示的氨基酸序列的LCDR3。
518.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含：
(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；
(b)包含由SEQ ID NO:559所示的氨基酸序列的HCDR2；和
(c)包含由SEQ ID NO:567所示的氨基酸序列的HCDR3；以及
轻链可变区，其包含：
(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；
(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和
(f)包含由SEQ ID NO:573所示的氨基酸序列的LCDR3。
519.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含：
(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；
(b)包含由SEQ ID NO:563所示的氨基酸序列的HCDR2；和
(c)包含由SEQ ID NO:568所示的氨基酸序列的HCDR3；以及
轻链可变区，其包含：
(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；
(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和
(f)包含由SEQ ID NO:572所示的氨基酸序列的LCDR3。
520.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含：
(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；
(b)包含由SEQ ID NO:555所示的氨基酸序列的HCDR2；和
(c)包含由SEQ ID NO:566所示的氨基酸序列的HCDR3；以及
轻链可变区，其包含：
(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；
(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和
(f)包含由SEQ ID NO:572所示的氨基酸序列的LCDR3。
521.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含：
(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；
(b)包含由SEQ ID NO:558所示的氨基酸序列的HCDR2；和
(c)包含由SEQ ID NO:566所示的氨基酸序列的HCDR3；以及
轻链可变区，其包含：
(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；
(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和
(f)包含由SEQ ID NO:572所示的氨基酸序列的LCDR3。
522.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
重链可变区，其包含：
(a)包含由SEQ ID NO:553所示的氨基酸序列的HCDR1；
(b)包含由SEQ ID NO:564所示的氨基酸序列的HCDR2；和
(c)包含由SEQ ID NO:568所示的氨基酸序列的HCDR3；以及
轻链可变区，其包含：
(d)包含由SEQ ID NO:569所示的氨基酸序列的LCDR1；
(e)包含由SEQ ID NO:488所示的氨基酸序列的LCDR2；和
(f)包含由SEQ ID NO:572所示的氨基酸序列的LCDR3。
523.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)重链可变区，其包含来自SEQ ID NO:491、493、495、497、499、501、503、505、507、509、511、513、515、517、519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539或541中任一个的HCDR1、HCDR2和HCDR3；以及
(b)轻链可变区，其包含来自SEQ ID NO:490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538或540中任一个的LCDR1、LCDR2和LCDR3；其中所述CDR由Kabat、Chothia或IMGT方法或其组合来定义。
524.实施方案517至523中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:545所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人重链框架区1。
525.实施方案517至524中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:546所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人重链框架区2。
526.实施方案517至525中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人重链框架区3。
527.实施方案517至526中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:548所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人重链框架区4。
528.实施方案517至527中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:549所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人轻链框架区1。
529.实施方案517至528中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:550所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人轻链框架区2。
530.实施方案517至529中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:551所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人轻链框架区3。
531.实施方案517至530中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:552所示的至少90％、95％、96％、97％、98％、99％相同的人轻链框架区4。
532.实施方案517至531中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)与SEQ ID NO:545所示的至少90％相同的人重链框架区1；
(b)与SEQ ID NO:546所示的至少90％相同的人重链框架区2；
(c)与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少90％相同的人重链框架区3；
(d)与SEQ ID NO:548所示的至少90％相同的人重链框架区4；
(e)与SEQ ID NO:549所示的至少90％相同的人轻链框架区1；
(f)与SEQ ID NO:550所示的至少90％相同的人轻链框架区2；
(g)与SEQ ID NO:551所示的至少90％相同的人轻链框架区3；以及
(h)与SEQ ID NO:552所示的至少90％相同的人轻链框架区4。
533.实施方案532的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)与SEQ ID NO:545所示的至少95％相同的人重链框架区1；
(b)与SEQ ID NO:546所示的至少95％相同的人重链框架区2；
(c)与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少95％相同的人重链框架区3；
(d)与SEQ ID NO:548所示的至少95％相同的人重链框架区4；
(e)与SEQ ID NO:549所示的至少95％相同的人轻链框架区1；
(f)与SEQ ID NO:550所示的至少95％相同的人轻链框架区2；
(g)与SEQ ID NO:551所示的至少95％相同的人轻链框架区3；以及
(h)与SEQ ID NO:552所示的至少95％相同的人轻链框架区4。
534.实施方案532的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)与SEQ ID NO:545所示的至少97％相同的人重链框架区1；
(b)与SEQ ID NO:546所示的至少97％相同的人重链框架区2；
(c)与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少97％相同的人重链框架区3；
(d)与SEQ ID NO:548所示的至少97％相同的人重链框架区4；
(e)与SEQ ID NO:549所示的至少97％相同的人轻链框架区1；
(f)与SEQ ID NO:550所示的至少97％相同的人轻链框架区2；
(g)与SEQ ID NO:551所示的至少97％相同的人轻链框架区3；以及
(h)与SEQ ID NO:552所示的至少97％相同的人轻链框架区4。
535.实施方案532的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)与SEQ ID NO:545所示的至少98％相同的人重链框架区1；
(b)与SEQ ID NO:546所示的至少98％相同的人重链框架区2；
(c)与SEQ ID NO:547或586至588所示的至少98％相同的人重链框架区3；
(d)与SEQ ID NO:548所示的至少98％相同的人重链框架区4；
(e)与SEQ ID NO:549所示的至少98％相同的人轻链框架区1；
(f)与SEQ ID NO:550所示的至少98％相同的人轻链框架区2；
(g)与SEQ ID NO:551所示的至少98％相同的人轻链框架区3；以及
(h)与SEQ ID NO:552所示的至少98％相同的人轻链框架区4。
536.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:491、493、495、497、499、501、503、505、507、509、511、513、515、517、519、521、523、525、527、529、531、533、535、537、539或541中的任一个至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:490、492、494、496、498、500、502、504、506、508、510、512、514、516、518、520、522、524、526、528、530、532、534、536、538或540中的任一个至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
537.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:503至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:502至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
538.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:511至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:510至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
539.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:493至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:492至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
540.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:501至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:500至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
541.一种特异性结合TL1A的抗体或抗原结合片段，其包含：
(a)重链可变区，其包含与SEQ ID NO:515至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列；以及
(b)轻链可变区，其包含与SEQ ID NO:514至少约85％、90％、95％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。
542.实施方案517至541中任一项的抗体或抗原结合片段，其中该抗体或抗原结合片段是嵌合的或人源化的。
543.实施方案517至541中任一项的抗体或抗原结合片段，其中该抗体或抗原结合片段是IgG抗体。
544.实施方案517至541中任一项的抗体或抗原结合片段，其中该抗体或抗原结合片段包含Fab、F(ab)2、单结构域抗体、单链可变片段(scFv)或纳米抗体。
545.实施方案517至544中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含含有SEQ ID NO:542或543所示的氨基酸序列的重链恒定区。
546.实施方案517至544中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含含有SEQ ID NO:542所示的氨基酸序列的重链恒定区。
547.实施方案517至544中任一项的抗体或抗原结合片段，其包含含有SEQ ID NO:544所示的氨基酸序列的轻链恒定区。
用于确定抗TL1A抗体是否与参考抗体结合相同区域的非限制性方法是本领域已知的。示例性方法包括竞争测定。例如，该方法包括确定参考抗体是否可以竞争参考抗体与TL1A蛋白或其部分之间的结合，或者确定参考抗体是否可以竞争参考抗体与TL1A蛋白或其部分之间的结合。示例性方法包括使用表面等离子体共振来评价抗TL1A抗体是否可以竞争TL1A与另一种抗TL1A抗体之间的结合。在一些情况下，该竞争测定中利用表面等离子体共振。
药物组合物、制剂和给药方法
在一方面，在需要这种治疗的受试者中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述受试者施用包含本文所述的治疗剂，例如CD30L抑制剂的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂用于制备治疗炎性疾病、纤维狭窄性疾病和/或纤维化疾病的药物。如本文所用的药物组合物包括包含CD30L抑制剂和可选的另外的治疗剂的组合物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述治疗剂的组合物以用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已患有该疾病或病况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态、体重和对药物的反应以及主治医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验的方法来确定。在一些情况下，将CD30L抑制剂施用于患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病和/或纤维化疾病的患者。
在预防性应用中，将含有本文所述治疗剂的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况，例如炎性疾病、纤维狭窄性疾病和/或纤维化疾病或处于其风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于该疾病、病症或状况的严重性和进程、先前疗法、患者的健康状态，和对药物的响应，以及治疗医师的判断。在一方面，预防性处理包括向之前经历过所治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中的哺乳动物施用包含CD30L抑制剂的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。
在患者的状况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行治疗剂的给药，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在患者的状态确实得到改善的某些实施方案中，正在施用的治疗剂的剂量可暂时减少或暂时中止某个时间长度(即“休药期”)。在具体的实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
在某些实施方案中，正在施用的药物的剂量可暂时减少或暂时中断某个时间长度(即“药物转换(drug diversion)”)。在具体的实施方案中，药物转换的长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或超过28天。仅举例而言，药物转换期间的剂量减少为减少10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。在适当的时间长度后，任选地恢复正常的给药时间表。
在一些实施方案中，一旦患者的状况已发生改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在特定实施方案中，根据症状，将给药剂量或频率或两者降低至疾病、病症或病况的改善得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。
对应于这样的用量的给定治疗剂的量根据如下因素而变化：诸如具体的治疗剂、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者的特性(例如，体重、性别)，虽然如此，但也可取决于关于该病例的具体情况，包括，例如正在施用的具体药剂、给药途径、正在治疗的病况以及正在接受治疗的受试者或主体。然而，通常，成人治疗所用的剂量一般在每天0.01mg-5000mg的范围内。在一方面，成人治疗所用的剂量是每天约1mg到约1000mg。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单剂量或分剂量呈现，所述分剂量同时(或在短时间段内)或以适当的间隔施用，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一些实施方案中，当患者开始治疗剂方案时，该患者也开始断绝(例如，逐步减少剂量)第二治疗方案。
在一个实施方案中，适合于本文的CD30L抑制剂的每日剂量为约0.01至约10mg/kg体重。在具体的实施方案中，适用于大型哺乳动物(包括但不限于人类)的指示的每日剂量在约0.5mg至约1000mg的范围内，方便地以分剂量施用，包括但不限于每日最多四次。在一些实施方案中，每日剂量以延长释放形式进行施用。在某些实施方案中，用于口服给药的合适的单位剂型包含约1mg至500mg活性成分。在一些实施方案中，基于与单独的治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，这些变量包括但不限于所用的治疗剂的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及执业医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为LD50与ED50之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述治疗剂的每日剂量处于包括ED50、具有最小毒性的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。
本文公开了配制成药物组合物的治疗剂。该药物组合物可包含抗CD30L的抑制剂。该药物组合物可包含抗体。该药物组合物可包含抗CD30L抗体。
使用一种或多种有利于将活性治疗剂加工成可在医药上使用的制品的药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物。适当的制剂取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,第19版(Easton,Pa.,Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins,1999)，这些文献的公开内容通过引用并入本文。
本文提供了包含CD30L抑制剂和至少一种药学上可接受的非活性成分的药物组合物。任选地，该组合物包含本文所述的其他治疗剂。在一些实施方案中，本文所述的治疗剂作为其中治疗剂与其他活性成分混合和药物组合物施用，如在联合疗法中。在一些实施方案中，该药物组合物包含其他药用或医药剂、载体、佐剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。在一些实施方案中，该药物组合物包含其他在治疗上有价值的物质。
如本文所用的药物组合物是指治疗剂例如CD30L抑制剂与其他化学组分(即药学上可接受的非活性成分)的混合物，该化学组分例如是载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种的组合。任选地，该组合物包含两种或更多种本文所述的治疗剂。在实施本文提供的治疗或使用方法时，以药物组合物形式将治疗有效量的本文所述治疗剂施用于患有待治疗的疾病、病症或病况，例如炎性疾病、纤维狭窄性疾病和/或纤维化疾病的哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用治疗剂的效力以及其他因素而广泛不同。这些治疗剂可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。
本文所述的药物制剂通过合适的给药途径施用于受试者，所述给药途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊部、局部或透皮给药途径。本文所述的药物制剂包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固溶体、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。
包含治疗剂，例如抗CD30L抑制剂的药物组合物以常规方式制备，诸如，仅举例而言，通过常规混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、磨细、乳化、包封、包埋或压缩工艺。任选地，该组合物包含另一种治疗剂，例如本文所述的治疗剂。
所述药物组合物可以至少包含治疗剂，例如抗CD30L抑制剂，作为游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式的活性成分。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式、无定形相，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些实施方案中，治疗剂以非溶剂化形式或与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。治疗剂的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在一些实施方案中，治疗剂作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文提出的药剂的范围内。这样，应当理解，治疗剂或其盐可表现出互变异构现象，由此两种化学化合物能够通过在两个原子(与其中任一个原子形成共价键)之间交换氢原子而容易相互转变。由于互变异构化合物以彼此处于动态平衡的形式存在，因此可将它们视为同一化合物的不同异构形式。
在一些实施方案中，治疗剂作为对映体、非对映体或其他立体异构形式存在。本文公开的药剂包括所有对映异构、非对映异构和差向异构形式及其混合物。
在一些实施方案中，本文所述的治疗剂可制备成前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，前药可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服给药而成为生物可用的，但母体药物则不能。前药与母体药物相比可能还在药物组合物中具有改善的溶解度。前药的一个非限制性实例是本文所述的治疗剂，其作为酯(“前药”)施用以促进跨细胞膜的输送——在细胞膜中水溶性不利于移动性，但随后其一旦处于水溶性有益的细胞内，即被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该治疗剂的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该治疗剂的生物学、药学或治疗活性形式。
治疗剂的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所阐述的药剂)包括在权利要求的范围内。本文所述治疗剂的前药形式(其中前药在体内代谢以产生如本文所阐述的药剂)包括在权利要求的范围内。在一些情况下，一些本文所述的治疗剂可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。在本文所述的一些实施方案中，腙在体内代谢以产生治疗剂。
在某些实施方案中，本文提供的组合物包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。
在一些实施方案中，本文所述的制剂受益于抗氧化剂、金属螯合剂、合巯基的化合物和其他普通稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油；(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v一硫代甘油，(d)约1mM至约10mMEDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)多硫酸戊聚糖酯和其他类肝素类，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)其组合。
包含治疗剂如CD30L抑制剂的本文所述药物组合物被配制为任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆剂、悬浮液、固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂，以及立即释放和控制释放混合型制剂。在一方面，将本文所述的治疗剂，例如CD30L抑制剂配制为适合肌肉内、皮下或静脉内注射的药物组合物。在一个方面，适用于肌肉内、皮下或静脉内注射的制剂包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重建成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、克列莫佛(cremophor)等)、它们的合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如，通过使用包衣，如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。在一些实施方案中，适合皮下注射的制剂还含有添加剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的生长。在一些情况下，希望包含等张剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
对于静脉内注射或滴注或输注，将本文所述的治疗剂配制在水溶液中，优选在生理学相容的缓冲液如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域已知的。对于其他肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，优选含有生理上相容的缓冲液或赋形剂。这类赋形剂是已知的。
肠胃外注射可以包括团注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现于例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。本文所述的药物组合物可以是适合于作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且可含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在一方面，活性成分为粉末形式，以供在使用前用适当的媒介物如无菌无热原水重建。
对于吸入给药，将治疗剂配制成作为气雾剂、薄雾剂或粉剂使用。本文所述的药物组合物方便地以采用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包装或喷雾器提供气雾剂喷雾的形式递送。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过设置用于递送计量的量的阀门来确定。仅举例而言，可以配制在吸入器或吹药器中使用的例如明胶的胶囊和药筒，其含有本文所述治疗剂和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
代表性的鼻内制剂描述于，例如，美国专利4,476,116、5,116,817和6,391,452中。包含治疗剂的制剂采用苯甲醇或本领域已知的其他合适的防腐剂、氟碳化合物和/或其他增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。参见，例如，Ansel,H.C.等人,PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems,第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂用合适的非毒性的药学上可接受的成分制备。这些成分是熟悉经鼻剂型制备的技术人员已知的，并且其中一些可见于REMINGTON:THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005。合适的载体的选择取决于所需经鼻剂型如溶液、悬浮液、软膏或凝胶的确切性质。除了活性成分之外，经鼻剂型通常还包含大量的水。任选地存在少量其他成分，如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其他稳定剂和增溶剂。优选地，经鼻剂型应与鼻分泌物等渗。
用于口服使用的药物制品通过以下步骤获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述治疗剂混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要的话)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭核芯。合适的赋形剂包括，例如，填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他赋形剂，如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如果需要，加入崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素加入到片剂或糖锭剂包衣中，以供标识或表征活性治疗剂剂量的不同组合。
在一些实施方案中，治疗剂的药物制剂为胶囊形式，包括由明胶制成的推入配合式胶囊以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性治疗剂溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。例如，可以通过将治疗剂的制剂的疏松掺合物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方案中，将制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于标准的明胶胶囊或非明胶胶囊如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，将制剂置于撒布胶囊中，其中该胶囊整个吞服或者在食用食物前打开胶囊并将内容物撒布在食物上。
所有用于口服给药的制剂均为适合这类给药的剂量。在一方面，通过混合治疗剂和一种或多种以下成分来制备固体口服剂型：抗氧化剂、调味剂和载体材料，如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。在一些实施方案中，本文公开的固体剂型为片剂(包括悬浮片剂、速熔片剂、咀嚼崩解片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂或囊片)、丸剂、粉末、胶囊、固体分散体、固溶体、可生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠子、微丸、颗粒的形式。在其他实施方案中，该药物制剂为粉末形式。压制的片剂是通过压实上述制剂的疏松掺合物而制成的固体剂型。在多个实施方案中，片剂将包含一种或多种调味剂。在其他实施方案中，片剂将包含围绕最终压缩片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可以提供治疗剂从制剂中的延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者的依从性(例如，
Figure BDA0002871281300001301
包衣或糖包衣)。包含
Figure BDA0002871281300001302
的膜包衣通常占片剂重量的约1％至约3％。在一些实施方案中，通过将治疗剂颗粒与一种或多种药物赋形剂混合以形成疏松掺合物组合物来制备固体剂型，例如，片剂、泡腾片剂和胶囊。疏松掺合物容易细分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，单独的单位剂量包含膜包衣。这些制剂通过常规配制技术来制备。
在另一方面，剂型包括微胶囊化的制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他相容性材料存在于微胶囊化材料中。示例性的材料包括但不限于pH调节剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体物质如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂和稀释剂。示例性的有用微胶囊化材料包括但不限于：羟丙基纤维素醚(HPC)，如
Figure BDA0002871281300001311
或Nisso HPC；低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)；羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)，如Seppifilm-LC、
Figure BDA0002871281300001312
Metolose SR、
Figure BDA0002871281300001313
OpadryYS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纤维素聚合物，如
Figure BDA00028712813000013123
乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和
Figure BDA0002871281300001315
乙基纤维素(EC)及其混合物，如E461、
Figure BDA00028712813000013124
Figure BDA0002871281300001317
聚乙烯醇(PVA)，如Opadry AMB；羟乙基纤维素，如
Figure BDA0002871281300001318
羧甲基纤维素及羧甲基纤维素(CMC)的盐，如
Figure BDA0002871281300001319
Figure BDA00028712813000013125
聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物，如Kollicoat
Figure BDA00028712813000013110
甘油单酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性食用淀粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物，如
Figure BDA00028712813000013111
EPO、
Figure BDA00028712813000013112
L30D-55、
Figure BDA00028712813000013113
FS 30D、
Figure BDA00028712813000013114
L100-55、
Figure BDA00028712813000013115
L100、
Figure BDA00028712813000013116
S100、
Figure BDA00028712813000013117
RD100、
Figure BDA00028712813000013118
E100、
Figure BDA00028712813000013119
L12.5、
Figure BDA00028712813000013120
S12.5、
Figure BDA00028712813000013121
NE30D和
Figure BDA00028712813000013122
NE 40D；乙酸邻苯二甲酸纤维素；Sepifilm，如HPMC与硬脂酸的混合物；环糊精；以及这些材料的混合物。
用于口服给药的液体制剂剂型任选地为水性悬浮液，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第二版,第754-757页(2002)。除了治疗剂外，该液体剂型任选地包含添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体进一步包含晶体形成抑制剂。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂为自乳化药物递送系统(SEDDS)。乳液是一个不混溶相在另一个相中的分散体，通常为小液滴的形式。通常，乳液通过剧烈的机械分散而形成。与乳液或微乳液相反，SEDDS在添加至过量水中时自发地形成乳液，而无需任何外部机械分散或搅动。SEDDS的优点是只需要温和的混合便可将小液滴分散于整个溶液中。另外，水或水相任选地在临施用前添加，这确保了不稳定的或疏水性活性成分的稳定性。因此，SEDDS提供了用于经口和肠胃外递送疏水性活性成分的有效递送系统。在一些实施方案中，SEDDS提供了疏水性活性成分的生物利用度的改善。产生自乳化剂型的方法包括但不限于，例如，美国专利5,858,401、6,667,048和6,960,563。
包含治疗剂的经颊制剂使用本领域已知的多种制剂来施用。例如，这类制剂包括但不限于美国专利4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136。另外，本文所述的经颊剂型可进一步包含可生物蚀解的(可水解的)聚合物载体，该载体还用于将该剂型粘附至颊部粘膜。对于颊部或舌下给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。
对于静脉内注射，治疗剂任选地配制于水溶液中，优选地在生理相容性缓冲液中，如汉克斯液、林格液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于欲透过的屏障的渗透剂。对于其他肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液，优选含有生理上相容的缓冲液或赋形剂。
肠胃外注射任选地涉及团注或连续输注。用于注射的制剂任选地以单位剂型呈现于例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物是适合于作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且含有调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括调节颈动脉体活性的水溶性形式的药剂的水溶液。另外，调节颈动脉体活性的药剂的悬浮液任选地制备成合适的，例如油性注射悬浮液。
常规配制技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。其他方法包括，例如，喷雾干燥法、锅包衣法、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥法或包衣法(例如沃斯特(wurster)包衣法)、切向包衣法、顶喷法、压片法、挤出法等。
用于本文所述固体剂型中的合适的载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
用于本文所述固体剂型中的合适的填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇等。
用于本文所述固体剂型中的合适的崩解剂包括但不限于天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉；预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠；纤维素，如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸，如藻酸或藻酸的盐，如藻酸钠；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；等等。
粘合剂为固体口服剂型制剂赋予粘结性：对于粉末填充胶囊制剂，它们帮助形成可填充至软壳胶囊或硬壳胶囊中的栓塞，对于片剂制剂，它们确保该片剂在压缩后保持完整，并帮助保证压缩或填充步骤之前的掺合均一性。适合在本文所述固体剂型中用作粘合剂的材料包括但不限于羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸铝镁、多糖酸(polysaccharide acid)、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、黄蓍胶、糊精、糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖)、天然或合成树胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶、茄替胶(ghattigum)、伊沙波果壳(isapol husk)的粘液)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、聚乙二醇、蜡、藻酸钠等。
通常，在粉末填充的明胶胶囊制剂中使用20-70％的粘合剂水平。无论是直接压制、湿法制粒、碾压还是使用其它赋形剂(例如自身可充当适度的粘合剂的填充剂)，片剂制剂中的粘合剂使用水平是变化的。片剂制剂中高达70％的粘结剂水平是常见的。
用于本文所述固体剂型中的合适的润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属及碱土金属盐(如铝、钙、镁、锌盐)、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、
Figure BDA0002871281300001341
硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(如CarbowaxTM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸钠、山萮酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸镁或月桂基硫酸钠等。
用于本文所述固体剂型中的合适的稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和麦芽糖糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精等。
用于本文所述固体剂型中的合适的湿润剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat
Figure BDA0002871281300001342
)、油酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS等。
用于本文所述固体剂型中的合适的表面活性剂包括，例如，月桂基硫酸钠、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如
Figure BDA0002871281300001343
(BASF)等。
用于本文所述固体剂型中的合适的悬浮剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30，聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有约300至约6000或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量，乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚山梨醇酯-80，羟乙基纤维素，藻酸钠，树胶，例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶类(包括黄原胶)，糖，纤维素制品，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，聚山梨醇酯-80，藻酸钠，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚乙氧基化失水山梨醇单月桂酸酯，聚维酮，等等。
用于本文所述固体剂型中的合适的抗氧化剂包括，例如，丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
应当理解，在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应理解为仅仅是示例性的，而非限制可包含于本文所述药物组合物的固体剂型中的添加剂类型。此类添加剂的量可由本领域技术人员根据期望的特定性质而容易地确定。
在多个实施方案中，将治疗剂的颗粒和一种或多种赋形剂干混并压缩成块，如片剂，其具有的硬度足以提供在口服给药后少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟或少于约60分钟内基本崩解从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物。
在其他实施方案中，将包含治疗剂的粉末配制成包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。例如，通过将治疗剂与可选的药物赋形剂混合以形成疏松掺合物组合物来制备这样的粉末。另外的实施方案还包括悬浮剂和/或湿润剂。将该疏松掺合物均匀地细分至单位剂量包装或多剂量包装单元内。
在另外的实施方案中，还制备了泡腾粉末。已使用泡腾盐来将药物分散在水中以供口服施用。
在一些实施方案中，配制药物剂型以提供治疗剂的控制释放。控制释放是指治疗剂依照所需的曲线在延长的一段时间内从其所掺入的剂型中释放。控制释放曲线包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放曲线。与立即释放组合物相反，控制释放组合物允许根据预定的曲线，经延长的一段时间，将药剂递送至受试者。这样的释放速率可以在延长的一段时间内提供治疗有效水平的药剂，从而与常规快速释放剂型相比，提供较长的药理反应期，同时使副作用最小化。这样的较长反应期提供了相应的短效立即释放制剂所无法达到的多种固有益处。
在一些实施方案中，将本文所述的固体剂型配制为肠溶包衣的延迟释放口服剂型，即，如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣实现在小肠或大肠中的释放。在一个方面，肠溶包衣剂型是压制或模制或挤出的片剂/制模(包衣或未包衣的)，其包含活性成分和/或其他组合物组分的颗粒、粉末、微丸、珠子或颗粒，它们自身包衣或未包衣。在一方面，肠溶包衣的口服剂型是胶囊的形式，该胶囊包含经包衣或未经包衣的、包含治疗剂的微丸、珠子或颗粒。
任何包衣都应使用足够的厚度，从而使整个包衣不会在pH低于约5的胃肠液中溶解，而在约5和更高的pH下溶解。包衣通常选自以下任何一种：虫胶—这种包衣在pH>7的介质中溶解；丙烯酸聚合物—合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)在溶解于有机溶剂、作为水性分散体或干粉时可用。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不可溶，但可渗透且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不可溶，但在肠中溶解；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)—PVAP在pH>5时溶解，且对于水蒸气及胃液具有较差的渗透性。使用常规包衣技术如喷雾或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型在到达肠道中的所需局部递送部位前保持完整。
在其他实施方案中，使用脉冲剂型递送本文所述的制剂。脉冲剂型能够在控制的延迟时间后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个立即释放脉冲。示例性的脉冲式剂型及其制备方法公开于美国专利5,011,692、5,017,381、5,229,135、5,840,329和5,837,284中。在一个实施方案中，脉冲剂型包括至少两组颗粒(即多颗粒)，各组均包含本文所述的制剂。当被哺乳动物摄入时，第一组颗粒提供基本立即剂量的治疗剂。第一组颗粒可以是未包衣的或包含包衣和/或密封剂。在一方面，第二组颗粒包含经包衣的颗粒。第二组颗粒上的包衣提供了摄入后至第二剂量释放之前约2小时至约7小时的延迟。用于药物组合物的合适的包衣在本文中或在本领域中已有描述。
在一些实施方案中，提供了药物制剂，其包含治疗剂的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，以供向受试者口服施用。该制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水混合时获得基本均匀的悬浮液。
在一些实施方案中，将为了控制释放而配制的颗粒掺入至凝胶或贴剂或创伤敷料中。
在一方面，用于口服给药和/或作为洗液局部给药的液体制剂剂型为水性悬浮液的形式，其选自包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆的组。参见，例如，Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第754-757页(2002)。除了治疗剂颗粒外，该液体剂型包含添加剂，如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)湿润剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种甜味剂；以及(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体可进一步包含结晶抑制剂。
在一些实施方案中，液体制剂还包含本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、月桂基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
此外，药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲液以使组合物的pH保持在可接受范围内所需的量包含在内。
另外，药物组合物任选地以使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量包含一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其他药物组合物任选地包含用于抑制微生物活性的一种或多种防腐剂。合适的防腐剂包括含汞物质，如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomersal)；稳定化的二氧化氯；以及季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和西吡氯铵。
在一个实施方案中，本文所述的水性悬浮液和分散体维持在均质状态至少4小时，如在USP Pharmacists'Pharmacopeia(2005年版，第905章)中所定义的。在一个实施方案中，水性悬浮液通过持续少于1分钟的物理搅动而再悬浮为均质悬浮液。在又一个实施方案中，无需搅动来维持均质的水性分散体。
用于水性悬浮液和分散体的崩解剂的实例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或羟基乙酸淀粉钠；纤维素，如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素，如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如羟基乙酸淀粉钠；交联聚合物，如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；藻酸，如藻酸或藻酸的盐，如藻酸钠；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶(Karaya)、果胶或黄蓍胶；羟基乙酸淀粉钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘渣；月桂基硫酸钠；与淀粉组合的月桂基硫酸钠；等等。
在一些实施方案中，适用于本文所述水性悬浮液和分散体的分散剂包括，例如，亲水性聚合物，电解质，
Figure BDA0002871281300001381
60或80，PEG，聚乙烯吡咯烷酮，和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚、羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、非结晶纤维素，硅酸铝镁，三乙醇胺，聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(又称泰洛沙泊(tyloxapol))，泊洛沙姆(poloxamer)；和泊洛沙胺(poloxamine)。在其他实施方案中，分散剂选自不包括下列分散剂之一的组：亲水性聚合物；电解质；
Figure BDA0002871281300001396
60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟丙基纤维素和羟丙基纤维素醚；羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素醚；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟乙基纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素；非结晶纤维素；硅酸铝镁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；或泊洛沙胺。
适用于本文所述水性悬浮液和分散体的湿润剂包括但不限于鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，市售的
Figure BDA0002871281300001392
如Tween
Figure BDA0002871281300001393
及Tween
Figure BDA0002871281300001394
)和聚乙二醇、油酸、单硬脂酸甘油酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、油酸钠、月桂基硫酸钠、多库酯钠、三醋精、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲基硅油(simethicone)、磷脂酰胆碱等。
用于本文所述水性悬浮液或分散体的合适的防腐剂包括，例如，山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯(如对羟基苯甲酸丁酯)、醇(如乙醇或苯甲醇)、酚类化合物(如苯酚)或季铵化合物(如苯扎氯铵)。如本文所用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度掺入剂型中。
用于本文所述水性悬浮液或分散体的合适的粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、
Figure BDA0002871281300001395
S-630、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。粘度增强剂的浓度将取决于所选的药剂和期望的粘度。
适用于本文所述水性悬浮液或分散体的甜味剂的实例包括，例如，阿拉伯胶糖浆、安赛蜜(acesulfame)K、阿力甜(alitame)、阿斯巴甜、巧克力、肉桂、柑桔属植物(citrus)、可可、赛克拉美(cyclamate)、右旋糖、果糖、姜、甘草亭酸盐、甘草属植物(glycyrrhiza)(甘草(licorice))糖浆、甘草酸单铵(monoammonium glyrrhizinate)
Figure BDA0002871281300001401
麦芽糖醇、甘露醇、薄荷醇、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、
Figure BDA0002871281300001402
粉末、糖精、山梨醇、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾(acesulfame potassium)、甘露醇、三氯蔗糖、塔格糖(tagatose)、奇异果甜蛋白(thaumatin)、香草属植物(vanilla)、木糖醇或其任意组合。
在一些实施方案中，治疗剂被制备为透皮剂型。在一些实施方案中，本文所述的透皮制剂包含至少三种组分：(1)治疗剂；(2)渗透促进剂；和(3)可选的水性佐剂。在一些实施方案中，该透皮制剂包含另外的组分，诸如但不限于胶凝剂、乳膏和软膏基质等。在一些实施方案中，透皮制剂作为贴剂或创伤敷料呈现。在一些实施方案中，该透皮制剂进一步包含织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其他实施方案中，本文所述的透皮制剂可以保持饱和或过饱和状态，以促进向皮肤内的扩散。
在一方面，适合透皮施用本文所述治疗剂的制剂采用透皮递送装置和透皮递送贴片，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液。在一方面，这样的贴片被构造成用于连续、脉冲或按需递送药剂。更进一步地，本文所述治疗剂的透皮递送可以通过离子电渗贴片等手段来实现。在一方面，透皮贴片提供了治疗剂的控制递送。在一方面，透皮装置呈绷带形式，其包含背衬件、含有治疗剂及可选的载体的储器、可选的以受控和预定速率经较长一段时间将治疗剂递送至宿主皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定在皮肤上的构件(means)。
在进一步的实施方案中，局部制剂包括凝胶制剂(例如，粘附到皮肤上的凝胶贴剂)。在一些这样的实施方案中，凝胶组合物包含当与身体接触时形成凝胶的任何聚合物(例如，包含透明质酸、普朗尼克(pluronic)聚合物、基于聚(乳酸-共-甘醇酸)(PLGA)的聚合物等的凝胶制剂)。在该组合物的一些形式中，该制剂包含低熔点蜡，诸如但不限于脂肪酸甘油酯任选地与首先融化的可可脂组合的混合物。任选地，该制剂进一步包含保湿剂。
在某些实施方案中，可以采用药物治疗剂的递送系统，例如，脂质体和乳液。在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含粘膜粘附性聚合物，其选自，例如，羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
在一些实施方案中，本文所述的治疗剂可以局部施用，并且可以配制为多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这类药物治疗剂可以包含增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲液和防腐剂。
监测治疗的方法
在某些实施方案中，本文描述了评价本文所述治疗的效果的方法。在一些情况下，该治疗包括与CD30L抑制剂和可选的一种或多种另外的治疗剂一起施用。在一些情况下，通过在施用治疗剂如CD30L抑制剂之前和/或之后评价受试者中CD30的量来监测治疗。
在一些实施方案中，本文公开了以下内容：
1.一种在患有或怀疑患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的受试者中抑制或降低CD30配体活性或表达的方法，该方法包括：
a)将该受试者鉴定为在rs911605(SEQ ID NO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因或与其连锁不平衡的多态性的携带者；以及
b)向该受试者施用治疗有效量的抗CD30配体抗体，从而抑制或降低该受试者中的CD30配体活性或表达。
2.实施方案1的方法，条件是所述炎性疾病包括克罗恩病。
3.实施方案2的方法，条件是所述克罗恩病包括慢性阻塞性克罗恩病。
4.实施方案1的方法，条件是所述纤维化疾病包括肝脏疾病。
5.实施方案4的方法，条件是所述纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎。
6.实施方案1-5中任一项的方法，其中步骤(a)中将受试者鉴定为在rs911605(SEQ IDNO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因的携带者包括：
a)使从所述受试者获得的包含遗传物质的样品与在标准杂交条件下能够与SEQ IDNO:1的核碱基400与核碱基600之间的至少10个连续核碱基杂交的核酸序列接触，其中所述至少10个连续核碱基包括位置501处的核碱基；以及
b)检测所述核酸序列与SEQ ID NO:1的核碱基400与核碱基600之间的至少10个连续核碱基之间的结合。
7.实施方案6的方法，条件是所述标准杂交条件包括约35℃至约65℃之间的退火温度。
8.实施方案6或实施方案7的方法，条件是使用TaqMan主混合物溶液进行所述标准杂交条件。
9.实施方案6-8中任一项的方法，条件是所述核酸序列与可检测分子缀合。
10.实施方案9的方法，条件是所述可检测分子包含荧光团。
11.实施方案6-10中任一项的方法，条件是所述核酸序列与猝灭剂缀合。
12.实施方案6-11中任一项的方法，条件是所述来自受试者的包含遗传物质的样品是从核酸扩增测定获得的经扩增的遗传物质。
13.实施方案12的方法，条件是所述核酸扩增测定包括用能够扩增rs911605内的至少15个连续核碱基的一对引物从受试者扩增DNA，其中rs911605内的一个核碱基位于位置501处。
14.实施方案12的方法，条件是所述核酸扩增测定包括用包含SEQ ID NO:9-10的引物对从受试者扩增DNA。
15.实施方案1-14中任一项的方法，条件是已通过包括DNA测序的过程确定所述受试者为“A”等位基因的携带者。
16.实施方案1-15中任一项的方法，条件是所述受试者进一步包含可溶性CD30，其水平大于来自未患病个体或未患病个体群体的对照水平。
17.实施方案1-16中任一项的方法，条件是所述受试者对于“A”等位基因而言是纯合的。
18.实施方案1-17中任一项的方法，条件是所述受试者是在rs1006026(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因的携带者。
19.实施方案18的方法，条件是所述受试者对于“G”等位基因而言是纯合的。
20.实施方案1-19中任一项的方法，条件是所述受试者具有包含至少一个SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8的基因型。
21.一种在患有或怀疑患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的受试者中抑制或降低CD30配体活性或表达的方法，该方法包括：
a)将该受试者鉴定为具有包含SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6中的至少一个的基因型和与其连锁不平衡的多态性；以及
b)向该受试者施用治疗有效量的抗CD30配体抗体，从而抑制或降低该受试者中的CD30配体活性或表达。
22.实施方案21的方法，条件是所述炎性疾病包括克罗恩病。
23.实施方案22的方法，条件是所述克罗恩病包括慢性阻塞性克罗恩病。
24.实施方案21的方法，条件是所述纤维化疾病包括肝脏疾病。
25.实施方案24的方法，条件是所述纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎。
26.实施方案21-25中任一项的方法，其中将受试者鉴定为具有包含SEQ ID NO:5和SEQID NO:6中的至少一个的基因型包括：
a)使来自该受试者的包含遗传物质的样品与在标准杂交条件下分别能够与SEQ IDNO:5和SEQ ID NO:6中的至少一个杂交的核酸序列接触；以及
b)检测所述核酸序列与SEQ ID NO:5和SEQ ID NO中的至少一个之间的结合。
27.实施方案26的方法，条件是所述标准杂交条件包括约35℃至约65℃之间的退火温度。
28.实施方案26或实施方案27的方法，条件是使用Taqman主混合物溶液进行所述标准杂交条件。
29.实施方案26-28中任一项的方法，条件是所述核酸序列与可检测分子缀合。
30.实施方案29的方法，条件是所述可检测分子包含荧光团。
31.实施方案26-30中任一项的方法，条件是所述核酸序列与猝灭剂缀合。
32.实施方案26-31中任一项的方法，条件是所述来自受试者的包含遗传物质的样品是从核酸扩增测定获得的经扩增的遗传物质。
33.实施方案32的方法，条件是所述核酸扩增测定包括用能够扩增rs911605内的至少15个核碱基的一对引物从受试者扩增DNA，其中所述至少15个核碱基包含SEQ ID NO:5和/或SEQ ID NO:6。
34.实施方案32的方法，条件是所述核酸扩增测定包括用包含SEQ ID NO:9-10的引物对从受试者扩增DNA。
35.实施方案21-25中任一项的方法，条件是已通过DNA测序确定所述受试者具有包含SEQ ID NO:5和/或SEQ ID NO:6的基因型。
36.实施方案21-35中任一项的方法，条件是所述受试者进一步包含可溶性CD30。
37.实施方案21-36中任一项的方法，条件是所述受试者是在rs1006026(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因的携带者。
38.实施方案37的方法，条件是所述受试者对于“G”等位基因而言是纯合的。
39.实施方案21-36中任一项的方法，条件是所述受试者具有包含SEQ ID NO:7和SEQID NO:8中的至少一个的基因型。
40.一种表征受试者的炎性疾病、纤维狭窄性疾病和/或纤维化疾病的方法，该方法包括：测定来自该受试者的遗传物质，以鉴定在rs911605内的核碱基501处是否存在“A”等位基因。
41.实施方案40的方法，其进一步包括当存在“A”等位基因时，将更有利的预后指定给采用抗CD30配体活性或表达抑制剂的治疗。
42.实施方案40的方法，其进一步包括当不存在“A”等位基因时，将较为不利的预后指定给采用抗CD30配体活性或表达抑制剂的治疗。
43.实施方案40的方法，其进一步包括当存在“A”等位基因时，将所述受试者分配给采用抗CD30配体活性或表达抑制剂的治疗。
44.实施方案40的方法，其进一步包括当存在“A”等位基因时，给所述受试者开出抗CD30配体活性或表达的抑制剂。
45.实施方案40的方法，其进一步包括当存在“A”等位基因时，向所述受试者施用抗CD30配体活性或表达的抑制剂。
46.实施方案41-45中任一项的方法，条件是所述抗CD30配体活性或表达的抑制剂是抗CD30配体抗体或其抗原结合片段。
47.实施方案40-46中任一项的方法，条件是所述测定包括从所述遗传物质扩增rs911605内的至少15个核碱基，其中一个核碱基在rs911605内的位置501处。
48.实施方案40-47中任一项的方法，条件是所述测定包括进行核酸扩增测定，该测定包括使所述遗传物质与包含SEQ ID NO:9-10的引物对接触。
49.实施方案40-48中任一项的方法，条件是所述测定包括使包含SEQ ID NO:5和/或SEQ ID NO:6的核酸与所述遗传物质杂交。
50.实施方案49的方法，条件是所述核酸序列与可检测分子缀合。
51.实施方案50的方法，条件是所述可检测分子包含荧光团。
52.实施方案49-51中任一项的方法，条件是所述核酸序列与猝灭剂缀合。
53.实施方案40-52中任一项的方法，条件是所述测定包括DNA测序。
54.实施方案40-53中任一项的方法，其进一步包括测定所述受试者中CD30的水平。
55.实施方案40-54中任一项的方法，条件是所述测定鉴定rs911605内核碱基501处“A”等位基因纯合基因型的存在或不存在。
56.实施方案40-55中任一项的方法，其进一步包括测定来自所述受试者的遗传物质，以鉴定在rs1002626(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处“G”等位基因的存在或不存在。
57.实施方案56的方法，条件是所述测定鉴定rs1006026内核碱基501处“G”等位基因纯合基因型的存在或不存在。
58.实施方案40-57中任一项的方法，其进一步包括测定来自所述受试者的遗传物质，以鉴定SEQ ID NO:7和/或SEQ ID NO:8的存在或不存在。
59.实施方案40-58中任一项的方法，条件是所述炎性疾病包括克罗恩病。
60.实施方案59的方法，条件是所述克罗恩病包括慢性阻塞性克罗恩病。
61.实施方案40-58中任一项的方法，条件是所述纤维化疾病包括肝脏疾病。
62.实施方案61的方法，条件是所述纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎。
63.一种方法，其包括用CD30配体活性或表达的抑制剂治疗实施方案40-62中任一项的受试者，条件是该受试者在rs911605内的核碱基501处包含“A”等位基因。
64.实施方案63的方法，条件是所述CD30配体活性的抑制剂包括抗CD30配体抗体或其抗原结合片段。
65.一种表征受试者的炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的方法，该方法包括测定来自该受试者的遗传物质，以鉴定包含SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中的至少一个的基因型的存在或不存在。
66.实施方案65的方法，其进一步包括当存在所述基因型时，将更有利的预后指定给采用抗CD30配体活性或表达抑制剂的治疗。
67.实施方案65的方法，其进一步包括当不存在所述基因型时，将较为不利的预后指定给采用抗CD30配体活性或表达抑制剂的治疗。
68.实施方案65的方法，其进一步包括当存在所述基因型时，将所述受试者分配给采用抗CD30配体活性或表达抑制剂的治疗。
69.实施方案65的方法，其进一步包括当存在所述基因型时，给所述受试者开出抗CD30配体活性或表达的抑制剂。
70.实施方案65的方法，其进一步包括当存在所述基因型时，向所述受试者施用抗CD30配体活性或表达的抑制剂。
71.实施方案65-70中任一项的方法，条件是所述抗CD30配体活性或表达的抑制剂是抗CD30配体抗体或其抗原结合片段。
72.实施方案65-71中任一项的方法，条件是所述测定包括从所述遗传物质扩增rs911605内的至少15个核碱基，其中一个核碱基在rs911605内的位置501处。
73.实施方案65-72中任一项的方法，条件是所述测定包括进行核酸扩增测定，该测定包括使所述遗传物质与包含SEQ ID NO:9-10的引物对接触。
74.实施方案65-73中任一项的方法，条件是所述测定包括使包含SEQ ID NO:5和/或SEQ ID NO:6的核酸与所述遗传物质杂交。
75.实施方案74的方法，条件是所述核酸序列与可检测分子缀合。
76.实施方案75的方法，条件是所述可检测分子包含荧光团。
77.实施方案74-76中任一项的方法，条件是所述核酸序列与猝灭剂缀合。
78.实施方案65-77中任一项的方法，条件是所述测定包括DNA测序。
79.实施方案65-78中任一项的方法，其进一步包括测定所述受试者中CD30的水平。
80.实施方案65-79中任一项的方法，其进一步包括测定来自所述受试者的遗传物质，以鉴定在rs1002626(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处“G”等位基因的存在或不存在。
81.实施方案80的方法，条件是所述测定鉴定rs1006026内核碱基501处“G”等位基因纯合基因型的存在或不存在。
82.实施方案65-81中任一项的方法，其进一步包括测定来自所述受试者的遗传物质，以鉴定SEQ ID NO:7和/或SEQ ID NO:8的存在或不存在。
83.实施方案65-82中任一项的方法，其进一步包括如果存在所述基因型，则将所述炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种表征为克罗恩病(CD)。
84.实施方案83的方法，条件是所述CD包括慢性阻塞性CD。
85.实施方案65-82中任一项的方法，其进一步包括如果存在所述基因型，则将所述炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种表征为肝脏疾病。
86.实施方案85的方法，条件是所述纤维化疾病是原发性硬化性胆管炎。
87.一种方法，其包括在实施方案65-86中任一项的受试者中治疗炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种，该方法包括：
a)向实施方案65-86a中任一项的受试者施用治疗有效量的CD30配体活性或表达的抑制剂，条件是该受试者具有包含SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中的至少一个的基因型。
88.实施方案87的方法，条件是所述CD30配体活性的抑制剂包括抗CD30配体抗体或其抗原结合片段。
89.一种在包括炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的受试者中检测目的基因型的方法，该方法包括：
(a)使来自该受试者的遗传物质接触与目的基因型充分互补并能够与其杂交的组合物，该组合物包括：
(i)包含SEQ ID NO:5的可检测标记的寡核苷酸探针，
(ii)包含SEQ ID NO:6的可检测标记的寡核苷酸探针，
(iii)包含SEQ ID NO:7的可检测标记的寡核苷酸探针，
(iv)包含SEQ ID NO:8的可检测标记的寡核苷酸探针，
(v)包含与选自(i)-(iv)的探针相差最多三个核碱基的核酸序列的可检测标记的寡核苷酸探针，条件是(v)的可检测标记的寡核苷酸探针与目的基因型杂交，
(vi)包含与选自(i)-(v)的探针互补的核酸序列的可检测标记的寡核苷酸探针，或
(vii)选自(i)-(vi)的探针的组合，
(b)使用可检测标记的探针检测所述遗传物质是否与所述组合物杂交，由此所述遗传物质与所述组合物的杂交指示所述受试者中存在目的基因型。
90.实施方案89的方法，条件是目的基因型的存在指示所述受试者包含升高水平的CD30配体。
91.实施方案89或实施方案90的方法，条件是所述炎性疾病包括克罗恩病(CD)。
92.实施方案91的方法，条件是所述CD包括慢性阻塞性CD。
93.实施方案89-92中任一项的方法，条件是所述纤维化疾病包括肝脏疾病。
94.一种在实施方案85-93中任一项的受试者中治疗炎性疾病、纤维狭窄性疾病中的至少一种的方法，该方法包括：
a)向实施方案85-93a中任一项的受试者施用治疗有效量的CD30配体活性或表达的抑制剂，条件是该受试者包含目的基因型。
95.实施方案94的方法，条件是所述CD30配体活性的抑制剂包括抗CD30配体抗体或其抗原结合片段。
96.包含SEQ ID NO:2或其互补序列的至少10个但少于50个连续核碱基残基的组合物，其中所述连续核碱基残基包括在SEQ ID NO:2的位置501处的核碱基，并且其中所述连续核碱基残基与可检测分子连接。
97.实施方案96的组合物，条件是所述可检测分子是荧光团。
98.实施方案96或实施方案97的组合物，条件是所述连续核碱基残基与猝灭剂连接。
99.实施方案96-98中任一项的组合物，其中所述连续核碱基残基包含SEQ ID NO:5。
100.实施方案96-99中任一项的组合物，其中所述连续核碱基残基包含SEQ ID NO:6。
101.一种试剂盒，其包含实施方案96-100中任一项的组合物，和具有SEQ ID NO:9-10的引物对。
102.一种试剂盒，其包含实施方案96-101中任一项的组合物，和具有SEQ ID NO:11-12的引物对。
103.一种试剂盒，其包含实施方案96-102中任一项的组合物，和包含SEQ ID NO.7的探针。
104.一种试剂盒，其包含实施方案96-103中任一项的组合物，和包含SEQ ID NO.8的探针。
105.一种方法，其包括在一定条件下使来自受试者的DNA与实施方案96-100中任一项的组合物或实施方案100-104中任一项的试剂盒接触，该条件被配置为如果所述DNA包含与所述组合物互补的序列，则所述组合物与所述DNA杂交。
106.一种方法，其包括用CD30配体活性或表达的抑制剂治疗实施方案105的受试者，条件是来自该受试者的DNA包含与所述组合物互补的序列。
107.实施方案106的方法，条件是所述CD30配体抑制剂包括抗CD30配体抗体或其抗原结合片段。
108.一种确定受试者发展为炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的风险的方法，该方法包括：
a)测定从该受试者获得的样品，以鉴定包含与CD30配体表达增加相关的多态性的基因型的存在，该多态性与rs1006026和rs911605中的至少一个处于连锁不平衡(LD)；以及
b)如果在步骤(a)中鉴定出所述基因型的存在，则确定该受试者有发展为炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的风险。
109.一种表征受试者的炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的方法，该方法包括：
a)测定从该受试者获得的样品，以鉴定包含与CD30配体表达增加相关的多态性的基因型的存在，该多态性与rs1006026和rs911605中的至少一个处于连锁不平衡(LD)；以及
b)如果在步骤(a)中鉴定出所述基因型的存在，则将所述炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种表征为炎性肠病(IBD)或肝脏疾病。
110.一种治疗受试者的炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的方法，该方法包括：
a)测定从该受试者获得的样品，以鉴定包含与CD30配体表达增加相关的多态性的基因型的存在，该多态性与rs1006026和rs911605中的至少一个处于连锁不平衡(LD)；以及
b)如果在步骤(a)中鉴定出所述基因型的存在，则向该受试者施用治疗有效量的CD30配体抑制剂。
111.实施方案108-110的方法，其中所述rs1006026处的多态性包含在rs1006026(SEQID NO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因。
112.实施方案111的方法，所述基因型对于“G”等位基因而言是纯合的。
113.实施方案108-112的方法，其中所述rs911605处的多态性包含在rs911605(SEQ IDNO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因。
114.实施方案108-113的方法，其中LD由(i)D’值至少约0.70，或(ii)D’值为0和R2值至少约0.70来定义。
115.实施方案108-113的方法，其中LD由(i)D’值至少约0.80，或(ii)D’值为0和R2值至少约0.80来定义。
116.实施方案108-113的方法，其中LD由(i)D’值至少约0.90，或(ii)D’值为0和R2值至少约0.90来定义。
117.实施方案108-113的方法，其中LD由(i)D’值至少约0.95，或(ii)D’值为0和R2值至少约0.95来定义。
118.实施方案108-118的方法，其中所述炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种是克罗恩病(CD)。
119.实施方案118的方法，其中所述CD是阻塞性CD。
120.实施方案118的方法，其中所述炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种是肝脏疾病。
121.实施方案120的方法，其中所述肝脏疾病是原发性硬化性胆管炎。
试剂盒
本公开还提供了用于检测本文所述靶核酸的存在、不存在和/或量的试剂盒。在一些情况下，提供了用于检测和/或量化本文公开的基因型的核酸序列的试剂盒，该基因型包含rs911605处的多态性，在位置501处具有“A”。在一些情况下，试剂盒允许检测受试者对于rs911605处的“A”等位基因而言是纯合的还是杂合的。在一些情况下，提供了试剂盒，其用于检测和/或量化在rs1106026处包含等位基因的核酸序列。在一些情况下，rs1006026处的等位基因包含“G”。在一些情况下，试剂盒允许检测受试者对于rs1006026处的“G”等位基因而言是纯合的还是杂合的。
在一些实施方案中，试剂盒包含核酸或多肽分离试剂。在一些实施方案中，试剂盒包含一种或多种检测试剂，例如探针和/或引物，其用于扩增或杂交与疾病或病况如炎性疾病、纤维狭窄性疾病和/或纤维化疾病有关的靶核酸序列。在一些实施方案中，试剂盒包含针对对照基因如管家基因的引物和探针。在一些实施方案中，针对对照基因的引物和探针例如在ΔCt计算中使用。在一些实施方案中，探针或引物用酶、荧光或放射性核素标记物标记。
在一些情况下，试剂盒包含用于鉴定rs911605处的多态性的引物。在一些情况下，试剂盒包含用于鉴定rs1006026处的多态性的引物。在一些情况下，试剂盒包含用于鉴定rs911605的第一引物对和用于鉴定rs1006026的第二引物对。在一些情况下，引物包含SEQID NO:1的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:1的反向互补序列的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:2的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:2的反向互补序列的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:3的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:3的反向互补序列的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:4的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:4的反向互补序列的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:5的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:5的反向互补序列的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:6的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:6的反向互补序列的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:7的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:7的反向互补序列的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:8的至少约10个连续核碱基的序列。在一些情况下，引物包含SEQ ID NO:8的反向互补序列的至少约10个连续核碱基的序列。
在一些情况下，引物对包含SEQ ID NO:9和10。在一些情况下，引物与SEQ ID NO:9具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。在一些情况下，引物与SEQ ID NO:10具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。在一些情况下，引物对包含SEQ ID NO:11和12。在一些情况下，引物与SEQ ID NO:11具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。在一些情况下，引物与SEQ ID NO:12具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。
在一些情况下，本文所述的试剂盒包含探针。在一些情况下，该探针与在rs911605处包含等位基因的多核苷酸序列杂交。在一些情况下，rs911605处的等位基因是“A”等位基因。在一些情况下，该探针与在rs1006026处包含等位基因的多核苷酸序列杂交。在一些情况下，rs1006026处的等位基因是“G”等位基因。在一些情况下，该探针包含SEQ ID NO:13。在一些情况下，该探针与SEQ ID NO:13具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。在一些情况下，该探针包含SEQ IDNO:14。在一些情况下，该探针与SEQ ID NO:14具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。在一些情况下，该探针包含SEQ ID NO:15。在一些情况下，该探针与SEQ ID NO:15具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。在一些情况下，该探针包含SEQ ID NO:16。在一些情况下，该探针与SEQ ID NO:16具有至少约70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。
本文所述的试剂盒可用于鉴定特定基因型。在一些情况下，试剂盒用来扩增包含或怀疑包含rs911605A基因型的靶核酸序列的核酸物质。在一些情况下，试剂盒用来扩增包含或怀疑包含rs1006026G基因型的靶核酸序列的核酸物质。在一些情况下，试剂盒用来扩增包含或怀疑包含rs911605A基因型的靶核酸序列和rs1006026G基因型的靶核酸的核酸物质。
在一些实施方案中，试剂盒包含载具、包装或容器，后者被区室化以接纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含一种将在本文所述的方法中使用的单独的要素。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。在其他实施方案中，该容器由多种材料如玻璃或塑料形成。
在一些实施方案中，试剂盒包含一个或多个附加容器，每个附加容器均具有从商业和用户角度来看期望用于本文所述用途的一种或多种不同的材料(如任选地为浓缩形式的试剂和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、引物、酶、稀释剂、过滤器、载具、包装、容器、小瓶和/或列出内容物的管标签和/或使用说明以及具有使用说明的包装插页。任选地包括一套说明书。在进一步的实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在更进一步的实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模制或蚀刻在容器本身上时，该标签位于该容器上；当标签存在于也容纳容器的接纳器或载具内(例如作为包装插页)时，该标签与该容器相关联。在其他实施方案中，标签用来指示内容物将用于特定的治疗性应用。在又一个实施方案中，标签还指示内容物的使用说明，例如在本文所述方法中的使用说明。
系统
在一些实施方案中，本文公开了一种用于检测受试者中的特定基因型的系统。在一些实施方案中，该基因型包含rs911605中的多态性。在一些实施方案中，该基因型包含rs1006026中的多态性。在一些实施方案中，该基因型是包含rs911605中的多态性和rs1006026中的多态性的单元型。该系统被配置为实施本公开中描述的方法，包括但不限于检测特定基因型的存在，以确定受试者是否适合采用CD30L抑制剂的治疗。
在一些实施方案中，本文公开了一种用于检测受试者的基因型的系统，其包括：(a)计算机处理设备，其任选地连接至计算机网络；以及(b)由该计算机处理设备执行的软件模块，以分析来自受试者的样品中包含rs911605和/或rs1006026处的多态性的基因型的靶核酸序列。在一些情况下，该基因型包含rs911605A和rs1006026G。在一些情况下，该系统包括中央处理单元(CPU)、存储器(例如，随机存取存储器、闪速存储器)、电子存储单元、计算机程序、与一个或多个其他系统进行通信的通信接口及其任意组合。在一些情况下，该系统耦合至计算机网络，例如，因特网、内联网和/或与因特网、电信或数据网络通信的外联网。在一些实施方案中，该系统包括存储单元，用于存储关于本公开中描述的方法的任何方面的数据和信息。该系统的各个方面是产品或物品或制造品。
计算机程序的一个特征包括可在数字处理设备的CPU中执行的指令序列，该指令序列被编写以进行指定的任务。在一些实施方案中，计算机可读指令被实现为执行特定任务或实现特定抽象数据类型的程序模块，如函数、特征、应用程序编程接口(API)、数据结构等。在一些实施方案中，计算机程序被配置为(a)接收与受试者的基因型的存在或不存在相对应的数据；(b)检测rs911605和/或rsl006026(例如，rs911605A和/或rsl006026G)的存在或不存在，并生成指示受试者患有或将发展为疾病或病况的风险和/或对本文所述治疗剂的反应的评分。在一些实施方案中，对于疾病或病况和/或对治疗剂的反应，评分为正或负。在一些实施方案中，用多个训练样本来训练计算机程序，并且其中来自受试者的样本独立于所述多个训练样本。在一些实施方案中，训练样本来源于被诊断出患有疾病或病况的个体的参考群体，以及正常的(例如，未被诊断出以及未患该疾病或病况的)个体的参考群体。在一些实施方案中，计算多发性风险评分(PRS)。在一些实施方案中，PRS包括受试者中存在的基因型内的多个风险等位基因的归一化加权总和，其权重与基因型与疾病或病况之间的关联的β值或优势比成比例。在检测到不存在基因型的情况下，本文公开的系统进一步包括利用与替代基因型的存在或不存在相对应的数据来计算PRS。在一些实施方案中，如果如至少约0.8、约0.85、约0.90、约0.95或约1.0的r2值所确定的，替代基因型与不存在基因型连锁不平衡(LD)，则选择该替代基因型。
根据需要在各种环境中组合或分布计算机可读指令的功能性。在一些情况下，计算机程序包含一个指令序列或多个指令序列。可以从一个位置提供计算机程序。可以从多个位置提供计算机程序。在一些实施方案中，计算机程序包括一个或多个软件模块。在一些实施方案中，计算机程序部分或全部包括一个或多个Web应用程序、一个或多个移动应用程序、一个或多个独立应用程序、一个或多个web浏览器插件、扩展项、加载项或附加项，或其组合。
Web应用程序
在一些实施方案中，计算机程序包括web应用程序。鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将会认识到，web应用程序可利用一个或多个软件框架和一个或多个数据库系统。例如，在诸如
Figure BDA0002871281300001561
NET或Ruby on Rails(RoR)的软件框架上创建web应用程序。在一些情况下，web应用程序利用一个或多个数据库系统，作为非限制性实例，该数据库系统包括关系数据库系统、非关系数据库系统、面向特征的数据库系统、关联数据库系统和XML数据库系统。举非限制性实例而言，合适的关系型数据库系统包括
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SQLServer、mySQLTM和
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本领域技术人员还将认识到，web应用程序可以用一种或多种语言的一个或多个版本来编写。在一些实施方案中，Web应用程序用一种或多种标记语言、表示定义语言、客户端脚本语言、服务器端编码语言、数据库查询语言或其组合来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如超文本标记语言(HTML)、可扩展超文本标记语言(XHTML)或可扩展标记语言(XML)等标记语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如级联样式表(CSS)等表示定义语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如异步Javascript和XML(AJAX)、
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Actionscript、Javascript或
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等客户端脚本语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如动态服务器页面(Active Server Pages，ASP)、
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Perl、JavaTM、JavaServer Pages(JSP)、超文本预处理器(PHP)、PythonTM、Ruby、Tcl、Smalltalk、
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或Groovy等服务器端编码语言来编写。在一些实施方案中，web应用程序在某种程度上用诸如结构化查询语言(SQL)等数据库查询语言来编写。web应用程序可以集成企业服务器产品，如
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Lotus
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web应用程序可包括媒体播放器元素。媒体播放器元素可利用许多合适的多媒体技术中的一种或多种，举非限制性实例而言，包括
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HTML 5、
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JavaTM和
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移动应用程序
在一些情况上，计算机程序包括提供给移动数字处理设备的移动应用程序。移动应用程序可以在其制造时被提供给移动数字处理设备。移动应用程序可以经由本文描述的计算机网络被提供给移动数字处理设备。
使用本领域已知的硬件、语言和开发环境，通过本领域技术人员已知的技术创建移动应用程序。本领域技术人员将会认识到，移动应用程序可以用几种语言来编写。作为非限制性实例，合适的编程语言包括C、C++、C#、Featureive-C、JavaTM、Javascript、Pascal、Feature Pascal、PythonTM、Ruby、VB.NET、WML和具有或不具有CSS的XHTML/HTML，或其组合。
合适的移动应用程序开发环境可从多个来源获得。作为非限制性实例，可商购获得的开发环境包括AirplaySDK、alcheMo、
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Celsius、Bedrock、FlashLite、.NET Compact Framework、Rhomobile和WorkLight Mobile Platform。其他开发环境可免费获得，作为非限制性实例，该其他开发环境包括Lazarus、MobiFlex、MoSync和Phonegap。此外，移动设备制造商分发软件开发者工具包，作为非限制性实例，该软件开发者工具包包括iPhone和iPad(iOS)SDK、AndroidTM SDK、
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SDK、BREW SDK、
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OS SDK、Symbian SDK、webOS SDK和
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Mobile SDK。
本领域技术人员将会认识到，若干商业论坛可用于移动应用程序的分发，作为非限制性实例，包括
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App Store、AndroidTM Market、
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App World、针对Palm设备的App Store、针对webOS的App Catalog、
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手机Marketplace、针对
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设备的Ovi Store、
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Apps和
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Dsi Shop。
独立应用程序
在一些实施方案中，计算机程序包括独立应用程序，该独立应用程序是可以作为独立计算机进程运行的程序，而不是现有进程的附加项，例如，不是插件。本领域技术人员将会认识到，有时编译独立应用程序。在一些情况下，编译器是将用编程语言编写的源代码转换为二进制特征代码如汇编语言或机器代码的计算机程序。作为非限制性实例，合适的编译编程语言包括C、C++、Featureive-C、COBOL、Delphi、Eiffel、JavaTM、Lisp、PythonTM、Visual Basic和VB.NET或其组合。通常可以至少部分地执行编译，以创建可执行程序。在一些情况下，计算机程序包括一个或多个可执行的编译的应用程序。
Web浏览器插件
在一些方面，计算机程序包括web浏览器插件。在计算中，在一些情况下，插件是将特定功能添加至更大的软件应用程序中的一个或多个软件组件。软件应用程序的制造商可以支持插件，以使第三方开发人员能够创建扩展应用程序的能力，以支持轻松添加新特征，并减小应用程序的大小。当支持时，插件能够自定义软件应用程序的功能。例如，插件通常在web浏览器中使用，以播放视频、生成交互性、扫描病毒以及显示特定文件类型。本领域技术人员将熟悉多种web浏览器插件，包括
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Player、
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和
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工具栏可包含一个或多个web浏览器扩展项、加载项或附加项。工具栏可包含一个或多个浏览器条、工具带或桌面带。
鉴于本文提供的公开内容，本领域技术人员将会认识到，可获得多种插件框架，其能够以各种编程语言开发插件，作为非限制性实例，这些编程语言包括但不限于C++、Delphi、JavaTM、PHP、PythonTM和VB.NET或其组合。
在一些实施方案中，Web浏览器(也称为因特网浏览器)是被设计用于与连接网络的数字处理设备一起用于在万维网上检索、呈现和遍历信息资源的软件应用程序。作为非限制性实例，合适的web浏览器包括
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Internet
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Chrome、
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Opera
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和KDE Konqueror。在一些情况下，web浏览器是移动web浏览器。移动web浏览器(也称为微浏览器、迷你浏览器和无线浏览器)可被设计用于移动数字处理设备，作为非限制性实例，包括手持式计算机、平板计算机、上网本计算机、小型笔记本计算机、智能电话、音乐播放器、个人数字助理(PDA)和手持式视频游戏系统。作为非限制性实例，合适的移动web浏览器包括
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浏览器、RIM
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浏览器、
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Blazer、
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浏览器、用于移动设备的
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Internet
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Mobile、
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BasicWeb、
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浏览器、Opera
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Mobile和
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PSPTM浏览器。
软件模块
本文公开的介质、方法和系统包括一个或多个软件、服务器和数据库模块，或它们的使用。鉴于本文提供的公开内容，可以使用本领域已知的机器、软件和语言，通过本领域技术人员已知的技术创建软件模块。本文公开的软件模块可以以多种方式实现。在一些实施方案中，软件模块包含文件、代码段、编程特征、编程结构或其组合。软件模块可包含多个文件、多个代码段、多个编程特征、多个编程结构或其组合。作为非限制性实例，所述一个或多个软件模块包含web应用程序、移动应用程序和/或独立应用程序。软件模块可以在一个计算机程序或应用程序中。软件模块可以在超过一个计算机程序或应用程序中。软件模块可以托管在一台机器上。软件模块可以托管在超过一台机器上。软件模块可以托管在云计算平台上。软件模块可以托管在一个位置的一台或多台机器上。软件模块可以托管在超过一个位置的一台或多台机器上。
数据库
本文公开的介质、方法和系统包括一个或多个数据库或其使用。鉴于本文所提供的公开内容，本领域技术人员将会认识到，许多数据库适合于储存和检索地理概况、操作者活动、利益部门和/或特许权拥有人的联系信息。作为非限制性实例，合适的数据库包括关系数据库、非关系数据库、面向特征的数据库、特征数据库、实体关系模型数据库、关联数据库和XML数据库。在一些实施方案中，数据库是基于因特网的。在一些实施方案中，数据库是基于web的。在一些实施方案中，数据库是基于云计算的。数据库可基于一个或多个本地计算机存储设备。
数据传输
本文描述的主题，包括用于检测特定基因型的方法，被配置为在一个或多个位置的一个或多个设施中执行。设施的位置不受国家/地区的限制，包括任何国家或地区。在一些情况下，一个或多个步骤与该方法的另一步骤在不同的国家/地区执行。在一些情况下，用于获得样品的一个或多个步骤与用于检测样品中特定基因型的存在或不存在的一个或多个步骤在不同的国家/地区执行。在一些实施方案中，涉及计算机系统的一个或多个方法步骤与本文提供的方法的另一步骤在不同的国家/地区执行。在一些实施方案中，数据处理和分析与本文所述方法的一个或多个步骤在不同的国家或位置执行。在一些实施方案中，将一种或多种物品、产品或数据从一个或多个设施转移到一个或多个不同的设施，以供分析或进一步分析。物品包括但不限于从受试者获得的一种或多种组分，例如加工的细胞材料。加工的细胞材料包括但不限于从RNA逆转录的cDNA、扩增的RNA、扩增的cDNA、测序的DNA、分离和/或纯化的RNA，分离和/或纯化的DNA以及分离和/或纯化的多肽。数据包括但不限于关于受试者的基因型、CD30的量的信息，以及通过本文公开的方法产生的任何数据。在本文描述的方法和系统的一些实施方案中，进行分析，并且随后的数据传输步骤将传送或传输该分析的结果。
在一些实施方案中，本文描述的任何方法的任何步骤由计算机上的软件程序或模块执行。在另外的或进一步的实施方案中，来自本文描述的任何方法的任何步骤的数据被传送到位于相同或不同国家内的设施或从位于相同或不同国家的设施中传送出来，包括在特定位置的一个设施中进行的分析，以及传送到另一个位置或直接传送到相同或不同国家/地区的个体的数据。在另外的或进一步的实施方案中，来自本文描述的任何方法的任何步骤的数据被传送到位于相同或不同国家内的设施或从位于相同或不同国家的设施接收，包括在特定位置的一个设施中进行的对诸如遗传或经加工的细胞材料等数据输入的分析，以及传输到另一个位置或直接传输给个体的相应数据，例如位于相同或不同位置或国家/地区的与诊断、预后、对治疗的反应等相关的数据。
在一些实施方案中，本文公开了以下内容：
1.一种用于评价来自受试者的样品的计算机系统，该系统包括：
a)中央计算环境；
b)可操作地连接至所述中央计算环境的输入设备，其中所述输入设备被配置为接收所述样品中与疾病状态相关的基因型的存在或不存在；
c)由所述中央计算环境执行的经训练的算法，其中所述经训练的算法被配置为使用基因型的存在或不存在来将所述样品分类为疾病或正常样品；以及
d)可操作地连接至所述中央计算环境的输出设备，其中所述输出设备被配置为向用户提供关于分类的信息。
2.实施方案1的计算机系统，其中所述疾病状态包括炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种。
3.实施方案1或实施方案2的计算机系统，其中所述疾病状态选自炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、阻塞性CD、溃疡性结肠炎(UC)、肠纤维化、肠纤维狭窄和原发性硬化性胆管炎。
4.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述样品包括全血、血浆、血清或组织。
5.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型包含选自表1-14中的任一个的至少一种多态性、与其连锁不平衡(LD)的多态性及其任意组合。
6.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型包含rs1006026、rs911605处的多态性和与其连锁不平衡(LD)的多态性中的至少一个，或其任意组合。
7.实施方案6的计算机系统，其中所述rs1006026处的多态性包含在rs1006026(SEQ IDNO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因。
8.实施方案7的计算机系统，其中所述基因型对于“G”等位基因而言是纯合的。
9.实施方案6的计算机系统，其中所述rs911605处的多态性包含在rs911605(SEQ IDNO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因。
10.实施方案5-9的计算机系统，其中LD由至少0.80、0.85、0.90、0.95或1.0的r2值来定义。
11.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型与受试者患有或将发展为疾病状态的风险相关，其P值至多为约1.0x10-6、约1.0x10-7、约1.0x10-8、约1.0x10-9、约1.0x10-10、约1.0x10-20、约1.0x10-30、约1.0x10-40、约1.0x10-50、约1.0x10-60、约1.0x10-70、约1.0x10-80、约1.0x10-90或约1.0x10-100。
12.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述输出设备提供总结关于所述分类的所述信息的报告。
13.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述报告包含关于所述疾病状态的治疗的建议。
14.实施方案13的计算机系统，其中所述治疗包括施用CD30配体活性或表达的抑制剂。
15.实施方案14的计算机系统，其中所述CD30配体活性或表达的抑制剂包括抗体或抗原结合片段、肽或小分子。
16.任何前述实施方案的计算机系统，其中所述基因型通过包括聚合酶链反应(PCR)、定量逆转录PCR(qPCR)、自动测序、基因型阵列或其组合的测定来确定。
17.包含一种或多种结合剂的组合物在生成将来自受试者的样品分类为疾病状态的疾病或非疾病的报告中的用途，其中所述一种或多种结合剂特异性结合rs1006026(SEQ IDNO:4)、rs911605(SEQ ID NO:2)、其互补序列、与其连锁不平衡的多态性及其任意组合。
18.实施方案17的用途，其中生成报告进一步包括：
a)提供来自受试者的样品；
b)测定来自受试者的样品，以检测一个或多个基因中一种或多种多态性的存在；
c)根据步骤(b)的结果生成报告；以及
d)基于步骤(b)的结果确定所述受试者是否患有或可能患上该疾病。
19.实施方案17或18的用途，其中所述疾病状态包括炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种。
20.实施方案17-19的用途，其中所述疾病状态选自炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)、阻塞性CD、溃疡性结肠炎(UC)、肠纤维化、肠纤维狭窄和原发性硬化性胆管炎。
21.实施方案17-20中任一项的用途，其中所述样品包括全血、血浆、血清或组织。
22.实施方案18的用途，其中步骤(b)中测定来自受试者的样品以检测一种或多种多态性的存在包括：
a)使样品与一种或多种特异性结合所述一种或多种多态性的结合剂接触；以及
b)确定所述样品是否与所述一种或多种结合剂特异性结合，其中所述样品与所述一种或多种结合剂的结合表明受试者中存在所述多态性。
23.实施方案18的用途，其中步骤(b)中测定来自受试者的样品以检测一种或多种多态性的存在包括对样品的测序。
24.实施方案18的用途，其中步骤(b)中测定来自受试者的样品以检测一种或多种多态性的存在包括对包含rs1006026(SEQ ID NO:4)、rs911605(SEQ ID NO:2)中至少一个的DNA的量进行定量。
25.实施方案24的方法，其中所述定量包括PCR。
26.实施方案25的方法，其中所述PCR包括实时PCR。
27.实施方案24的方法，其中所述定量包括杂交。
28.包含一种或多种与rs1006026(SEQ ID NO:4)、rs911605(SEQ ID NO:2)或其互补序列中的至少一个特异性结合的结合剂的组合物，其中选择所述一种或多种结合剂，以将样品分类为疾病状态的疾病或非疾病。
29.实施方案28的组合物，其中所述一种或多种结合包括寡核苷酸。
30.实施方案29的组合物，其中所述寡核苷酸包括RNA或DNA。
31.实施方案29的组合物，其中所述一种或多种结合剂包括适体、抗体、肽核酸或吡喃糖基RNA。
32.一种用于检测受试者的炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的试剂盒，该试剂盒包括：
a)至少一种与rs1006026(SEQ ID NO:4)、rs911605(SEQ ID NO:2)或其互补序列中的至少一种特异性结合的结合剂，其中选择所述至少一种结合剂，以检测疾病或非疾病状态；以及
b)用于检测所述至少一种结合剂与来自受试者的DNA样品的结合的试剂。
33.实施方案32的试剂盒，其中所述至少一种结合剂包括至少一种寡核苷酸。
34.实施方案32的试剂盒，其中所述至少一种结合剂包括至少一种适体、抗体、肽核酸或吡喃糖基RNA。
35.实施方案32-34的试剂盒，其中所述至少一种结合剂用可检测标记物标记。
36.实施方案32-35的试剂盒，其中所述至少一种结合剂被固定在表面上。
37.一种用于生成将样品分类为疾病状态的疾病或非疾病的报告的系统，其包括：
a)计算机系统，其
i.基于至少一种多态性或其互补体的存在，生成DNA样品的分子概况；以及
ii.生成基于所述分子概况对样品进行分类的报告；以及
b)显示所述报告的计算机屏幕。
38.实施方案37的系统，其中所述至少一种多态性的存在基于所述DNA样品的测定结果，该结果被输入数据库中。
39.实施方案37-38的系统，其进一步包括关于所述结果的输入。
40.实施方案37-39的系统，其中所述至少一种多态性选自表1-14中的任一个。
41.实施方案37-41的系统，其中所述至少一种多态性包括rs1006026(SEQ ID NO:4)、rs911605(SEQ ID NO:2)处的多态性和与其连锁不平衡的多态性中的至少一种。
42.实施方案41的系统，其中所述rs1006026处的多态性是纯合的。
定义
在以下的描述中，阐述某些具体的细节以便提供对不同实施方案的透彻理解。然而，本领域技术人员应当理解，所提供的实施方案可以在没有这些细节的情况下实施。除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变化形式，如“包含”和“含有”，应被解释为开放式的包含性含义，即“包括但不限于”。除非上下文另有明确规定，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。还应当注意，除非上下文另有明确规定，否则术语“或”通常以包括“和/或”的含义使用。此外，本文提供的标题仅仅是为了方便起见，并非解释请求保护的实施方案的范围或含义。
当在此用来相对于参考序列描述氨基酸序列或核酸序列时，如本文所用的术语“同源的”、“同源性”或“同源性百分比”可使用由Karlin和Altschul(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2264-2268,1990，在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5877,1993中修改)描述的公式来确定。这样的公式被并入Altschul等人(J Mol Biol.1990年10月5日；215(3):403-10；Nucleic Acids Res.1997年9月1日；25(17):3389-402)的基本局部比对检索工具(BLAST)程序中。序列的同源性百分比可以使用到本申请的申请日为止最新版本的BLAST来确定。序列的同一性百分比可以使用到本申请的申请日为止最新版本的BLAST来确定。
本文使用术语“增加的”或“增加”通常表示增加统计学显著的量。在一些实施方案中，术语“增加的”或“增加”表示与参考水平相比增加至少10％，例如，与参考水平、标准或对照相比，增加至少约10％，至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或可达并包括增加100％，或10-100％之间的任何增加。“增加”的其他示例包括与参考水平相比增加至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1000倍或更多。
本文使用术语“降低的”或“降低”通常表示降低统计学显著的量。在一些实施方案中，“降低的”或“降低”表示与参考水平相比降低至少10％，例如，与参考水平相比降低至少约20％，或至少约30％，或至少约40％，或至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或可达并包括降低100％(例如，与参考水平相比不存在的水平或无法检测到的水平)，或10-100％之间的任何降低。在植物或症状的语境中，这些术语表示该水平的统计学显著降低。例如，降低可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或更多，并且优选地降低到对于没有给定疾病的个体的正常范围内所接受的水平。
术语“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物的非限制性实例包括哺乳纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一方面，该哺乳动物是人。如本文所用的术语“动物”包括人类和非人类动物。在一个实施方案中，“非人类动物”是哺乳动物，例如啮齿类动物，如大鼠或小鼠。在一些情况下，人类受试者是“患者”，如本文所用，其指可以被诊断为患有本文所公开的疾病或病况的受试者。
如本文所用的术语“基因”是指编码单个蛋白质或RNA的核酸区段(也称为“编码序列”或“编码区”)，其任选地与相关联的调节区如启动子、操纵子、终止子等在一起，该调节区可以位于编码序列的上游或下游。本文提及的“遗传基因座”是基因内的特定位置。
本文所公开的术语“基因型”是指个体基因组内的多核苷酸序列的化学组成。在一些实施方案中，该基因型包含单核苷酸多态性(SNP)和/或插入缺失(多核苷酸序列内核碱基的插入或缺失)。在一些实施方案中，特定SNP或插入缺失的基因型是杂合的。在一些实施方案中，特定SNP或插入缺失的基因型是纯合的。
如本文所用的“多态性”是指与参考群体中的核酸序列相比，核酸序列的异常(例如，突变)或(例如，插入/缺失)。在一些实施方案中，多态性在参考群体中是常见的。在一些实施方案中，多态性在参考群体中是罕见的。
本文所公开的术语“单核苷酸多态性”或SNP是指多核苷酸序列内的单个核苷酸的变异。该术语不应解释为对给定群体中SNP的频率施加限制。SNP的变异可具有多种不同形式。SNP的单一形式被称为等位基因。SNP可以是单、双、三或四等位基因的。SNP可包括“风险等位基因”、“保护性等位基因”，也可以都不包含。举例来说，从5'至3'读取的参考多核苷酸序列是TTACG。(5'-TTACG-3'的)等位基因位置3处的SNP包含参考等位基因“A”到非参考等位基因“C”的置换。如果SNP的“C”等位基因与发展出表型性状的可能性增加相关，则该等位基因被认为是“风险”等位基因。然而，相同的SNP还可以在位置3处包含“A”等位基因到“T”等位基因的置换。如果SNP的T等位基因与发展出表型性状的可能性降低相关，则该等位基因被认为是“保护性”等位基因。在至少1％的给定群体中可能观察到SNP。在一些实施方案中，SNP由“rs”编号表示，其指到本专利申请的申请日为止，在dbSNP生物信息学数据库中一个或多个提交的SNP的参考簇的登录号，并且其包括在包含5'至3'的核碱基总数的序列内。在一些实施方案中，可以通过dbSNP序列内的SNP(核碱基)的位置进一步定义SNP，其位置总是参考序列的5’长度加1。在一些实施方案中，SNP被定义为参考基因组中的基因组位置和等位基因改变(例如，参考人类基因组版本37中从G等位基因到A等位基因的位置234,123,567的7号染色体)。在一些实施方案中，SNV被定义为在本文公开的序列中用[方括号]或“N”标识的基因组位置。
如本文所公开的术语“插入缺失”是指多核苷酸序列内的核碱基的插入或缺失。插入缺失可以是单、双、三或四等位基因的。对于表型性状，插入缺失可以是“风险”、“保护性的”，或者两者都不是。在一些实施方案中，插入缺失由“rs”编号表示，其指到本专利申请的申请日为止，在dbSNP生物信息学数据库中一个或多个提交的插入缺失的参考簇的登录号，并且其包括在包含5'至3'的核碱基总数的序列中。在一些实施方案中，可以通过dbSNP序列内的插入/缺失的位置进一步定义插入缺失，其位置总是参考序列的5’长度加1。在一些实施方案中，插入缺失被定义为参考基因组中的基因组位置和等位基因改变。在一些实施方案中，插入缺失被定义为在本文公开的序列中用[方括号]或“N”标识的基因组位置。
如本文所用的“单元型”涵盖一组倾向于在参考群体中一起遗传的一个或多个基因型。在一些实施方案中，单元型包含特定的多态性或与其连锁不平衡(LD)的另一种多态性。
如本文所用的“连锁不平衡”或“LD”是指给定群体中不同基因座处的等位基因或插入缺失的非随机关联。LD可由D’值定义，该值对应于群体中观察到的和预期的等位基因或插入缺失频率之间的差异(D＝Pab-PaPb)，其按D的理论最大值进行缩放。LD可由r2值定义，该值对应于群体中观察到的和预期的风险单位频率之间的差异(D＝Pab-PaPb)，其按不同基因座的单个频率进行缩放。在一些实施方案中，D’包括至少0.20。在一些实施方案中，r2包括至少0.70。
如本文所用的术语“医学上难治性的”或“难治性的”是指标准治疗无法诱导疾病的缓解。在一些实施方案中，该疾病包括本文公开的炎性疾病。难治性炎性疾病的非限制性实例包括难治性克罗恩病和难治性溃疡性结肠炎(例如，mrUC)。标准治疗的非限制性实例包括糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗(vedolizumab))、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗(ustekinumab))、沙利度胺和细胞毒素。
如本文所用的术语“治疗”和“处理”是指减轻或消除病症、疾病或病况，或一种或多种与该病症、疾病或病况相关的症状；或减轻或根除该病症、疾病或病况的病因本身。治疗的理想效果可包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接的病理后果、预防转移、降低疾病进展的速度、改善或缓和疾病状态，以及缓解或预后改善。
术语“治疗有效量”是指化合物或疗法在施用时足以防止病症、疾病或疾病状况的一种或多种症状的发展或在一定程度上将其减轻的量；或足以引起研究人员、兽医、医生或临床医生所寻求的细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物的量。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与药物制剂的其他成分相容的意义上来讲，组分可以是“药学上可接受的”。它还适合与人和动物的组织或器官接触使用，而没有过度的毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其他问题或并发症，对应合理的受益/风险比。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版；Rowe等人编著,The Pharmaceutical Press and the American PharmaceuticalAssociation:2005；和Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版；Ash and Ash编著,Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation,Gibson编著,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2004。
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物与其他化学组分如稀释剂或载体的混合物。该药物组合物可以有助于将该化合物施用于生物体。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。
如本文所用的术语“炎性肠病”或“IBD”是指胃肠道的胃肠病症。IBD的非限制性实例包括克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、未定型结肠炎(IC)、显微镜下结肠炎、改道性结肠炎、Behcet病和其他不确定形式的IBD。在一些情况下，IBD包括纤维化、纤维狭窄、狭窄性和/或穿透性疾病、阻塞性疾病或难治性疾病(例如，mrUC，难治性CD)、肛周CD或其他复杂形式的IBD。
“样品”的非限制性实例包括可从中获得核酸和/或蛋白质的任何材料。作为非限制性实例，其包括全血、外周血、血浆、血清、唾液、粘液、尿液、精液、淋巴液、粪便提取物、颊拭子、细胞或其他体液或组织，包括但不限于通过手术活检或手术切除获得的组织。在各个实施方案中，样品包括来自大肠和/或小肠的组织。在各个实施方案中，大肠样品包括盲肠、结肠(升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠)、直肠和/或肛管。在一些实施方案中，小肠样品包括十二指肠、空肠和/或回肠。或者，可以通过原代患者来源的细胞系获得样品，或者以保存样品或新鲜冷冻样品的形式归档患者样品。
术语“生物标志物”包括受试者中可测量的物质，其存在、水平或活性指示现象(例如，表型表达或活性；疾病，病况，疾病或病况的亚临床表型，感染；或环境刺激)。在一些实施方案中，生物标志物包括基因、基因表达产物(例如，RNA或蛋白质)或细胞类型(例如，免疫细胞)。
如本文所用的术语“血清学标志物”是指代表受试者中抗原反应的一种类型的生物标志物，其可以在受试者的血清中检测到。在一些实施方案中，血清学标志物包括针对各种真菌抗原的抗体。血清学标志物的非限制性实例包括抗酿酒酵母抗体(ASCA)、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、大肠杆菌外膜孔蛋白C(OmpC)、抗限制性马拉色菌(Malasseziarestricta)抗体、抗厚皮病马拉色菌(Malassezia pachydermatis)抗体、抗糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)抗体、抗Malassezia globasa抗体、抗白色枝孢(Cladosporiumalbicans)抗体、抗昆布二糖抗体(ALCA)、抗壳二糖抗体(ACCA)、抗昆布多糖抗体、抗壳多糖抗体、pANCA抗体、抗-I2抗体和抗Cbir1鞭毛蛋白抗体。
如本文所用的术语“微生物组”及其变化形式描述了处于受试者胃肠道的细菌、真菌、原生生物和病毒的群体和相互作用。与健康受试者相比，患有IBD的受试者可具有微生物组的存在、不存在、过量、减少或其组合。
如本文所用的术语“无反应”或“反应丧失”是指受试者或患者对标准治疗(例如，抗TNF疗法)的诱导无反应，或在该疗法成功诱导后经历对标准治疗的反应丧失的现象。标准治疗的诱导可包括1、2、3、4或5个剂量的治疗。疗法的“成功诱导”可以是初始治疗反应或由该疗法提供的益处。反应丧失的特征可在于在疗法成功诱导后重新出现与暴发相一致的症状。
实施例
虽然本文已经示出并描述了优选实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离提供的实施方案的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，可以使用本文所述的实施方案的各种替代方案。
实施例1：基因型的鉴定
在Cedars-Sinai Inflammatory Bowel Disease Centers招募IBD患者。每名患者的诊断均基于标准的内窥镜、组织学和放射照相特征。入组时从患者采集血液样品。还从没有IBD的个体收集血液样品。在Cedars-Sinai Medical Center，使用Illumina全基因组阵列按照制造商的方案(Illumina，San Diego,CA)对收集的所有样品进行基因型分型。如果有以下情况，则将标志物/SNP排除在分析之外：对照中的Hardy–Weinberg平衡存在偏差，p≤0.0001；SNP中的缺损>2％，并且次要等位基因频率<1％。使用血统身份鉴定相关个体(Pi-hat评分>0.25)，并将其排除在分析之外(PLINK)。使用混合物对所有个体生成种族比例估计值。分析中仅包括通过混合物鉴定为高加索人(比例<0.75)的受试者。
使用基于基因的单核苷酸多态性(SNP)标志物，对高加索人群体进行了涉及炎性肠病(IBD)、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的多个大规模病例对照相关性研究。这些研究包括在Cedars-Sinai Inflammatory Bowel Disease Centers招募的患者，他们患有炎性肠病(IBD)(n＝9360)、克罗恩病(CD)(n＝7965)和溃疡性结肠炎(UC)(n＝6864)。这些研究还包括来自国际炎性肠病遗传学联盟(International Inflammatory Bowel DiseasesGenetic Consortium，IIBDGC)的GWAS数据。P值截断值采用0.05。表2提供了被鉴定为与IBD相关的SNP。表1提供了被鉴定为与CD相关的SNP。表3提供了被鉴定为与UC相关的SNP。显示rs911605内的等位基因“A”(rs911605A)与IBD(P＝5.21x10-4)、克罗恩病(CD)(rP＝1.70x10-3)和溃疡性结肠炎(UC)(P＝4.54x10-2)显著相关。显示rs1006026G与IBD(P＝6.67x10-1)、CD(P＝4.43x10-1)和UC(P＝8.92x10-1)中等相关。
实施例2：小肠切除术中的eQTL将多态性鉴定为在功能上与CD30L蛋白表达相关
在Cedars-Sinai Inflammatory Bowel Disease Centers招募了85名接受过小肠切除术的克罗恩病(CD)高加索人患者。每名患者的诊断均基于标准的标准的内窥镜、组织学和放射照相特征。根据被诊断为患有CD且接受过针对该疾病的小肠切除术来选择患者。手术后从小肠切除的非累及组织切片中收集组织活检样品。对这些样品进行了表达定量性状基因座定位(eQTL)。表13提供了与CD30的降低相关的多态性。表14提供了与CD30的增加相关的多态性。在组织样品中，负β值表示基因表达的减少，而正β值表示基因表达的增加。对于多态性rs911605(SEQ ID NO:2)和rs1006026(SEQ ID NO:4)观察到正β值。图1显示，与不携带风险等位基因或“非风险，GG”的个体(X＝0)相比，使用顺式-eQTL，rs911605(P＝4.41x10-4)-rs911605A(X＝1)或rs911605AA(X＝2)内的风险等位基因“A”与小肠中TNFSF8mRNA的表达增加相关。不受任何特定理论的束缚，这强烈提示这些多态性的表达与患有CD的受试者中CD30L蛋白表达的增加相关。CD30L增加被定义为相对于未患病个体或未患病个体群体的对照CD30L平均水平+2个标准偏差。
实施例3.多态性表达影响外周血中CD30L和促炎性细胞因子的表达和功能
在Cedars-Sinai Inflammatory Bowel Disease Centers招募克罗恩病(CD)患者。每名患者的诊断均基于标准的内窥镜、组织学和放射照相特征。根据被诊断为患有CD来选择患者。入组时从患者收集外周血样品。在标准Ficoll-Hypaque密度梯度上分离外周血单个核细胞(PBMC)。在上调CD30L(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和离子霉素)或CD30(抗CD3抗体和抗CD28抗体)的条件下体外刺激PBMC 72小时。在6、24和72小时时收集上清液以分析细胞因子，并在72小时后收集细胞，并通过流式细胞术分析CD30和CD30L的表达。在携带(纯合或杂合)rs911605(rs911605A或rs911605AA)风险多态性的受试者中，T细胞和B细胞均表达水平增加的CD30L(图2)。对培养物上清液中TNF-α、白介素6(IL-6)和干扰素-γ(IFN-γ)的分析表明，来自携带rs911605多态性的患者的细胞在刺激后产生水平升高的促炎性细胞因子(图3-5)。不受任何特定理论的束缚，这些发现高度提示包含rs911605A或rs911605AA的基因型与IBD发病机理中涉及的CD30L和促炎性细胞因子的表达增加相关。
实施例4.可溶性CD30(sCD30)水平与携带细化患者选择基因型的受试者中T细胞和B细胞上的CD30L表达相关
在上调CD30L(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和离子霉素)或CD30(抗CD3抗体和抗CD28抗体)的条件下体外刺激PBMC 72小时。在72小时时收集上清液以供分析sCD30，并在72小时后收集细胞，并通过流式细胞术分析CD30和CD30L的表达。分析表明，在遗传细化的患者群体(rs911605AA+rs1006026GG)中，sCD30水平与T细胞和B细胞上的CD30L表达相关。图6A显示了在由rs911605AA+rs1006026AA/GA/GG定义的遗传细化的患者群体中，sCD30水平与T细胞上的CD30L表达相关。图6B显示了在由rs911605AA+rs1006026GA/GG定义的遗传细化的患者群体中，sCD30水平与T细胞上的CD30L表达相关。图6C显示了在由rs911605AA+rs1006026GG定义的遗传细化的患者群体中，sCD30水平与T细胞上的CD30L表达相关。图7A显示了在由rs911605AA+rs1006026AA/GA/GG定义的遗传细化的患者群体中，sCD30水平与B细胞上的CD30L表达相关。图7B显示了在由rs911605AA+rs1006026GA/GG定义的遗传细化的患者群体中，sCD30水平与B细胞上的CD30L表达相关。图。图7C显示了在由rs911605AA+rs1006026GG定义的遗传细化的患者群体中，sCD30水平与B细胞上的CD30L表达相关。
实施例5.多态性与炎性肠病的亚临床表型(Cedars-Sinai群组)相关
在Cedars-Sinai Inflammatory Bowel Disease Centers招募IBD患者。每名患者的诊断均基于标准的内窥镜、组织学和放射照相特征。入组时从患者收集血液样品。还从没有IBD的个体收集血液样品。在Cedars-Sinai Medical Center，使用Illumina全基因组阵列按照制造商的方案(Illumina，San Diego,CA)对收集的所有样品进行基因型分型。如果有以下情况，则将标志物/SNP排除在分析之外：对照中的Hardy–Weinberg平衡存在偏差，p≤0.0001；SNP中的缺损>2％，并且次要等位基因频率<1％。使用血统身份鉴定相关个体(Pi-hat评分>0.25)，并将其排除在分析之外(PLINK)。使用混合物对所有个体生成种族比例估计值。分析中仅包括通过混合物鉴定为高加索人(比例<0.75)的受试者。
与血清学相关的多态性
从所有患者获得血清样品，并测试是否存在针对酿酒酵母(ASCA)和Cbir1鞭毛蛋白的抗体。在Cedars-Sinai Medical Center，使用Illumina全基因组阵列按照制造商的方案(Illumina，San Diego,CA)对从患者收集的血液样品进行基因型分型。表6中提供的结果显示，在诊断为溃疡性结肠炎的患者中，多态性与ASCA的存在显著相关。如表7所示，结果还表明，在诊断为溃疡性结肠炎的患者中，多态性与抗-Cbir1抗体的存在显著相关。
与针对抗TNF疗法的反应丧失相关的多态性
在Cedars-Sinai Medical Center，使用Illumina全基因组阵列按照制造商的方案(Illumina，San Diego,CA)对从抗TNF疗法反应继发丧失的UC患者(n＝99)收集的血液样品进行基因型分型。继发无反应或“反应丧失”是指抗TNF疗法成功诱导后在维持期间的反应丧失。表4提供了与UC患者针对抗TNF疗法的反应丧失相关的多态性列表。
与原发性硬化性胆管炎相关的多态性
在Cedars-Sinai Medical Center，使用Illumina全基因组阵列按照制造商的方案(Illumina，San Diego,CA)对从患有原发性硬化性胆管炎(PSC)的UC患者(n＝115)收集的血液样品进行基因型分型。表5提供了与UC患者中的PSC相关的多态性列表。
与首次手术时间和第二次手术时间相关的多态性
在Cedars-Sinai Medical Center，使用Illumina全基因组阵列按照制造商的方案(Illumina，San Diego,CA)对从接受首次手术(通常是小肠切除术)的CD患者(n＝1091)收集的血液样品进行基因型分型。对从接受第二次手术的UC患者(n＝181)采集的血液样品进行基因型分型。首次手术被定义为从首次诊断出CD到首次手术干预以治疗CD之间的时间。第二手术被定义为从首次手术到第二次手术干预以治疗CD之间的时间。表8和表9分别提供了CD患者中分别与较快的首次手术时间、较快的第二次手术时间相关的多态性列表。
与帕内特细胞缺陷相关的多态性
在Cedars-Sinai Medical Center，使用Illumina全基因组阵列按照制造商的方案(Illumina，San Diego,CA)对从CD患者收集的血液样品进行基因型分型，所述患者具有D0(n＝297)、D1234(n＝297)、D2(n＝297)、D3(n-297)和D5(n＝155)帕内特细胞表型，如VanDussen等人,Genetic Variants Synthesize to Produce Paneth Cell PhenotypesThat Define Subtypes of Crohn’s Disease,Gastroenterology 2014；146:200-209所确定的。表10提供了与CD患者中上述帕内特细胞表型相关的多态性列表。
与血栓发展相关的多态性
在Cedars-Sinai Medical Center，使用Illumina全基因组阵列按照制造商的方案(Illumina，San Diego,CA)对从具有血栓形成的UC患者(n＝116)收集的血液样品进行基因型分型。表11提供了与US患者中的上述血栓形成相关的多态性列表。
与狭窄性和/或穿透性疾病相关的多态性
在Cedars-Sinai Medical Center，使用Illumina全基因组阵列按照制造商的方案(Illumina，San Diego,CA)对从CD患者收集的血液样品进行基因型分型，所述患者在小肠回肠中具有非狭窄性和非穿透性疾病(n＝2906)、在回肠中具有狭窄性和穿透性疾病(n＝6002)以及在肠的回结肠区域中具有狭窄性和穿透性疾病(n＝6064)。表12提供了与CD患者中的狭窄性和/或穿透性疾病相关的多态性列表。
实施例6.通过定量聚合酶链反应(qPCR)的基因型分型
通过定量聚合酶链反应(qPCR)确定受试者中rs911605A基因型的存在与否。任选地，受试者中rs1006026G的存在或不存在通过qPCR来确定。受试者呈现出阻塞性克罗恩病。
从受试者的血清样品中纯化基因组DNA。将DNA等分到PCR板的孔或PCR管中。制备包含引物(SEQ ID NO:9、10)和可选的(SEQ ID NO:11、12)和TaqMan主混合物的混合物，并将一份混合物添加到包含DNA的PCR孔或管中。qPCR如下进行：95℃持续10分钟；95℃15秒和60℃ 1分钟的40个循环；并在4℃下保持。报告染料是FAM，且猝灭染料是MGB-NFQ。
评估达到循环阈值(Ct)所需的循环数，其中低于30个循环的Ct值表示存在该基因型。受试者的Ct值低于30个循环。
实施例7.采用抗CD30L抗体的治疗
使用选自以下的抗CD30L抗体治疗具有实施例3的rs911605A基因型的受试者：包含以下HC可变域和LC可变域的抗体：包含SEQ ID NO:136的HC可变域和包含SEQ ID NO:137的LC可变域，包含SEQ ID NO:138的HC可变域和包含SEQ ID NO:139的LC可变域，包含SEQID NO:140的HC可变域和包含SEQ ID NO:141的LC可变域，包含SEQ ID NO:142的HC可变域和包含SEQ ID NO:143的LC可变域，包含SEQ ID NO:144的HC可变域和包含SEQ ID NO:145的LC可变域，包含SEQ ID NO:146的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQID NO:147的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:148的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:149的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:150的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQID NO:151的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:152的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:153的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域。
实施例8.可溶性CD30的定量
从来自受试者的血清样品中确定可溶性CD30的量。该测定采用包被在96孔板上的人CD30特异性抗体。将标准品和来自受试者的样品吸移到孔中，并使样品中存在的CD30通过固定的抗体与孔结合。洗涤孔并加入生物素化的抗人CD30抗体。洗去未结合的生物素化抗体后，将HRP缀合的链霉抗生物素移液至孔中。再次洗涤孔，将TMB底物溶液添加至孔中，并且显色与结合的CD30的量成比例。终止溶液将颜色从蓝色变为黄色，并在450nm下测量颜色的强度。通过与标准曲线进行比较来确定来自受试者的样品中CD30的量。如果受试者的CD30水平升高，则接受治疗，该水平的升高可以由相对于未患病个体或未患病个体群体的对照平均值+2个标准差来定义。
实施例9.采用抗CD30L抗体的治疗
使用选自以下的抗CD30L抗体治疗CD30升高的受试者：包含以下HC可变域和LC可变域的抗体：包含SEQ ID NO:136的HC可变域和包含SEQ ID NO:137的LC可变域，包含SEQID NO:138的HC可变域和包含SEQ ID NO:139的LC可变域，包含SEQ ID NO:140的HC可变域和包含SEQ ID NO:141的LC可变域，包含SEQ ID NO:142的HC可变域和包含SEQ ID NO:143的LC可变域，包含SEQ ID NO:144的HC可变域和包含SEQ ID NO:145的LC可变域，包含SEQID NO:146的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:147的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:148的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:149的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQID NO:150的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:151的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:152的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域，包含SEQ ID NO:153的HC可变域和包含SEQ ID NO:154的LC可变域。
实施例10.1A期临床试验
进行了1期临床试验，以评价抗CD30L抗体在患有rs911605A阳性克罗恩病的受试者(SEQ ID NO:1的位置501处的“A”的携带者)中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
单递增剂量(SAD)臂(arm)：每组中的受试者(根据存在或不存在rs911605A基因型对受试者进行分组)接受单剂量的抗体或安慰剂。示例性剂量为1、3、10、30、100、300、600和800mg抗体。在预定时间内进行行安全性监测和PK评估。基于PK数据的评价，如果认为抗体耐受性良好，则在同一组受试者或另一组健康受试者中进行剂量递增。继续剂量递增，直至达到最大剂量，除非达到预定的最大暴露量或出现明显的不耐受副作用。
多递增剂量(MAD)臂(arm)：每组中的受试者(根据存在或不存在rs911605A基因型对受试者进行分组)接受多剂量的抗体或安慰剂。剂量水平和给药间隔被选择为根据SAD数据预测为安全的剂量水平和给药间隔。选择剂量水平和给药频率，以在体循环中达到维持稳定状态数天的治疗药物水平，以允许监测合适的安全性参数。收集并分析样品，以确定PK谱。
入组标准：患有阻塞性克罗恩病、年龄在18至55岁之间的无生育能力的受试者。无生育能力的女性受试者必须至少满足以下条件之一：(1)达到绝经后状态，定义为：连续至少12个月停止常规月经，无其他病理或生理原因；绝经后女性的血清促卵泡激素(FSH)水平在实验室参考范围内；(2)曾进行有记录的子宫切除术和/或双侧卵巢切除术；(3)有医学上证实的卵巢功能衰竭。所有其他女性受试者(包括输卵管结扎的女性和未进行有记录的子宫切除术、双侧卵巢切除术和/或卵巢功能衰竭的女性)将被认为具有生育能力。身体质量指数(BMI)为17.5至30.5kg/m2；体重>50kg(110磅)。亲笔签名并注明日期的知情同意书文件的证据，表明已告知受试者(或法定代表)该研究的所有相关方面。
选择两组受试者：具有rs911605A基因型的受试者，和缺乏该基因型的受试者。
排除标准：临床上有意义的血液学、肾脏、内分泌、肺、胃肠、心血管、肝、精神病学、神经病学或变应性疾病(包括药物变态反应，但不包括未治疗的、无症状的、给药时的季节性变态反应)或非克罗恩病的证据或历史。在历史上或当前具有以下任何血清学检验阳性结果的受试者：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗体(HBcAb)、抗丙型肝炎抗体(HCV Ab)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。对治疗药物有变态反应或过敏反应史的受试者。在第一剂研究药物之前30天内(或根据当地要求确定，以较长者为准)或对于生物制剂在之前5个半衰期或180天内，采用研究药物进行治疗。妊娠女性；哺乳期女性；和具有生育能力的女性。
主要结果评价指标：剂量限制或不耐受性治疗相关不良事件(AE)的发生率[时间范围：12周]。治疗紧急AE(TEAE)的发生率、严重程度和因果关系，以及因治疗紧急不良事件而停药[时间范围：12周]。实验室检查结果异常的发生率和程度[时间范围：12周]。生命体征、血压(BP)和心电图(ECG)参数异常且临床相关的变化[时间范围：12周]。
次要结果评价指标：
单递增剂量：最大观察血浆浓度(Cmax)[时间范围：12周]。单递增剂量：达到最大观察血浆浓度的时间(Tmax)[时间范围：12周]。单递增剂量：从时间零到14天的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC14天)[时间范围：12周]。单递增剂量：从时间零外推到无限远时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf)[时间范围：12周]。单递增剂量：从时间零到最后可量化浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUClast)[时间范围：12周]。单递增剂量：剂量归一化的最大血浆浓度(Cmax[dn])[时间范围：12周]。单递增剂量：剂量归一化的从时间零外推到无限远时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCinf[dn])[时间范围：12周]。单递增剂量：剂量归一化的从时间零到最后可量化浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUClast[dn])[时间范围：12周]。单递增剂量：血浆衰减半衰期(t1/2)[时间范围：12周]。血浆衰减半衰期是血浆浓度降低一半所测得的时间。单递增剂量：平均停留时间(MRT)[时间范围：12周]。单递增剂量：稳态分布体积(Vss)[时间范围：6周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血液药物浓度的理论体积。稳态分布体积(Vss)是稳态下的表观分布体积。单递增剂量：全身清除率(CL)[时间范围：6]。CL是原料药从体内去除的速率的定量度量。
多递增剂量首次剂量：最大观察血浆浓度(Cmax)[时间范围：12周]。多递增剂量首次剂量：达到最大观察血浆浓度的时间(Tmax)[时间范围：12周]。多递增剂量首次剂量：从时间零到时间τ(给药间期，其中τ＝2周)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ)[时间范围：12周]。多递增剂量首次剂量：剂量归一化的最大血浆浓度(Cmax[dn])[时间范围：12周]。多递增剂量首次剂量：剂量归一化的从时间零到时间τ(给药间期，其中τ＝2周)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ[dn])[时间范围：12周]。血浆衰减半衰期(t1/2)[时间范围：12周]。血浆衰减半衰期是血浆浓度降低一半所测得的时间。多递增剂量首次剂量：平均停留时间(MRT)[时间范围：12周]。表观分布体积(Vz/F)[时间范围：12周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血浆药物浓度的理论体积。口服剂量后的表观分布体积(Vz/F)受吸收分数的影响。多递增剂量首次剂量：稳态分布体积(Vss)[时间范围：12周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血液药物浓度的理论体积。稳态分布体积(Vss)是稳态下的表观分布体积。多递增剂量首次剂量：表观口服清除率(CL/F)[时间范围：12周]。药物的清除率是药物通过正常生物学过程代谢或消除的速率的度量。口服剂量后获得的清除率(表观口服清除率)受所吸收的剂量分数的影响。清除率是通过群体药代动力学(PK)建模估算的。药物清除率是原料药从血液中去除的速率的定量度量。多递增剂量首次剂量：全身清除率(CL)[时间范围：12周]。CL是原料药从体内去除的速率的定量度量。
多递增剂量多剂量：最大观察血浆浓度(Cmax)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：达到最大观察血浆浓度的时间(Tmax)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：从时间零到时间τ(给药间期，其中τ＝2周)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：剂量归一化的最大血浆浓度(Cmax[dn])[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：剂量归一化的从时间零到时间τ(给药间期，其中τ＝2周)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ[dn])[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：血浆衰减半衰期(t1/2)[时间范围：12周]。血浆衰减半衰期是血浆浓度降低一半所测得的时间。多递增剂量多剂量：表观分布体积(Vz/F)[时间范围：12周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血浆药物浓度的理论体积。口服剂量后的表观分布体积(Vz/F)受吸收分数的影响。多递增剂量多剂量：稳态分布体积(Vss)[时间范围：12周]。分布体积被定义为药物总量需要均匀分布以产生所需血液药物浓度的理论体积。稳态分布体积(Vss)是稳态下的表观分布体积。
多递增剂量多剂量：表观口服清除率(CL/F)[时间范围：12周]。药物的清除率是药物通过正常生物学过程代谢或消除的速率的度量。口服剂量后获得的清除率(表观口服清除率)受所吸收的剂量分数的影响。清除率是通过群体药代动力学(PK)建模估算的。药物清除率是原料药从血液中去除的速率的定量度量。多递增剂量多剂量：全身清除率(CL)[时间范围：12周]。CL是原料药从体内去除的速率的定量度量。多递增剂量多剂量：最小观察血浆谷浓度(Cmin)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：稳态下的平均浓度(Cav)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：观察到的累积比率(Rac)[时间范围：12周]。多递增剂量多剂量：峰谷波动(PTF)[时间范围：12周]。多递增剂量附加参数：在相应静脉内剂量下皮下给药的生物利用度的估计值(F)[时间范围：12周]。单递增剂量和多递增剂量的免疫原性：抗药物抗体(ADA)的产生[时间范围：12周]。
实施例11：1B期临床试验
进行1b期开放标签临床试验，以评价抗CD30L抗体对具有rs911605A基因型(SEQID NO:1的位置501处“A”的携带者)和阻塞性克罗恩病的患者的功效。
臂：向10名rs911605A阳性患者施用抗体。向5-10名rs911605A阴性患者施用抗体。实时监测患者。采用集中准备的内窥镜检查和活检，读取者不了解治疗的时间点和终点。
入组标准：选择两组受试者：具有rs911605A基因型的受试者，和缺乏rs911605A基因型的受试者。
主要结果评价指标：罗恩病的简单内窥镜检查评分(SESCD)、克罗恩病活动指数(CDAI)和患者报告的结果(PRO)。如果rs911605A基因型阳性组显示出比基线降低50％，则进行2a期临床试验。
入组标准：PRO进入标准：腹痛评分为2或更高，和/或大便频率评分为4或更高。主要结果为疼痛评分为0或1，大便频率评分为3或更低，并且与基线相比没有恶化。内窥镜检查进入标准：如果累及结肠，则SESCD回肠仅在评分为4和6时进入。主要内窥镜检查结果为平均SESCD的40-50％差异。
实施例12：2A期临床试验
进行2a期临床试验，以评价抗CD30L抗体对具有rs911605A基因型(SEQ ID NO:1的位置501处“A”的携带者)和阻塞性克罗恩病的患者的功效。
臂：每个臂(抗体和安慰剂臂)中有40名患者用抗体或安慰剂治疗12周。在以最高剂量治疗每组20名患者后进行期中分析，以寻找安慰剂与治疗组之间在主要结果(SESCD、CDAI和PRO相对于基线降低50％)方面的40-50％差异。
主要结果评价指标：罗恩病的简单内窥镜检查评分(SESCD)、克罗恩病活动指数(CDAI)和患者报告的结果(PRO)。
入组标准：PRO进入标准：腹痛评分为2或更高，和/或大便频率评分为4或更高。主要结果为疼痛评分为0或1，大便频率评分为3或更低，并且与基线相比没有恶化。内窥镜检查进入标准：如果累及结肠，则SESCD回肠仅在评分为4和6时进入。主要内窥镜检查结果为平均SESCD的40-50％差异。
虽然本文已经示出并描述了优选实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员将会想到许多改变、变化和替换，而不偏离本申请的范围。在实践本申请的范围时，可以采用本文所述实施方案的各种替代方案。

Claims (30)

1.一种抑制或降低受试者中的CD30配体活性或表达的方法，该方法包括：
a)选择患有或怀疑患有炎性疾病、纤维狭窄性疾病和纤维化疾病中的至少一种的受试者；
b)将所述受试者鉴定为在rs911605和rs1006026中的至少一个处具有多态性的基因型的携带者；以及
c)向所述受试者施用有效量的CD30配体抑制剂，以抑制或降低所述受试者中的CD30配体活性或表达。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述在rs911605处的多态性包含在rs911605(SEQID NO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因，并且其中所述在rs1006026处的多态性包含在rs1006026(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述基因型包含在rs911605处的多态性和在rs1006026处的多态性。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述在rs911605处的多态性包含在rs911605(SEQID NO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因，并且所述在rs1006026处的多态性包含在rs1006026(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因。
5.根据权利要求1所述的方法，其中将所述受试者鉴定为所述基因型的携带者包括：
a)使从所述受试者获得的包含遗传物质的样品与在标准杂交条件下能够与SEQ IDNO:1和SEQ ID NO:3中至少一个的核碱基400与核碱基600之间的至少10个连续核碱基杂交的核酸序列接触，其中所述至少10个连续核碱基包括SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:3中至少一个的位置501处的核碱基；以及
b)检测所述核酸序列与SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2中至少一个的核碱基400与核碱基600之间的至少10个连续核碱基之间的结合。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述CD30配体抑制剂是靶向CD30配体或CD30的抗体或抗原结合片段，或其组合。
7.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的肿瘤坏死因子配体超家族成员15(TL1A)抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述TL1A抑制剂是靶向TL1A的抗体或抗原结合片段拮抗剂。
9.一种治疗受试者的中度至重度克罗恩病的方法，该方法包括：
a)将患有克罗恩病(CD)的受试者鉴定为在rs911605和rs1006026中的至少一个处具有多态性的基因型的携带者，该基因型与受试者将发展为包括阻塞性CD在内的中度至重度形式的CD的风险相关；以及
b)向所述受试者施用治疗有效量的CD30配体活性或表达的抑制剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其进一步包括确定所述受试者是否具有或将发展出对标准治疗的无反应或反应丧失中的至少一种。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述标准治疗选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述在rs911605处的多态性包含在rs911605(SEQID NO:1)内的核碱基501处的“A”等位基因，并且其中所述在rs1006026处的多态性包含在rs1006026(SEQ ID NO:3)内的核碱基501处的“G”等位基因。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述基因型包含在rs911605处的多态性和在rs1006026处的多态性。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述CD30配体活性抑制剂是靶向CD30配体或CD30的抗体或抗原结合片段，或其组合。
15.根据权利要求9所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的肿瘤坏死因子配体超家族成员15(TL1A)抑制剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述TL1A抑制剂是靶向TL1A的抗体或抗原结合片段拮抗剂。
17.一种表征受试者中的炎性疾病的方法，该方法包括：
a)测定从患有炎性疾病的受试者获得的样品中的遗传物质，以检测是否存在包含rs911605和rsl006026中的至少一个的基因型；
b)如果在步骤(a)中检测到所述基因型的存在，则将所述炎性疾病表征为克罗恩病(CD)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(a)的测定样品中的遗传物质包括：
a)从所述遗传物质扩增SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6内的至少15个核碱基，所述至少15个核碱基包括在SEQ ID NO:5中的[A/G]或SEQ ID NO:6中的[A/G]所示的位置处的核碱基；以及
b)将包含含有SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中至少一个的核酸序列的核酸与所述遗传物质杂交。
19.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(a)的测定样品中的遗传物质包括：
a)从所述遗传物质扩增SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8内的至少15个核碱基，所述至少15个核碱基包括在SEQ ID NO:7中的[A/G]或SEQ ID NO:8中的[A/G]所示的位置处的核碱基；以及
b)将包含含有SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8中至少一个的核酸序列的核酸与所述遗传物质杂交。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述核酸包含可检测分子。
21.根据权利要求20所述的方法，其进一步包括如果所述炎性疾病在步骤(b)中被表征为中度至重度，则向所述受试者施用CD30配体活性或表达的抑制剂。
22.根据权利要求21所述的方法，所述CD30配体活性抑制剂是靶向CD30配体或CD30的抗体或抗原结合片段，或其组合。
23.根据权利要求21所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用有效量的肿瘤坏死因子配体超家族成员15(TL1A)抑制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述TL1A抑制剂是靶向TL1A的抗体或抗原结合片段拮抗剂。
25.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(b)的将所述炎性疾病表征为CD进一步包括将所述炎性疾病表征为对标准治疗是难治性的，该标准治疗选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述CD进一步被表征为阻塞性CD。
27.包含CD30配体抑制剂的化合物在治疗受试者中的用途，该受试者被鉴定为在SEQID NO:2内的核苷酸位置501处包含“A”等位基因、在SEQ ID NO:4内的核苷酸位置501处包含“G”等位基因或其组合的基因型的携带者。
28.包含CD30配体抑制剂和肿瘤坏死因子配体超家族成员15(TL1A)抑制剂的联合疗法在治疗受试者中的用途，该受试者被鉴定为在SEQ ID NO:2内的核苷酸位置501处包含“A”等位基因、在SEQ ID NO:4内的核苷酸位置501处包含“G”等位基因或其组合的基因型的携带者。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述CD30配体抑制剂和所述TL1A抑制剂分开施用于所述受试者。
30.根据权利要求27或权利要求28所述的用途，其中所述受试者被鉴定为具有或易于发展出对标准治疗的无反应或反应丧失中的至少一种，该标准治疗选自糖皮质激素、抗TNF疗法、抗a4-b7疗法(维多珠单抗)、抗IL12p40疗法(乌司奴单抗)、沙利度胺和细胞毒素。
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