JP2021532060A - 炎症性疾患を抱える患者の選択および処置のための方法ならびにシステム - Google Patents

炎症性疾患を抱える患者の選択および処置のための方法ならびにシステム Download PDF

Info

Publication number
JP2021532060A
JP2021532060A JP2020560463A JP2020560463A JP2021532060A JP 2021532060 A JP2021532060 A JP 2021532060A JP 2020560463 A JP2020560463 A JP 2020560463A JP 2020560463 A JP2020560463 A JP 2020560463A JP 2021532060 A JP2021532060 A JP 2021532060A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
antibody
binding fragment
antigen
fragment according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2020560463A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2019212899A5 (ja
Inventor
ビルズボロー，ジャニーン
ピー． マクガヴァン，ダーモット
タルガン，ステファン
ポダール，アルカ
ワトキンス，ジェフリー，ディー．
ディッカーソン，シンディー，ティー．
Original Assignee
シーダーズ—シナイ メディカル センター
シーダーズ―シナイ メディカル センター
プロメテウス バイオサイエンシーズ，インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シーダーズ—シナイ メディカル センター, シーダーズ―シナイ メディカル センター, プロメテウス バイオサイエンシーズ，インク． filed Critical シーダーズ—シナイ メディカル センター
Publication of JP2021532060A publication Critical patent/JP2021532060A/ja
Publication of JPWO2019212899A5 publication Critical patent/JPWO2019212899A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本明細書には、抗ＣＤ３０Ｌ抗体など、ＣＤ３０Ｌの活性または発現の阻害剤による処置に適した被験体を同定するための方法とシステムが記載される。本明細書に開示される方法とシステムは、ＣＤ３０Ｌの阻害剤が適切な処置とされる被験体の疾患または疾病を示す遺伝子型の存在に基づき、処置に適した被験体を同定する。典型的な疾病としてクローン病および原発性硬化性胆管炎の両方が挙げられる。本明細書に記載される遺伝子型の検出に使用される組成物、およびこれを使用する方法も、提供される。【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０１８年４月３０日出願の米国仮特許出願第６２／６６４，７２０号、２０１８年６月６日出願の米国仮特許出願第６２／６８１，５５７号、および２０１８年１２月２１日出願の米国仮特許出願第６２／７８４，１７９号に基づく利益を主張するものであり、これら出願はすべてその全体を参照することで本明細書に引用される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照により本明細書で引用される配列表を含んでいる。２０１９年４月１９日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーの名称は５２３８８−７４０＿６０１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは７，８６２，７１６バイトである。
影響を受けた莫大な数の個体、ならびに異質性疾患病因および様々な臨床症状が原因で、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患により世界中で相当な健康負荷が提起されている。このような疾患の１つは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。これには２つの一般的な形態としてクローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）がある。ＩＢＤは胃腸管の慢性再発性炎症性障害で構成される。ＩＢＤの発生が流行しており、米国だけでも３００万近くの個人に影響を及ぼしている。これら形態の各々には、ＣＤおよびＵＣ患者の亜母集団に存在する亜臨床的表現型として知られる様々な副疾病がある。このような疾病の１つは閉塞性のクローン病である。その原因は、腸壁内での瘢痕組織形成（線維狭窄（ｆｉｂｒｏｓｔｅｎｏｓｉｓ））および膨張を引き起こしかねない長期的な炎症による場合がある。この両方の転帰により狭窄すなわち閉塞が引き起こされる場合がある。これらは線維性または炎症性いずれかの狭窄として知られている。狭窄が重度の場合では腸が詰まる場合があり、腹痛、鼓脹、悪心、および便通不能が引き起こされる。
炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患に悩む患者に対する処置の選択肢はわずかである。ステロイドなどの既存の抗炎症性治療薬および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤は通常、ＩＢＤを処置する第１線処置として使用される。あいにく相当数の患者が、既存の抗炎症性治療薬、特にＴＮＦ阻害剤に対する反応の欠如または損失を経験する。これら患者は無効な抗炎症性治療薬で処置されているが、疾患は悪化してしまう。狭窄形成術（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｐｌａｓｔｙ）（腸の再形成）または切除（腸の除去）の形で行われる手術が、第１線治療に反応しない患者に対する唯一の処置選択肢である。ＩＢＤの外科的処置は侵襲的なものであり、吻合部漏出、感染症、および出血など、手術を受ける患者の推計３分の１に術後リスクを引き起こす。
ＩＢＤのような炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患の病因は、遺伝学的に影響を受けやすい宿主のある環境要因により引き起こされる場合がある未調節の免疫応答に関与していると考えられる。疾患病因および臨床経過の異質性は、処置およびその関連する副作用に対する様々な反応と合わせて、これら疾患を処置するオーダーメード医療方法が最良の処置戦略であることを示唆している。しかし、患者が利用可能なオーダーメード治療はごくわずかである。したがって、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患、ならびにそれらの亜臨床的表現型の処置のために標的とされた方法を同定する必要が存在し、かつ、任意の治療方法に反応する場合がある患者をその遺伝子型に基づき同定する確実な方法を開発することがさらに必要とされている。必要とされる方法はまた、疾患を進行させるリスクがあるとまだ診断されていない被験体を同定する。そのために予防的介入は、増えつつある健康負荷を減らすように処方することができる。
ＣＤ３０リガンド（ＣＤ３０Ｌ）は、遺伝子腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー８、すなわち（ＴＮＦＳＦ８）によりコードされるＣＤ３０のリガンドである。ＣＤ３０Ｌは腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーであり、細胞増殖およびサイトカイン産生を誘導する免疫細胞の共刺激において重要とされている。場合によっては、ＣＤ３０Ｌはインターロイキン６（ＩＬ−６）などの炎症促進性サイトカインに作用する。予備的研究で示唆されるところでは、ＣＤ３０Ｌ経路は、特に疾患の複雑な形態（例えば狭窄性、浸潤性、または閉塞性の疾患表現型など）を抱える患者のある部分集合において、ＩＢＤなどの炎症性、線維性、および線維性狭窄疾患の病因の有力な経路である。
本出願の態様は、ＣＤ３０Ｌの阻害剤により被験体の炎症性疾患を処置するための方法とシステムを提供する。場合によってはこのＣＤ３０Ｌ阻害剤は、同族抗原であるＣＤ３０とのＣＤ３０Ｌ相互作用に関連する生体応答を阻害し、弱め、またはその他の方法で妨げる。したがって、場合によってはＣＤ３０Ｌ阻害剤での処置は、ＣＤ３０リガンドもしくはＣＤ３０の発現または活性が関連する疾病を処置するのに有用である。
また本明細書には、炎症性、線維性、または線維性狭窄疾患に関連する、ＴＮＦＳＦ８遺伝子または遺伝子座にある多型およびそのハプロタイプが記載される。ＴＮＦＳＦ８多型は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）およびＩＢＤの様々な亜臨床的表現型に関連する場合がある。加えてこれらの多型は、ＣＤ３０Ｌの、および場合によってはＣＤ３０の発現に影響を及ぼす。本明細書に記載されるＴＮＦＳＦ８多型を含む遺伝子型は、ＩＢＤと診断されるか、または診断されない被験体から得たサンプル中で検出することができる。遺伝子型の検出は、既存の遺伝子型判定アッセイにより容易とされ、必要な時点で、または医療ケア施設で行うことができる。典型的な遺伝子型判定アッセイは、前記多型に特異的な核酸プローブを使用するハイブリダイゼーションアッセイを必要とする。
本明細書に記載される遺伝子型と、個体のある集団での臨床的および亜臨床的な表現型の発生との関連性の実用化が、本明細書で提供される。例えば本開示の遺伝子型は、被験体が炎症性疾患、線維性狭窄疾患、または線維性疾患を進行させるリスクを予測するために使用することができる。この遺伝子型はさらに、炎症性、線維性、または線維性狭窄疾患の一部の形態と診断された患者が、亜臨床的表現型などの重度の疾患を進行させるかどうかを予測するのに有用である。さらに、または代替的に、本明細書に開示される遺伝子型は、ＣＤ３０またはＣＤ３０Ｌの発現の変動に関連するものであり、このことは、場合により、標的とされたＣＤ３０Ｌ治療での処置に適した患者（例えば、ＣＤ３０Ｌの増加に関連する遺伝子型を保因する患者が、抗ＣＤ３０Ｌまたは抗ＣＤ３０の治療薬での処置に適している場合がある）を同定するために、前記遺伝子型を使用できることを意味する。典型的な疾病としてクローン病（ＣＤ）および原発性硬化性胆管炎の両方が挙げられる。場合によっては、本明細書に開示される表現型が被験体から得たサンプル中で検出される場合に、治療薬（例えばＣＤ３０Ｌ阻害剤、ＴＬ１Ａ阻害剤）が被験体に投与される。本明細書に開示される実用化のさらなる例として、量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）およびシーケンシング方法などの対象の遺伝子型を検出する研究所ベースの方法が挙げられる。
本明細書に開示される態様は、被験体のＣＤ３０リガンド活性もしくは発現を阻害または減少する方法を提供し、該方法は、（ａ）炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを患う、またはその疑いのある被験体を選択する工程と、（ｂ）ｒｓ９１１６０５及びｒｓ１００６０２６のうち少なくとも１つの多型を含む遺伝子型の保因者であると前記被験体を同定する工程と、（ｃ）前記被験体のＣＤ３０リガンド活性もしくは発現を阻害または減少するために有効量のＣＤ３０リガンドの阻害剤を前記被験体に投与する工程とを含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ９１１６０５の多型は、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１に「Ａ」アレルを含み、ｒｓ１００６０２６の多型は、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１に「Ｇ」アレルを含む。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型は、ｒｓ９１１６０５の多型、およびｒｓ１００６０２６の多型を含む。いくつかの実施形態では、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の多型は、ｒｓ９１１６０５内の核酸塩基５０１に「Ａ」アレルを含み、ｒｓ１００６０２６の多型は、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１に「Ｇ」アレルを含む。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型の保因者であると前記被験体を同定する工程は、（ａ）標準ハイブリダイゼーション条件下で、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のうち少なくとも１つの核酸塩基４００と核酸塩基６００との間の少なくとも１０の隣接核酸塩基にハイブリダイズ可能な核酸配列に、遺伝子材料を含む被験体から得たサンプルを接触させる工程であって、前記少なくとも１０の隣接核酸塩基がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のうち少なくとも１つの位置５０１に核酸塩基を含む、工程と、（ｂ）前記核酸配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のうち少なくとも１つの核酸塩基４００と核酸塩基６００との間の少なくとも１０の隣接核酸塩基との結合を検出する工程とを含む。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ３０リガンドの阻害剤は、ＣＤ３０リガンドもしくはＣＤ３０、あるいはその組み合わせを標的とする、抗体または抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、前記方法はさらに、追加の治療薬を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記追加の治療薬は、遺伝子の発現、または遺伝子発現産物の発現か活性のモジュレーターであり、前記遺伝子は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ・キナーゼ・キナーゼ・キナーゼ（ＭＡＰ４Ｋ４）、プロスタグランジンＥ受容体４（ＰＴＧＥＲ４）、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２、６−ビホスファターゼ３（ＰＦＫＦＢ３）、インターロイキン１８受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ１８ＲＡＰ）、アデニレートシクラーゼ７（ＡＤＣＹ７）、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）、Ｇタンパク質結合受容体６５（ＧＰＲ６５）、Ｓｐｒｏｕｔｙ関連ＥＶＨ１ドメイン含有２（ＳＰＲＥＤ２）、Ｓｒｃキナーゼ関連リンタンパク質２（ＳＫＡＰ２）、受容体相互作用セリン／トレオニンキナーゼ２（ＲＩＰＫ２）、およびＴＮＦリガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＮＦＳＦ１５）、ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）Ｇタンパク質は受容体３５（ＧＰＲ３５）、およびガスダーミンＢ（ＧＳＤＭＢ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記方法は、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＬ１Ａ）の有効量の阻害剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＴＬ１Ａの阻害剤は、ＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントのアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントは表１５に示される。
本明細書に開示される態様は、被験体の中等度から重度のクローン病を処置する方法を提供し、該方法は、（ａ）ｒｓ９１１６０５およびｒｓ１００６０２６のうち少なくとも１つの多型を含む遺伝子型の保因者であると、クローン病（ＣＤ）の被験体を同定する工程であって、前記遺伝子型は、閉塞性ＣＤを含むＣＤを中等度から重度の形態を被験体が進行させるリスクに関連する、工程と、（ｂ）ＣＤ３０リガンド活性または発現の治療上有効な量の阻害剤を前記被験体に投与する工程とを含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、被験体が、標準処置に対する無反応または反応損失のうち少なくとも１つを有し、またはそれを進行させるかを定める工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記標準処置は、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシンから成る群から選択される。いくつかの実施形態では、ｒｓ９１１６０５の多型は、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１に「Ａ」アレルを含み、ｒｓ１００６０２６の多型は、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１に「Ｇ」アレルを含む。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型は、ｒｓ９１１６０５の多型、およびｒｓ１００６０２６の多型を含む。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ３０リガンド活性の阻害剤は、ＣＤ３０リガンドもしくはＣＤ３０、あるいはその組み合わせを標的とする、抗体または抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、前記方法はさらに、追加の治療薬を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記追加の治療薬は、遺伝子の発現、または遺伝子発現産物の発現か活性のモジュレーターであり、前記遺伝子は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ・キナーゼ・キナーゼ・キナーゼ（ＭＡＰ４Ｋ４）、プロスタグランジンＥ受容体４（ＰＴＧＥＲ４）、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２、６−ビホスファターゼ３（ＰＦＫＦＢ３）、インターロイキン１８受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ１８ＲＡＰ）、アデニレートシクラーゼ７（ＡＤＣＹ７）、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）、Ｇタンパク質結合受容体６５（ＧＰＲ６５）、Ｓｐｒｏｕｔｙ関連ＥＶＨ１ドメイン含有２（ＳＰＲＥＤ２）、Ｓｒｃキナーゼ関連リンタンパク質２（ＳＫＡＰ２）、受容体相互作用セリン／トレオニンキナーゼ２（ＲＩＰＫ２）、およびＴＮＦリガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＮＦＳＦ１５）、ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）Ｇタンパク質は受容体３５（ＧＰＲ３５）、およびガスダーミンＢ（ＧＳＤＭＢ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記方法は、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＬ１Ａ）の有効量の阻害剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＴＬ１Ａの阻害剤は、ＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントのアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントは表１５に示される。
本明細書に開示される態様は、被験体の炎症性疾患を特徴づける方法を提供し、該方法は、（ａ）ｒｓ９１１６０５およびｒｓ１００６０２６のうち少なくとも１つを含む遺伝子型の有無を検出するために、炎症性疾患の患者から得たサンプル中の遺伝子材料を分析する工程と、（ｂ）前記遺伝子型の存在が工程（ａ）で検出された場合、前記炎症性疾患をクローン病（ＣＤ）として特徴づける工程とを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）のサンプル中の遺伝子材料を分析する工程は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６内の少なくとも１５の核酸塩基を前記遺伝子材料から増幅する工程であって、前記少なくとも１５の核酸塩基が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の［Ａ／Ｇ］またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の［Ａ／Ｇ］により示される位置に核酸塩基を含む、工程と、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のうち少なくとも１つを含む核酸配列を含む核酸を前記遺伝子材料にハイブリダイズする工程とを含む。いくつかの実施形態では、工程（ａ）のサンプル中の遺伝子材料を分析する工程は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８内の少なくとも１５の核酸塩基を前記遺伝子材料から増幅する工程であって、前記少なくとも１５の核酸塩基が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の［Ａ／Ｇ］またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の［Ａ／Ｇ］により示される位置に核酸塩基を含む、工程と、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８のうち少なくとも１つを含む核酸配列を含む核酸を前記遺伝子材料にハイブリダイズする工程とを含む。いくつかの実施形態では、前記核酸は検出可能な分子を含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、前記炎症性疾患が工程（ｂ）で中等度から重度と特徴づけられた場合に、ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ３０リガンド活性の阻害剤は、ＣＤ３０リガンドもしくはＣＤ３０、あるいはその組み合わせを標的とする、抗体または抗原結合フラグメントである。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）の前記炎症性疾患をＣＤと特徴づける工程は、前記炎症性疾患を、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療薬（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシンから成る群から選択される標準処置が無効なものとして特徴づける工程を含む。いくつかの実施形態では、前記ＣＤは、閉塞性ＣＤとさらに特徴づけられる。いくつかの実施形態では、前記方法はさらに、追加の治療薬を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記追加の治療薬は、遺伝子の発現、または遺伝子発現産物の発現か活性のモジュレーターであり、前記遺伝子は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ・キナーゼ・キナーゼ・キナーゼ（ＭＡＰ４Ｋ４）、プロスタグランジンＥ受容体４（ＰＴＧＥＲ４）、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２、６−ビホスファターゼ３（ＰＦＫＦＢ３）、インターロイキン１８受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ１８ＲＡＰ）、アデニレートシクラーゼ７（ＡＤＣＹ７）、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）、Ｇタンパク質結合受容体６５（ＧＰＲ６５）、Ｓｐｒｏｕｔｙ関連ＥＶＨ１ドメイン含有２（ＳＰＲＥＤ２）、Ｓｒｃキナーゼ関連リンタンパク質２（ＳＫＡＰ２）、受容体相互作用セリン／トレオニンキナーゼ２（ＲＩＰＫ２）、およびＴＮＦリガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＮＦＳＦ１５）、ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）Ｇタンパク質は受容体３５（ＧＰＲ３５）、およびガスダーミンＢ（ＧＳＤＭＢ）から成る群から選択される。いくつかの実施形態では、前記方法は、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＬ１Ａ）の有効量の阻害剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、ＴＬ１Ａの阻害剤は、ＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントのアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントは表１５に示される。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２内の核位置（ｎｕｃｌｅｏｐｏｓｉｔｉｏｎ）５０１に「Ａ」アレル、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４内の核位置５０１に「Ｇ」アレル、またはそれらの組み合わせを含む遺伝子型の保因者であると同定された被験体を処置するための、ＣＤ３０リガンドの阻害剤を含む化合物の使用。いくつかの実施形態では、前記被験体は、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療薬（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシンから成る群から選択される標準処置に対する無反応または反応損失のうち少なくとも１つを有する、またはそれを進行させる疑いがあると同定される。
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２内の核位置（ｎｕｃｌｅｏｐｏｓｉｔｉｏｎ）５０１に「Ａ」アレル、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４内の核位置５０１に「Ｇ」アレル、またはそれらの組み合わせを含む遺伝子型の保因者であると同定された被験体を処置するための、ＣＤ３０リガンドの阻害剤と腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＬ１Ａ）の阻害剤を含む併用療法の使用。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ３０リガンドの阻害剤および前記ＴＬ１Ａの阻害剤は、被験体に個別に投与される。いくつかの実施形態では、前記被験体は、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療薬（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシンから成る群から選択される標準処置に対する無反応または反応損失のうち少なくとも１つを有する、またはそれを進行させる疑いがあると同定される。いくつかの実施形態では、前記ＴＬ１Ａの阻害剤は、ＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントのである。いくつかの実施形態では、ＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントは表１５に示される。
リスクアレルを保因しない個体（「非リスク、ＧＧ」）と比較して、ｒｓ９１１６０５（Ｐ＝４．４１×１０−４）（ｒｓ９１１６０５Ａまたはｒｓ９１１６０５ＡＡ）内のリスクアレル「Ａ」が、シス形発現定量的形質遺伝子座（シス−ｅＱＴＬ）を使用した小腸の腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー８（ＴＮＦＳＦ８）ｍＲＮＡの発現増加に関連することを示す。 リスク遺伝子型を発現しない非リスク（「ＮＲ」）個体と比較して、ＣＤ３０Ｌタンパク質発現が、ｒｓ９１１６０５Ａまたはｒｓ９１１６０５ＡＡリスク遺伝子型を保因する被験体から得たサンプルのＴ細胞およびＢ細胞に対してアップレギュレートされることを示す。 リスク遺伝子型を発現しない非リスク（「ＮＲ」）個体と比較した、被験体から得たサンプルのインターフェロンγ（ＩＦＮ−ガンマまたはＩＦＮｇ）の発現の増加を示す。 リスク遺伝子型を発現しない非リスク（「ＮＲ」）個体と比較した、被験体から得たサンプルで腫瘍壊死因子α（ＴＮＦａ）の発現の増加を示す。 リスク遺伝子型を発現しない非リスク（「ＮＲ」）個体と比較した、被験体から得たサンプルのインターロイキン６（ＩＬ−６）の発現の増加を示す。 ＣＤ３０Ｌ発現が、ｒｓ９１１６０５ＡＡとｒｓ１００６０２６のＡＡ／ＧＡ／ＧＧの遺伝子型（Ａ）、ｒｓ９１１６０５ＡＡとｒｓ１００６０２６ＧＡ／ＧＧの遺伝子型（Ｂ）、およびｒｓ９１１６０５ＡＡとｒｓ１００６０２６ＧＧの遺伝子型（Ｃ）を含む、様々な遺伝子型を保因する患者集団中の可溶性ＣＤ３０（ｓＣＤ３０）のレベルと相関されることを示す。 リスク遺伝子型ｒｓ９１１６０５ＡＡとｒｓ１００６０２６ＡＡ／ＧＡ／ＧＧ（Ａ）、ｒｓ９１１６０５ＡＡとｒｓ１００６０２６ＧＡ／ＧＧ（Ｂ）、およびｒｓ９１１６０５ＡＡとｒｓ１００６０２６ＧＧ（Ｃ）が、Ｂ細胞中のｓＣＤ３０のレベルおよびＣＤ３０Ｌの割合と相関されることを示す。
本開示は、被験体の特定の遺伝子型の有無を検出する方法およびシステムを提供する。これらは場合によっては、ある疾患もしくは疾病の特定の処置のために被験体を選択すること、臨床的もしくは亜臨床的な表現型を発達させるリスクを同定すること、またはそれらの組み合わせに有用である。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型は、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）の多型、および随意にｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）の多型を含む。一例として、前記遺伝子型は、ｒｓ９１１６０５とｒｓ１００６０２６との両方に多型を含むハプロタイプである。場合によっては、特定の遺伝子型の存在は、被験体のＣＤ３０リガンド（ＣＤ３０Ｌ）の発現が上昇したことを示す。場合によっては、特定の遺伝子型の存在は、被験体の可溶性ＣＤ３０のレベルが上昇したことを示す。場合によっては、特定の遺伝子型の存在は、被験体の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーサイトカインＴＬ１Ａ（ＴＮＦＳＦ１５）の発現が上昇したことを示す。したがって、前記遺伝子型に陽性の被験体は、抗ＣＤ３０Ｌ抗体などのＣＤ３０Ｌ阻害剤での処置に適している場合がある。前記遺伝子型に陽性の被験体はまた、ＴＬ１Ａ阻害剤での処置に適している場合もある。例えば、ＣＤ３０Ｌ阻害剤およびＴＬ１Ａ阻害剤は、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つなど、ＣＤ３０Ｌ／ＣＤ３０またはＴＬ１Ａ活性に関連する疾患または疾病を処置するのに有用でもよい。炎症性疾患の非限定的な例として、胃腸管、肝臓、および胆嚢の疾患、クローン病（ＣＤ）が挙げられる。典型的な線維性疾患は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。
いくつかの実施形態では、被験体がｒｓ９１１６０５および／またはｒｓ１００６０２６に多型を有するか否かを同定するための方法およびシステムが、提供される。場合によっては、前記多型は、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の位置５０１に「Ａ」アレルを含む。場合によっては、前記多型は、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の位置５０１に「Ｇ」アレルを含む。典型的な方法として、多型を含む核酸配列の少なくとも一部（例えば少なくとも約１０の核酸塩基）にハイブリダイズ可能な核酸配列を含むプローブに被験体の遺伝子材料を接触させる工程を含む、ハイブリダイゼーションアッセイが挙げられる。一例として、方法は、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の少なくとも約１０の隣接核酸塩基を含むプローブに前記遺伝子材料を接触させる工程を含み、前記プローブは位置５０１に少なくとも核酸塩基を含む。別の例として、方法は、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の少なくとも約１０の隣接核酸塩基を含むプローブに前記遺伝子材料を接触させる工程を含み、前記プローブは位置５０１に少なくとも核酸塩基を含む。追加のプローブとして、本明細書に記載される配列に逆相補的、例えばＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜４のいずれかに逆相補的である配列を有するプローブが挙げられる。場合によっては、方法は、２つ以上のプローブ、例えばｒｓ９１１６０５の多型に特異的な１つ以上のプローブ、およびｒｓ１００６０２６の多型に特異的な１つ以上のプローブに遺伝子材料を接触させる工程を含む、多重アッセイを含む。適切なハイブリダイゼーションアッセイとして量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）が挙げられる。例えばｑＰＣＲはＴａｑＭａｎ（商標）アッセイである。
さらに、特定の遺伝子型またはハプロタイプ、例えばｒｓ９１１６０５および／またはｒｓ１００６０２６の多型の存在を検出するための組成物およびキットが提供される。場合によっては、前記キットは、被験体の遺伝子サンプルの遺伝子型を増幅および／または検出するように構成された、プライマーおよび／またはプローブなどの試薬を含む。場合によっては、前記キットはサンプル採取デバイスを備えている。そのようなデバイスの一部は、被験体の遺伝子材料を含むサンプルの入手に有用である。典型的な採取デバイスは綿棒である。サンプル採取に使用するために、ある方法は、検査される被験体の表面、例えば頬内部に前記綿棒を接触させる工程を含む。他の典型的な採取デバイスは、被験体から血液サンプルを採取するためのチューブである。場合によっては、前記チューブは、保存のため、および／または分析を容易にするために添加剤を含む。例えば前記チューブは、ヘパリン、シュウ酸カリウム、フッ化ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸ナトリウム、凝結を活性化もしくは減少させる試薬、血清を分離する試薬、またはそれらの組み合わせを含む。
さらに、ＣＤ３０Ｌ阻害剤などの他の治療薬が提供され、これらは、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および／または線維性疾患を抱える患者に投与されてもよい。場合によっては、前記他の治療薬はＴＬ１Ａ阻害剤を含んでもよい。ＣＤ３０Ｌ阻害剤の非限定的な例は、本明細書中の他の場所で開示される抗体など、抗ＣＤ３０Ｌ抗体である。ＴＬ１Ａ阻害剤の非限定的な例は、本明細書に開示される抗体などの抗ＴＬ１Ａ抗体である。いくつかの実施形態では、前記患者は、本明細書に開示される遺伝子型、例えばｒｓ９１１６０５および／またはｒｓ１００６０２６の多型を含む。
概要
本明細書に開示される態様は、被験体の遺伝子型を提供する。この遺伝子型は、被験体から得たサンプル中の遺伝子材料を分析することにより前記サンプル中で検出されてもよい。本明細書に開示される遺伝子型は、疾患もしくは疾病、または疾患もしくは疾病の亜臨床的表現型に関連する場合がある。本明細書に開示される遺伝子型は、遺伝子の発現、もしくは該遺伝子から発現された遺伝子発現産物の増加または減少に関連する場合がある。前記遺伝子型はさらに、血清学マーカーなどの他のバイオマーカーの存在に関連する場合がある。
本明細書に開示される遺伝子型の存在の決定は、前記疾患もしくは疾病、またはその亜臨床的表現型もしくは症状を抱える被験体の診断、予測、監視、予防、および処置のうち少なくとも１つに有用な場合がある。本明細書に開示される遺伝子型はさらに、ある第１線治療（例えば抗ＴＮＦ治療、ステロイド、または他の免疫修飾物質）などの標準処置に対して無反応または反応を損失する可能性が高い被験体を同定するのに有用な場合がある。同様に、本明細書に開示される遺伝子型は、本明細書に開示される治療薬または追加の治療薬（例えば抗ＴＬ１Ａ治療薬）に対して陽性（例えば治療）反応を示す可能性が高い被験体を同定するために使用することができる。
被験体
本明細書に開示される被験体は、哺乳動物、例えばマウス、ラット、モルモット、ウサギ、非ヒト霊長類、家畜などであってもよい。いくつかの例では、前記被験体はヒトである。いくつかの例では、前記被験体は、本明細書に開示される疾患または疾病を抱えると診断される患者である。いくつかの例では、前記被験体は、前記疾患または疾病を抱えると診断されない。いくつかの例では、前記被験体は、本明細書に開示される疾患または疾病に関連する症状（例えば腹痛、痙攣、下痢、直腸出血、発熱、体重減少、疲労、食欲不振、脱水症状、および栄養失調、貧血、または潰瘍）を抱えている。いくつかの実施形態では、前記被験体は、チオプリン毒性、またはチオプリン毒性により引き起こされる疾患（膵臓炎または白血球減少症など）に対する感度が高いか、またはそれらに悩まされている。前記被験体は、標準処置（例えば抗ＴＮＦα治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療薬（ウステキヌマブ）、サリドマイド、またはサイトキシン）に対して無反応もしくは反応を損失するか、またはそうなる疑いがある。
疾患または疾病
本明細書に開示される疾患または疾病は、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つである。炎症性疾患の非限定的な例として、胃腸（ＧＩ）管、肝臓、胆嚢、および関節の疾患が挙げられる。場合によっては、前記炎症性疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、または関節リウマチである。被験体は、線維症、線維性狭窄、または線維性疾患を単独で、または炎症性疾患と合わせて抱えている場合がある。場合によっては、前記ＣＤは閉塞性ＣＤである。閉塞性ＣＤは、腸壁の瘢痕組織形成（線維性狭窄）および／または膨張を引き起こす炎症から生じる場合がある。場合によっては、前記ＣＤは、線維症および／または炎症性狭窄の存在を特徴とする。前記狭窄は、コンピューター断層撮影腸運動記録（ＣＴＥ）および磁気共鳴撮像腸運動記録（ＭＲＥ）により突き止めることができる。いくつかの実施形態では、前記疾患は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。ＰＳＣを診断する典型的な方法として、磁気共鳴胆道膵管造影法（ＭＲＣＰ）、肝機能検査法、および組織学的検査が挙げられる。肝機能検査法は研究所精密検査で評価可能なものであり、血清アルカリ性フォスファターゼ値、血清アミノトランスフェラーゼ値、γグルタミルトランスペプチダーゼ値、および高ガンマグロブリン血症の存在の測定を含んでもよい。前記疾患または疾病は、チオプリン毒性、またはチオプリン毒性により引き起こされる疾患（膵臓炎もしくは白血球減少症など）を含む場合がある。提供されるさらなる実施形態では、前記被験体は、治療の誘導に対する反応がなく、または、治療の誘導が成功した後に治療に対する反応を損失する。標準処置の非限定的な例として、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシンが挙げられる。
遺伝子型
本明細書には、いくつかの実施形態では、被験体から得た遺伝子材料を分析することにより前記サンプル中で検出される遺伝子型が開示される。いくつかの例では、前記被験体はヒトでもよい。いくつかの実施形態では、前記遺伝子材料は、本明細書開示される疾患または疾病を抱える被験体から得られる。場合によっては、前記遺伝子材料は、当業者に既知の技術により、血液、血清、血漿、汗、頭髪、涙液、尿から得られる。場合によっては、前記遺伝子材料は、生検のために、例えば被験体の消化管から得られる。
本開示の遺伝子型は、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）である遺伝子材料を含む。いくつかの例では、前記遺伝子型は変性ＤＮＡ分子またはそのフラグメントを含む。いくつかの例では、前記遺伝子型は、ゲノムＤＮＡ、ウイルスＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、増幅ＤＮＡ、環状ＤＮＡ、循環ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、またはエクソソームＤＮＡから選択されるＤＮＡを含む。いくつかの例では、前記ＤＮＡは、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、二本鎖ＤＮＡ、変性二本鎖ＤＮＡ、合成ＤＮＡ、およびそれらの組み合わせである。前記環状ＤＮＡは切断されるか、または断片化されてもよい。
本明細書に開示される遺伝子型は、本明細書に記載される遺伝子または遺伝子座に少なくとも１つの多型を含む。いくつかの例では、前記遺伝子または遺伝子座は、腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリーメンバー８（ＴＮＦＳＦ８）を含む。いくつかの例では、前記遺伝子または遺伝子座は、ＴＮＦスーパーファミリーメンバー１５（ＴＮＦＳＦ１５）を含む。いくつかの例では、前記多型は、遺伝子間にある遺伝子座に存在するものであり、ＴＮＦＳＦ８とＴＮＦＳＦ１５の両方にまたがっている。本明細書に開示される遺伝子型は、場合によってはハプロタイプである。いくつかの例では、前記遺伝子型は、特定の多型、該多型と連鎖不平衡（ＬＤ）にある多型、またはそれらの組み合わせを含む。場合によっては、ＬＤは、少なくともあるいは約０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、または０．１のｒ２により定義される。本明細書に開示される遺伝子型は、少なくともあるいは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０以上の多型を含むことができる。
本明細書に記載される多型は、一塩基多型、またはインデル（挿入／欠失）でもよい。いくつかの例では、前記多型は、少なくとも１つの核酸塩基の挿入または欠失（例えばインデル）である。いくつかの例では、前記遺伝子型はコピー数変異（ＣＮＶ）を含んでもよく、これは、所与の集団中の個体間の多くの核酸配列における変異である。いくつかの例では、前記ＣＮＶは、少なくともあるいは約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、または５０の核酸分子を含む。いくつかの例では、前記遺伝子型はヘテロ接合である。いくつかの例では、前記遺伝子型はホモ接合である。
本明細書に提供される遺伝子型は、場合によっては血清学的マーカーの存在に関連する。血清学的マーカーは、被験体の身体中で微生物抗原に対する血清学的反応を表す、自己抗原などのバイオマーカーの一種である。血清学的マーカーの非限定的な例として、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）、抗Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ抗体（ＡＳＣＡ）、抗フラジェリン（ＣＢｉｒ１）抗体、およびＥ．ｃｏｌｉ外膜ポリンタンパク質Ｃ（ＯｍｐＣ）が挙げられる。本明細書に開示される血清学的マーカーは、単独で、または本明細書に開示される遺伝子型と組み合わせて処置を行うための患者選択に有用である。本明細書に開示される血清学的マーカーはさらに、単独で、本明細書に開示される遺伝子型と組み合わせて、本明細書に開示される疾患または疾病の診断、予測、予防、処置、および／または監視に有用である。
いくつかの例では、前記遺伝子型は、腫瘍壊死因子（リガンド）スーパーファミリーメンバー８（ＴＮＦＳＦ８）および／またはＴＮＦスーパーファミリーメンバー１５（ＴＮＦＳＦ１５）を含む遺伝子または遺伝子座に１つ以上の多型を含む。本明細書には、以下の実施形態において、本明細書に開示される遺伝子型が開示される：
１． 遺伝子または遺伝子座に少なくとも１つの多型を含む遺伝子型。
２． 表１に示される多型、または該多型と連鎖不平衡（ＬＤ）にある多型を含む、実施形態１の遺伝子型。
３． 表２に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１または２の遺伝子型。
４． 表３に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から３のいずれかの遺伝子型。
５． 表４に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から４のいずれかの遺伝子型。
６． 表５に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から５のいずれかの遺伝子型。
７． 表６に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から６のいずれかの遺伝子型。
８． 表７に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から７のいずれかの遺伝子型。
９． 表８に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から８のいずれかの遺伝子型。
１０． 表９に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から９のいずれかの遺伝子型。
１１． 表１０に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から１０のいずれかの遺伝子型。
１２． 表１１に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から１１のいずれかの遺伝子型。
１３． 表１２に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から１２のいずれかの遺伝子型。
１４． 表１３に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から１３のいずれかの遺伝子型。
１５． 表１４に示される多型、または該多型とＬＤにある多型を含む、実施形態１から１４のいずれかの遺伝子型。
１６． ｒｓ９１１６０５に一塩基多型（ＳＮＰ）を含む、実施形態１から１５のいずれかの遺伝子型。
１７． ｒｓ９１１６０５のＳＮＰがＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１に提供される、実施形態１６の遺伝子型。
１８． ｒｓ９１１６０５のＳＮＰがＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の位置５０１に「Ａ」アレルを含む、実施例１６の遺伝子型。
１９． ヘテロ接合である、実施形態１６から１８のいずれかの遺伝子型。
２０． ホモ接合である、実施形態１６から１８のいずれかの遺伝子型。
２１． ｒｓ１００６０２６にＳＮＰを含む、実施形態１から２０のいずれかの遺伝子型。
２２． ｒｓ１００６０２６のＳＮＰがＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に提供される、実施形態２１の遺伝子型。
２３． ｒｓ１００６０２のＳＮＰがＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の位置５０１に「Ｇ」アレルを含む、実施例２１の遺伝子型。
２４． ヘテロ接合である、実施形態２１から２３のいずれかの遺伝子型。
２５． ホモ接合である、実施形態２１から２３のいずれかの遺伝子型。
本明細書に開示される態様は、特定の疾患もしくは疾病、またはその亜臨床的表現型を進行させる、またはその疑い（例えば、リスク）がある被験体に関連し、およびそれゆえ前記被験体を示す、遺伝子型を提供する。表１はＣＤに関連する典型的な多型を示す。表２はＵＣに関連する典型的な多型を示す。表３はＩＢＤに関連する典型的な多型を示す。表４は抗ＴＮＦ反応損失に関連する典型的な多型を示す。表５は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）に関連する典型的な多型を示す。表６はＡＳＣＡの存在に関連する典型的な多型を示す。表７はＣｂｉｒ１フラジェリンに対する抗原反応の存在に関連する典型的な多型を示す。
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
一態様では、本明細書に開示される遺伝子型は、疾患または疾病の特定の亜臨床的表現型を持つか発達させる被験体に関連し、したがって前記被験体を示す。亜臨床的表現型は、疾患あるいは疾病、または疾患の重度あるいは異常な形態の特徴である疾患進行を測定するメトリックに関連する特異的な表現型であってもよい。いくつかの例では、前記亜臨床的表現型は診断可能である。いくつかの例では、前記亜臨床的表現型は診断可能ではない。ＩＢＤ亜臨床的表現型の非限定的な例として、非狭窄性疾患、狭窄性疾患、狭窄性・浸透性疾患、肛門周囲クローン病（ｐＣＤ）、パネート細胞の欠損、ＰＳＣ、および血餅（例えば血栓）の発達が挙げられるが、これらに限定されない。最初の手術までの時間、および次の手術までの時間は、疾患の重度の形態のリスクがある被験体を同定するために使用される亜臨床的な表現型である。炎症性腸疾患の文脈において、最初の手術までの時間は、炎症性腸疾患の症状から手術までの時間であってもよい。最初の手術までの時間は、ＩＢＤの最初の診断から最初の手術時間までの時間であってもよい。次の手術までの時間は、最初の手術から次の手術までの時間であってもよい。最初および／または次の手術は、被験体の胃腸管の少なくとも一部に対する手術を含む場合がある。手術の非限定的な例として、腸切除、結腸切除、肛門周囲手術、および狭窄形成術が挙げられる。前記症状は本明細書に記載される症状であってもよい。前記胃腸管の一部は、肛門、結腸、大腸、小腸、胃、および食道から選択されてもよい。表８は、最初の手術までの時間に関連する典型的な多型を示す。表９は、次の手術までの時間に関連する典型的な多型を示す。表１０は、様々なパネート細胞表現型に関連する典型的な多型を示す。表１１は、血栓（Ｔｈｒｏｍｂｉｓ）の進行に関連する典型的なＳＮＰを示す。表１２は、小腸の様々な部分における非狭窄性および非浸透性の疾患または狭窄性および浸透性の疾患に関連する典型的な多型を示す。
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
ＣＤ３０、およびＣＤ３０をコードする核酸（ＴＮＦＳＦ８）は、ＮＣＢＩ Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ＩＤ ９４４を特徴とする。ＣＤ３０はそのリガンドであるＣＤ３０Ｌの膜貫通受容体であり、それぞれ腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーに属している。いくつかの実施形態では、表１３の１つ以上の多型を含む遺伝子型の存在は、この遺伝子型を持たない個体のＣＤ３０値と比較して減少したＣＤ３０値に関連する。いくつかの実施形態では、表１４の１つ以上の多型を含む遺伝子型の存在は、この遺伝子型を持たない個体のＣＤ３０値と比較して増加したＣＤ３０値に関連する。いくつかの例では、被験体から得たサンプル中のＣＤ３０の減少に関連する遺伝子型の検出は、この遺伝子型を持たない個体と比較して、被験体のＣＤ３０値が減少したことを示す。いくつかの例では、被験体から得たサンプル中のＣＤ３０の増加に関連する遺伝子型の検出は、この遺伝子型を持たない個体と比較して、被験体のＣＤ３０値が増加したことを示す。ＣＤ３０の増加または減少は、そのリガンドであるＣＤ３０Ｌの増加または減少に対応することが示される場合がある。
いくつかの例では、ＣＤ３０あるいはＣＤ３０Ｌの増加または減少は、倍率変化として表される。本明細書では、「倍率変化」とは、初期値から最終値までの、遺伝子あるいはその遺伝子発現産物の発現の量またはレベルの変化を指す。倍率変化は一定期間にわたり、１つの時点で、またはそれらの組み合わせで測定されてもよい。倍率変化は、初期値と比較した増加または減少であってもよい。いくつかの実施形態では、前記遺伝子はデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、前記遺伝子発現産物はリボ核酸（ＲＮＡ）、タンパク質、またはその両方を含む。いくつかの実施形態では、前記ＲＮＡはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０あるいはＣＤ３０Ｌ倍率変化の増加または減少は、被験体から得たサンプルと、増加または減少の倍率変化に関連する遺伝子型を持たない個体におけるＣＤ３０またはＣＤ３０Ｌの発現との間で、１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２．０倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．０倍、３．０倍、３．１倍、３．２倍、３．３倍、３．４倍、３．５倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、または１００倍以上の増加を含む。
いくつかの実施形態では、被験体のＣＤ３０あるいはＣＤ３０Ｌの増加または減少は、被験体が特定の疾患または疾病を抱えている、または進行させることを示す。いくつかの例では、被験体のＣＤ３０あるいはＣＤ３０Ｌの値の増加に関連する遺伝子型の存在に関係する特定の疾患または疾病を抱える被験体は、抗ＣＤ３０Ｌの抗体などのＣＤ３０Ｌの阻害剤での処置に適している。いくつかの例では、被験体のＣＤ３０あるいはＣＤ３０Ｌの値の減少に関連する遺伝子型の存在に関係する特定の疾患または疾病を抱える被験体は、ＣＤ３０ＬまたはＣＤ３０のアゴニストでの処置に適している。
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
いくつかの実施形態では、前記遺伝子型はホモ接合であり、これは同じＳＮＰにある同じアレルの２つの複製が存在することを意味する。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型はヘテロ接合であり、これは同じＳＮＰにあるアレルの１つの複製が存在することを意味する。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型はｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）に多型を含む。例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２により示されるように、前記遺伝子型はｒｓ９１１６０５内の位置５０１に「Ａ」アレルを含む。場合によっては、この遺伝子型を持つ被験体は、「Ａ」アレル（ｒｓ９１１６０５ＡＡ）に対してホモ接合である。場合によっては、この遺伝子型を持つ被験体はヘテロ接合である（ｒｓ９１１６０５Ａ）。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型はｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）に多型を含む。例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４により示されるように、前記遺伝子型はｒｓ１００６０２６内の位置５０１に「Ｇ」アレルを含む。場合によっては、この遺伝子型を持つ被験体は、「Ｇ」アレル（ｒｓ１００６０２６ＧＧ）に対してホモ接合である。場合によっては、この遺伝子型を持つ被験体はヘテロ接合である（ｒｓ１００６０２６Ｇ）。
さらに、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）およびｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）に多型を含むハプロタイプが提供される。本明細書では「ハプロタイプ」とは、いくつかの例では、共に遺伝性の傾向がある一組の多型を指す。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２により示されるように、ｒｓ９１１６０５の多型は、ｒｓ９１１６０５内の位置５０１に「Ａ」アレルを含む。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４により示されるように、ｒｓ１００６０２６の多型は、ｒｓ１００６０２６内の位置５０１に「Ｇ」アレルを含む。場合によっては、前記ハプロタイプはｒｓ９１１６０５ＡＡおよびｒｓ１００６０２６ＧＧを含む。
方法
遺伝子型を検出する方法
被験体のサンプル中の遺伝子型を検出するための本明細書に開示される方法は、対象の遺伝子型を包含する核酸配列の存在、欠如、および量のうち少なくとも１つを検出するためにサンプル中の遺伝子材料を分析する工程を含む。場合によっては、前記核酸配列はＤＮＡを含む。いくつかの例では、前記核酸配列は変性ＤＮＡ分子またはそのフラグメントを含む。いくつかの例では、前記核酸配列は、ゲノムＤＮＡ、ウイルスＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、増幅ＤＮＡ、環状ＤＮＡ、循環ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、またはエクソソームＤＮＡから選択されるＤＮＡから選択されるＤＮＡを含む。いくつかの例では、前記ＤＮＡは、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、二本鎖ＤＮＡ、変性二本鎖ＤＮＡ、合成ＤＮＡ、およびそれらの組み合わせである。前記環状ＤＮＡは切断されるか、または断片化されてもよい。いくつかの例では、前記核酸配列はＲＮＡを含む。いくつかの例では、前記核酸配列は断片化ＲＮＡを含む。いくつかの例では、前記核酸配列は部分的に分解されたＲＮＡを含む。いくつかの例では、前記核酸配列はマイクロＲＮＡまたはその一部を含む。いくつかの例では、前記核酸配列は、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｐｒｅ−ｍｉＲＮＡ、ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｐｒｅ−ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、ウイロイドＲＮＡ、ウイルソイドＲＮＡ、環状ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、ｐｒｅ−ｔＲＮＡ、長鎖ノンコーディングＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、循環ＲＮＡ、無細胞ＲＮＡ、エクソソームＲＮＡ、ベクター発現ＲＮＡ、ＲＮＡ転写物、合成ＲＮＡ、およびそれらの組み合わせから選択される、ＲＮＡ分子または断片化ＲＮＡ分子（ＲＮＡフラグメント）を含む。
本明細書中の方法に有用な場合がある核酸ベースの検出技法としては、量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、ゲル電気泳動法、免疫化学、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのインサイツハイブリダイゼーション、細胞化学、および次世代シーケンシングが挙げられる。いくつかの実施形態では、前記方法はＴａｑＭａｎ（商標）ｑＰＣＲを含む。これは、特異的なプライマー対との核酸増幅反応、および標的核酸に特異的な加水分解性プローブでの増幅核酸のハイブリダイゼーションに関与する。本開示は、ｒｓ９１１６０５内で標的核酸配列にハイブリダイズ可能な典型的なプローブを提供する。本開示はまた、ｒｓ１００６０２６内で標的核酸配列にハイブリダイズ可能な典型的なプローブを提供する。
いくつかの例では、前記方法は、サザンブロットあるいはノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応分析、およびプローブアレイを含むがこれらに限定されない、ハイブリダイゼーションおよび／または増幅アッセイを含む。非限定的な増幅反応としては、ｑＰＣＲ、自己配列複製、転写増幅システム、Ｑ−βレプリカーゼ、ローリングサークル複製、または当該技術分野で既知の他のあらゆる核酸増幅が挙げられる。説明されるように、本明細書中のｑＰＣＲへの言及はＴａｑＭａｎ（商標）方法の使用を含む。さらなる典型的なハイブリダイゼーションアッセイとして、ビーズ、マルチウェルプレート、または他の基質に抱合、またはその他の方法で固定される核酸プローブの使用が挙げられる。ここで核酸プローブは、本明細書で提供される遺伝子型の標的核酸配列でハイブリダイズするように構成される。非限定的な方法は、Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ．２０１３ Ｆｅｂ ５；８５（３）：１９３２−９にて利用される方法である。
いくつかの実施形態では、遺伝子型の有無の検出は、被験体の遺伝子材料を配列決定する工程を含む。シーケンシングは、単一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング、ポロニーシーケンシング、ライゲーションシーケンシング、可逆的ターミネーターシーケンシング、プロトン検出シーケンシング、イオン半導体シーケンシング、ナノポアシーケンシング、電子シーケンシング、パイロシーケンシング、マクサム−ギルバートシーケンシング、連鎖停止（例えばサンガー）シーケンシング、＋Ｓシーケンシング、または合成によるシーケンシングを含むがこれらに限定されない任意の適切なシーケンシング技術で実行することができる。シーケンシング方法には、次世代シーケンシング、例えばイルミナシーケンシング（例えばＳｏｌｅｘａ）、Ｒｏｃｈｅ ４５４シーケンシング、イオントレント（Ｉｏｎ ｔｏｒｒｅｎｔ）シーケンシング、およびＳＯＬｉＤシーケンシングなどの現代のシーケンシング技法も挙げられる。場合によっては、次世代シーケンシングは、高スループットシーケンシング方法に関与する。当業者に利用可能なさらなるシーケンシング方法を利用してもよい。
いくつかの例では、配列決定されたヌクレオチドの数は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、２０００、４０００、６０００、８０００、１００００、２００００、５００００、１０００００、または１０００００より多くのヌクレオチドである。いくつかの例では、配列決定されたヌクレオチドの数は、約１〜約１０００００のヌクレオチド、約１〜約１００００のヌクレオチド、約１〜約１０００のヌクレオチド、約１〜約５００のヌクレオチド、約１〜約３００のヌクレオチド、約１〜約２００のヌクレオチド、約１〜約１００のヌクレオチド、約５〜約１０００００のヌクレオチド、約５〜約１００００のヌクレオチド、約５〜約１０００のヌクレオチド、約５〜約５００のヌクレオチド、約５〜約３００のヌクレオチド、約５〜約２００のヌクレオチド、約５〜約１００のヌクレオチド、約１０〜約１０００００のヌクレオチド、約１０〜約１００００のヌクレオチド、約１０〜約１０００のヌクレオチド、約１０〜約５００のヌクレオチド、約１０〜約３００のヌクレオチド、約１０〜約２００のヌクレオチド、約１０〜約１００のヌクレオチド、約２０〜約１０００００のヌクレオチド、約２０〜約１００００のヌクレオチド、約２０〜約１０００のヌクレオチド、約２０〜約５００のヌクレオチド、約２０〜約３００のヌクレオチド、約２０〜約２００のヌクレオチド、約２０〜約１００のヌクレオチド、約３０〜約１０００００のヌクレオチド、約３０〜約１００００のヌクレオチド、約３０〜約１０００のヌクレオチド、約３０〜約５００のヌクレオチド、約３０〜約３００のヌクレオチド、約３０〜約２００のヌクレオチド、約３０〜約１００のヌクレオチド、約５０〜約１０００００のヌクレオチド、約５０〜約１００００のヌクレオチド、約５０〜約１０００のヌクレオチド、約５０〜約５００のヌクレオチド、約５０〜約３００のヌクレオチド、約５０〜約２００のヌクレオチド、または約５０〜約１００のヌクレオチドの範囲内にある。
場合によっては、本明細書に提供される方法は、特定の遺伝子型から核酸配列の存在、欠如、および／または量を判定する工程を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子型を検出方法が提供され、該方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５〜８、またはそれらの組み合わせから選択される核酸配列またはその一部の存在、欠如、および／または量を判定する工程を含む。場合によっては、本明細書に提供される核酸配列の一部は、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０の隣接核酸塩基を含む。場合によっては、本明細書に提供される核酸配列の一部は、約１０〜約５０の隣接核酸塩基、約１０〜約４０の隣接核酸塩基、約１５〜約５０の隣接核酸塩基、約１５〜約４０の隣接核酸塩基、約２０〜約５０の隣接核酸塩基、および約２０〜約４０の隣接核酸塩基を含む。場合によっては、本明細書に提供される核酸配列の一部は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８。３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０の隣接核酸塩基を含む。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含む核酸配列の一部は、括弧でくくられた位置に「Ａ」アレルを含む。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含む核酸配列の一部は、括弧でくくられた位置に「Ｇ」アレルを含む。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む核酸配列の一部は、括弧でくくられた位置に「Ａ」アレルを含む。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む核酸配列の一部は、括弧でくくられた位置に「Ｇ」アレルを含む。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む核酸配列の一部は、括弧でくくられた位置に「Ａ」アレルを含む。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む核酸配列の一部は、括弧でくくられた位置に「Ｇ」アレルを含む。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む核酸配列の一部は、括弧でくくられた位置に「Ａ」アレルを含む。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む核酸配列の一部は、括弧でくくられた位置に「Ｇ」アレルを含む。
いくつかの実施形態では、前記方法は、遺伝子材料中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の一部、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の一部、またはそれらの組み合わせの有無を検出することにより判定されるように、被験体の遺伝子材料中のサンプルにおけるｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型の有無を判定する工程を含む。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を含む場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａに対してホモ接合である場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。
いくつかの実施形態では、前記方法は、遺伝子材料中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の一部と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の一部と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、またはそれらの組み合わせの有無を検出することにより判定されるように、被験体の遺伝子材料中のサンプルにおけるｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型の有無を判定する工程を含む。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を含む場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａに対してホモ接合である場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。
いくつかの実施形態では、前記方法は、遺伝子材料中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の一部と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の一部と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、またはそれらの組み合わせの有無を検出することにより判定されるように、被験体の遺伝子材料中のサンプルにおけるｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型の有無を判定する工程を含む。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を含む場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａに対してホモ接合である場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。
いくつかの実施形態では、前記方法は、遺伝子材料中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の一部、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の一部、またはそれらの組み合わせの有無を検出することにより判定されるように、被験体の遺伝子材料中のサンプルにおけるｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型の有無を判定する工程を含む。場合によっては、被験体がｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型を含む場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。場合によっては、被験体がｒｓ１００６０２６Ｇに対してホモ接合である場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。
いくつかの実施形態では、前記方法は、遺伝子材料中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の一部と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の一部と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、またはそれらの組み合わせの有無を検出することにより判定されるように、被験体の遺伝子材料中のサンプルにおけるｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型の有無を判定する工程を含む。場合によっては、被験体がｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型を含む場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。場合によっては、被験体がｒｓ１００６０２６Ｇに対してホモ接合である場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。
いくつかの実施形態では、前記方法は、遺伝子材料中のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の一部と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の一部と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、またはそれらの組み合わせの有無を検出することにより判定されるように、被験体の遺伝子材料中のサンプルにおけるｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型の有無を判定する工程を含む。場合によっては、被験体がｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型を含む場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。場合によっては、被験体がｒｓ１００６０２６Ｇに対してホモ接合である場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。
いくつかの実施形態では、前記方法は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の一部、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の一部、またはそれらの組み合わせと、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の一部、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の一部、またはそれらの組み合わせとの遺伝子材料中での有無の検出により判定されるように、被験体の遺伝子材料のサンプルにおけるｒｓ９１１６０５Ａおよびｒｓ１００６０２６Ｇを含むハプロタイプの有無を判定する工程を含む。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａおよびｒｓ１００６０２６Ｇを含む場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａに対してホモ接合であり、ｒｓ１００６０２６Ｇに対してホモ接合である場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。
いくつかの実施形態では、前記方法は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の一部と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の一部と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、またはそれらの組み合わせと、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の一部と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の一部と少なくともあるいは約９０％同一の核酸配列、またはそれらの組み合わせとの遺伝子材料中での有無の検出により判定されるように、被験体の遺伝子材料のサンプルにおけるｒｓ９１１６０５Ａおよびｒｓ１００６０２６Ｇを含むハプロタイプの有無を判定する工程を含む。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａおよびｒｓ１００６０２６Ｇを含む場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａに対してホモ接合であり、ｒｓ１００６０２６Ｇに対してホモ接合である場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。
いくつかの実施形態では、前記方法は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の一部と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の一部と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、またはそれらの組み合わせと、（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の一部と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の一部と少なくともあるいは約９５％同一の核酸配列、またはそれらの組み合わせとの遺伝子材料中での有無の検出により判定されるように、被験体の遺伝子材料のサンプルにおけるｒｓ９１１６０５Ａおよびｒｓ１００６０２６Ｇを含むハプロタイプの有無を判定する工程を含む。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａおよびｒｓ１００６０２６Ｇを含む場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。場合によっては、被験体がｒｓ９１１６０５Ａに対してホモ接合であり、ｒｓ１００６０２６Ｇに対してホモ接合である場合、被験体はＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与される。
いくつかの例では、遺伝子型を検出する方法は、標的核酸配列の領域にハイブリダイズする核酸ポリマーに被験体のサンプルの核酸を接触させる工程を含む。場合によっては、前記標的核酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のうち少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはすべてを含む配列であり、ここで前記標的核酸配列は位置５０１に核酸塩基を含む。場合によっては、標的核酸配列の領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の位置５０１に核酸塩基を含む。場合によっては、前記標的核酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２のうち少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはすべてを含む配列であり、ここで前記標的核酸配列は位置５０１に核酸塩基を含む。場合によっては、標的核酸配列の領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の位置５０１に核酸塩基を含む。場合によっては、前記標的核酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３のうち少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはすべてを含む配列であり、ここで前記標的核酸配列は位置５０１に核酸塩基を含む。場合によっては、標的核酸配列の領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の位置５０１に核酸塩基を含む。場合によっては、前記標的核酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４のうち少なくとも約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、またはすべてを含む配列であり、ここで前記標的核酸配列は位置５０１に核酸塩基を含む。場合によっては、標的核酸配列の領域は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の位置５０１に核酸塩基を含む。場合によっては、前記方法は、２つ以上の標的核酸配列が検出される多重アッセイである。一例として、前記方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の位置５０１の核酸塩基を含む標的核酸配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の位置５０１の核酸塩基を含む標的核酸配列を検出する工程を含む。別の例として、前記方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の位置５０１の核酸塩基を含む標的核酸配列、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の位置５０１の核酸塩基を含む標的核酸配列を検出する工程を含む。
前記核酸ポリマーは、核酸塩基の長さが少なくともあるいは約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５の、５０、７５、または１００以上であり、かつ本明細書に記載されるような標的核酸配列に特異的にハイブリダイズするのに十分な、オリゴヌクレオチドを含むことができる。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、約１０〜約１００のヌクレオチド、約１０〜約７５のヌクレオチド、約１０〜約５０のヌクレオチド、約１５〜約１００のヌクレオチド、約１５〜約７５のヌクレオチド、約１５〜約５０のヌクレオチド、約２０〜約１００のヌクレオチド、約２０〜約７５のヌクレオチド、約２０〜約５０のヌクレオチド、約２５〜約１００のヌクレオチド、約２５〜約７５のヌクレオチド、または約２５〜約５０のヌクレオチドを含む。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜８のうち少なくとも１つの標的核酸配列の領域にハイブリダイズする。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１を含む標的核酸配列にハイブリダイズする。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２を含む標的核酸配列にハイブリダイズする。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３を含む標的核酸配列にハイブリダイズする。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４を含む標的核酸配列にハイブリダイズする。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含む標的核酸配列にハイブリダイズする。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む標的核酸配列にハイブリダイズする。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む標的核酸配列にハイブリダイズする。いくつかの例では、前記核酸ポリマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む標的核酸配列にハイブリダイズする。ハイブリダイゼーションは、標準ＰＣＲバッファー内で標準ハイブリダイゼーション温度、例えば約３５℃〜約６５℃で行われてもよい。
さらに、本明細書に記載される標的核酸の核酸を増幅するのに有用なプライマーが提供される。例えば、ｑＰＣＲなどの増幅アッセイに使用するためのプライマーが提供される。いくつかの例では、前記プライマーはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１〜８のうち１つの少なくとも一部にハイブリダイズする。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも約１０の隣接塩基にハイブリダイズするフォワードプライマー、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも１０の隣接塩基にハイブリダイズするリバースプライマーが提供され、それにより前記フォワードプライマーおよびリバースプライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の位置５０１の核酸塩基に隣接する。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の少なくとも約１０の隣接塩基にハイブリダイズするフォワードプライマー、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の少なくとも１０の隣接塩基にハイブリダイズするリバースプライマーが提供され、それにより前記フォワードプライマーおよびリバースプライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の位置５０１の核酸塩基に隣接する。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の少なくとも約１０の隣接塩基にハイブリダイズするフォワードプライマー、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の少なくとも１０の隣接塩基にハイブリダイズするリバースプライマーが提供され、それにより前記フォワードプライマーおよびリバースプライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の位置５０１の核酸塩基に隣接する。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の少なくとも約１０の隣接塩基にハイブリダイズするフォワードプライマー、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の少なくとも１０の隣接塩基にハイブリダイズするリバースプライマーが提供され、それにより前記フォワードプライマーおよびリバースプライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の位置５０１の核酸塩基に隣接する。
場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含むフォワードプライマーが提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むフォワードプライマーが提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含むリバースプライマーが提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むリバースプライマーが提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９を含むフォワードプライマーと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０を含むリバースプライマーとを含むプライマー対が提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むフォワードプライマーと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むリバースプライマーとを含むプライマー対が提供される。
場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含むフォワードプライマーが提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むフォワードプライマーが提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２を含むリバースプライマーが提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むリバースプライマーが提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１を含むフォワードプライマーと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２を含むリバースプライマーとを含むプライマー対が提供される。場合によっては、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むフォワードプライマーと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むリバースプライマーとを含むプライマー対が提供される。
さらに、本明細書に記載される標的核酸にハイブリダイズするプローブまたはレポーター配列が提供される。非限定的な例として、ｒｓ９１１６０５および／またはｒｓ１００６０２６の標的核酸が挙げられる。場合によっては、前記プローブは、一端に色素標識を、他端にクエンチャーを含むレポーターである。前記プローブが標的核酸にハイブリダイズされると、追加されたＤＮＡポリメラーゼは、それらハイブリダイズされたプローブを切断し、クエンチャーからレポーター色素を分割することで、前記レポーターにより蛍光を増大させることができる。場合によっては、上述される核酸ポリマー配列を含むプローブが提供される。このプローブは、所与のサンプル中の標的核酸の存在を検出および／または定量するために使用されてもよい。
いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含むプローブが提供される。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３に対して少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むプローブが提供される。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含むプローブが提供される。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に対して少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むプローブが提供される。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含むプローブが提供される。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に対して少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むプローブが提供される。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含むプローブが提供される。いくつかの例では、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に対して少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含むプローブが提供される。
プローブとして利用される分子の例としては、限定されないが、ＲＮＡとＤＮＡが挙げられる。いくつかの実施形態では、核酸に関する用語「プローブ」は、特異的に意図した標的核酸配列に選択的に結合可能な任意の分子を指す。いくつかの例では、プローブは、例えば放射性標識、蛍光標識、酵素、化学発光タグ、比色定量タグ、または当該技術分野で知られている他の標識あるいはタグを用いて標識されるように特異的に設計されている。いくつかの例では、前記蛍光標識はフルオロフォアを含む。いくつかの例では、前記フルオロフォアは芳香族化合物または複素芳香族化合物である。いくつかの例では、前記フルオロフォアは、ピレン、アントラセン、ナフタレン、アクリジン、スチルベン、ベンズオキサゾール、インドール、ベンズインドール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ケイナイン（ｃａｎｉｎｅ）、カルボシアニン、サリチラート、アントラニレート、キサンテン、色素、クマリンである。典型的なキサンテン色素として、例えばフルオレセイン色素やローダミン色素が挙げられる。フルオレセイン色素およびローダミン色素として、６−カルボキシフルオレスセイン（ＦＡＭ）、２’７’−ジメトキシ−４’５’−ジクロロ−６−カルボキシフルオレスセイン（ＪＯＥ）、テトラクロロフルオレスセイン（ＴＥＴ）、６−カルボキシローダミン（Ｒ６Ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ；Ｎ’−テトラメチル−６−カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）、６−カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）が挙げられるがこれらに限定されない。適切な蛍光プローブとして、α位置またはβ位置にアミノ基があるナフチルアミン色素も挙げられる。例えばナフチルアミノ化合物として、１−ジメチルアミノナフチル−５−スルホネート、１−アニリノ−８−ナフタレンスルホネート、および２−ｐ−トルイジニル−６−ナフタレンスルホネート、５−（２’−アミノエチル）アミノナフタレン−１−スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）が挙げられる。典型的なクマリンとして例えば、３−フェニル−７−イソシアナートクマリン（ｉｓｏｃｙａｎａｔｏｃｏｕｍａｒｉｎ）；９−イソチアナートアクリジンおよびアクリジンオレンジなどのアクリジン；Ｎ−（ｐ−（２−ベンズオキサゾリル）フェニル）マレイミド；シアニン、例えばインドジカルボシアニン３（Ｃｙ３）、インドジカルボシアニン５（Ｃｙ５）、インドジカルボシアニン５．５（Ｃｙ５．５）、３−（−カルボキシ−ペンチル）−３’−エチル−５，５’−ジメチルオキサカルボシアニン（ＣｙＡ）；１Ｈ、５Ｈ、１１Ｈ、１５Ｈ−Ｘａｎｔｈｅｎｏ［２，３，４−ｉｊ：５，６，７−ｉ’ｊ’］ジキノリジン−１８−イウム、９−［２（または４）−［［［６−［２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−６−オキソヘキシル］アミノ］スルホニル］−４（または２）−スルホフェニル］−２，３，６，７，１２，１３，１６，１７−オクタヒドロ−分子内塩（ＴＲまたはＴｅｘａｓ Ｒｅｄ）；またはＢＯＤＩＰＹＴＭ色素が挙げられる。場合によっては、前記プローブは色素標識としてＦＡＭを含む。
いくつかの例では、標的核酸を検出するための本明細書に記載されるプライマーおよび／またはプローブは、増幅反応に使用される。いくつかの例では、この増幅反応はｑＰＣＲである。典型的なｑＰＣＲはＴａｑＭａｎ（商標）アッセイを利用する方法である。
いくつかの例では、ｑＰＣＲは挿入色素（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ｄｙｅ）の使用を含む。挿入色素の例として、ＳＹＢＲグリーンＩ、ＳＹＢＲグリーンＩＩ、ＳＹＢＲゴールド、臭化エチジウム、メチレンブルー、ピロニンＹ、ＤＡＰＩ、アクリジンオレンジ、Ｂｌｕｅ Ｖｉｅｗ、またはフィコエリトリンが挙げられる。いくつかの例では、前記挿入色素はＳＹＢＲである。
いくつかの例では、増幅アッセイにおいて標的核酸を検出する増幅サイクルの数は、約５〜約３０回のサイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出する増幅サイクルの数は少なくとも約５回のサイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出する増幅サイクルの数は多くとも約３０回のサイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出する増幅サイクルの数は、約５〜約１０、約５〜約１５、約５〜約２０、約５〜約２５、約５〜約３０、約１０〜約１５、約１０〜約２０、約１０〜約２５、約１０〜約３０、約１５〜約２０、約１５〜約２５、約１５〜約３０、約２０〜約２５、約２０〜約３０、または約２５〜約３０回のサイクルである。
一態様では、特定の遺伝子型から核酸配列の存在、不在、および／または量を判定するための本明細書で提供される方法は、ｑＰＣＲなどの増幅反応を含む。典型的な方法では、遺伝子材料は被験体のサンプル、例えば血液または血清サンプルから得られる。ある実施形態では、核酸が抽出される場合、この核酸は後の分析に干渉しない任意の技術を使用して抽出される。ある実施形態において、この技術は、エタノール、メタノール、またはイソプロピルアルコールを用いるアルコール沈降反応を使用する。ある実施形態では、この技術はフェノール、クロロホルム、またはそれらの任意の組み合わせを使用する。ある実施形態では、この技術は塩化セシウムを使用する。ある実施形態では、この技術は、ＤＮＡを凝析するために一般的に使用されるナトリウム、カリウム、酢酸アンモニウム、または他の任意の塩を使用する。ある実施形態では、この技術は、一般的に市販されているものなどのカラムまたはレジンベースの核酸精製スキームを利用する。そのうち１つの非限定的な例は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なＧｅｎＥｌｕｔｅ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ Ｋｉｔである。ある実施形態では、抽出後、核酸は水、トリス緩衝液、またはトリスＥＤＴＡ緩衝液に保管されてから、分析される。典型的な実施形態では、この核酸材料は水中で抽出される。場合によっては、抽出は核酸精製を含まない。
典型的なｑＰＣＲアッセイでは、核酸サンプルは、サンプルおよびＤＮＡポリメラーゼに存在する、または存在しない標的核酸に特異的なプライマーおよびプローブと組み合わされる。増幅反応は、核酸増幅のためにサンプルを暖めて冷却し、このサンプルを特定波長で照射することでプローブ上のフルオロフォアを励起させ、放射された蛍光を検出する、サーマルサイクラーで実行される。ＴａｑＭａｎ（商標）方法では、前記プローブは、標的核酸にハイブリダイズされたときにＤＮＡポリメラーゼにより加水分解されるフルオロフォアおよびクエンチャーを含む、加水分解可能なプローブでもよい。場合によっては、標的核酸の存在は、閾値に到達する増幅サイクルの数が３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、または２０未満のサイクルであるときに判定される。場合によっては、標的核酸はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含み、標的核酸の存在はｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を示す。場合によっては、標的核酸はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含み、標的核酸の存在はｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を示す。場合によっては、標的核酸はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含み、標的核酸の存在はｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型を示す。場合によっては、標的核酸はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含み、標的核酸の存在はｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型を示す。アッセイ中のプライマーとプローブは、本明細書に記載されるプライマーとプローブの任意の組み合わせを含んでもよい。そのため、ｒｓ９１１６０５Ａおよびｒｓ１００６０２６Ｇを含むハプロタイプがアッセイで検出可能な場合、多重アッセイが実行されてもよい。
可溶性ＣＤ３０を検出かつ定量する方法
本明細書に提供される態様は、被験体のサンプルからＣＤ３０タンパク質値を検出かつ定量することにより被験体のＣＤ３０タンパク質値を分析する方法である。サンプル材料の非限定的な例として、血清、血漿、および／または全血が挙げられる。抗ＣＤ３０の抗体が利用される場合、ＣＤ３０は抗体ベースのアッセイの使用により検出されてもよい。抗体ベースの検出方法では、抗ＣＤ３０抗体はＣＤ３０の任意の領域に結合してもよい。場合によっては、抗ＣＤ３０抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、または任意のＣＤ３０タンパク質コーディングアイソフォームの配列（例えばＰ２８９０８に対する）を有するＣＤ３０タンパク質の領域に結合する。場合によっては、抗ＣＤ３０抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７と少なくともまたは約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有するＣＤ３０タンパク質の領域に結合する。典型的な分析法は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を実行する工程を含む。ＥＬＩＳＡアッセイはサンドイッチＥＬＩＳＡまたは直接ＥＬＩＳＡでもよい。他の典型的な検出方法として、免疫組織化学的検査および側方流動アッセイが挙げられる。
場合によっては、ＣＤ３０タンパク質はＣＤ３０とＣＤ３０Ｌとの間の結合を検出することにより検出されてもよい。ＣＤ３０とＣＤ３０Ｌとの間の結合を分析する方法は、インビボ、インビトロ、またはエクスビボでアッセイを実行する工程を含む。いくつかの例では、前記アッセイは、共免疫沈降法（ｃｏ−ＩＰ）、プルダウンで、架橋タンパク質相互作用分析、標識トランスファータンパク質相互作用分析、またはファーウエスタンブロット分析、ＦＲＥＴベースのアッセイ、例えばＦＲＥＴ−ＦＬＩＭ、酵母ツーハイブリッドアッセイ（ＢｉＦＣ）、またはスプリットルシフェラーゼアッセイを含んでもよい。
疾患、疾病、またはそれらの亜型を特徴づける方法
本明細書には、被験体の疾患、疾病、あるいは前記疾患か疾病の亜型を特徴づける方法が開示される。場合によっては、前記疾患または疾病は、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患の少なくとも１つである。いくつかの例では、前記炎症性疾患はクローン病（ＣＤ）である。いくつかの例では、前記炎症性疾患は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。いくつかの例では、前記炎症性疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。いくつかの例では、前記炎症性疾患は関節リウマチ（ＲＡ）である。いくつかの例では、前記線維性疾患は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。前記被験体は前記疾患または疾病と診断されてもよく、本明細書に開示される実施形態は、前記疾患または疾病の重度の形態（例えば難治性疾患）として前記疾患または疾病を特徴づける方法を提供する。いくつかの例では、前記疾患の重度の形態は、例えば肛門周囲疾患（例えばｐＣＤ）、狭窄性疾患、浸透性疾患、狭窄性・浸透性疾患、回腸疾患、回腸結腸疾患などの疾患または疾病の亜臨床的表現型の存在、またはそれを進行させる疑いがあることを特徴とする。
本明細書に開示される態様は、疾患、疾病、または前記疾患か疾病の亜型を特徴づける方法であり、該方法は、（ａ）遺伝子型の存在、不在、またはレベルを検出するよう構成されたアッセイに、被験体から得たサンプルをかける工程と、（ｂ）前記遺伝子型の存在またはレベルが被験体から得たサンプルに検出される場合に、前記疾患または疾病の重度の形態であると前記疾患を特徴づける工程とを含む。いくつかの例では、遺伝子型は表１〜１４から選択された少なくとも１つの多型を含む。場合によっては、前記遺伝子型はｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を含む（例えば、ｒｓ９１１６０５の位置５０１に「Ａ」アレルを含む）。いくつかの例では、前記遺伝子型は、ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を含むハプロタイプであり（例えば、ｒｓ９１１６０５の位置５０１に「Ａ」アレルを含む）、ｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型（例えば、ｒｓ１００６０２６の位置５０１に「Ｇ」アレルを含む）は被験体から得たサンプルに検出される。いくつかの例では、前記遺伝子型はｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型を含む（例えば、ｒｓ１００６０２６の位置５０１に「Ｇ」アレルを含む）。いくつかの例では、前記疾患または疾病の亜型は、非狭窄性疾患、狭窄性疾患、狭窄性・浸透性疾患、肛門周囲クローン病（ｐＣＤ）、パネート細胞の欠損、ＰＳＣ、および血餅（例えば血栓）の進行からなる群から選択される亜臨床的表現型を含む。いくつかの例では、前記遺伝子型の存在が被験体から得たサンプルに検出される場合、治療薬が被験体に投与される。いくつかの例では、前記治療薬は、ＣＤ３０リガンド、ＴＬ１Ａ、またはそれらの組み合わせの阻害剤である。いくつかの例では、前記遺伝子型は、例えば遺伝子型判定デバイス（例えばｑＰＣＲ、シークエンサー、マイクロアレイなど）といった、本明細書に記載される方法を使用して、被験体から得たサンプルに検出される。
診断と予測の方法
本明細書には、被験体の疾患、疾病、または前記疾患か疾病の亜型あるいは症状を進行させる疑いを診断または判定する（例えば、その予測を送達する）方法が開示される。場合によっては、前記疾患または疾病は、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つである。いくつかの例では、前記炎症性疾患はクローン病（ＣＤ）である。いくつかの例では、前記炎症性疾患は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。いくつかの例では、前記炎症性疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。いくつかの例では、前記炎症性疾患は関節リウマチ（ＲＡ）である。いくつかの例では、前記線維性疾患は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。前記被験体は前記疾患または疾病と診断されてもよく、本明細書に開示される実施形態は、前記疾患または疾病の重度の形態（例えば難治性疾患）として前記疾患または疾病を特徴づける方法を提供する。いくつかの例では、前記疾患の重度の形態は、例えば肛門周囲疾患（例えばｐＣＤ）、狭窄性疾患、浸透性疾患、狭窄性・浸透性疾患、回腸疾患、回腸結腸疾患などの疾患または疾病の亜臨床的表現型の存在、またはそれを進行させる疑いがあることを特徴とする。
本明細書に開示される態様は、被験体の疾患、疾病、または前記疾患か疾病の亜型を診断する方法であり、該方法は、（ａ）遺伝子型の存在、不在、またはレベルを検出するよう構成されたアッセイに、被験体から得たサンプルをかける工程と、（ｂ）前記遺伝子型の存在またはレベルが被験体から得たサンプルに検出される場合に、前記疾患または疾病の重度の形態であると前記疾患を診断する工程とを含む。
本明細書にはさらに、被験体の疾患、疾病、または前記疾患か疾病の亜型を進行させる疑いがあると判定する方法が提供され、該方法は、（ａ）遺伝子型の存在、不在、またはレベルを検出するよう構成されたアッセイに、被験体から得たサンプルをかける工程と、（ｂ）前記遺伝子型の存在またはレベルが被験体から得たサンプルに検出される場合、前記疾患、疾患、または前記疾患か疾病の亜型を進行させる疑いがあると判定する工程とを含む。
いくつかの例では、遺伝子型は表１〜１４から選択された少なくとも１つの多型を含む。場合によっては、前記遺伝子型はｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を含む（例えば、ｒｓ９１１６０５の位置５０１に「Ａ」アレルを含む）。いくつかの例では、前記遺伝子型は、ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を含むハプロタイプであり（例えば、ｒｓ９１１６０５の位置５０１に「Ａ」アレルを含む）、ｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型（例えば、ｒｓ１００６０２６の位置５０１に「Ｇ」アレルを含む）は被験体から得たサンプルに検出される。いくつかの例では、前記遺伝子型はｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型を含む（例えば、ｒｓ１００６０２６の位置５０１に「Ｇ」アレルを含む）。いくつかの例では、前記疾患または疾病の亜型は、非狭窄性疾患、狭窄性疾患、狭窄性・浸透性疾患、肛門周囲クローン病（ｐＣＤ）、パネート細胞の欠損、ＰＳＣ、および血餅（例えば血栓）の進行からなる群から選択される亜臨床的表現型を含む。いくつかの例では、前記遺伝子型の存在は、前記遺伝子型を保因しない個体と比較して被験体のＣＤ３０リガンド値が増加している。いくつかの例では、前記遺伝子型の存在が被験体から得たサンプルに検出される場合、治療薬が被験体に投与される。いくつかの例では、前記治療薬は、ＣＤ３０リガンド、ＴＬ１Ａ、またはそれらの組み合わせの阻害剤である。いくつかの例では、前記遺伝子型は、例えば遺伝子型判定デバイス（例えばｑＰＣＲ、シークエンサー、マイクロアレイなど）といった、本明細書に記載される方法を使用して、被験体から得たサンプルに検出される。
処置の方法
本明細書にはさらに、被験体の疾患または疾病を処置する方法が提供される。場合によっては、前記疾患または疾病は、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つである。いくつかの例では、前記炎症性疾患はクローン病（ＣＤ）である。いくつかの例では、前記炎症性疾患は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。いくつかの例では、前記炎症性疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。いくつかの例では、前記炎症性疾患は関節リウマチ（ＲＡ）である。いくつかの例では、前記線維性疾患は原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）である。
本明細書には、本明細書に開示される遺伝子型が被験体から得たサンプルに検出される場合に、ＣＤ３０Ｌの阻害剤を前記被験体に投与することにより、前記被験体の本明細書に開示される疾患または疾病を処置する方法が開示される。前記遺伝子型は、限定されないが表１〜１４の多型のいずれか１つ、またはそれらの組み合わせを含む、本開示に提供される実施形態に記載される遺伝子型のうちいずれか１つであってもよい。場合によっては、前記遺伝子型はｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を含む（例えば、ｒｓ９１１６０５の位置５０１に「Ａ」アレルを含む）。いくつかの例では、本明細書には、ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型（例えばｒｓ９１１６０５の位置５０１に「Ａ」アレルを含む）およびｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型（例えばｒｓ１００６０２６の位置５０１に「Ｇ」アレルを含む）を含むハプロタイプが被験体から得たサンプルに検出される場合に、ＣＤ３０Ｌの阻害剤を前記被験体に投与することにより本明細書に開示される疾患または疾病に悩む被験体を処置する方法が開示される。場合によっては、前記遺伝子型は、本明細書に開示される検出方法を用いて、被験体から得たサンプルに検出される。
本明細書に開示される態様は、ＣＤ３０Ｌの阻害剤による被験体の処置の進行を監視する方法を提供する。いくつかの例では、監視は、ＣＤ３０Ｌの阻害剤の投与前後に、被験体のサンプル中の可溶性ＣＤ３０またはＣＤ３０Ｌの値を定量する工程を含む。本明細書にはさらに、被験体の処置を最適化する方法も開示され、該方法は、処置された被験体のサンプル中のＣＤ３０および／またはＣＤ３０Ｌの量を決定する工程と、前記量に基づいて処置を変更、中止、あるいは継続させる工程とを含む。
ＣＤ３０Ｌの阻害剤
いくつかの例では、前記処置は、ＣＤ３０Ｌの阻害剤を含む治療薬を個体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０Ｌの阻害剤は、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ３０、またはＣＤ３０ＬとＣＤ３０との結合に直接あるいは間接的に干渉する分子に直接または間接的に、特異的に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるようにＣＤ３０Ｌの阻害剤は、ＣＤ３０への結合などのＣＤ３０Ｌの少なくとも１つの機能的活性を調節する薬剤を含む。ＣＤ３０Ｌの阻害剤の非限定的な例として、抗ＣＤ３０Ｌ抗体またはその抗原結合フラグメントなどのポリペプチド、ならびに核酸、例えばアンチセンス構築物、ｓｉＲＮＡ、およびリボザイムを含む、ＣＤ３０Ｌに特異的に結合する薬剤を含む。アンチセンス構築物は、細胞に転写されたときに、ＣＤ３０ＬをコードするｍＲＮＡの一部に相補的なＲＮＡを産生する発現プラスミド、およびＣＤ３０Ｌ ｍＲＮＡとハイブリダイズすることによりタンパク質発現を阻害するオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０Ｌの阻害剤は、ＣＤ３０Ｌ活性に結合し、かつそれを阻害する活性薬剤として非ポリペプチド部分または非核酸部分を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３０Ｌの阻害剤は、ＣＤ３０Ｌおよび／またはＣＤ３０に結合するポリペプチドである。場合によっては、前記ポリペプチドはＣＤ３０ポリペプチドまたはその一部であり、この一部はＣＤ３０Ｌ結合する能力を保持している。ＣＤ３０ポリペプチドの一部は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８を有するヒトＣＤ３０に少なくとも約８５％、９０％、または９５％の同一性を有する、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０のアミノ酸を含む。例えばＣＤ３０Ｌの阻害剤は、ヒトＣＤ３０の細胞外領域のすべてまたは一部を含むＣＤ３０ポリペプチドを含んでいる。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０ポリペプチドは、ＣＤ３０に対して少なくとも約８５％、９０％、または９５％の配列同一性を有する、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８のアミノ酸１９〜３９０、またはその結合フラグメントを含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ３０ポリペプチドは哺乳動物ＣＤ３０の同族体であり、例えば、ＣＤ３０ＬのＣＤ３０ポリペプチド阻害剤はウイルスＣＤ３０ポリペプチドまたはそのフラグメントである。非限定的な例として、ウイルスＣＤ３０ポリペプチドは、エクトロメリアウイルスまたは牛痘ウイルスなどのポックスウイルス由来のウイルスＣＤ３０を含む。
非限定的な例では、前記阻害剤は抗ＣＤ３０Ｌ抗体または抗ＣＤ３０抗体である。本明細書では、抗体は、完全長の抗体の抗原結合フラグメント、例えばＦａｂまたはｓｃＦｖを含む。いくつかの実施形態では、前記抗体はＣＤ３０Ｌの細胞外ドメインに結合する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、３つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖と、３つの相補性決定領域、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖とを含んでいる。いくつかの実施形態では、前記抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３１を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３２を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３３を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３４を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３５を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。
場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＣＤ３０Ｌ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３０抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９を含む重鎖可変領域、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０を含む軽鎖可変領域を含んでいる。抗ＣＤ３０抗体の非限定的な例として、ＭＤＸ−６０、Ｂｅｒ−Ｈ２、ＳＧＮ−３０（ｃＡＣ１０）、Ｋｉ−４．ｄｇＡ ＨＲＳ−３／Ａ９、ＡＦＭ１３、およびＨ２２ｘＫｉ−４が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３０Ｌ抱合体は、少なくとも１つのアミノ酸を含む抗ＣＤ３０Ｌ抗体、および少なくとも１つのアミノ酸に結合した抱合部分を含む。いくつかの実施形態では、前記少なくとも１つのアミノ酸は、Ｎ末端付近（例えばＮ末端残部の付近）に位置する。例えば前記少なくとも１つのアミノ酸は、随意にＮ末端から最初の１０、２０、３０、４０、または５０残部内に位置する。場合によっては前記少なくとも１つのアミノ酸はＮ末端に位置する（すなわち、前記少なくとも１つのアミノ酸はＣＤ３０ＬポリペプチドのＮ末端残部である）。他の実施形態では、前記少なくとも１つのアミノ酸は、Ｃ末端付近（例えばＣ末端残部の付近）に位置する。例えば前記少なくとも１つのアミノ酸は、随意にＣ末端から最初の１０、２０、３０、４０、または５０残部内に位置する。場合によっては前記少なくとも１つのアミノ酸はＣ末端に位置する（すなわち、前記少なくとも１つのアミノ酸はＣＤ３０ＬポリペプチドのＣ末端残部である）。いくつかの例では、前記ＣＤ３０Ｌ抱合体の血漿半減期、たとえば本明細書に記載される半減期は向上されている。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ３０Ｌ抱合体は機能的に活性である（例えば活性を保持している）。いくつかの実施形態では、前記ＣＤ３０Ｌ結合体は機能的に活性ではない（例えば活性が不足している）。いくつかの実施形態では、前記抱合部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むポリマーを含んでいる。いくつかの実施形態では、前記抱合部分は、本明細書に開示される追加の治療剤などの薬物である。いくつかの実施形態では、前記抗ＣＤ３０の抗体は抗体薬物複合体を含む。非限定的な例として、抗体薬物複合体は、ブレンツキシマブ、すなわちモノメチルオーリスタチンＥに抱合した抗ＣＤ３０の抗体である。
追加の治療薬
本明細書に記載される方法に有用な処置は、単独で、またはＣＤ３０Ｌの阻害剤と組み合わせて使用可能な治療薬を含む。いくつかの実施形態では、処置は、第１の治療薬、次にＣＤ３０Ｌの阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、処置は、第１の治療薬とＣＤ３０Ｌの阻害剤とを一体的に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、処置は、ＣＤ３０Ｌの阻害剤、次に第１の治療薬を投与する工程を含む。併用療法薬は同じ日に投与されてもよいか、または１日、１週間、１か月、または１年以上の間隔を空けて投与されてもよい。場合によっては、前記被験体が、例えばＴＮＦ阻害剤および／またはステロイドなどの第１線治療に反応しないと判断される場合に、ＣＤ３０Ｌの阻害剤が投与される。このような判断は、第１線治療での処置、および、前記被験体が前記第１線治療に反応しない疾患状態および／または診断の監視により、行われてもよい。
いくつかの実施形態では、前記治療薬は抗ＴＮＦ治療薬、例えば抗ＴＮＦα治療薬を含む。いくつかの実施形態では、前記治療薬は、抗ＴＮＦ治療に対する第２線治療を含む。いくつかの実施形態では、前記治療薬は、免疫抑制薬、または免疫系の強度を抑えるあるいは減らす薬物のクラスを含む。いくつかの実施形態では、前記免疫抑制薬は抗体である。免疫抑制薬治療薬の非限定的な例として、ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標）（ウステキヌマブ）アザチオプリン（ＡＺＡ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メトトレキサート、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記治療薬は選択的な抗炎症性薬物、または体内の炎症促進性分子を特異的に標的とする薬物のクラスを含む。いくつかの実施形態では、前記抗炎症薬物は抗体を含む。いくつかの実施形態では、前記抗炎症薬物は小分子を含む。抗炎症性薬物の非限定的な例として、ＥＮＴＹＶＩＯ（ベドリズマブ）、コルチコステロイド、アミノサリチレート、メサラミン、バルサラジド（Ｃｏｌａｚａｌ）、およびオルサラジン（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記治療薬は幹細胞治療薬を含む。前記幹細胞治療は、胚性または体性幹細胞でもよい。前記幹細胞は、ドナー（同種異系）から単離されるか、または被験体（自己由来）から単離されてもよい。前記幹細胞は、拡大脂肪由来幹細胞（ｅＡＳＣ）、造血幹細胞（ＨＳＣ）、間葉系幹（間質）細胞（ＭＳＣ）、または被験体の細胞由来の人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）でもよい。いくつかの実施形態では、前記治療薬はＣｘ６０１／Ａｌｏｆｉｓｅｌ（登録商標）（ダルバドストロセル）を含む。
いくつかの実施形態では、前記治療薬は小分子を含む。前記小分子は、炎症性疾患あるいは疾病、線維性狭窄疾患、または線維性疾患を処置するために使用されてもよい。小分子の非限定的な例として、Ｏｔｅｚｌａ（登録商標）（アプレミラスト）、アリカホルセン、またはオザニモド（ＲＰＣ−１０６３）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記治療薬は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、プロスタグランジンＥ受容体４（ＰＴＧＥＲ４）、インターロイキン１８受容体１（ＩＬ１８Ｒ１）、６−ホスホフルクト−２−キナーゼ／フルクトース−２，６−ビホスファターゼ３（ＰＦＫＦＢ３）、インターロイキン１８受容体アクセサリータンパク質（ＩＬ１８ＲＡＰ）、アデニレートシクラーゼ７（ＡＤＣＹ７）、Ｂリンパ球チロシンキナーゼ（ＢＬＫ）、Ｇタンパク質結合受容体６５（ＧＰＲ６５）、Ｓｐｒｏｕｔｙ関連ＥＶＨ１ドメイン含有２（ＳＰＲＥＤ２）、Ｓｒｃキナーゼ関連リンタンパク質２（ＳＫＡＰ２）、受容体相互作用セリン／トレオニンキナーゼ２（ＲＩＰＫ２）、およびＴＮＦリガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＬ１Ａ）、ヤーヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）Ｇタンパク質結合受容体３５（ＧＰＲ３５）、ガスダーミンＢ（ＧＳＤＭＢ）、および、炎症性、線維性、または線維性狭窄疾患の病因に関与する遺伝子由来の遺伝子発現産物のアゴニストを含む。前記治療薬は、ＭＡＰ４Ｋ４、ＰＴＧＥＲ４、ＩＬ１８Ｒ１、ＰＦＫＦＢ３、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＡＤＣＹ７、ＧＰＲ６５、ＳＰＲＥＤ２、ＳＫＡＰ２、ＲＩＰＫ２、ＴＬ１Ａ、ＪＡＫ１、ＧＰＲ３５、およびＧＳＤＭＢのアロステリックモジュレーター、および、炎症性、線維性、または線維性狭窄疾患の病因に関与する遺伝子由来の遺伝子発現産物であってもよい。
いくつかの実施形態では、前記治療薬はアンタゴニストを含む。前記アンタゴニストは。ＭＡＰ４Ｋ４、ＰＴＧＥＲ４、ＩＬ１８Ｒ１、ＰＦＫＦＢ３、ＩＬ１８ＲＡＰ、ＡＤＣＹ７、ＧＰＲ６５、ＳＰＲＥＤ２、ＳＫＡＰ２、ＲＩＰＫ２、ＴＬ１Ａ、ＪＡＫ１、ＧＰＲ３５、およびＧＳＤＭＢの活性と発現の阻害剤、ならびに、炎症性、線維性、または線維性狭窄疾患の病因に関与する遺伝子由来の遺伝子発現産物でもよい。ＪＡＫ１阻害剤の非限定的な例として、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、Ｓ−ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、バリシチニブ（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ０２８０５０）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、セルドゥラチニブ（ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２０７０）、ＬＹ２７８４５４４、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５、２ＨＣｌ、トファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０、タソシチニブ）、ＸＬ０１９、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、またはＺＭ ３９９２３ ＨＣｌが挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、ＴＬ１Ａ発現または活性の阻害剤を含む。場合によっては、前記ＴＬ１Ａ発現または活性の阻害剤は、ＴＬ１Ａ−ＤＲ３結合を阻害するのに有効である。いくつかの実施形態では、前記ＴＬ１Ａ発現または活性の阻害剤は、ＴＬ１Ａのアロステリックモジュレーターを含む。ＴＬ１Ａのアロステリックモジュレーターは、ＤＲ３上のＴＬ１Ａ、またはＴＬ１ＡあるいはＤＲ３上のＴＲ６／ＤｃＲ３に間接的に影響を及ぼす場合がある。ＴＬ１Ａの発現または活性の阻害剤は直接阻害剤または間接阻害剤であってもよい。ＴＬ１Ａ発現の阻害剤の非限定的な例として、ＲＮＡ−タンパク質ＴＬ１Ａ翻訳阻害剤、ＴＮＦＳＦ１５ ｍＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ、またはｓｉＲＮＡなど）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、エピゲノム編集（ＴＮＦＳＦ１５のＤＮＡ結合ドメインの標的化、またはヒストン尾部および／またはＤＮＡ分子の翻訳後修飾など）が挙げられる。ＴＬ１Ａ活性の阻害剤の非限定的な例として、ＴＬ１Ａ受容体に対するアンタゴニスト（ＤＲ３およびＴＲ６／ＤｃＲ３）、ＴＬ１Ａ抗原に対するアンタゴニスト、およびＴＬ１Ａ媒介性疾患に関与する遺伝子発現産物に対するアンタゴニストが挙げられる。本明細書に記載されるようなアンタゴニストとしては、抗ＴＬ１Ａ抗体、抗ＴＬ１Ａ結合抗体フラグメント、または小分子が挙げられるが、これらに限定されない。前記小分子はＴＬ１ＡまたはＤＲ３に結合する小分子であってもよい。前記抗ＴＬ１Ａ抗体はモノクローナルまたはポリクローナル抗体であってもよい。前記抗ＴＬ１Ａ抗体はヒト化またはキメラ抗体であってもよい。前記抗ＴＬ１Ａ抗体は融合タンパク質であってもよい。前記抗ＴＬ１Ａ抗体はブロッキング抗ＴＬ１Ａ抗体であってもよい。ブロッキング抗体は、２つのタンパク質、例えばリガンドおよびその受容体の結合を遮断する。それゆえＴＬ１Ａブロッキング抗体は、ＴＬ１ＡのＤＲ３またはＴＲ６／ＤｃＲ３受容体への結合を妨げる抗体を含む。非限定的な例では、前記ＴＬ１Ａブロッキング抗体はＤＲ３に結合する。別の例では、前記ＴＬ１Ａブロッキング抗体はＤｃＲ３に結合する。場合によっては、前記ＴＬ１Ａ抗体はＴＬ１Ａに特異的に結合する抗ＴＬ１Ａ抗体である。
前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、表１６および／または表１７の抗体配列のうち１つ以上を含んでもよい。抗ＤＲ３抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５８〜２００２７０のいずれか１つに対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２７１〜２００２７５のいずれか１つに対して少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列とを含んでもよい。抗ＤＲ３抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５８〜２００２７０のいずれか１つのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３ドメインと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２７１〜２００２７５のいずれか１つのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、アミノ酸配列を含んでもよい。
いくつかの実施形態では、抗ＴＬ１Ａ抗体は、３つの相補性決定領域、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む重鎖と、３つの相補性決定領域、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む軽鎖とを含んでいる。 いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１０９を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１０を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１１を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１２を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１３を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１４を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１５を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１７を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１８を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１１９を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２０を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２１を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２２を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２５を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２６を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２７を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２８を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１２９を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３０を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３２を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３３を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３４を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３５を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３９を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４０を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４１を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０００１３６を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３７を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３８を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１３９を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４０を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４１を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４３を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、前記抗ＴＬ１Ａの抗体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４４を含む重鎖を含んでいる。場合によっては、前記抗ＴＬ１Ａの抗体はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４５を含む軽鎖を含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４６を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４７を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４８を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１４９を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５０を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５１を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５３を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５４を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５５を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５６を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５７を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５８を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１５９を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６１を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６２を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６４を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６５を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６７を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６９を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７０を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７８を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６２を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６４を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６５を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６８を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６９を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７０を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７９を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８０を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８１を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８２を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６２を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６４を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６５を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６７を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６９を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７０を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７８を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６２を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６４を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６５を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６８を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６９を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７０を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７９を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８０を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８１を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８２を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６３を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６４を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６６を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６７を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６９を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７０を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７８を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７９を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８０を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８１を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８２を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６３を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６４を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６６を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６８を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１６９を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７０を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７９を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８０を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８１を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８２を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１７８を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８３を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８４を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８５を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８６を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８７を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８８を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８９を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８９を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８９を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１８９を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９１を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９４を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９６を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９３を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９８を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００１９９を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２００を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２０１を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２０２を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２０３を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２０４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２０５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２０６を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２０７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２０８を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２０９を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１１を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１３を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１６を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１８を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２１９を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２１を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２３を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２６を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２８を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２２９を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３０を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３１を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３２を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３３を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３６を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３７を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３８を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２３９を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４０を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４１を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４３を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４６を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４７を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４８を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４９を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５０を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５１を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２４５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５３を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５４を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５５を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５６を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２５７を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２７６を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２７７を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２７８を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２７９を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２８０を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２８１を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２８２を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２８３を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２８４を含むＨＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２８５を含むＨＣＤＲ２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２８６を含むＨＣＤＲ３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２８７を含むＬＣＤＲ１、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２８８を含むＬＣＤＲ２、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２９９を含むＬＣＤＲ３を含んでいる。場合によっては、抗ＴＬ１Ａ抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２９０を含む重鎖（ＨＣ）可変ドメイン、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２００２９１を含む軽鎖（ＬＣ）可変ドメインを含んでいる。
いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、表１５のＡ１０１〜Ａ１７７のうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１００である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１０１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１０２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１０３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１０４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１０５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１０６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１０７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１０８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１０９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１１９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１２９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１３９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１４９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１５９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１６９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１７０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１７１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１７２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１７３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１７４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１７５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１７６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＴＬ１Ａ抗体はＡ１７７である。
いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１７８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１７９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１８９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ１９９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２００である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２０１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２０２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２０３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２０４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２０５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２０６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２０７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２０８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２０９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２１９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２２９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３２である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３３である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３４である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３５である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３６である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３７である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３８である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２３９である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２４０である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２４１である。いくつかの実施形態では、前記抗ＤＲ３はＡ２４２である。
Figure 2021532060
Figure 2021532060
Figure 2021532060
場合によっては、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、本明細書に記載される抗体と同じヒトＴＬ１Ａの残部のうち少なくとも１つ以上に結合する。例えば、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、表１７のＡ１００〜Ａ１７７から選択される抗体と同じヒトＴＬ１Ａの残部のうち少なくとも１つ以上に結合する。場合によっては、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、Ａ１００〜Ａ１７７から選択される抗体と同じヒトＴＬ１Ａのエピトープに結合する。場合によっては、前記抗ＴＬ１Ａ抗体は、Ａ１００〜Ａ１７７から選択される抗体と同じヒトＴＬ１Ａの領域に結合する。
ある実施形態では、抗ＴＬ１Ａ抗体または抗原結合フラグメントは、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９１、４９３、４９５、４９７、４９９、５０１、５０３、５０５、５０７、５０９、５１１、５１３、５１５、５１７、５１９、５２１、５２３、５２５、５２７、５２９、５３１、５３３、５３５、５３７、５３９、または５４１のうちいずれか１つに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、および（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９０、４９２、４９４、４９６、４９８、５００、５０２、５０４、５０６、５０８、５１０、５１２、５１４、５１６、５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２、５３４、５３６、５３８、または５４０のうちいずれか１つに対して少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＬ１Ａ抗体は、以下の実施形態１〜５４７のいずれか１つを含む。
１． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、
４つの重鎖フレームワーク領域（ＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３、ＨＦＲ４）と、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）とを含む重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００を含むＨＦＲ１、（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８を含むＨＦＲ１、および（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００と１００１０８からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＦＲ１から選択される、ＨＦＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００を含むＨＦＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＦＲ２から選択される、ＨＦＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０２を含むＨＦＲ３、（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０９を含むＨＦＲ３、および（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０２と１００１０９からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＦＲ３から選択される、ＨＦＲ３と、
（ｄ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含むＨＦＲ４、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＦＲ４から選択される、ＨＦＲ４と、
（ｅ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）Ｘ１がＤおよびＥから選択され、Ｘ２がＩ、Ｐ、およびＶから選択され、Ｘ３がＧ，Ｑ、Ｓ、およびＶから選択され、Ｘ４がＦおよびＹから選択され、Ｘ５がＩおよびＭから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２００〜１００２９５から選択されるＨＣＤＲ１、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９、１００１５０、および１００２００〜１００２９５からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１から選択される、ＨＣＤＲ１と、
（ｆ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含むＨＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２から選択される、ＨＣＤＲ２と、
（ｇ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＬおよびＭから選択され、Ｘ２がＥ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２９６〜１００３１４から選択されるＨＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５、１００１５２、および１００２９６〜１００３１４からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される、ＨＣＤＲ３とを含んでおり、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに、４つの軽鎖フレームワーク領域（ＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３、ＬＦＲ４）と、３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）とを含む軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含むＬＦＲ１、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＦＲ１から選択される、ＬＦＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含むＬＦＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＦＲ２から選択される、ＬＦＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６を含むＬＦＲ３、（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１１０を含むＬＦＲ３、および（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６と１００１１０からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＦＲ３から選択される、ＬＦＲ３と、
（ｄ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０７を含むＬＦＲ４、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０７とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＦＲ４から選択される、ＬＦＲ４と、
（ｅ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含むＬＣＤＲ１、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１から選択される、ＬＣＤＲ１と、
（ｆ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含むＬＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２から選択される、ＬＣＤＲ２と、
（ｇ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＱおよびＮから選択され、Ｘ２がＤ、Ｅ、Ｈ，Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、Ｘ３がＡおよびＧから選択され、Ｘ４がＤ、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３１５〜１００４８２から選択されるＬＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４、１００１５５、および１００３１５〜１００４８２からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される、ＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
２． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４． ＨＦＲ１が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５． ＨＦＲ１が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６． ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１を含む、実施形態１から５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７． ＨＦＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８． ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０２を含む、実施形態１から７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９． ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０９を含む、実施形態１から７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０． ＨＦＲ３が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１１． ＨＦＲ３が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０９とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２． ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含む、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３． ＨＦＲ４が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から１１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４． ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６． Ｘ１がＥである、実施形態１５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７． Ｘ２がＰおよびＶから選択される、実施形態１５または１６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８． Ｘ３がＧ、Ｓ、およびＶから選択される、請求項１５から１７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９． Ｘ４がＦである、請求項１５から１８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２０． Ｘ５がＩである、実施形態１５から１９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１． ＨＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２００〜１００２９５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１から１３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２． ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含む、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３． ＨＣＤＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から２１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含む、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含む、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６． Ｘ１がＭである、実施形態２５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７． Ｘ２がＥ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択される、実施形態２５または２６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２８． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２９６〜１００３１４から選択される配列を含む、実施形態１から２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２９． ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含む、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０． ＬＦＲ１が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１． ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含む、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２． ＬＦＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３． ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６を含む、実施形態１から３２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４． ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１１０を含む、実施形態１から３２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５． ＬＦＲ３が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から３２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６． ＬＦＲ３が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１１０とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から３２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３７． ＬＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０７を含む、実施形態１から３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３８． ＬＦＲ４が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０７とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９． ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含む、実施形態１から３８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０． ＬＣＤＲ１が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から３８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１． ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含む、実施形態１から４０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２． ＬＣＤＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１から４０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４３． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態１から４２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４４． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態１から４２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５． Ｘ１がＮである、実施形態４４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６． Ｘ２がＤ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、およびＱから選択される、実施形態４４または４５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７． Ｘ３がＡである、実施形態４４から４６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４８． Ｘ４がＤ、Ｆ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、実施形態４４から４７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４９． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３１５〜１００４８２から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１から４２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５０． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００を含み、ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１を含み、ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０２を含み、ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含み、ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含み、ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６を含み、ＬＦＲ４が１００１０７を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５１． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８を含み、ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０９を含み、ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含み、ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含み、ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１１０を含み、ＬＦＲ４が１００１０７を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５２． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８を含み、ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１を含み、ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０９を含み、ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含み、ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含み、ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６を含み、ＬＦＲ４が１００１０７を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５３． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態１、および５０から５２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５４． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態１、および５０から５２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５５． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００を含み、ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１を含み、ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０２を含み、ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含み、ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含み、ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６を含み、ＬＦＲ４が１００１０７を含み、ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５６． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００を含み、ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１を含み、ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０２を含み、ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含み、ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含み、ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６を含み、ＬＦＲ４が１００１０７を含み、ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５７． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８を含み、ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１を含み、ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０９を含み、ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含み、ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含み、ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１１０を含み、ＬＦＲ４が１００１０７を含み、ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５８． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８を含み、ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１を含み、ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０９を含み、ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含み、ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含み、ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１１０を含み、ＬＦＲ４が１００１０７を含み、ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５９． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８を含み、ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１を含み、ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０９を含み、ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含み、ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含み、ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６を含み、ＬＦＲ４が１００１０７を含み、ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６０． ＨＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８を含み、ＨＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０１を含み、ＨＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０９を含み、ＨＦＲ４がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０３を含み、ＬＦＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４を含み、ＬＦＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０５を含み、ＬＦＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０６を含み、ＬＦＲ４が１００１０７を含み、ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＤである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＥである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＩである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＰである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＶである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＧである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から６５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＱである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から６５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＳである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から６５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
６９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＶである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から６５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＦである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＹである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＩである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＭである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＬである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＭである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＥである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＩである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＫである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
７９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＬである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＭである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＱである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＴである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＶである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＷである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＹである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＱである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から８５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＮである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から８５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＤである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から８７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
８９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＥである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から８７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＨである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から８７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＮである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から８７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＱである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から８７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＳである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から８７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＡである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から９３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＧである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から９３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＤである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から９５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＦである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から９５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＫである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から９５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
９９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＮである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から９５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１００． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＫである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から９５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＳである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から９５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＴである、実施形態１、５４、５６、５８、および６０から９５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０３． ヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態１から１０２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０４． Ｋｄが１×１０−９Ｍ以下のヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態１０３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０５． 標準ＥＬＩＳＡアッセイおよびＳＰＲから選択される方法を用いてＫｄが測定される、実施形態１０４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０６． ＤＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態１から１０５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０７． ＤｃＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態１から１０６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０８． 前記抗体または抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、ＳｃＦｖ、またはそれらの組み合わせである、実施形態１から１０７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１０９． ヒトＣＨ１ドメインを含む、実施形態１から１０８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１１０． ヒトＣＨ２ドメインを含む、実施形態１から１０９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１１１． 前記ＣＨ２ドメインが、Ｋａｂａｔを用いてナンバリングされるようなＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａから選択される少なくとも１つの変異を含む、実施形態１１０に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１１２． ヒトＣＨ３ドメインを含む、実施形態１から１１１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１１３． 実施形態１から１１２のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
１１４． 被験体の炎症性疾患を処置する方法であって、実施形態１から１１３のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
１１５． 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患である、実施形態１１４に記載の方法。
１１６． 前記炎症性腸疾患がクローン病を含む、実施形態１１５に記載の方法。
１１７． 前記被験体が、抗ＴＮＦα治療に反応しないと判定されている、実施形態１１６に記載の方法。
１１８． 前記被験体が、非狭窄性／非浸透性、狭窄性、狭窄性かつ浸透性、または単離された内部浸透性（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ）を含む疾患表現型を含むと判定されている、実施形態１１６または１１７に記載の方法。
１１９． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１００〜１００１０３を含む４つの重鎖フレームワーク領域（ＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３、ＨＦＲ４）と、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）とを含む重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）Ｘ１がＤおよびＥから選択され、Ｘ２がＩ、Ｐ、およびＶから選択され、Ｘ３がＧ，Ｑ、Ｓ、およびＶから選択され、Ｘ４がＦおよびＹから選択され、Ｘ５がＩおよびＭから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２００〜１００２９５から選択されるＨＣＤＲ１、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９、１００１５０、および１００２００〜１００２９５からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１から選択される、ＨＣＤＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含むＨＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２から選択される、ＨＣＤＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＬおよびＭから選択され、Ｘ２がＥ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２９６〜１００３１４から選択されるＨＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５、１００１５２、および１００２９６〜１００３１４からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される、ＨＣＤＲ３とを含んでおり、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４〜１００１０７を含む４つの軽鎖フレームワーク領域（ＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３、ＬＦＲ４）と、３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）とを含む軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含むＬＣＤＲ１、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１から選択される、ＬＣＤＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含むＬＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２から選択される、ＬＣＤＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＱおよびＮから選択され、Ｘ２がＤ、Ｅ、Ｈ，Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、Ｘ３がＡおよびＧから選択され、Ｘ４がＤ、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３１５〜１００４８２から選択されるＬＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４、１００１５５、および１００３１５〜１００４８２からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される、ＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
１２０． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含む、実施形態１１９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２１． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含む、実施形態１１９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２２． Ｘ１がＥである、実施形態１２１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２３． Ｘ２がＰおよびＶから選択される、実施形態１２１または１２２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２４． Ｘ３がＧ、Ｓ、およびＶから選択される、請求項１２１から１２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２５． Ｘ４がＦである、請求項１２１から１２４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２６． Ｘ５がＩである、実施形態１２１から１２５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２７． ＨＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２００〜１００２９５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１１９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２８． ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含む、実施形態１１９から１２７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１２９． ＨＣＤＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１１９から１２７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３０． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含む、実施形態１１９から１２９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３１． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含む、実施形態１１９から１２９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３２． Ｘ１がＭである、実施形態１３１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３３． Ｘ２がＥ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択される、実施形態１３１または１３２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３４． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２９６〜１００３１４から選択される配列を含む、実施形態１１９から１２９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３５． ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含む、実施形態１１９から１３４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３６． ＬＣＤＲ１が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１１９から１３４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３７． ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含む、実施形態１１９から１３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３８． ＬＣＤＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態１１９から１３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１３９． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態１１９から１３８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４０． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態１１９から１３８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４１． Ｘ１がＮである、実施形態１４０に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４２． Ｘ２がＤ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、およびＱから選択される、実施形態１４０または１４１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４３． Ｘ３がＡである、実施形態１４０から１４２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４４． Ｘ４がＤ、Ｆ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、実施形態１４０から１４３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４５． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３１５〜１００４８２から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１１９から１３８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４６． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態１１９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４７． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態１１９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＤである、実施形態１１９または１４７に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１４９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＥである、実施形態１１９または１４７に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＩである、実施形態１１９、１４７から１４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＰである、実施形態１１９、１４７から１４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＶである、実施形態１１９、１４７から１４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＧである、実施形態１１９、１４７から１５２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＱである、実施形態１１９、１４７から１５２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＳである、実施形態１１９、１４７から１５２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＶである、実施形態１１９、１４７から１５２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＦである、実施形態１１９、１４７から１５６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＹである、実施形態１１９、１４７から１５６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１５９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＩである、実施形態１１９、１４７から１５８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＭである、実施形態１１９、１４７から１５８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＬである、実施形態１１９、１４７から１６０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＭである、実施形態１１９、１４７から１６０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＥである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＩである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＫである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＬである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＭである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＱである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１６９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＴである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＶである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＷである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＹである、実施形態１１９、１４７から１６２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＱである、実施形態１１９、１４７から１７２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＮである、実施形態１１９、１４７から１７２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＤである、実施形態１１９、１４７から１７４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＥである、実施形態１１９、１４７から１７４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＨである、実施形態１１９、１４７から１７４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＮである、実施形態１１９、１４７から１７４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１７９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＱである、実施形態１１９、１４７から１７４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＳである、実施形態１１９、１４７から１７４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＡである、実施形態１１９、１４７から１８０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＧである、実施形態１１９、１４７から１８０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＤである、実施形態１１９、１４７から１８２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＦである、実施形態１１９、１４７から１８２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＫである、実施形態１１９、１４７から１８２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＮである、実施形態１１９、１４７から１８２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＲである、実施形態１１９、１４７から１８２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＳである、実施形態１１９、１４７から１８２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１８９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＴである、実施形態１１９、１４７から１８２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９０． ヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態１１９から１８９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９１． Ｋｄが１×１０−９Ｍ以下のヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態１９０に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９２． 標準ＥＬＩＳＡアッセイおよびＳＰＲから選択される方法を用いてＫｄが測定される、実施形態１０４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９３． ＤＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態１１９から１９２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９４． ＤｃＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態１１９から１９３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９５． 前記抗体または抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、ＳｃＦｖ、またはそれらの組み合わせである、実施形態１１９から１９４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９６． ヒトＣＨ１ドメインを含む、実施形態１１９から１９５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９７． ヒトＣＨ２ドメインを含む、実施形態１から１９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９８． 前記ＣＨ２ドメインが、Ｋａｂａｔを用いてナンバリングされるようなＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａから選択される少なくとも１つの変異を含む、実施形態１９７に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
１９９． ヒトＣＨ３ドメインを含む、実施形態１１９から１９８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２００． 実施形態１１９から１９９のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
２０１． 被験体の炎症性疾患を処置する方法であって、実施形態１１９から１９９のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
２０２． 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患である、実施形態２０１に記載の方法。
２０３． 前記炎症性腸疾患がクローン病を含む、実施形態２０２に記載の方法。
２０４． 前記被験体が、抗ＴＮＦα治療に反応しないと判定されている、実施形態２０３に記載の方法。
２０５． 前記被験体が、非狭窄性／非浸透性、狭窄性、狭窄性かつ浸透性、または単離された内部浸透性を含む疾患表現型を含むと判定されている、実施形態２０３または２０４に記載の方法。
２０６． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８、１００１０１、１００１０９、および１００１０３をそれぞれ含む４つの重鎖フレームワーク領域（ＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３、ＨＦＲ４）と、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）とを含む重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）Ｘ１がＤおよびＥから選択され、Ｘ２がＩ、Ｐ、およびＶから選択され、Ｘ３がＧ，Ｑ、Ｓ、およびＶから選択され、Ｘ４がＦおよびＹから選択され、Ｘ５がＩおよびＭから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２００〜１００２９５から選択されるＨＣＤＲ１、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９、１００１５０、および１００２００〜１００２９５からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１から選択される、ＨＣＤＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含むＨＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２から選択される、ＨＣＤＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＬおよびＭから選択され、Ｘ２がＥ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２９６〜１００３１４から選択されるＨＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５、１００１５２、および１００２９６〜１００３１４からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される、ＨＣＤＲ３とを含んでおり、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４、１００１０５、１００１１０、および１００１０７をそれぞれ含む４つの軽鎖フレームワーク領域（ＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３、ＬＦＲ４）と、３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）とを含む軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含むＬＣＤＲ１、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１から選択される、ＬＣＤＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含むＬＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２から選択される、ＬＣＤＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＱおよびＮから選択され、Ｘ２がＤ、Ｅ、Ｈ，Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、Ｘ３がＡおよびＧから選択され、Ｘ４がＤ、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３１５〜１００４８２から選択されるＬＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４、１００１５５、および１００３１５〜１００４８２からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される、ＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
２０７． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含む、実施形態２０６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２０８． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含む、実施形態２０６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２０９． Ｘ１がＥである、実施形態２０８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１０． Ｘ２がＰおよびＶから選択される、実施形態２０８または２０９に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１１． Ｘ３がＧ、Ｓ、およびＶから選択される、請求項２０８から２１０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１２． Ｘ４がＦである、請求項２０８から２１１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１３． Ｘ５がＩである、実施形態２０８から２１２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１４． ＨＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２００〜１００２９５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２０６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１５． ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含む、実施形態２０６から２１４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１６． ＨＣＤＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態２０６から２１４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１７． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含む、実施形態２０６から２１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１８． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含む、実施形態２０６から２１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２１９． Ｘ１がＭである、実施形態２１８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２０． Ｘ２がＥ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択される、実施形態２１８または２１９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２１． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２９６〜１００３１４から選択される配列を含む、実施形態２０６から２２０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２２． ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含む、実施形態２０６から２２１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２３． ＬＣＤＲ１が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態２０６から２２１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２４． ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含む、実施形態２０６から２２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２５． ＬＣＤＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態２０６から２２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２６． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態２０６から２２５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２７． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態２０６から２２５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２８． Ｘ１がＮである、実施形態２２７に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２２９． Ｘ２がＤ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、およびＱから選択される、実施形態２２７または２２８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３０． Ｘ３がＡである、実施形態２２７から２２９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３１． Ｘ４がＤ、Ｆ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、実施形態２２７から２３０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３２． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３１５〜１００４８２から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２２７から２３１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３３． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態２０６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３４． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態２０６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＤである、実施形態２０６または２３４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＥである、実施形態２０６または２３４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＩである、実施形態２０６、２３４から２３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＰである、実施形態２０６、２３４から２３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２３９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＶである、実施形態２０６、２３４から２３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＧである、実施形態２０６、２３４から２３９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＱである、実施形態２０６、２３４から２３９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＳである、実施形態２０６、２３４から２３９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＶである、実施形態２０６、２３４から２３９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＦである、実施形態２０６、２３４から２４３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＹである、実施形態２０６、２３４から２４３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＩである、実施形態２０６、２３４から２４５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＭである、実施形態２０６、２３４から２４５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＬである、実施形態２０６、２３４から２４７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２４９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＭである、実施形態２０６、２３４から２４７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＥである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＩである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＫである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＬである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＭである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＯである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＴである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＶである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＷである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２５９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＹである、実施形態２０６、２３４から２４９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＱである、実施形態２０６、２３４から２５９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＮである、実施形態２０６、２３４から２５９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＤである、実施形態２０６、２３４から２６１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＥである、実施形態２０６、２３４から２６１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＨである、実施形態２０６、２３４から２６１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＮである、実施形態２０６、２３４から２６１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＱである、実施形態２０６、２３４から２６１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＳである、実施形態２０６、２３４から２６１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＡである、実施形態２０６、２３４から２６７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２６９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＧである、実施形態２０６、２３４から２６７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＤである、実施形態２０６、２３４から２６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＦである、実施形態２０６、２３４から２６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＫである、実施形態２０６、２３４から２６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＮである、実施形態２０６、２３４から２６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＲである、実施形態２０６、２３４から２６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＳである、実施形態２０６、２３４から２６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＴである、実施形態２０６、２３４から２６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７７． ヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態２０６から２７６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７８． Ｋｄが１×１０−９Ｍ以下のヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態２７７に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２７９． 標準ＥＬＩＳＡアッセイおよびＳＰＲから選択される方法を用いてＫｄが測定される、実施形態２７８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２８０． ＤＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態２０６から２７９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２８１． ＤｃＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態２０６から２８０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２８２． 前記抗体または抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、ＳｃＦｖ、またはそれらの組み合わせである、実施形態２０６から２８１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２８３． ヒトＣＨ１ドメインを含む、実施形態２０６から２８２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２８４． ヒトＣＨ２ドメインを含む、実施形態２０６から２８３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２８５． 前記ＣＨ２ドメインが、Ｋａｂａｔを用いてナンバリングされるようなＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａから選択される少なくとも１つの変異を含む、実施形態２８４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２８６． ヒトＣＨ３ドメインを含む、実施形態２０６から２８５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２８７． 実施形態２０６から２８６のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
２８８． 被験体の炎症性疾患を処置する方法であって、実施形態２０６から２８７のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
２８９． 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患である、実施形態２８８に記載の方法。
２９０． 前記炎症性腸疾患がクローン病を含む、実施形態２８９に記載の方法。
２９１． 前記被験体が、抗ＴＮＦα治療に反応しないと判定されている、実施形態２９０に記載の方法。
２９２． 前記被験体が、非狭窄性／非浸透性、狭窄性、狭窄性かつ浸透性、または単離された内部浸透性を含む疾患表現型を含むと判定されている、実施形態２９０または２９１に記載の方法。
２９３． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０８、１００１０１、１００１０９、および１００１０３をそれぞれ含む４つの重鎖フレームワーク領域（ＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３、ＨＦＲ４）と、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）とを含む重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）Ｘ１がＤおよびＥから選択され、Ｘ２がＩ、Ｐ、およびＶから選択され、Ｘ３がＧ，Ｑ、Ｓ、およびＶから選択され、Ｘ４がＦおよびＹから選択され、Ｘ５がＩおよびＭから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２００〜１００２９５から選択されるＨＣＤＲ１、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９、１００１５０、および１００２００〜１００２９５からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１から選択される、ＨＣＤＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含むＨＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２から選択される、ＨＣＤＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＬおよびＭから選択され、Ｘ２がＥ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２９６〜１００３１４から選択されるＨＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５、１００１５２、および１００２９６〜１００３１４からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される、ＨＣＤＲ３とを含んでおり、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１０４〜１００１０７を含む４つの軽鎖フレームワーク領域（ＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３、ＬＦＲ４）と、３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）とを含む軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含むＬＣＤＲ１、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１から選択される、ＬＣＤＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含むＬＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２から選択される、ＬＣＤＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＱおよびＮから選択され、Ｘ２がＤ、Ｅ、Ｈ，Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、Ｘ３がＡおよびＧから選択され、Ｘ４がＤ、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３１５〜１００４８２から選択されるＬＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４、１００１５５、および１００３１５〜１００４８２からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される、ＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
２９４． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含む、実施形態２９３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２９５． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含む、実施形態２９３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２９６． Ｘ１がＥである、実施形態２９５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２９７． Ｘ２がＰおよびＶから選択される、実施形態２９５または２９６に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２９８． Ｘ３がＧ、Ｓ、およびＶから選択される、請求項２９５から２９７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
２９９． Ｘ４がＦである、請求項２９５から２９８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３００． Ｘ５がＩである、実施形態２９５から２９９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０１． ＨＣＤＲ１は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２００〜１００２９５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態２９３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０２． ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含む、実施形態２９３から３０１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０３． ＨＣＤＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態２９３から３０１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０４． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含む、実施形態２９３から３０３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０５． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含む、実施形態２９３から３０３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０６． Ｘ１がＭである、実施形態３０５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０７． Ｘ２がＥ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、およびＹから選択される、実施形態３０５または３０６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０８． ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２９６〜１００３１４から選択される配列を含む、実施形態２９３から３０３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３０９． ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含む、実施形態２９３から３０８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１０． ＬＣＤＲ１が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態２９３から３０８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１１． ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含む、実施形態２９３から３１０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１２． ＬＣＤＲ２が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含む、実施形態２９３から３１０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１３． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態２９３から３１２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１４． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態２９３から３１２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１５． Ｘ１がＮである、実施形態３１４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１６． Ｘ２がＤ、Ｅ、Ｈ、Ｎ、およびＱから選択される、実施形態３１４または３１５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１７． Ｘ３がＡである、実施形態３１４から３１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１８． Ｘ４がＤ、Ｆ、Ｋ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、実施形態３１４から３１７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３１９． ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３１５〜１００４８２から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態３１４から３１２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２０． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含む、実施形態２９３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２１． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態２９３に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＤである、実施形態２９３または３２１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＥである、実施形態２９３または３２１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＩである、実施形態２９３、３２１から３２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＰである、実施形態２９３、３２１から３２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＶである、実施形態２９３、３２１から３２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＧである、実施形態２９３、３２１から３２６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＱである、実施形態２９３、３２１から３２６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３２９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＳである、実施形態２９３、３２１から３２６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＶである、実施形態２９３、３２１から３２６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＦである、実施形態２９３、３２１から３３０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＹである、実施形態２９３、３２１から３３０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＩである、実施形態２９３、３２１から３３２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＭである、実施形態２９３、３２１から３３２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＬである、実施形態２９３、３２１から３３４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＭである、実施形態２９３、３２１から３３４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＥである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＩである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３３９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＫである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＬである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＭである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＱである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＴである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＶである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＷである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＹである、実施形態２９３、３２１から３３６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＱである、実施形態２９３、３２１から３４６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＮである、実施形態２９３、３２１から３４６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３４９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＤである、実施形態２９３、３２１から３４８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＥである、実施形態２９３、３２１から３４８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＨである、実施形態２９３、３２１から３４８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＮである、実施形態２９３、３２１から３４８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＱである、実施形態２９３、３２１から３４８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＳである、実施形態２９３、３２１から３４８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＡである、実施形態２９３、３２１から３５４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＧである、実施形態２９３、３２１から３５４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＤである、実施形態２９３、３２１から３５６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＦである、実施形態２９３、３２１から３５６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３５９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＫである、実施形態２９３、３２１から３５６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＮである、実施形態２９３、３２１から３５６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＲである、実施形態２９３、３２１から３５６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＳである、実施形態２９３、３２１から３５６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＴである、実施形態２９３、３２１から３５６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６４． ヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態２９３から３６３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６５． Ｋｄが１×１０−９Ｍ以下のヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態３６４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６６． 標準ＥＬＩＳＡアッセイおよびＳＰＲから選択される方法を用いてＫｄが測定される、実施形態３６５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６７． ＤＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態２９３から３６６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６８． ＤｃＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態２９３から３６７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３６９． 前記抗体または抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、ＳｃＦｖ、またはそれらの組み合わせである、実施形態２９３から３６８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３７０． ヒトＣＨ１ドメインを含む、実施形態２９３から３６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３７１． ヒトＣＨ２ドメインを含む、実施形態２９３から３７０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３７２． 前記ＣＨ２ドメインが、Ｋａｂａｔを用いてナンバリングされるようなＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａから選択される少なくとも１つの変異を含む、実施形態３７１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３７３． ヒトＣＨ３ドメインを含む、実施形態２９３から３７２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３７４． 実施形態２９３から３７３のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
３７５． 被験体の炎症性疾患を処置する方法であって、実施形態２９３から３７３のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
３７６． 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患である、実施形態３７５に記載の方法。
３７７． 前記炎症性腸疾患がクローン病を含む、実施形態３７６に記載の方法。
３７８． 前記被験体が、抗ＴＮＦα治療に反応しないと判定されている、実施形態３７７に記載の方法。
３７９． 前記被験体が、非狭窄性／非浸透性、狭窄性、狭窄性かつ浸透性、または単離された内部浸透性を含む疾患表現型を含むと判定されている、実施形態３７７または３７８に記載の方法。
３８０． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域であって、該重鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉ）Ｘ１がＤおよびＥから選択され、Ｘ２がＩ、Ｐ、およびＶから選択され、Ｘ３がＧ，Ｑ、Ｓ、およびＶから選択され、Ｘ４がＦおよびＹから選択され、Ｘ５がＩおよびＭから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含むＨＣＤＲ１、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２００〜１００２９５から選択されるＨＣＤＲ１、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００９、１００１５０、および１００２００〜１００２９５からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１から選択される、ＨＣＤＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含むＨＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２から選択される、ＨＣＤＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＬおよびＭから選択され、Ｘ２がＥ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、およびＹから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含むＨＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２９６〜１００３１４から選択されるＨＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５、１００１５２、および１００２９６〜１００３１４からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３から選択される、ＨＣＤＲ３とを含んでおり、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに、３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ａ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含むＬＣＤＲ１、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１から選択される、ＬＣＤＲ１と、
（ｂ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含むＬＣＤＲ２、および（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２から選択される、ＬＣＤＲ２と、
（ｃ）（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉ）Ｘ１がＱおよびＮから選択され、Ｘ２がＤ、Ｅ、Ｈ，Ｎ、Ｑ、およびＳから選択され、Ｘ３がＡおよびＧから選択され、Ｘ４がＤ、Ｆ、Ｋ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、およびＴから選択される、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含むＬＣＤＲ３、（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３１５〜１００４８２から選択されるＬＣＤＲ３、ならびに（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２４、１００１５５、および１００３１５〜１００４８２からなる群から選択される配列とは最大５、４、３、または２つのアミノ酸だけ異なるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３から選択される、ＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
３８１． ＨＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０を含み、ＨＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１２を含み、ＨＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２を含み、ＬＣＤＲ１がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１８を含み、ＬＣＤＲ２がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００２１を含み、ＬＣＤＲ３がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５を含む、実施形態３８０に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３８２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＤである、実施形態３８０または３８１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３８３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ１がＥである、実施形態３８０または３８１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３８４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＩである、実施形態３８０から３８３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３８５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＰである、実施形態３８０から３８３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３８６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ２がＶである、実施形態３８０から３８３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３８７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＧである、実施形態３８０から３８６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３８８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＱである、実施形態３８０から３８６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３８９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＳである、実施形態３８０から３８６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ３がＶである、実施形態３８０から３８６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＦである、実施形態３８０から３９０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ４がＹである、実施形態３８０から３９０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＩである、実施形態３８０から３９２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５０のＸ５がＭである、実施形態３８０から３９２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＬである、実施形態３８０から３９４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ１がＭである、実施形態３８０から３９４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＥである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＩである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
３９９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＫである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４００． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＬである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＭである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＱである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＴである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＶである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＷである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５２のＸ２がＹである、実施形態３８０から３９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＱである、実施形態３８０から４０６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ１がＮである、実施形態３８０から４０６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４０９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＤである、実施形態３８０から４０８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＥである、実施形態３８０から４０８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＨである、実施形態３８０から４０８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＮである、実施形態３８０から４０８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＱである、実施形態３８０から４０８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ２がＳである、実施形態３８０から４０８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＡである、実施形態３８０から４１４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ３がＧである、実施形態３８０から４１４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＤである、実施形態３８０から４１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＦである、実施形態３８０から４１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４１９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＫである、実施形態３８０から４１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＮである、実施形態３８０から４１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＲである、実施形態３８０から４１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＳである、実施形態３８０から４１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００１５５のＸ４がＴである、実施形態３８０から４１６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２４． ヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態３８０から４２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２５． Ｋｄが１×１０−９Ｍ以下のヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態４２４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２６． 標準ＥＬＩＳＡアッセイおよびＳＰＲから選択される方法を用いてＫｄが測定される、実施形態４２５に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２７． ＤＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態３８０から４２６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２８． ＤｃＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態３８０から４２７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４２９． 前記抗体または抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、ＳｃＦｖ、またはそれらの組み合わせである、実施形態３８０から４２８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４３０． ヒトＣＨ１ドメインを含む、実施形態３８０から４２９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４３１． ヒトＣＨ２ドメインを含む、実施形態３８０から４３０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４３２． 前記ＣＨ２ドメインが、Ｋａｂａｔを用いてナンバリングされるようなＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａから選択される少なくとも１つの変異を含む、実施形態４３１に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４３３． ヒトＣＨ３ドメインを含む、実施形態３８０から４３２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４３４． 実施形態３８０から４３３のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
４３５． 被験体の炎症性疾患を処置する方法であって、実施形態３８０から４３３のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
４３６． 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患である、実施形態４３５に記載の方法。
４３７． 前記炎症性腸疾患がクローン病を含む、実施形態４３６に記載の方法。
４３８． 前記被験体が、抗ＴＮＦα治療に反応しないと判定されている、実施形態４３７に記載の方法。
４３９． 前記被験体が、非狭窄性／非浸透性、狭窄性、狭窄性かつ浸透性、または単離された内部浸透性を含む疾患表現型を含むと判定されている、実施形態４３７または４３８に記載の方法。
４４０． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４を含む重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３を含む軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４４１． 前記重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２を含む、実施形態４４０に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４４２． 前記重鎖可変領域はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４を含む、実施形態４４０に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４４３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ１がＤである、実施形態４４０から４４２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４４４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ１がＥである、実施形態４４０から４４２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４４５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ２がＩである、実施形態４４０から４４４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４４６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ２がＰである、実施形態４４０から４４４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４４７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ２がＶである、実施形態４４０から４４４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４４８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ３がＧである、実施形態４４０から４４７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４４９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ３がＱである、実施形態４４０から４４７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ３がＳである、実施形態４４０から４４７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ３がＶである、実施形態４４０から４４７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ４がＦである、実施形態４４０から４５１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ４がＹである、実施形態４４０から４５１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ５がＩである、実施形態４４０から４５３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ５がＭである、実施形態４４０から４５３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ６がＬである、実施形態４４０から４５５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ６がＭである、実施形態４４０から４５５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＥである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４５９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＩである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＫである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＬである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＭである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＱである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＴである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＶである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＷである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５２またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５４のＸ７がＹである、実施形態４４０から４５７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ１がＱである、実施形態４４０から４６７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４６９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ１がＮである、実施形態４４０から４６７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ２がＤである、実施形態４４０から４６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ２がＥである、実施形態４４０から４６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ２がＨである、実施形態４４０から４６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ２がＮである、実施形態４４０から４６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ２がＱである、実施形態４４０から４６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ２がＳである、実施形態４４０から４６９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ３がＡである、実施形態４４０から４７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ３がＧである、実施形態４４０から４７５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ４がＤである、実施形態４４０から４７７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４７９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ４がＦである、実施形態４４０から４７７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４８０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ４がＫである、実施形態４４０から４７７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４８１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ４がＮである、実施形態４４０から４７７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４８２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ４がＲである、実施形態４４０から４７７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４８３． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ４がＳである、実施形態４４０から４７７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４８４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５３のＸ４がＴである、実施形態４４０から４７７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４８５． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３６の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３８の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４８６． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４０の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４２の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４８７． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４０の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３８の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４８８． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４４の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３８の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４８９． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４３の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３８の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４９０． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４５の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３８の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４９１． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４６の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３８の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４９２． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４０の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４７の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４９３． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４０の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４８の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４９４． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４０の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４９の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４９５． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４０の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５０の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４９６． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４０の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００５１の軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
４９７． ヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態４４０から４９６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４９８． Ｋｄが１×１０−９Ｍ以下のヒトＴＬ１Ａに特異的に結合する、実施形態４９７に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
４９９． 標準ＥＬＩＳＡアッセイおよびＳＰＲから選択される方法を用いてＫｄが測定される、実施形態４９８に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５００． ＤＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態４４０から４９９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５０１． ＤｃＲ３のヒトＴＬ１Ａへの結合を阻害する、実施形態４４０から５００のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５０２． 前記抗体または抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、キメラ抗体、Ｆａｂ、ＳｃＦｖ、またはそれらの組み合わせである、実施形態４４０から５０１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５０３． ヒトＣＨ１ドメインを含む、実施形態４４０から５０２のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５０４． ヒトＣＨ２ドメインを含む、実施形態４４０から５０３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５０５． 前記ＣＨ２ドメインが、Ｋａｂａｔを用いてナンバリングされるようなＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、およびＧ２３７Ａから選択される少なくとも１つの変異を含む、実施形態５０４に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５０６． ヒトＣＨ３ドメインを含む、実施形態４４０から５０５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５０７． 実施形態４４０から５０６のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
５０８． 被験体の炎症性疾患を処置する方法であって、実施形態４４０から５０６のいずれか１つに記載の治療上有効な量の抗体または抗原結合フラグメントを前記被験体に投与する工程を含む、方法。
５０９． 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患である、実施形態５０８に記載の方法。
５１０． 前記炎症性腸疾患がクローン病を含む、実施形態５０９に記載の方法。
５１１． 前記被験体が、抗ＴＮＦα治療に反応しないと判定されている、実施形態５１０に記載の方法。
５１２． 前記被験体が、非狭窄性／非浸透性、狭窄性、狭窄性かつ浸透性、または単離された内部浸透性を含む疾患表現型を含むと判定されている、実施形態５１０または５１１に記載の方法。
５１３． 実施形態１から１１２、１１９から１９９、２０６から２８６、２９３から３７３、３８０から４３３、および４４０から５０６のいずれかに記載の抗体として、ヒトＴＬ１Ａ抗体の同じ領域に結合する抗体または抗原結合フラグメント。
５１４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３６の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３８の軽鎖可変領域とを含む基準抗体としてヒトＴＬ１Ａの同じ領域に結合する、抗体または抗原結合フラグメント。
５１５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４０の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４２の軽鎖可変領域とを含む基準抗体としてヒトＴＬ１Ａの同じ領域に結合する、抗体または抗原結合フラグメント。
５１６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００４０の重鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００３８の軽鎖可変領域とを含む基準抗体としてヒトＴＬ１Ａの同じ領域に結合する、抗体または抗原結合フラグメント。
５１７． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５３に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５４〜５６４または５７４〜５７７のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６５〜５６８または５７８〜５８１のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３とを含み、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６９または５７０に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７１〜５７３または５８２〜５８５のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５１８． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５３に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５９に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６７に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３とを含み、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６９に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７３に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５１９． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５３に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６３に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６８に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３とを含み、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６９に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７２に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５２０． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５３に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５５に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６６に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３とを含み、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６９に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７２に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５２１． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５３に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５８に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６６に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３とを含み、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６９に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７２に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５２２． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域は、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５３に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６４に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６８に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３とを含み、
前記抗体または抗原結合フラグメントはさらに軽鎖可変領域を含み、該軽鎖可変領域は、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６９に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８８に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７２に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５２３． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９１、４９３、４９５、４９７、４９９、５０１、５０３、５０５、５０７、５０９、５１１、５１３、５１５、５１７、５１９、５２１、５２３、５２５、５２７、５２９、５３１、５３３、５３５、５３７、５３９、または５４１のいずれか１つからＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９０、４９２、４９４、４９６、４９８、５００、５０２、５０４、５０６、５０８、５１０、５１２、５１４、５１６、５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２、５３４、５３６、５３８、または５４０のいずれか１つからＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域とを含み、
前記ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｉａ、あるいはＩＭＧＴ方法、またはそれらの組み合わせにより定められる、抗体または抗原結合フラグメント。
５２４． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４５に記載のものと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一のヒト重鎖フレームワーク領域１を含む、実施形態５１７から５２３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５２５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４６に記載のものと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一のヒト重鎖フレームワーク領域２を含む、実施形態５１７から５２４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５２６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４５、または５８６から５８８に記載のものと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一のヒト重鎖フレームワーク領域３を含む、実施形態５１７から５２５のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５２７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４８に記載のものと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一のヒト重鎖フレームワーク領域４を含む、実施形態５１７から５２６のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５２８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４９に記載のものと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域１を含む、実施形態５１７から５２７のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５２９． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５０に記載のものと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域２を含む、実施形態５１７から５２８のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５３０． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５１に記載のものと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域３を含む、実施形態５１７から５２９のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５３１． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５２に記載のものと少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域４を含む、実施形態５１７から５３０のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５３２．（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４５に記載のものと少なくとも９０％同一のヒト重鎖フレームワーク領域１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４６に記載のものと少なくとも９０％同一のヒト重鎖フレームワーク領域２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４７、または５８６から５８８に記載のものと少なくとも９０％同一のヒト重鎖フレームワーク領域３と、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４８に記載のものと少なくとも９０％同一のヒト重鎖フレームワーク領域４と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４９に記載のものと少なくとも９０％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域１と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５０に記載のものと少なくとも９０％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域２と、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５１に記載のものと少なくとも９０％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域３と、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５２に記載のものと少なくとも９０％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域４とを含む、実施形態５１７から５１３のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５３３．（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４５に記載のものと少なくとも９５％同一のヒト重鎖フレームワーク領域１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４６に記載のものと少なくとも９５％同一のヒト重鎖フレームワーク領域２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４７、または５８６から５８８に記載のものと少なくとも９５％同一のヒト重鎖フレームワーク領域３と、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４８に記載のものと少なくとも９５％同一のヒト重鎖フレームワーク領域４と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４９に記載のものと少なくとも９５％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域１と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５０に記載のものと少なくとも９５％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域２と、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５１に記載のものと少なくとも９５％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域３と、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５２に記載のものと少なくとも９５％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域４とを含む、実施形態５３２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５３４．（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４５に記載のものと少なくとも９７％同一のヒト重鎖フレームワーク領域１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４６に記載のものと少なくとも９７％同一のヒト重鎖フレームワーク領域２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４７、または５８６から５８８に記載のものと少なくとも９７％同一のヒト重鎖フレームワーク領域３と、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４８に記載のものと少なくとも９７％同一のヒト重鎖フレームワーク領域４と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４９に記載のものと少なくとも９７％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域１と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５０に記載のものと少なくとも９７％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域２と、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５１に記載のものと少なくとも９７％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域３と、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５２に記載のものと少なくとも９７％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域４とを含む、実施形態５３２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５３５．（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４５に記載のものと少なくとも９８％同一のヒト重鎖フレームワーク領域１と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４６に記載のものと少なくとも９８％同一のヒト重鎖フレームワーク領域２と、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４７、または５８６から５８８に記載のものと少なくとも９８％同一のヒト重鎖フレームワーク領域３と、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４８に記載のものと少なくとも９８％同一のヒト重鎖フレームワーク領域４と、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４９に記載のものと少なくとも９８％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域１と、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５０に記載のものと少なくとも９８％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域２と、
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５１に記載のものと少なくとも９８％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域３と、
（ｈ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５２に記載のものと少なくとも９８％同一のヒト軽鎖フレームワーク領域４とを含む、実施形態５３２に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５３６． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９１、４９３、４９５、４９７、４９９、５０１、５０３、５０５、５０７、５０９、５１１、５１３、５１５、５１７、５１９、５２１、５２３、５２５、５２７、５２９、５３１、５３３、５３５、５３７、５３９、または５４１のいずれか１つと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９０、４９２、４９４、４９６、４９８、５００、５０２、５０４、５０６、５０８、５１０、５１２、５１４、５１６、５１８、５２０、５２２、５２４、５２６、５２８、５３０、５３２、５３４、５３６、５３８、または５４０のいずれか１つと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５３７． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０３と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０２と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５３８． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１１と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１０と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５３９． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９３と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９２と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５４０． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０１と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５００と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５４１． ＴＬ１Ａに特異的に結合する抗体または抗原結合フラグメントであって、該抗体または抗原結合フラグメントは、
（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１５と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域と、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１４と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域とを含む、抗体または抗原結合フラグメント。
５４２． キメラまたはヒト化である、実施形態５１７から５４１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５４３． ＩｇＧ抗体である、実施形態５１７から５４１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５４４． Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、またはナノボディを含む、実施形態５１７から５４１のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５４５． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４２または５４３に記載されるようなアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、実施形態５１７から５４４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５４６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４２に記載されるようなアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、実施形態５１７から５４４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
５４７． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４４に記載されるようなアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、実施形態５１７から５４４のいずれか１つに記載の抗体または抗原結合フラグメント。
抗ＴＬ１Ａの抗体が基準抗体の同じ領域に結合するかどうか判定する非限定的な方法は、当技術分野で知られている。例示的な方法は競合アッセイを含む。例えばこの方法は、基準抗体が基準抗体とＴＬ１Ａタンパク質またはその一部との結合と競合可能かどうかを判定する工程、または、基準抗体が基準抗体とＴＬ１Ａタンパク質またはその一部との結合と競合可能かどうかを判定する工程を含む。例示的な方法は、抗ＴＬ１Ａ抗体がＴＬ１Ａと別の抗ＴＬ１Ａ抗体との結合と競合可能かどうかを評価するための表面プラズモン共鳴の使用を含む。場合によっては、表面プラズモン共鳴は競合アッセイに利用される。
医薬組成物、製剤、および投与方法
一態様では、処置を必要とする被験体の本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、治療上有効な量で本明細書に記載される治療薬、例えばＣＤ３０Ｌの阻害剤を含む医薬組成物を前記患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療薬は、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および／または線維性疾患を処置するための薬剤の調製に使用される。本明細書で使用されるような医薬組成物は、ＣＤ３０Ｌの阻害剤と随意に追加の治療薬とを含む組成物を含んでいる。
ある実施形態では、本明細書に記載される治療薬を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある治療用途では、前記組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するか少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、前記疾患または疾病を既に患う患者に投与される。この使用に有効な量は、前記疾患または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むがこれらに限定されない方法により随意に決定される。場合によっては、ＣＤ３０Ｌの阻害剤は、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および／または線維性疾患を患う患者に投与される。
予防用途では、本明細書に記載される治療薬を含む組成物は、特定の疾患、障害、または疾病、例えば炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および／または線維性疾患の疑いがあるか、またはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態や体重などにも依存する。患者に使用されると、この用途に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、および薬物への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験しており現在は寛解期にある哺乳動物に、ＣＤ３０Ｌの阻害剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
患者の状態が改善されないある実施形態では、患者の疾患あるいは疾病の症状を改善、またはその他の方法で抑制か制限するために、医師の裁量により治療薬の投与は、慢性的に、つまり、患者の生存時間全体を含む長時間にわたり投与される。
患者の状況が改善するある実施形態では、投与される治療薬の投与量は、一時的に減らされるか、一定時間にわたり一時的に停止されてもよい（すなわち「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として１０％〜１００％であり、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％が挙げられる。
ある実施形態では、投与されている薬物の投与量は、一時的に減らされるか、または一定時間にわたり一時的に停止されてもよい（すなわち「薬物転用」）。特定の実施形態では、薬物転用の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、または２８日間以上を含む、２日間〜１年間の間である。薬物転用中の投与量の減少は、ほんの一例として１０％〜１００％であり、例えば、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％が挙げられる。適切な期間の経過後、場合によっては正常な投薬スケジュールに戻される。
いくつかの実施形態では、一旦患者の状態が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。続いて特定の実施形態では、投与の用量あるいは頻度、またはその両方は、症状に応じて、疾患、障害、または疾病の改善が保持されるレベルまで減少される。しかしある実施形態では、患者は、症状の再発時に長期間にわたり間欠的処置を必要とする。
このような量に相当する所与の治療薬の量は、特定の治療薬、処置が必要とされている被験体の疾患状態およびその重症度、アイデンティティ（例えば体重、性別）などの要因に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置される被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に応じて定めることができる。しかし一般的に、ヒト成人の処置に使用される投与量は通常、１日当たり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、または同時に（あるいは短時間にわたり）投与される分割用量で、または適切な間隔（例えば１日に２回、３回、４回、あるいはそれ以上の下位投与量）で、好都合に提供される。
いくつかの実施形態では、患者が治療薬のレジメンを開始すると、患者は第２の処置レジメンを中止される（例えば段階的に投与量が減らされる）。
一実施形態では、本明細書中のＣＤ３０Ｌの阻害剤に適切な１日量は、体重１ｋｇにつき約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、ヒトに限定されない大型哺乳動物における１日当たりの指示用量は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり、最大１日４回に限定されない分割用量で好都合に投与される。いくつかの実施形態では、１日量は拡張放出形態で投与される。ある実施形態では、経口投与に適切な単位剤形は約１〜５００ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の１日量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少ないか、または高い。様々な実施形態では、１日量と単位用量は、限定されないが使用される治療薬の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および主治医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
こうした治療レジメンの毒性と治療効果は、限定されないがＬＤ５０とＥＤ５０の判定を含む、細胞培養物または実験動物における標準的な製薬手順によって判定される。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表される。ある実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得たデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用するための治療上有効な１日量の範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤するのに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療薬の１日量は、毒性が最小限のＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。ある実施形態では、１日量の範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。
本明細書には、医薬組成物へと製剤される治療薬が開示される。前記医薬組成物は抗ＣＤ３０Ｌの阻害剤を含んでもよい。前記医薬組成物は抗体を含んでもよい。前記医薬組成物は抗ＣＤ３０Ｌ抗体を含んでもよい。
医薬組成物は、活性治療薬を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを容易にする１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いる従来の様式で製剤される。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９９）で見出すことができ、当該文献は開示のために参照により本明細書に引用される。
本明細書には、ＣＤ３０Ｌの阻害剤と少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分とを含む医薬組成物が提供される。場合によっては、前記組成物は本明細書に記載されるような他の治療薬を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療薬は、併用療法で使用されように、本明細書に記載される治療薬を他の有効成分と混合した医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、他の医療薬または医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は他の有用な物質を含む。
本明細書でが、医薬組成物は、治療薬、例えばＣＤ３０Ｌの阻害剤と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはこれらの１つ以上の組み合わせなどの他の化学成分（すなわち薬学的に許容可能な不活性成分）との混合物を指す。場合によっては、前記組成物は、本明細書に記載されるような２つ以上の治療薬を含む。本明細書に提供される処置または使用の方法を実施する際に、本明細書に記載される治療上有効な量の治療薬は、医薬組成物の中に含めて、処置される疾患、障害、または疾病、例えば炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および／または線維性疾患を抱える哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態では、前記哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢と相対的な健康状態、使用される治療薬の効能、および他の要因に依存して変化する。本明細書で記載される治療薬は、単一で、または混合物の成分として１つ以上の治療薬と組み合わせて使用される。
本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含むがこれらに限定されない多くの投与経路によって被験体に投与される。本明細書に記載される医薬製剤として、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、粉末剤、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多重微粒子製剤、ならびに即時混合および制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
治療薬、例えば抗ＣＤ３０Ｌの阻害剤を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、封入、包括、または圧縮プロセスなどを用いる従来の様式で製造される。場合によっては、前記組成物は他の治療薬、例えば本明細書に記載されるような治療薬を含む。
前記医薬組成物は、遊離酸あるいは遊離塩基の形態、または薬学的に許容可能な塩の形態での有効成分として少なくとも１つの治療薬、例えば抗ＣＤ３０Ｌの阻害剤を含んでもよい。加えて、本明細書に記載される方法と医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形態、非結晶相に加え、同じタイプの活性を有する先述の化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの実施形態では、治療薬は、非溶媒和形態、または水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在する。前記治療薬の溶媒和形態は、本明細書に開示されるものとしても考慮される。
いくつかの実施形態では、治療薬は互変異性体として存在する。互変異性体はすべて、本明細書で提供される薬剤の範囲内に含まれる。そのため、治療薬またはその塩は互変異性の現象を示す場合があり、それにより２つの化学化合物は２つの原子間で水素原子を交換することにより容易に相互転換することができ、そのいずれかに対して共有結合を形成することを理解されたい。互変異性体化合物が互いに平衡移動状態で存在するため、このような化合物はその異なる異性体の形態としみなされてもよい。
いくつかの実施形態では、治療薬はエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体の形態として存在する。本明細書に開示される薬剤は、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびエピマーの形態のほか、それらの混合物も含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療薬はプロドラッグとして調製されてもよい。「プロドラッグ」とはインビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグが有効な場合が多い理由としては、状況に応じてプロドラッグは親薬物よりも投与が容易な場合があるからである。プロドラッグは、例えば経口投与によって生物学的に利用可能な場合があるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された溶解度を医薬組成物中に有していてもよい。プロドラッグの非限定的な例は本明細書に記載される治療薬である。該治療薬は、水溶解度が移動度に対して有害である細胞膜全体にわたる伝達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、水溶性が有益となる細胞内部に入ると活性部分であるカルボン酸へ代謝的に加水分解される。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。ある実施形態では、インビボでの投与に際し、プロドラッグは治療薬の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと化学変換される。ある実施形態では、プロドラッグは１つ以上の工程またはプロセスにより、治療薬の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと酵素代謝される。
プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に明記されるような薬剤を生成する、治療薬のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。プロドラッグがインビボで代謝されると本明細書に明記されるような薬剤を生成する、本明細書に記載の治療薬のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される治療薬の一部は、別の誘導体または活性化合物に対するプロドラッグであってもよい。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、ヒドラゾンはインビボで代謝されることで治療薬を産生する。
ある実施形態では、本明細書に提供される組成物は、微生物活性を阻害するために１つ以上の防腐剤を含む。適切な防腐剤とし、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）やチオメルサールなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジウムなどの第四アンモニウム化合物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定化剤から利益を得る。そのような安定化剤の例として、限定されないが：（ａ）約０．５％〜約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートなどのヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムや亜鉛などの二価カチオン、または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられる。
ＣＤ３０Ｌの阻害剤などの治療薬を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、水溶性の経口分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、ならびに即時放出および制御放出製剤の混合を含む、任意の好適な剤形へと製剤される。一態様では、本明細書に記載されるような治療薬、例えばＣＤ３０Ｌの阻害剤は、筋肉内、皮下、または静脈内注入に適切な医薬組成物へ製剤される。一態様では、筋肉内、皮下、または静脈内注入に適切な製剤として、生理学的に許容可能な滅菌水溶液あるいは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルション、および滅菌した注射剤あるいは分散剤へと再構築される滅菌粉末剤が挙げられる。適切な水溶性および非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホールなど）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には所望の粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。いくつかの実施形態では、皮下注射に適切な製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの添加剤を含有する。微生物の成長の予防は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。場合によっては、糖や塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい。注射可能な剤形の長期間の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用により引き起こすことができる。
静脈内注射、点滴、または注入のために、本明細書に記載される治療薬は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンガー液、または緩衝生理食塩水などの生理学的に相溶性のある緩衝液中で製剤される。口腔粘膜投与のために、浸透される障壁に適切な浸透剤が製剤中で使用される。こうした浸透剤は全体として当該技術分野で知られている。他の非経口注射のために、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合性のある緩衝液または賦形剤と共に、水溶液または非水溶液を含む。そのような賦形剤は既知の賦形剤である。
非経口注入はボーラス注入または持続注入を必要とする場合がある。注入用の製剤は、追加の防腐剤と共に、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回用量容器に入れて提供されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性あるいは水性のビヒクル中の無菌の懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして非経口注入に適した形態であってもよく、かつ懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含んでもよい。一態様では、前記有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱性物質除去蒸留水を含む構成のための粉末形態である。
吸入による投与のために、治療薬はエアロゾル、ミスト、または粉末剤としての使用のために製剤される。本明細書に記載される医薬組成物は、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体を用いて、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレー提供の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、バルブを設けて計量した量を送達することにより決定されてもよい。ほんの一例として、吸入器または注入器に使用されるゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジは、本明細書に記載される治療薬と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材との粉末混合物を含んで製剤されてもよい。
代表的な鼻腔内製剤は、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、５，１１６，８１７号、および６，３９１，４５２号に記載されている。治療薬を含む製剤は、当該技術分野で既知のベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、フルオロカーボン、および／または他の可溶化剤または分散剤を利用して、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｉｘｔｈ Ｅｄ．（１９９５）を参照。好ましくは、これらの組成物と製剤は、適切な無毒の薬学的に許容可能な成分と共に調製される。これら成分は鼻腔剤形の調製において当業者に知られており、これらの一部はＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に見出すことができる。適切な担体の選択は、所望の鼻腔剤形、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルの正確な性質に依存する。鼻用剤形は全体として、有効成分に加えて大量の水を含んでいる。ｐＨ調節剤、乳化剤あるいは分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、ならびに他の安定化剤および可溶化剤などの少量の他の成分も、随意に存在する。鼻用剤形は鼻の分泌物と等張であることが好ましい。
経口用の医薬調製物は、１つ以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載される１つ以上の治療薬と混合し、随意に結果として得た混合物を粉砕し、必要に応じて錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅｓ）を得るために適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤として、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填材；例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰあるいはポビドン）あるいはリン酸カルシウムなどの他のものが挙げられる。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸、あるいはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩といった崩壊剤が添加される。いくつかの実施形態では、活性な治療薬の投与量の同定のために、またはそれらの様々な組み合わせを特徴づけるために、染料または色素が錠剤または糖衣錠のコーティングに添加される。
いくつかの実施形態では、治療薬の医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み式カプセルのほか、ゼラチン、およびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作られた柔らかい密封カプセルを含む、カプセルの形態である。押し込み式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクあるいはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに随意に安定剤との混合物中に有効成分を含む。ソフトカプセルでは、活性治療薬は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。カプセルは、例えばカプセルの内部に前記治療薬の製剤の大量の混合物を入れることにより調製されてもよい。いくつかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準のゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤はスプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）カプセルに入れられ、該カプセルは、その全体が飲み込まれるか、または開封してから食事前に食物の上に中身が散布される（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ）。
経口投与用の製剤はすべて、このような投与に適した剤形である。一態様では、固形経口剤形は、治療薬と、抗酸化剤、芳香剤、ならびに、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの担体物質（ｃａｒｒｉｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌｓ）のうち１つ以上とを混合することにより調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固形剤形は、錠剤（懸濁液の錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤（ｂｉｔｅ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）、急速崩壊錠剤（ｒａｐｉｄ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）、発泡錠剤、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末剤、カプセル剤、固形分散剤、固溶体、生体内分解性の剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多微粒子剤形、ビーズ、ペレット剤、果粒剤の形態である。他の実施形態では、前記医薬製剤は粉末剤の形態である。圧縮錠剤は、上述の製剤の大量の混合物の圧縮により調製される固形剤形である。様々な実施形態では、錠剤は１つ以上の芳香剤を含む。他の実施形態では、前記錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの治療薬の放出を遅くすることができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは患者のコンプライアンスを補助する（例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは通常、錠剤の約１重量％〜約３重量％変動する。いくつかの実施形態では、固形剤形、例えば錠剤、発泡錠剤、およびカプセル剤は、治療薬の粒子を１つ以上の医薬賦形剤と混合してバルク混合組成物を形成することにより、調製される。バルク混合物は、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形へと容易に細分化される。いくつかの実施形態では、個々の単位用量はフィルムコーティングを含む。これら製剤は従来の製剤技術により製造される。
別の態様では、剤形はマイクロカプセル化製剤を含んでいる。いくつかの実施形態では、その他１つ以上の互換性をもつ材料がマイクロカプセル化材料に存在する。典型的な材料として、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味料、ならびに、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、および希釈剤などの担体材料が挙げられる。典型的に有用なマイクロカプセル化材料として、限定されないが、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ ＨＰＣなどのヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ ＭＰ８４３などのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアラートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）、およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）などのメチルセルロースポリマー、エチルセルロース（ＥＣ）とその混合物、例えば、Ｅ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ｏｐａｄｒｙ ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えばＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣなど、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、修飾食物デンプン、アクリルポリマー、およびアクリルポリマーとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ４０Ｄなどのセルロースエーテルとの混合物、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（ｓｅｐｉｆｉｌｍｓ）（ＨＰＭＣとステアリン酸の混合物など）、シクロデキストリン、ならびにこれら材料の混合物を含む。
経口投与用の液体製剤の剤形は随意に、限定されないが、薬学的に許容可能な経口分散水溶液、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含む群から選択された懸濁水溶液である。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照。治療薬に加えて、液体剤形は随意に、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘性促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香料などの添加剤を含む。いくつかの実施形態では、分散水溶液は結晶形成阻害剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、自己乳化式薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）である。エマルジョンは、別の形態、通常は液滴の形態にある１つの不混和相の分散液である。通常、エマルジョンは活発な機械的分散によって作成される。ＳＥＤＤＳは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、任意の外部の機械的分散または撹拌を必要とすることなく過剰量の水に添加されたときにエマルジョンを自発的に形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、溶液の全体に液滴を分布させるには軽く混合だけでよいということである。加えて、水または水相は随意に投与直前に添加され、これにより不安定または疎水性の有効成分の安定性が確保される。ゆえにＳＥＤＤＳは、疎水性有効成分の経口および非経口の送達に効果的な送達システムを提供する。いくつかの実施形態では、ＳＥＤＤＳは疎水性有効成分のバイオアベイラビリティを改善する。自己乳化式の剤形を産生する方法として、限定されないが、米国特許第５，８５８，４０１号、６，６６７，０４８号、および６，９６０，５６３号が挙げられる。
治療薬を含む頬側剤形は、当該分野で既知の様々な剤形を用いて投与される。例えばこのような製剤として、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、４，５９６、７９５号、４，７５５，３８６号、および５，７３９，１３６号が挙げられる。加えて、本明細書に記載される頬側剤形は、頬粘膜に剤形を付着させる役目も果たす生体内分解性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含むことができる。頬側または舌下の投与のために、前記組成物は、従来の方法で製剤された錠剤、ロゼンジ、またはゲル剤の形態を呈してもよい。
静脈内注射のために、治療薬は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、または緩衝生理食塩水などの生理学的に互換性を持つ緩衝剤に入れて製剤される。口腔粘膜投与のために、浸透される障壁に適切な浸透剤が製剤中で使用される。他の非経口注入のために、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合性のある緩衝液または賦形剤と共に、水溶液または非水溶液を含む。
非経口注入は随意にボーラス注入または持続注入を含む。注入用の製剤は随意に、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量の容器の中に、追加の防腐剤と共に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水溶性のビヒクル中の滅菌懸濁液、水溶液、またはエマルションとして非経口注射に適切な形態であり、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの調合剤を含有する。非経口投与のための医薬製剤は、水溶液の形態で頚動脈小体の活性を調節する薬剤の水溶液を含む。加えて、頚動脈小体の活性を調節する薬剤の懸濁液は随意に、適切なもの、例えば油性注射懸濁液として調製される。
従来の製剤技術として、例えば以下の方法の１つまたは組み合わせが挙げられる：（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）ミリング、（４）乾燥あるいは非水性の造粒、（５）湿式造粒法、または（６）融合。他の方法として、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒（ｍｅｌｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、造粒、流動床噴霧乾燥あるいはコーティング（例えばウースターコーティング）、接点コーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、頂部噴霧（ｔｏｐ ｓｐｒａｙｉｎｇ）、錠剤化、押し出しなどが挙げられる。
本明細書に記載される固形剤形に使用される適切な担体として、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、ダイズレシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられる。
本明細書に記載される固形剤形に使用される適切な充填剤として、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストラート、デキストラン、デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
本明細書に記載される固形剤形に使用される適切な崩壊剤として、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、α化デンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えば、メチル結晶性セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスカルメロース、または架橋結合セルロース、例えば架橋結合ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋結合カルボキシメチルセルロース、または架橋結合クロスカルメロース、架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋結合ポリマー、例えばクロスポビドン、架橋結合ポリビニルピロリドン、アルギネート、例えばアルギン酸またはアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
結合剤は固形経口剤形製剤に粘着性を付与する。粉末を充填したカプセル製剤では、この製剤は、ソフトシェルまたはハードシェルのカプセルに充填可能な栓の形成を補助するものであり、錠剤製剤では、圧縮後に錠剤が確実に無傷で残るようにし、圧縮または充填の工程前に均一な混合の確保を支援する。本明細書に記載される固形剤形中の結合剤としての使用に適切な材料として、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、および微結晶性セルロース、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／ビニル酢酸塩コポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、α化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えばスクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガント、ガティガム、イサポールハスクの粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
一般に、２０〜７０％の結合剤レベルが、粉末を充填したゼラチンカプセル製剤に使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、または、それ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用の何れかで変動する。錠剤製剤における最大７０％の結合剤レベルが一般的である。
本明細書に記載される固形剤形に使用するのに適切な滑沢剤または流動促進剤として、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール、またはメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、安息香酸グリセリル、マグネシウム、あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される固形剤形に使用される適切な希釈剤として、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖類（デキストラートおよびバクガデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが挙げられる。
本明細書に記載される固形剤形に使用される適切な湿潤剤として、例えばオレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどが挙げられる。
本明細書に記載される固形剤形に使用される適切な界面活性剤として、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポロクサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが挙げられる。
本明細書に記載される固形剤形に使用される適切な懸濁剤として、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコールは約３００〜約６０００、約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有する）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、例えばトラガカントガム、アカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど、糖、セルロース系のも、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポリエトキシレートソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなどが挙げられる。
本明細書に記載される固形剤形に使用される適切な抗酸化剤として、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールが挙げられる。
本明細書に記載される固形剤形に使用される添加剤間には相当な重なりが存在することを、理解されたい。ゆえに上で列記した添加剤は、本明細書に記載される医薬組成物の固形剤形に含めることができる添加剤の種類の単なる例示に過ぎず、限定的なものと解釈されるべきではない。そのような添加剤の量は、所望される特定の特性に従い当業者によって容易に決定することができる。
様々な実施形態では、治療薬および１つ以上の賦形剤の粒子は、乾燥混合され、錠剤等の塊に圧縮される。この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内でほぼ分解され、それにより製剤を胃腸液へ放出する医薬組成物を提供するのに十分な硬さを持つ。
他の実施形態では、治療薬を含む粉末剤は、１つ以上の医薬賦形剤および香料を含むように製剤される。このような粉末剤は、例えば治療薬と場合によっては医薬賦形剤とを混合してバルク混合組成物を形成することにより調製される。追加の実施形態は、懸濁化剤および／または湿潤剤も含む。このバルク混合物は、単位用量パッケージまたは複数回用量パッケージの単位へと均一に細分化される。
また他の実施形態では、発泡散剤も調製される。発泡塩は、経口投与のために水中で薬を分散させるために使用されている。
いくつかの実施形態では、医薬剤形は治療薬の制御放出を提供するために製剤される。制御放出とは、長期間にわたり所望の特性に従い組み込まれる剤形からの治療薬の放出を指す。制御放出特性として、例えば持続放出、長期放出、パルス放出、および遅延放出の特性が挙げられる。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物により、予め定めた特性に従い長期間にわたる被験体への薬剤送達が可能となる。このような放出速度により長期間にわたり治療上有効なレベルの薬剤を提供することができ、こうしてさらに長期間の薬理反応がもたらされる一方で、従来の急速放出剤形と比較して副作用が最小限となる。こうした長期間の反応により、対応する短時間作用性の即時放出調製物では達成されない多くの固有の利益がもたらされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として、すなわち、小腸または大腸での放出に影響を及ぼす腸溶コーティングを利用する、本明細書に記載されるような医薬組成物の経口剤形として製剤される。一態様では、腸溶コーティングされた剤形は、有効成分および／または他の組成物成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズ、または粒子を含む、圧縮、成形、または押し出された錠剤／モールド（コーティングあり、またはコーティングなし）であり、これらそのものはコーティングされる、またはコーティングされない。一態様では、腸溶コーティングされた経口剤形は、ペレット剤、ビーズ、または顆粒剤を含むカプセル剤の形態であり、その中には、コーティングされる、またはコーティングされない治療薬が含まれる。
コーティング全体が約５未満のｐＨでは胃腸液に溶けないが、５以上のｐＨでは溶けるように、コーティングは十分な厚みで適用されねばならない。コーティングは通常、以下のいずれかから選択される：セラック（このコーティングはｐＨ＞７の媒体中で溶解する）；アクリルポリマー（アクリルポリマーの例として、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーが挙げられる）。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳ、およびＮＥ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、水分散液、または乾燥粉末中で可溶化されるように、利用可能である。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＲＬ、ＮＥ、およびＲＳは、胃腸管では不溶性であるが、透過性であり、かつ主として結腸の標的化に使用される。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＥは胃で溶解する。ＥｕｄｒａｇｉｔシリーズＬ、Ｌ−３０Ｄ、およびＳは、胃では不溶性であり、腸で溶ける。ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）は、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液に対してあまり透過性がない。スプレーコーティングまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技法が、コーティングを施すために使用される。コーティングの厚みは、腸管での局所送達の所望部位に到達するまで、経口剤形が確実に完全な状態であるように十分な厚みでなければならない。
他の実施形態では、本明細書に記載される製剤はパルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後の所定の時点で、または特定の部位にて１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。典型的なパルス剤形およびその製造方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、５，０１７，３８１号、５，２２９，１３５号、５，８４０，３２９号、および５，８３７，２８４号に開示されている。一実施形態では、前記パルス剤形は粒子の少なくとも２つの群（すなわち多微粒子）を含み、各々が本明細書に記載される製剤を含有している。粒子の第１の群は、哺乳動物による摂取後に実質的に即時の投与量の治療薬を提供する。粒子の第１の群は、コーティングされないか、またはコーティングおよび／あるいはシーラントを含む場合がある。一態様でが、粒子の第２の群は、コーティングされた粒子を含む。粒子の第２の群上のコーティングは、第２の投与量の放出前の摂取後、約２時間〜約７時間の遅延をもたらす。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書に記載されるもの、または当該技術分野で知られるものである。
いくつかの実施形態では、被験体への経口投与のために治療薬および少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。この製剤は懸濁用の粉末および／または顆粒であってもよく、水との混合後に実質的に均一な懸濁液が得られる。
いくつかの実施形態では、制御放出のために製剤された粒子は、ゲル、パッチ、または創傷包帯に組み込まれる。
一態様では、経口投与のための、および／または洗剤としての局所投与のための液体製剤の剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な経口分散水溶液、エマルション、溶液、エリキシル剤、ゲル、およびシロップを含む群から選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照。治療薬の粒子に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘性促進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香料などの添加剤を含む。いくつかの実施形態では、分散水溶液は結晶阻害剤をさらに含むことができる。
いくつかの実施形態では、液体製剤はまた、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含む。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、綿実油などの油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら物質の混合物などである。
さらに、医薬組成物は随意に、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびにシトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム、および塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲に維持することを必要とする量で含まれる。
加えて、医薬組成物は、医薬組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするのに必要な量で１つ以上の塩を随意に含む。このような塩として、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオン、および塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ホウ酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオン、又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものが挙げられ、適切な塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および硫酸アンモニウムが挙げられる。
他の医薬組成物は、微生物の活性を阻害する１つ以上の防腐剤を随意に含む。適切な防腐剤として、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）やチオメルサールなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジウムなどの第四アンモニウム化合物が挙げられる。
一実施形態では、本明細書に記載される懸濁水溶液と分散液は、少なくとも４時間、Ｔｈｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ ９０５）に規定されるように均質な状態で残る。一実施形態では、懸濁水溶液は、１分未満持続する物理的撹拌により均質な懸濁液へと再懸濁される。また別の実施形態では、均質な分散水溶液を維持するために撹拌は必要ではない。
水性の懸濁液および分散液に使用するための崩壊剤の例として、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、α化デンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム；セルロース、例えばメチル結晶性セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋結合セルロース、例えば架橋結合ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋結合カルボキシメチルセルロース、または架橋結合クロスカルメロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸などのアルギン酸塩またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカントなどのガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然のスポンジ；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；柑橘類の果肉；ラウリル硫酸ナトリウム；組み合わせたデンプン中のラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される水性の懸濁液および分散液に適した分散剤として、例えば、親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、および炭水化物ベースの分散剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートステアレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、酸化エチレンおよびホルムアルデヒド（チロキサポールとしても知られる）を含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー、ポロクサマー；ならびにポロキサミンが挙げられる。他の実施形態では、前記分散剤は、以下：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースアセテートステアレート；非結晶セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを含む４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロクサマー；またはポロキサミンの薬剤のうち１つを含まない群から選択される。
本明細書に記載される水性の懸濁液および分散液に適した湿潤剤として、限定されないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ ８０（登録商標）などの市販のＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリエチレングリコール、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどが挙げられる。
本明細書に記載される水性の懸濁液または分散液に適した防腐剤として、例えばソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールあるいはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物が挙げられる。防腐剤は、本明細書で使用されるように、微生物増殖を阻害するのに十分な濃度で剤形に組み込まれる。
本明細書に記載される水性の懸濁液または分散液に適した粘度増強剤として、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。粘度増強剤の濃度は、選択される薬剤および所望の粘度に左右される。
本明細書に記載される水性の懸濁液または分散液に適した甘味剤の例として、例えばアカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アスパルテーム、チョコレート、シナモン、シトラス、ココア、シクラメート、デキストロース、フルクトース、ショウガ、グリシルレチネート、カンゾウ（リコリス）シロップ、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール（ｍａｌｉｔｏｌ）、マンニトール、メントール、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、スクラロース、タガトース、タウマチン、バニラ、キシリトール、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、治療薬は経皮剤形として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は少なくとも３つの成分：（１）治療薬と、（２）浸透促進剤と、（３）随意に水性アジュバントとを含む。いくつかの実施形態では、経皮製剤として、限定されないがゲル化剤、クリーム剤、および軟膏基剤などの追加の化合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、経皮製剤はパッチまたは創傷包帯として提供される。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、吸収を促進するとともに皮膚から経皮製剤が取り除かれるのを防ぐために、織り込まれた裏当て材または不織裏当て材をさらに含む。他の実施形態では、本明細書に記載される経皮製剤は、皮膚への拡散を促すために飽和または過飽和された状態を維持することができる。
一態様では、本明細書に記載される治療薬の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを利用するものであり、ポリマーあるいは接着剤中で溶解および／あるいは分散される脂溶性のエマルションまたは緩衝水溶液であってもよい。一態様では、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築される。また更に、本明細書に記載される治療薬の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどにより達成することができる。一態様では、経皮パッチは治療薬を制御送達する。一態様では、経皮デバイスは、裏当て部材（ｂａｃｋｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒ）、随意に担体を含む治療薬を含有するリザーバー、場合によっては長期間にわたり制御され、かつ所定の速度で治療薬を宿主の皮膚に送達するための律速バリア、ならびに装置を皮膚に固定するための手段を含む、包帯（ｂａｎｄａｇｅ）の形態である。
さらなる実施形態では、局所製剤はゲル化製剤（例えば、皮膚に付着するゲルパッチ）を含む。そのような実施形態の一部では、ゲル組成物は、身体と接触したときにゲルを形成する任意のポリマーを含む（例えば、ヒアルロン酸、プルロニック（登録商標）ポリマー、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）ベースのポリマーなどを含む、ゲル製剤）。組成物のいくつかの形態では、前記製剤は、限定されないが脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスを、場合によっては最初に融解されココアバターと組み合わせて含んでいる。場合によっては、前記製剤は保湿剤をさらに含む。
ある実施形態では、例えばリポソームおよびエマルジョンなどの医薬治療薬のための送達システムが使用されてもよい。ある実施形態では、本明細書に提供される組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含むことができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される治療薬は局所投与されてもよく、かつ、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム、または軟膏などの局所投与可能な様々な組成物へと製剤することもできる。このような医薬治療薬は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および防腐剤を含むことができる。
処置の監視方法
ある実施形態では、本明細書は、本明細書に記載される処置の効果を評価する方法が記載される。いくつかの例では、前記処置は、ＣＤ３０Ｌの阻害剤、および場合により１つ以上の追加の治療剤の投与を含む。いくつかの例では、前記処置は、ＣＤ３０Ｌの阻害剤などの治療薬の投与前および／または投与後の被験体におけるＣＤ３０の量を評価することにより監視される。
本明細書のいくつかの実施形態では以下が開示される。
１． 炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを抱える、またはその疑いのある被験体のＣＤ３０リガンド活性または発現を阻害するか低下させる方法であって、該方法は、
ａ）ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１の「Ａ」アレル、または該アレルとの連鎖不平衡中の多型の保因者として前記被験体を同定する工程と、
ｂ）治療上有効な量の抗ＣＤ３０リガンド抗体を前記被験体に投与する工程であって、それにより前記被験体のＣＤ３０リガンド活性または発現を阻害するか低下させる工程とを含む、方法。
２． 前記炎症性疾患がクローン病を含む、実施形態１に記載の方法。
３． 前記クローン病が慢性閉塞性クローン病を含む、実施形態２に記載の方法。
４． 前記線維性疾患が肝臓の疾患を含む、実施形態１に記載の方法。
５． 前記線維性疾患が原発性硬化性胆管炎である、実施形態４に記載の方法。
６． 工程（ａ）においてｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１の「Ａ」アレルの保因者として前記被験体を同定する工程が、
ａ）標準ハイブリダイゼーション条件下で被験体由来の遺伝子材料を含むサンプルを、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基４００と核酸塩基６００との間の少なくとも１０個の連続核酸塩基にハイブリダイズ可能な核酸配列を接触させる工程であって、前記少なくとも１０個の連続核酸塩基が位置５０１に核酸塩基を含む、工程と、
ｂ）前記核酸配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の核酸塩基４００と核酸塩基６００との間の少なくとも１０個の連続核酸塩基との結合を検出する工程とを含む、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。
７． 前記標準ハイブリダイゼーション条件が約３５℃〜約６５℃のアニーリング温度を含む、実施形態６に記載の方法。
８． 前記標準ハイブリダイゼーション条件がＴａｑＭａｎマスターミックス溶液で行われる、実施形態６または７に記載の方法。
９． 前記核酸配列が検出可能な分子に抱合される、実施形態６から８のいずれか１つに記載の方法。
１０． 前記検出可能な分子がフルオロフォアを含む、実施形態９に記載の方法。
１１． 前記核酸配列がクエンチャーに抱合される、実施形態６から１０のいずれか１つに記載の方法。
１２． 前記被験体由来の遺伝子材料を含むサンプルが、核酸増幅アッセイから得た遺伝子材料を増幅する、実施形態６から１１のいずれか１つに記載の方法。
１３． 前記核酸増幅アッセイが、ｒｓ９１１６０５内の少なくとも１５個の連続核酸塩基を増幅可能な一対のプライマーによる前記被験体由来のＤＮＡの増幅を含み、ｒｓ９１１６０５内の核酸塩基のうち１つが位置５０１にある、実施形態１２に記載の方法。
１４． 前記核酸増幅アッセイが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９〜１０を含むプライマー対による被験体由来のＤＮＡの増幅を含む、実施形態１２に記載の方法。
１５． 前記被験体が、ＤＮＡシーケンシングを含むプロセスにより「Ａ」アレルの保因者であると判定されている、実施形態１から１４のいずれか１つに記載の方法。
１６． 前記被験体が、非病変個体または非病変個体の集団由来の対照レベルよりも大きなレベルの可溶性ＣＤ３０をさらに含む、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の方法。
１７． 前記被験体が「Ａ」アレルに対してホモ接合である、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の方法。
１８． 前記被験体がｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１の「Ｇ」アレルの保因者である、実施形態１から１７のいずれか１つに記載の方法。
１９． 前記被験体が「Ｇ」アレルに対してホモ接合である、実施形態１８に記載の方法。
２０． 前記被験体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７および８のうち少なくとも１つを含む遺伝子型を有する、実施形態１から１９のいずれか１つに記載の方法。
２１． 炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを抱える、またはその疑いのある被験体のＣＤ３０リガンド活性または発現を阻害するか低下させる方法であって、該方法は、
ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および６のうち少なくとも１つを含む遺伝子型、および該遺伝子型との連鎖不平衡中に多型を有するものとして前記被験体を同定する工程と、
ｂ）治療上有効な量の抗ＣＤ３０リガンド抗体を前記被験体に投与する工程であって、それにより前記被験体のＣＤ３０リガンド活性または発現を阻害するか低下させる工程とを含む、方法。
２２． 前記炎症性疾患がクローン病を含む、実施形態２１に記載の方法。
２３． 前記クローン病が慢性閉塞性クローン病を含む、実施形態２２に記載の方法。
２４． 前記線維性疾患が肝臓の疾患を含む、実施形態２１に記載の方法。
２５． 前記線維性疾患が原発性硬化性胆管炎である、実施形態２４に記載の方法。
２６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および６のうち少なくとも１つを含む遺伝子型を有するものとして前記被験体を同定する工程が、
ａ）標準ハイブリダイゼーション条件下で前記被験体由来の遺伝子材料を含むサンプルを、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および６のうち少なくとも１つにそれぞれハイブリダイズ可能な核酸配列と接触させる工程と、
ｂ）前記核酸配列とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および６のうち少なくとも１つとの結合を検出する工程とを含む、実施形態２１から２５のいずれか１つに記載の方法。
２７． 前記標準ハイブリダイゼーション条件が約３５℃〜約６５℃のアニーリング温度を含む、実施形態２６に記載の方法。
２８． 前記標準ハイブリダイゼーション条件がＴａｑＭａｎマスターミックス溶液で行われる、実施形態２６または２７に記載の方法。
２９． 前記核酸配列が検出可能な分子に抱合される、実施形態２６から２８のいずれか１つに記載の方法。
３０． 前記検出可能な分子がフルオロフォアを含む、実施形態２９に記載の方法。
３１． 前記核酸配列がクエンチャーに抱合される、実施形態２６から３０のいずれか１つに記載の方法。
３２． 前記被験体由来の遺伝子材料を含むサンプルが、核酸増幅アッセイから得た遺伝子材料を増幅する、実施形態２６から３１のいずれか１つに記載の方法。
３３． 前記核酸増幅アッセイが、ｒｓ９１１６０５内の少なくとも１５個の連続核酸塩基を増幅可能な一対のプライマーによる前記被験体由来のＤＮＡの増幅を含み、ｒｓ９１１６０５内の少なくとも１５個の核酸塩基がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および／または６を含む、実施形態３２に記載の方法。
３４． 前記核酸増幅アッセイが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９〜１０を含むプライマー対による被験体由来のＤＮＡの増幅を含む、実施形態３２に記載の方法。
３５． 前記被験体が、ＤＮＡシーケンシングによりＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および／または６を含む遺伝子型を有すると判定されている、実施形態２１から２５のいずれか１つに記載の方法。
３６． 前記被験体が可溶性ＣＤ３０をさらに含む、実施形態２１から３５のいずれか１つに記載の方法。
３７． 前記被験体がｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１の「Ｇ」アレルの保因者である、実施形態２１から３６のいずれか１つに記載の方法。
３８． 前記被験体が「Ｇ」アレルに対してホモ接合である、実施形態３７に記載の方法。
３９． 前記被験体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７および８のうち少なくとも１つを含む遺伝子型を有する、実施形態２１から３６のいずれか１つに記載の方法。
４０． 被験体の炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および／または線維症性疾患を特徴付ける方法であって、ｒｓ９１１６０５内の核酸塩基５０１の「Ａ」アレルの有無を同定するために前記被験体由来の遺伝子材料をアッセイする工程を含む、方法。
４１． 前記「Ａ」アレルが存在する場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤による処置に、より好ましい予後を割り当てる工程をさらに含む、実施形態４０に記載の方法。
４２． 前記「Ａ」アレルが存在しない場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤による処置に、あまり好ましくない予後を割り当てる工程をさらに含む、実施形態４０に記載の方法。
４３． 前記「Ａ」アレルが存在する場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤による処置に、前記被験体を割り当てる工程をさらに含む、実施形態４０に記載の方法。
４４． 前記「Ａ」アレルが存在する場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤を前記被験体に処方する工程をさらに含む、実施形態４０に記載の方法。
４５． 前記「Ａ」アレルが存在する場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む、実施形態４０に記載の方法。
４６． 前記抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤が抗ＣＤ３０リガンド抗体またはその抗原結合フラグメントである、実施形態４１から４５のいずれか１つに記載の方法。
４７． アッセイする工程が、ｒｓ９１１６０５内の少なくとも１５個の核酸塩基を前記遺伝子材料から増幅する工程を含み、前記核酸塩基のうち１つがｒｓ９１１６０５内の位置５０１にある、実施形態４０から４６のいずれか１つに記載の方法。
４８． アッセイする工程が、前記遺伝子材料とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９〜１０を含むプライマー対との接触を含む核酸増幅アッセイを行う工程を含む、実施形態４０から４７のいずれか１つに記載の方法。
４９． アッセイする工程が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および／または６を含む核酸を前記遺伝子材料にハイブリダイズする工程を含む、実施形態４０から４８のいずれか１つに記載の方法。
５０． 前記核酸配列が検出可能な分子に抱合される、実施形態４９に記載の方法。
５１． 前記検出可能な分子がフルオロフォアを含む、実施形態５０に記載の方法。
５２． 前記核酸配列がクエンチャーに抱合される、実施形態４９から５１のいずれか１つに記載の方法。
５３． アッセイする工程がＤＮＡシーケンシングを含む、実施形態４０から５２のいずれか１つに記載の方法。
５４． 前記被験体のＣＤ３０のレベルを測定する工程をさらに含む、実施形態４０から５３のいずれか１つに記載の方法。
５５． アッセイする工程が、ｒｓ９１１６０５内の核酸塩基５０１の「Ａ」アレルに対するホモ接合遺伝子型の有無を同定する、実施形態４０から５４のいずれか１つに記載の方法。
５６． ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１の「Ｇ」アレルの有無を同定するために前記被験体由来の遺伝子材料をアッセイする工程をさらに含む、実施形態４０から５５のいずれか１つに記載の方法。
５７． アッセイする工程が、ｒｓ１００６０２６内の核酸塩基５０１の「Ｇ」アレルに対するホモ接合遺伝子型の有無を同定する、実施形態５６に記載の方法。
５８． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７および／または８の有無を同定するために前記被験体由来の遺伝子材料をアッセイする工程をさらに含む、実施形態４０から５７のいずれか１つに記載の方法。
５９． 前記炎症性疾患がクローン病を含む、実施形態４０から５８のいずれか１つに記載の方法。
６０． 前記クローン病が慢性閉塞性クローン病を含む、実施形態５９に記載の方法。
６１． 前記線維性疾患が肝臓の疾患を含む、実施形態４０から５８のいずれか１つに記載の方法。
６２． 前記線維性疾患が原発性硬化性胆管炎である、実施形態６１に記載の方法。
６３． 実施態様４０から６２のいずれか１つに記載の被験体をＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤で処置する工程を含む方法であって、前記被験体がｒｓ９１１６０５内の核酸塩基５０１に「Ａ」アレルを含む、方法。
６４． 前記ＣＤ３０リガンド活性の阻害剤が抗ＣＤ３０リガンド抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、実施形態６３に記載の方法。
６５． 被験体の炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを特徴づける方法であって、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および６のうち少なくとも１つを含む遺伝子型の有無を同定するために前記被験体由来の遺伝子材料をアッセイする工程を含む、方法。
６６． 前記遺伝子型が存在する場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤による処置に、より好ましい予後を割り当てる工程をさらに含む、実施形態６５に記載の方法。
６７． 前記遺伝子型が存在しない場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤による処置に、あまり好ましくない予後を割り当てる工程をさらに含む、実施形態６５に記載の方法。
６８． 前記遺伝子型が存在する場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤による処置に、前記被験体を割り当てる工程をさらに含む、実施形態６５に記載の方法。
６９． 前記遺伝子型が存在する場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤を前記被験体に処方する工程をさらに含む、実施形態６５に記載の方法。
７０． 前記遺伝子型が存在する場合に、抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む、実施形態６５に記載の方法。
７１． 前記抗ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤が抗ＣＤ３０リガンド抗体またはその抗原結合フラグメントである、実施形態６５から７０のいずれか１つに記載の方法。
７２． アッセイする工程が、ｒｓ９１１６０５内の少なくとも１５個の核酸塩基を前記遺伝子材料から増幅する工程を含み、前記核酸塩基のうち１つがｒｓ９１１６０５内の位置５０１にある、実施形態６５から７１のいずれか１つに記載の方法。
７３． アッセイする工程が、前記遺伝子材料とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９〜１０を含むプライマー対との接触を含む核酸増幅アッセイを行う工程を含む、実施形態６５から７２のいずれか１つに記載の方法。
７４． アッセイする工程が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および／または６を含む核酸を前記遺伝子材料にハイブリダイズする工程を含む、実施形態６５から７３のいずれか１つに記載の方法。
７５． 前記核酸配列が検出可能な分子に抱合される、実施形態７４に記載の方法。
７６． 前記検出可能な分子がフルオロフォアを含む、実施形態７５に記載の方法。
７７． 前記核酸配列がクエンチャーに抱合される、実施形態７４から７６のいずれか１つに記載の方法。
７８． アッセイする工程がＤＮＡシーケンシングを含む、実施形態６５から７７のいずれか１つに記載の方法。
７９． 前記被験体のＣＤ３０のレベルを測定する工程をさらに含む、実施形態６５から７８のいずれか１つに記載の方法。
８０． ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１の「Ｇ」アレルの有無を同定するために前記被験体由来の遺伝子材料をアッセイする工程をさらに含む、実施形態６５から７９のいずれか１つに記載の方法。
８１． アッセイする工程が、ｒｓ１００６０２６内の核酸塩基５０１の「Ｇ」アレルに対するホモ接合遺伝子型の有無を同定する、実施形態８０に記載の方法。
８２． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７および／または８の有無を同定するために前記被験体由来の遺伝子材料をアッセイする工程をさらに含む、実施形態６５から８１のいずれか１つに記載の方法。
８３． 前記遺伝子型が存在する場合、クローン病（ＣＤ）として炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを特徴づける工程をさらに含む、実施形態６５から８２のいずれか１つに記載の方法。
８４． 前記ＣＤが慢性閉塞性ＣＤを含む、実施形態８３に記載の方法。
８５． 前記遺伝子型が存在する場合、肝臓の疾患として炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを特徴づける工程をさらに含む、実施形態６５から８２のいずれか１つに記載の方法。
８６． 前記線維性疾患が原発性硬化性胆管炎である、実施形態８５に記載の方法。
８７． 実施形態６５から８６のいずれか１つに記載の被験体の炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを処置する工程を含む方法であって、
ａ）実施形態６５から８６ａのいずれか１つに記載の被験体に、ＣＤ３０リガンド活性または発現の治療上有効な量の阻害剤を投与する工程であって、前記被験体がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５および６のうち少なくとも１つを含む遺伝子型を含んでいる、工程を含む、方法。
８８． 前記ＣＤ３０リガンド活性の阻害剤が抗ＣＤ３０リガンド抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、実施形態８７に記載の方法。
８９． 炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを含む被験体における対象の遺伝子型を検出する方法であって、該方法は、
（ａ）被験体由来の遺伝子材料を、対象の遺伝子型に十分に相補的であり、かつ前記遺伝子型にハイブリダイズ可能な組成物と接触させる工程であって、前記組成物が、
（ｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含む検出可能に標識されたオリゴヌクレオチドプローブ、
（ｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む検出可能に標識されたオリゴヌクレオチドプローブ、
（ｉｉｉ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含む検出可能に標識されたオリゴヌクレオチドプローブ、
（ｉｖ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含む検出可能に標識されたオリゴヌクレオチドプローブ、
（ｖ）（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択されるプローブとは最大３つの核酸塩基だけ異なる核酸配列を含む検出可能に標識されたオリゴヌクレオチドプローブであって、対象の遺伝子型にハイブリダイズする、オリゴヌクレオチドプローブ、
（ｖｉ）（ｉ）〜（ｖ）からなる群から選択されるプローブに相補的な核酸配列を含む検出可能に標識されたオリゴヌクレオチドプローブ、または
（ｖｉｉ）（ｉ）〜（ｖｉ）からなる群から選択されるプローブの組み合わせを含む、工程と、
（ｂ）前記検出可能に標識されたプローブを用いて前記組成物による前記遺伝子材料のハイブリダイゼーションの有無を検出する工程であって、それにより前記組成物による前記遺伝子材料のハイブリダイゼーションが被験体における対象の遺伝子型の存在を示す、工程とを含む、方法。
９０． 前記対象の遺伝子型の存在が、ＣＤ３０リガンドのレベル上昇を含む被験体を示す、実施形態８９に記載の方法。
９１． 前記炎症性疾患がクローン病（ＣＤ）を含む、実施形態８９または９０に記載の方法。
９２． 前記ＣＤが慢性閉塞性ＣＤを含む、実施形態９１に記載の方法。
９３． 前記線維性疾患が肝臓の疾患を含む、実施形態８９から９２のいずれか１つに記載の方法。
９４． 実施形態８５から９３のいずれか１つに記載の被験体の炎症性疾患、線維性狭窄疾患、または線維性疾患のうち少なくとも１つを処置する方法であって、
ａ）実施態様８５から９３のいずれか１つに記載の被験体に、ＣＤ３０リガンド活性または発現の治療上有効な量の阻害剤を投与する工程であって、前記被験体が対象の遺伝子型を含む、工程を含む、方法。
９５． 前記ＣＤ３０リガンド活性の阻害剤が抗ＣＤ３０リガンド抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、実施形態９４に記載の方法。
９６． ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の少なくとも１０から５０未満の連続核酸塩残基、またはその補体を含む組成物であって、前記連続核酸塩残基がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の位置５０１に核酸塩基を含み、前記連続核酸塩残基が検出可能な分子に接続される、組成物。
９７． 前記検出可能な分子がフルオロフォアである、実施形態９６に記載の組成物。
９８． 前記核酸塩基残基がクエンチャーに接続される、実施形態９６または９７に記載の組成物。
９９． 前記連続核酸塩基残基がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５を含む、実施形態９６から９８のいずれか１つに記載の組成物。
１００． 前記連続核酸塩基残基がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６を含む、実施形態９６から９９のいずれか１つに記載の組成物。
１０１． 実施形態９６から１００のうちいずれか１つに記載の組成物と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９から１０を有するプライマー対とを含むキット。
１０２． 実施形態９６から１０１のうちいずれか１つに記載の組成物と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１から１２を有するプライマー対とを含むキット。
１０３． 実施形態９６から１０２のうちいずれか１つに記載の組成物と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７を含むプローブとを含むキット。
１０４． 実施形態９６から１０３のうちいずれか１つに記載の組成物と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８を含むプローブとを含むキット。
１０５． ＤＮＡが実施形態９６から１００のいずれか１つに記載の組成物に相補的な配列を含む場合に、前記組成物を前記ＤＮＡにハイブリダイズするように構成された条件下で、被験体由来のＤＮＡを前記組成物、または実施形態１００から１０４のいずれか１つに記載のキットと接触させる工程を含む、方法。
１０６． ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤により実施形態１０５に記載の被験体を処置する工程を含む方法であって、前記被験体由来のＤＮＡが前記組成物に相補的な配列を含む、方法。
１０７． 前記ＣＤ３０リガンドの阻害剤が抗ＣＤ３０リガンド抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、実施形態１０６に記載の方法。
１０８． 被験体の炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを進行させるリスクを同定する方法であって、該方法は
ａ）ｒｓ１００６０２６およびｒｓ９１１６０５のうち少なくとも１つと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＣＤ３０リガンド発現の増加に関連する多型を含む遺伝子型の存在を同定するために、前記被験体から得たサンプルをアッセイする工程と、
ｂ）前記遺伝子型の存在が工程（ａ）で同定される場合、被験体の炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維疾患のうち少なくとも１つを進行させるリスクを同定する工程とを含む、方法。
１０９． 被験体の炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを特徴づける方法であって、該方法は
ａ）ｒｓ１００６０２６およびｒｓ９１１６０５のうち少なくとも１つと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＣＤ３０リガンド発現の増加に関連する多型を含む遺伝子型の存在を同定するために、前記被験体から得たサンプルをアッセイする工程と、
ｂ）前記遺伝子型の存在が工程（ａ）で同定される場合、前記炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維疾患のうち少なくとも１つを炎症性腸疾患（ＩＢＤ）または肝臓疾患として特徴づける工程とを含む、方法。
１１０． 被験体の炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを処置する方法であって、該方法は
ａ）ｒｓ１００６０２６およびｒｓ９１１６０５のうち少なくとも１つと連鎖不平衡（ＬＤ）にあるＣＤ３０リガンド発現の増加に関連する多型を含む遺伝子型の存在を同定するために、前記被験体から得たサンプルをアッセイする工程と、
ｂ）前記遺伝子型の存在が工程（ａ）で同定される場合、前記被験体に治療上有効な量のＣＤ３０リガンドの阻害剤を投与する工程とを含む、方法。
１１１． ｒｓ１００６０２６の前記多型が、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１に「Ｇ」アレルを含む、実施形態１０８から１１０のいずれか１つに記載の方法。
１１２． 前記遺伝子型が「Ｇ」アレルに対してホモ接合である、実施形態１１１に記載の方法。
１１３． ｒｓ９１１６０５の前記多型が、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１に「Ａ」アレルを含む、実施形態１０８から１１２のいずれか１つに記載の方法。
１１４． ＬＤが、（ｉ）少なくとも約０．７０のＤ’値、または（ｉｉ）０のＤ’値および少なくとも約０．７０のＲ２値によって定められる、実施形態１０８から１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１５． ＬＤが、（ｉ）少なくとも約０．８０のＤ’値、または（ｉｉ）０のＤ’値および少なくとも約０．８０のＲ２値によって定められる、実施形態１０８から１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１６． ＬＤが、（ｉ）少なくとも約０．９０のＤ’値、または（ｉｉ）０のＤ’値および少なくとも約０．９０のＲ２値によって定められる、実施形態１０８から１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１７． ＬＤが、（ｉ）少なくとも約０．９５のＤ’値、または（ｉｉ）０のＤ’値および少なくとも約０．９５のＲ２値によって定められる、実施形態１０８から１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１８． 前記炎症性疾患、前記線維性狭窄疾患、および前記線維性疾患のうち少なくとも１つがクローン病（ＣＤ）である、実施形態１０８から１１７のいずれか１つに記載の方法。
１１９． 前記ＣＤが閉塞性ＣＤである、実施形態１１８に記載の方法。
１２０． 前記炎症性疾患、前記線維性狭窄疾患、および前記線維性疾患のうち少なくとも１つが肝臓疾患である、実施形態１１８に記載の方法。
１２２． 前記肝臓疾患が原発性硬化性胆管炎である、実施形態１２０に記載の方法。
キット
本開示はさらに、本明細書に記載される標的核酸の存在、不在、および／または量を検出するためのキットを提供する。いくつかの例では、位置５０１に「Ａ」を伴うｒｓ９１１６０５の多型を含む、本明細書に開示される遺伝子型の核酸配列を検出および／または定量するためのキットが提供される。場合によっては、前記キットは、被験体がｒｓ９１１６０５の「Ａ」アレルに対してホモ接合またはヘテロ接合であるか否かの検出を提供する。いくつかの例では、ｒｓ１１０６０２６にアレルを含む核酸配列を検出および／または定量するためのキットが提供される。場合によっては、ｒｓ１１０６０２６のアレルは「Ｇ」を含む。場合によっては、前記キットは、被験体がｒｓ１００６０２６の「Ｇ」アレルに対してホモ接合またはヘテロ接合であるか否かの検出を提供する。
いくつかの実施形態では、前記キットは核酸またはポリペプチドの単離試薬を含む。いくつかの実施形態では、前記キットは、１つ以上の検出試薬、例えば炎症性腸疾患、線維性狭窄疾患、および／または線維性疾患などの疾患または疾病に関連する標的核酸配列の増幅、または該標的核酸配列へのハイブリダイゼーションのためのプローブおよび／またはプライマーを含む。いくつかの実施形態では、前記キットは、ハウスキーピング遺伝子などの遺伝子を制御するためのプライマーおよびプローブを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子を制御するためのプライマーおよびプローブは、例えばΔＣｔ計算に使用される。いくつかの実施形態では、前記プローブまたはプライマーは、酵素標識、蛍光標識、または放射性核種標識で標識される。
いくつかの例では、キットは、ｒｓ９１１６０５の多型を同定するためのプライマーを含む。いくつかの例では、キットは、ｒｓ１００６０２６の多型を同定するためのプライマーを含む。いくつかの例では、キットは、ｒｓ９１１６０５を同定するための第１のプライマー対と、ｒｓ１００６０２６を同定するための第２のプライマー対とを含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。場合によっては、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の逆相補の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。場合によっては、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２の逆相補の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。場合によっては、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３の逆相補の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。場合によっては、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４の逆相補の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。場合によっては、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の逆相補の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。場合によっては、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の逆相補の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。場合によっては、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の逆相補の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。場合によっては、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の逆相補の少なくとも約１０個の連続核酸塩基の配列を含む。
いくつかの例では、プライマー対はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９および１０を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含む。いくつかの例では、プライマー対はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１および１２を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含む。いくつかの例では、プライマーは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含む。
いくつかの例では、本明細書に記載されるキットはプローブを含む。いくつかの例では、前記プローブは、ｒｓ９１１６０５にアレルを含むポリヌクレオチド配列にハイブリダイズする。場合によっては、ｒｓ９１１６０５のアレルは「Ａ」アレルである。いくつかの例では、前記プローブは、ｒｓ１００６０２６にアレルを含むポリヌクレオチド配列にハイブリダイズする。場合によっては、ｒｓ１００６０２６のアレルは「Ｇ」アレルである。場合によっては、前記プローブはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３を含む。いくつかの例では、前記プローブは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含む。場合によっては、前記プローブはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４を含む。いくつかの例では、前記プローブは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含む。場合によっては、前記プローブはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５を含む。いくつかの例では、前記プローブは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含む。場合によっては、前記プローブはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６を含む。いくつかの例では、前記プローブは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６に対して少なくとも約７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を含む。
本明細書に記載されるキットは、特定の遺伝子型を同定するために使用されてもよい。いくつかの例では、前記キットは、ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型の標的核酸配列を含むか、またはその疑いのある核酸材料を増幅するために使用される。いくつかの例では、前記キットは、ｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型の標的核酸配列を含むか、またはその疑いのある核酸材料を増幅するために使用される。いくつかの例では、前記キットは、ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型の標的核酸配列およびｒｓ１００６０２６Ｇ遺伝子型の標的核酸配列を含むか、またはその疑いのある核酸材料を増幅するために使用される。
いくつかの実施形態では、キットは、バイアルやチューブなどの１つ以上の容器を受けるように区画されている運搬体、パッケージ、または容器を含み、その容器の各々は、本明細書に記載される方法に使用される個別の要素の１つを含む。適切な容器として、例えばボトル、バイアル、シリンジ、および試験管が挙げられる。他の実施形態では、前記容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成される。
いくつかの実施形態では、前記キットは１つ以上の追加の容器を含んでおり、その各々は、本明細書に記載されるの使用のための商用およびユーザーの観点から望ましい、様々な材料（随意に高濃度の試薬、及び／又はデバイスなど）の１つ以上を有している。このような材料の非限定的な例として、緩衝液、プライマー、酵素、希釈液、フィルター、運搬体、パッケージ、容器、バイアル、および／または、内容物および／または使用説明を列記するチューブラベル、ならびに使用説明を含むパッケージインサートが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては一組の指示書が含まれる。さらなる実施形態では、ラベルは、容器の上にあるか、または容器に付随されている。またさらなる実施形態では、ラベルを形成する文字、数字、または他の文字が容器自体に取り付けられ、成型され、またはエッチングされる場合、ラベルは容器の上にある。例えばパッケージインサートとして、容器を保持するレセプタクルまたは運搬体内に存在するとき、ラベルは容器に付随される。他の実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。また別の実施形態では、ラベルはまた、本明細書に記載される方法などにおける内容物の使用に関する方向性を示す。
システム
本明細書には、いくつかの実施形態では、被験体の特定の遺伝子型を検出するためのシステムが開示される。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型はｒｓ９１１６０５に多型を含む。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型はｒｓ１００６０２６に多型を含む。いくつかの実施形態では、前記遺伝子型は、ｒｓ９１１６０５の多型とｒｓ１００６０２６の多型とを含むハプロタイプである。前記システムは、被験体がＣＤ３０Ｌの阻害剤による処置に適しているかどうかを判定するために特定の遺伝子型の存在を検出することを含むがこれに限定されない、本開示に記載される方法を実施するように構成される。
いくつかの実施形態では、本明細書には、被験体の遺伝子型を検出するためのシステムが開示され、該システムは、（ａ）場合によってはコンピューターネットワークに接続されるコンピューター処理装置と、（ｂ）被験体由来のサンプル中のｒｓ９１１６０５および／またはｒｓ１００６０２６に多型を含む遺伝子型の標的核酸配列を分析するためにコンピューター処理装置により実行されるソフトウェアモジュールとを含む。いくつかの例では、前記遺伝子型はｒｓ９１１６０５Ａおよび／またはｒｓ１００６０２６Ｇを含む。いくつかの例では、前記システムは中央処理装置（ＣＰＵ）、メモリー（例えばランダムアクセスメモリー、フラッシュメモリー）、電子記憶装置、コンピュータープログラム、１つ以上の他のシステムと通信する通信インターフェース、およびそれらの任意の組み合わせを備える。いくつかの例では、前記システムは、コンピューターネットワーク、例えばインターネット、イントラネット、および／またはインターネット、電気通信、あるいはデータネットワークと通信するエクストラネットにつながれる。いくつかの実施形態では、前記システムは、本開示に記載される方法の任意の態様に関するデータおよび情報を記憶するための記憶装置を備える。前記システムの様々な態様は、製品、物品、または製造品である。
コンピュータープログラムの１つの特徴は、デジタル処理装置のＣＰＵにて実行可能であり、特別なタスクを実行するために書かれた一連の命令を含む。いくつかの実施形態では、コンピューター可読命令は、特定のタスクを実行するか特定の抽象データ型を実装する、機能、特徴、アプリケーションプログラムインターフェース（ＡＰＩ）、データ構造などのプログラムモジュールとして実施される。いくつかの実施形態では、前記コンピュータープログラムは、（ａ）被験体の遺伝子型の有無に対応するデータを受信し、（ｂ）ｒｓ９１１６０５および／またはｒｓ１００６０２６（例えば、ｒｓ９１１６０５Ａおよび／またはｒｓ１００６０２６Ｇ）の有無を検出し、（ｃ）前記被験体が疾患または障害を抱えるか進行させる、および／または本明細書に記載される治療薬に反応するリスクを示すスコアを生成するように構成される。いくつかの実施形態では、前記スコアは、疾患あるいは障害、および／または治療薬への反応に対して陽性あるいは陰性である。いくつかの実施形態では、前記コンピュータープログラムは複数の訓練サンプルで訓練され、前記被験体由来のサンプルは複数の訓練サンプルから独立している。いくつかの実施形態では、前記訓練サンプルは、前記疾患または障害と診断された個体の基準集団、および、正常である（例えば、疾患または障害と診断されておらず、疾患または障害を有していない）個体の基準集団に由来する。いくつかの実施形態では、ポリネジックリスクスコア（ＰＲＳ）が計算される。いくつかの実施形態では、前記ＰＲＳは、被験体に存在する遺伝子型内の多数のリスクアレルと、前記遺伝子型と疾患または疾病との関連性のベータ値またはオッズ比に比例する重みとの正規化された加重合計を含む。遺伝子型の不在が検出される程度まで、本明細書に開示されるシステムは、ＰＲＳを検出するためにサロゲート遺伝子型の有無に対応するデータを含む。いくつかの実施形態では、サロゲート遺伝子型は、少なくとも約０．８、約０．８５、約０．９０、約０．９５、または約１．０のｒ２値により判定されるように、不在遺伝子型との連鎖不平衡（ＬＤ）である場合に選択される。
前記コンピューター可読命令の機能性は、様々な環境において望ましいものとして組み合わせられるか、または分布されてもよい。いくつかの例では、コンピュータープログラムは、命令の１つのシーケンス、または命令の複数のシーケンスを含む。コンピュータープログラムは１つの位置から提供されてもよい。コンピュータープログラムは複数の位置から提供されてもよい。いくつかの実施形態では、コンピュータープログラムは１つ以上のソフトウェアモジュールを含む。いくつかの実施形態では、コンピュータープログラムは、部分的または全体的に、１つ以上のウェブアプリケーション、１つ以上のモバイルアプリケーション、１つ以上の独立型アプリケーション、１つ以上のウェブ・ブラウザ・プラグイン、エクステンション、アドイン、あるいはアドオン、またはそれらの組み合わせを含む。
ウェブアプリケーション
いくつかの実施形態では、コンピュータープログラムはウェブアプリケーションを備える。本明細書で提供される開示に照らして、当業者は、ウェブアプリケーションが１つ以上のソフトウェアフレームワークおよび１つ以上のデータベースシステムを利用する場合があることを認識する。ウェブアプリケーションは例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）．ＮＥＴまたはＲｕｂｙ ｏｎ Ｒａｉｌｓ（ＲｏＲ）などのソフトウェアフレームワーク上で作成される。いくつかの例では、ウェブアプリケーションは、限定されないがリレーショナル、非リレーショナル、機能指向、連想型、およびＸＭＬのデータベースシステムを含む、１つ以上のデータベースシステムを利用する。適切なリレーショナルデータベースシステムとして、限定されないが、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ＳＱＬ Ｓｅｒｖｅｒ、ｍｙＳＱＬ（商標）、およびＯｒａｃｌｅ（登録商標）が挙げられる。当業者は、ウェブアプリケーションが１つ以上の言語の１以上のバージョンで書かれる場合があることも認識する。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、１つ以上のマークアップ言語、プレゼンテーション定義言語、クライアント側スクリプト言語、サーバー側コーディング言語、データベース問い合わせ言語、またはそれらの組み合わせで書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、Ｈｙｐｅｒｔｅｘｔ Ｍａｒｋｕｐ Ｌａｎｇｕａｇｅ（ＨＴＭＬ）、Ｅｘｔｅｎｓｉｂｌｅ Ｈｙｐｅｒｔｅｘｔ Ｍａｒｋｕｐ Ｌａｎｇｕａｇｅ（ＸＨＴＭＬ）、またはｅＸｔｅｎｓｉｂｌｅ Ｍａｒｋｕｐ Ｌａｎｇｕａｇｅ（ＸＭＬ）などのマークアップ言語で、ある程度書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、Ｃａｓｃａｄｉｎｇ Ｓｔｙｌｅ Ｓｈｅｅｔｓ（ＣＳＳ）などのプレゼンテーション定義言語で、ある程度書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、Ａｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ ａｎｄ ＸＭＬ（ＡＪＡＸ）、Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ａｃｔｉｏｎｓｃｒｉｐｔ、Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ、またはＳｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）などのクライアント側スクリプトで、ある程度書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、Ａｃｔｉｖｅ Ｓｅｒｖｅｒ Ｐａｇｅｓ（ＡＳＰ）、ＣｏｌｄＦｕｓｉｏｎ（登録商標）、Ｐｅｒｌ、Ｊａｖａ（商標）、ＪａｖａＳｅｒｖｅｒ Ｐａｇｅｓ（ＪＳＰ）、Ｈｙｐｅｒｔｅｘｔ Ｐｒｅｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（ＰＨＰ）、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｒｕｂｙ、Ｔｃｌ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、ＷｅｂＤＮＡ（登録商標）、またはＧｒｏｏｖｙなどのサーバー側コード化言語で、ある程度書かれる。いくつかの実施形態では、ウェブアプリケーションは、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｑｕｅｒｙ Ｌａｎｇｕａｇｅ（ＳＱＬ）などのデータベース照会言語で、ある程度書かれる。ウェブアプリケーションは、ＩＢＭ（登録商標）Ｌｏｔｕｓ Ｄｏｍｉｎｏ（登録商標）などの企業サーバー製品を統合していてもよい。ウェブアプリケーションはメディアプレイヤー要素を備えてもよい。メディアプレイヤー要素は、限定されないが、Ａｄｏｂｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（登録商標）、ＨＴＭＬ ５、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ＱｕｉｃｋＴｉｍｅ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｓｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）、Ｊａｖａ（登録商標）、およびＵｎｉｔｙ（登録商標）を含む、多くの適切なマルチメディア技術製品のうち１つ以上を利用してもよい。
モバイルアプリケーション
いくつかの例では、コンピュータープログラムは、モバイルデジタル処理装置に設けられるモバイルアプリケーションを備える。該モバイルアプリケーションは、製造時にモバイルデジタル処理装置に設けられてもよい。前記モバイルアプリケーションは、本明細書に記載されるコンピューターネットワークを介してモバイルデジタル処理装置に設けられてもよい。
モバイルアプリケーションは、当該技術分野で既知のハードウェア、言語、および開発環境を使用する、当業者に既知の技術によって作成される。当業者は、モバイルアプリケーションが様々な言語で書かれてもよいことを認識する。適切なプログラミング言語として、限定されないが、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｃ＃、Ｆｅａｔｕｒｅｉｖｅ−Ｃ、Ｊａｖａ（商標）、Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ、Ｐａｓｃａｌ、Ｆｅａｔｕｒｅ Ｐａｓｃａｌ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｒｕｂｙ、ＶＢ．ＮＥＴ、ＷＭＬ、および、ＣＳＳの有無にかかわらずＸＨＴＭＬ／ＨＴＭＬ、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
適切なモバイルアプリケーション開発環境は様々なソースから利用可能である。市販で入手可能な開発環境として、限定されないが、ＡｉｒｐｌａｙＳＤＫ、ａｌｃｈｅＭｏ、Ａｐｐｃｅｌｅｒａｔｏｒ（登録商標）、Ｃｅｌｓｉｕｓ、Ｂｅｄｒｏｃｋ、Ｆｌａｓｈ Ｌｉｔｅ、．ＮＥＴ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ、Ｒｈｏｍｏｂｉｌｅ、およびＷｏｒｋＬｉｇｈｔ Ｍｏｂｉｌｅ Ｐｌａｔｆｏｒｍが挙げられる。他の開発環境はコスト無しで利用可能であり、限定されないが、Ｌａｚａｒｕｓ、ＭｏｂｉＦｌｅｘ、ＭｏＳｙｎｃ、およびＰｈｏｎｅｇａｐが挙げられる。また、モバイルデバイスのメーカーは、ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）およびｉＰａｄ（登録商標）（ｉＯＳ）ＳＤＫ、Ａｎｄｒｏｉｄ（商標）ＳＤＫ、ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）ＳＤＫ、ＢＲＥＷ ＳＤＫ、Ｐａｌｍ（登録商標）ＯＳ ＳＤＫ、Ｓｙｍｂｉａｎ ＳＤＫ、ｗｅｂＯＳ ＳＤＫ、およびＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ ＳＤＫを含むがこれらに限定されない、ソフトウェア開発キットを流通させている。
当業者は、様々な商用のフォーラムが、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ａｐｐ Ｓｔｏｒｅ、Ａｎｄｒｏｉｄ（商標）Ｍａｒｋｅｔ、ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）Ａｐｐ Ｗｏｒｌｄ、Ｐａｌｍ ｄｅｖｉｃｅｓのＡｐｐ Ｓｔｏｒｅ、ｗｅｂＯＳのＡｐｐ Ｃａｔａｌｏｇ、ＭｏｂｉｌｅのＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）Ｍａｒｋｅｔｐｌａｃｅ、Ｎｏｋｉａ（登録商標）デバイスのＯｖｉ Ｓｔｏｒｅ、Ｓａｍｓｕｎｇ（登録商標）Ａｐｐｓ、およびＮｉｎｔｅｎｄｏ（登録商標）ＤＳｉ Ｓｈｏｐを含むがこれらに限定されない、モバイルアプリケーションの流通に利用可能であることを認識する。
独立型アプリケーション
いくつかの実施形態では、コンピュータープログラムは独立型アプリケーションを備えており、該アプリケーションは、既存のプロセスへのアドオン、例えばプラグインではなく、独立したコンピュータプロセスとして実行されてもよいプログラムである。当業者は、独立型アプリケーションが時にコンパイルされることを認識する。いくつかの例では、コンパイラーは、プログラミング言語で書かれたソースコードを、アセンブリ言語または機械コードなどのバイナリコード（ｂｉｎａｒｙ ｆｅａｔｕｒｅ ｃｏｄｅ）へ変換させるコンピュータープログラムである。コンパイルされた適切なプログラミング言語として、限定されないが、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｆｅａｔｕｒｅｉｖｅ−Ｃ、ＣＯＢＯＬ、Ｄｅｌｐｈｉ、Ｅｉｆｆｅｌ、Ｊａｖａ（商標）、Ｌｉｓｐ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、Ｖｉｓｕａｌ Ｂａｓｉｃ、およびＶＢ．ＮＥＴ、またはそれらの組み合わせが挙げられる。コンパイルは、実行可能なプログラムを作成するために少なくとも部分的に行われることが多い。いくつかの例では、コンピュータープログラムは１つ以上の実行可能なコンパイルされたアプリケーションを備える。
ウェブ・ブラウザ・プラグイン
コンピュータープログラムは、いくつかの態様ではウェブ・ブラウザ・プラグインを備える。コンピューティングでは、プラグインはいくつかの例では、より大きなソフトウェアアプリケーションに特手の機能性を加える１つ以上のソフトウェアコンポーネントである。ソフトウェアアプリケーションのメーカーは、第三者である開発者が、アプリケーションを拡張させる性能を作り出し、新たな機能の容易な追加を支援し、かつアプリケーションのサイズを減らすことを可能にするように、プラグインを支持してもよい。支持されるとプラグインは、ソフトウェアアプリケーションの機能性のカスタマイズを可能にする。例えばプラグインは、ビデオを再生し、対話性を生成し、ウイルスをスキャンし、および特定のファイルタイプを表示するために、ウェブブラウザで一般的に使用される。当業者は、Ａｄｏｂｅ（登録商標）Ｆｌａｓｈ（登録商標）Ｐｌａｙｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｓｉｌｖｅｒｌｉｇｈｔ（登録商標）、およびＡｐｐｌｅ（登録商標）ＱｕｉｃｋＴｉｍｅ（登録商標）を含む、様々なウェブブラウザのプラグインに精通している。ツールバーは、１つ以上のウェブブラウザの拡張、アドイン、またはアドオンを備えてもよい。前記ツールバーは、１つ以上のエクスプローラーバー、ツールバンド、またはデスクバンドを備えてもよい。
本明細書で提供される開示を考慮して、当業者の認識では、様々なプラグインフレームワークが、Ｃ＋＋、Ｄｅｌｐｈｉ、Ｊａｖａ（商標）、ＰＨＰ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、およびＶＢ．ＮＥＴ、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、様々なプログラミング言語でプラグインの開発を可能にするように利用可能である。
いくつかの実施形態では、ウェブブラウザ（インターネットブラウザとも呼ばれる）は、ワールドワイドウェブ上で情報資源を検索、提示、およびトラバースする（ｔｒａｖｅｒｓｉｎｇ）ために、ネットワーク接続されたデジタル処理装置を使用するように設計されたソフトウェアアプリケーションである。適切なウェブブラウザとして、限定されないが、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎｅｔ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）、Ｍｏｚｉｌｌａ（登録商標）Ｆｉｒｅｆｏｘ（登録商標）、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ｃｈｒｏｍｅ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｓａｆａｒｉ（登録商標）、Ｏｐｅｒａ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（登録商標）Ｏｐｅｒａ（登録商標）、およびＫＤＥ Ｋｏｎｑｕｅｒｏｒが挙げられる。ウェブブラウザはいくつかの例では、モバイルウェブブラウザである。モバイルウェブブラウザ（マイクロブラウザ、ミニブラウザ、および無線ブラウザとも呼ばれる）は、ハンドヘルドコンピューター、タブレットコンピューター、ネットブックコンピューター、サブノートブックコンピューター、スマートフォン、音楽プレーヤー、携帯情報端末（ＰＤＡ）、およびハンドヘルドビデオゲームシステムを含むがこれらに限定されない、モバイルデジタル処理装置と共に使用するために設計される。適切なモバイルウェブブラウザとして、限定されないが、Ｇｏｏｇｌｅ（登録商標）Ａｎｄｒｏｉｄ（登録商標）ブラウザ、ＲＩＭ ＢｌａｃｋＢｅｒｒｙ（登録商標）ブラウザ、Ａｐｐｌｅ（登録商標）Ｓａｆａｒｉ（登録商標）、Ｐａｌｍ（登録商標）Ｂｌａｚｅｒ、Ｐａｌｍ（登録商標）ＷｅｂＯＳ（登録商標）Ｂｒｏｗｓｅｒ、携帯用のＭｏｚｉｌｌａ（登録商標）Ｆｉｒｅｆｏｘ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｉｎｔｅｒｎｅｔ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ、Ａｍａｚｏｎ（登録商標）Ｋｉｎｄｌｅ（登録商標）Ｂａｓｉｃ Ｗｅｂ、Ｎｏｋｉａ（登録商標）Ｂｒｏｗｓｅｒ、Ｏｐｅｒａ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（登録商標）Ｏｐｅｒａ（登録商標）Ｍｏｂｉｌｅ、およびＳｏｎｙ（登録商標）ＰＳＰ（商標）Ｂｒｏｗｓｅｒが挙げられる。
ソフトウェアモジュール
本明細書に開示される媒体、方法、およびシステムは、１つ以上のソフトウェア、サーバー、およびデータベースモジュール、またはそれらの使用を含む。本明細書で提供される開示を考慮して、ソフトウェアモジュールは、当該技術分野で既知のマシン、ソフトウェア、および言語を使用する、当業者に既知の技術製品により作成されてもよい。本明細書に開示されるソフトウェアモジュールは多数の方法で実施されてもよい。様々な実施形態では、ソフトウェアモジュールは、ファイル、コードのセクション、プログラミング特徴、プログラミング構造、またはそれらの組み合わせを備える。ソフトウェアモジュールは、複数のファイル、複数のコードのセクション、複数のプログラムミング特徴、複数のプログラムミング構造、またはそれらの組み合わせを備えてもよい。非限定的な例として、１つ以上のソフトウェアモジュールは、ウェブアプリケーション、モバイルアプリケーション、および／または独立型アプリケーションを備える。ソフトウェアモジュールは１つのコンピュータープログラムまたはアプリケーションにあってもよい。ソフトウェアモジュールは１より多くのコンピュータープログラムまたはアプリケーションにあってもよいソフトウェアモジュールは１つのマシンにホストされてもよい。ソフトウェアモジュールは１より多くのマシンにホストされてもよい。ソフトウェアモジュールはクラウド・コンピューティング・プラットフォームにホストされてもよい。ソフトウェアモジュールは、１つの場所で１つ以上のマシンにホストされてもよい。ソフトウェアモジュールは、１より多くの場所で１つ以上のマシンにホストされてもよい。
データベース
本明細書に開示される媒体、方法、およびシステムは、１つ以上のデータベース、またはその使用を含む。本明細書に提供される開示を考慮して、当業者は、多くのデー夕ベースが、地質特性、演算子活動、パーセル（ｐａｒｃｅｌ）、および／またはロイヤルティ所有者の接触情報の記憶と検索に適切であることを認識する。様々な実施形態では、適切なデータベースとして、リレーショナルデータベース、非リレーショナルデータベース、特徴指向データベース、特徴データベース、実体関連モデルデータベース、連想データベース、およびＸＭＬデータベースが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、デー夕ベースはインターネットベースである。いくつかの実施形態では、デー夕ベースはウェブベースである。いくつかの実施形態では、デー夕ベースはクラウドコンピューティングベースである。データベースは、１つ以上の局所的コンピューター・ストレージ・デバイスをベースとしてもよい。
データ伝送
特定の遺伝子型を検出する方法を含む、本明細書に記載される発明特定事項は、１つ以上の場所にある１つ以上の施設で行われるように構成される。施設の場所は国により限定されず、あらゆる国または領域を含む。いくつかの例では、１つ以上の工程は、方法の別の工程が行われる国とは異なる国で行われる。いくつかの例では、サンプルを得るための１つ以上の工程は、サンプルからの特定の遺伝子型の有無を検出するための１つ以上の工程が行われる国とは異なる国で行われる。いくつかの実施形態では、コンピューターシステムに関与する１つ以上の方法の工程は、本明細書に提供される方法の別の工程が行われる国とは異なる国で行われる。いくつかの実施形態では、データ処理および分析は、本明細書に記載される方法の１つ以上の工程が行われる国または場所とは異なる国または場所で行われる。いくつかの実施形態では、１つ以上の物品、製品、またはデータは、分析またはさらなる分析のために、施設の１つ以上から、１つ以上の異なる施設へと送られる。物品として、被験体から得られる１つ以上の成分、例えば、加工された細胞材料を含むが、これらに限定されない。加工された細胞材料は、ＲＮＡから逆転写されたｃＤＮＡ、増幅ＲＮＡ、増幅ｃＤＮＡ、配列決定ＤＮＡ、単離および／または精製ＲＮＡ、単離および／または精製ＤＮＡ、ならびに単離および／または精製ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。データとして、被験体の遺伝子型、ＣＤ３０の量、および本明細書に開示される方法により産生される任意のデータに関する情報が挙げられる、これらに限定されない。本明細書に記載される方法およびシステムのいくつかの実施形態では、分析が実行され、その後のデータ送信工程は分析の結果を伝達または送信する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される任意の方法の工程は、コンピューター上のソフトウェアプログラムまたはモジュールにより行われる。付加的またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される任意の方法の工程からのデータは、同じまたは異なる国にある施設に、または該施設から送信されるものであり、特定の場所の１つの施設にて行われた分析、および同じまたは異なる国の別の施設か、あるいは個人に直接送られるデータが挙げられる。付加的またはさらなる実施形態では、本明細書に記載される任意の方法の工程からのデータは、同じまたは異なる国にある施設に送られ、および／または該施設から受け取られるものであり、特定の場所の１つの施設にて行われる遺伝子または加工細胞材料などのデータ入力の分析、および同じまたは異なる国の別の施設か、あるいは個人に直接送られる、診断、予後、治療反応などに関連するデータといった対応データが挙げられる。
本明細書には、いくつかの実施形態では以下が開示される。
１． 被験体由来のサンプルを評価するためのコンピューターシステムであって、
ａ）中央コンピューティング環境と、
ｂ）前記中央コンピューティング環境に動作可能に接続された入力装置であって、前記入力装置が、前記サンプル中の疾患状態と相関する遺伝子型の有無を受け取るように構成されている、入力装置と、
ｃ）前記中央コンピューティング環境により実行される訓練アルゴリズムであって、前記訓練アルゴリズムが、前記サンプルを疾患サンプルまたは正常サンプルとして分類するために前記遺伝子型の有無を使用するように構成される、訓練アルゴリズムと、
ｄ）前記中央コンピューティング環境に動作可能に接続された出力装置であって、前記出力装置が前記分類に関する情報をユーザーに提供するよう構成される、出力装置とを備えている、コンピューターシステム。
２． 前記疾患状態が、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを含む、実施形態１に記載のコンピューターシステム。
３． 前記疾患状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、閉塞性ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、腸線維症、腸線維狭窄症、および原発性硬化性胆管炎からなる群から選択される、実施形態１または２に記載のコンピューターシステム。
４． 前記サンプルが全血、血漿、血清、または組織を含む、実施形態１から３のいずれか１つに記載のコンピューターシステム。
５． 前記遺伝子型は、表１〜１４のいずれか１つから選択される少なくとも１つの多型、該多型と連鎖不平衡（ＬＤ）にある多型、およびそれらの任意の組み合わせを含む、実施形態１から４のいずれか１つに記載のコンピューターシステム。
６． 前記遺伝子型は、ｒｓ１００６０２６の多型、ｒｓ９１１６０５の多型、および前記多型と連鎖不平衡（ＬＤ）にある多型、またはそれらの任意の組み合わせのうち少なくとも１つを含む、実施形態１から５のいずれかコンピューターシステム。
７． ｒｓ１００６０２６の前記多型が、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１に「Ｇ」アレルを含む、実施形態６に記載のコンピューターシステム。
８． 前記遺伝子型が「Ｇ」アレルに対してホモ接合である、実施形態７に記載のコンピューターシステム。
９． ｒｓ９１１６０５の前記多型が、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１に「Ａ」アレルを含む、実施形態６に記載のコンピューターシステム。
１０． ＬＤが、少なくとも０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または１．０のｒ２値により定められる、実施形態５から９のいずれか１つに記載のコンピューターシステム。
１１． 前記遺伝子型が、前記疾患状態を多くとも約１．０×１０−６、約１．０×１０−７、約１．０×１０−８、約１．０×１０−９、約１．０×１０−１０、約１．０×１０−２０、約１．０×１０−３０、約１．０×１０−４０、約１．０×１０−５０、約１．０×１０−６０、約１．０×１０−７０、約１．０×１０−８０、約１．０×１０−９０、または約１．０×１０−１００のＰ値まで抱えているか、またはそれを進行させるリスクに関連している、実施形態１から１０のいずれか１つに記載のコンピューターシステム。
１２． 前記出力装置が、前記分類に関する前記情報を要約したレポートを提供する、実施形態１から１１のいずれか１つに記載のコンピューターシステム。
１３． 前記報告が、前記疾患状態の処置の推奨を含む、実施形態１から１２のいずれか１つに記載のコンピューターシステム。
１４． 前記処置が、ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤の投与を含む、実施形態１３に記載のコンピューターシステム。
１５． 前記ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤が、抗体あるいは抗原結合フラグメント、ペプチド、または小分子を含む、実施形態１４に記載のコンピューターシステム。
１６． 前記遺伝子型は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、定量的逆転写ＰＣＲ（ｑｐｃｒ）、自動シーケンシング、遺伝子型アレイ、またはそれらの組み合わせを含むアッセイにより判定される、実施形態１から１６のいずれか１つに記載のコンピューターシステム。
１７． 被験体由来のサンプルを疾患状態または非疾患状態として分類する報告を作成するための、１つ以上の結合剤を含む組成物の使用であって、前記１つ以上の結合剤は、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、それらの補体、それらと連鎖不平衡にある多型、およびそれらの組み合わせのうち少なくとも１つに特異的に結合する、使用。
１８． 前記報告を作成することはさらに、
ａ）被験体由来のサンプルを提供することと、
ｂ）１つ以上の遺伝子中の１つ以上の多型の存在を検出するために被験体由来のサンプルをアッセイすることと、
ｃ）工程（ｂ）の結果に基づいて報告を作成することと、
ｄ）工程（ｂ）の結果に基づいて前記被験体が前記疾患を抱えているか、またはその可能性があるかを判定すること
とを含む、実施形態１７に記載の使用。
１９． 前記疾患状態が、炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを含む、実施形態１７または１８に記載の使用。
２０． 前記疾患状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、閉塞性ＣＤ、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、腸線維症、腸線維狭窄症、および原発性硬化性胆管炎からなる群から選択される、実施形態１７から１９のいずれか１つに記載の使用。
２１． 前記サンプルが全血、血漿、血清、または組織を含む、実施形態１７から２０のいずれか１つに記載の使用。
２２． 工程（ｂ）の１つ以上の多型の存在を検出するための前記被験体由来のサンプルをアッセイすることは、
ａ）前記サンプルを１つ以上の多型に特異的に結合する１つ以上の結合剤と接触させることと、
ｂ）前記サンプルが前記１つ以上の結合剤に特異的に結合するかどうかを判定することであって、前記１つ以上の結合剤への前記サンプルの結合が被験体の多型の存在を示す、判定すること
とを含む、実施形態１８に記載の使用。
２３． 工程（ｂ）の１つ以上の多型の存在を検出するための前記被験体由来のサンプルをアッセイすることは、前記サンプルのシーケンシングを含む、実施形態１８に記載の使用。
２４． 工程（ｂ）の１つ以上の多型の存在を検出するために被験体由来のサンプルをアッセイすることは、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）またはｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）のうち少なくとも１つを含むＤＮＡの量を定量することを含む、実施形態１８に記載の使用。
２５． 前記定量がＰＣＲを含む、実施形態２４に記載の使用。
２６． 前記ＰＣＲがリアルタイムＰＣＲを含む、実施形態２５に記載の使用。
２７． 前記定量がハイブリダイゼーションを含む、実施形態２４に記載の使用。
２８． ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）またはｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）のうち少なくとも１つに特異的に結合する１つ以上の結合剤、またはその補体を含む組成物であって、前記１つ以上の結合剤は、サンプルを疾患状態または非疾患状態として分類するように選択される、組成物。
２９． 前記１つ以上の結合剤がオリゴヌクレオチドを含む、実施形態２８に記載の組成物。
３０． 前記１オリゴヌクレオチドがＲＮＡまたはＤＮＡを含む、実施形態２９に記載の組成物。
３１． 前記１つ以上の結合剤が、アプタマー、抗体、ペプチド核酸、またはピラノシルＲＮＡを含む、実施形態２９に記載の組成物。
３２． 被験体の炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを検出するためのキットであって、該キットは、
ａ）ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）またはｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）のうち少なくとも１つに特異的に結合する少なくとも１つの結合剤、またはその補体であって、前記少なくとも１つの結合剤は、疾患状態または非疾患状態を検出するように選択される、結合剤またはその補体と、
ｂ）被験体由来のＤＮＡサンプルへの前記少なくとも１つの結合剤の結合を検出するための試薬とを含む、キット。
３３． 前記少なくとも１つの結合剤が少なくとも１つのオリゴヌクレオチドを含む、実施形態３２に記載のキット。
３４． 前記少なくとも１つの結合剤が、少なくとも１つのアプタマー、抗体、ペプチド核酸、またはピラノシルＲＮＡを含む、実施形態３２に記載のキット。
３５． 前記少なくとも１つの結合剤が、検出可能な標識で標識される、実施形態３２から３４のいずれか１つに記載のキット。
３６． 前記少なくとも１つの結合剤が表面に固定される、実施形態３２から３５のいずれか１つに記載のキット。
３７． サンプルを疾患状態または非疾患状態に分類する報告を作成するためのシステムであって、該システムは、
ａ）コンピューターシステムであって、
ｉ．少なくとも１つの多型またはその補体の存在に基づいてＤＮＡサンプルの分子プロファイルを作成し、
ｉｉ．前記分子プロファイルに基づいて前記サンプルを分類する報告を作成する、コンピューターシステムと、
ｂ）前記レポートを表示するコンピュータースクリーンとを備える、システム。
３８． 前記少なくとも１つの多型の存在が、前記ＤＮＡサンプルのアッセイの結果に基づいており、前記結果がデータベースに入力される、実施形態３７に記載のシステム。
３９． 前記結果に対する入力をさらに含む、実施形態３７または３８に記載のシステム。
４０． 前記少なくとも１つの多型が表１〜１４のうちいずれか１つから選択される、実施形態３７から３９のいずれか１つに記載のシステム。
４１． 前記少なくとも１つの多型が、ｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）の多型、ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）の多型、および該多型と連鎖不平衡にある多型のうち少なくとも１つを含む、実施形態３７から４１のいずれか１つに記載のシステム。
４２． ｒｓ１００６０２６の多型がホモ接合である、請求項４１に記載のシステム。
定義
以下の記載では、ある具体的な詳細が、様々な実施形態に対する徹底的な理解をもたらすために説明される。しかし、当業者は、提供される実施形態はこれらの詳細無しでも実施できることを理解するであろう。文脈で他に要求されない限り、本明細書と以下の請求項の全体にわたり、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」や「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、開放的かつ包括的な意味、つまり、「〜を含むが、限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ）」として解釈されるべきである。本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、他に明記されない限り、複数の指示物を含む。用語「または」は全体として、内容が他に明確に支持しない限り、「および／または」を含む意味で利用されることにも留意されたい。さらに、本明細書に提供される見出しは利便性のためだけに提供されるものであり、請求された実施形態の範囲または意味を解釈するものではない。
本明細書では、用語「相同」、「相同性」、または「相同率」は、基準配列に対してアミノ酸配列または核酸配列について記述するべく使用されたとき、Ｋａｒｌｉｎ ａｎｄ Ａｌｔｓｃｈｕｌに記載される式を使用して求めることができる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７：２２６４−２２６８，１９９０，ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｓ ｉｎ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３−５８７７，１９９３）。このような式は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌのｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｕｌｅ（ＢＬＡＳＴ）プログラムに組み込まれる（Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．１９９０ Ｏｃｔ ５；２１５（３）：４０３−１０；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９７ Ｓｅｐ １；２５（１７）：３３８９−４０２）。配列の相同率は、本出願の出願日時点で最新バージョンのＢＬＡＳＴを用いて求めることができる。配列の同一率は、本出願の出願日時点で最新バージョンのＢＬＡＳＴを用いて求めることができる。
用語「増加した」または「増加する」は、本明細書では全体として、統計的に相当な量の増加を意味するように使用される。いくつかの実施形態では、用語「増加した」または「増加する」は、基準レベルと比較して少なくとも１０％の増加、例えば、基準レベル、標準レベル、または対照レベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、あるいは最大１００％の増加、または１０〜１００％の間の任意の増加を意味する。「増加する」の他の例として、基準レベルと比較して少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、またはそれ以上の増加が挙げられる。
用語「減少した」または「減少する」は、本明細書では全体として、統計的に相当な量の減少を意味するように使用される。いくつかの実施形態では、用語「減少した」または「減少する」は、基準レベルと比較して少なくとも１０％の減少、例えば、基準レベルと比較して少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、あるいは最大１００％の減少（例えば、基準レベルと比較して存在しないまたは検出不能なレベル）、または１０〜１００％の間の任意の減少を意味する。マーカーまたは症状の文脈では、これらの用語は、そのようなレベルにおける統計的に有意な減少を意味する。この減少は、例えば少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％以上であってもよく、好ましくは所与の疾患がない個体に対して正常な範囲内で容認されるレベルに低下する。
用語「被験体」は哺乳動物を含む。哺乳動物の非限定的な例として、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、および他の類人猿やサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられる。一態様では、前記哺乳動物はヒトである。本明細書では、用語「動物」は人間および非ヒト動物を含む。一実施形態では、「非ヒト動物」は哺乳動物、例えばラットまたはマウスなどのげっ歯類である。いくつかの例では、ヒト被験体は「患者」である。本明細書では「患者」は、本明細書に開示される疾患または疾病と診断される被験体を指す。
本明細書では、用語「遺伝子」は、場合によってはプロモーター、オペレーター、ターミネーターなどの関連制御領域と共に、個々のタンパク質またはＲＮＡ（「コード配列」または「コード領域」とも称される）をコードする核酸のセグメントを随意に指すものである。前記関連制御領域は、コード配列の上流または下流に位置していてもよい。本明細書で言及される「遺伝子座」は遺伝子内の特定の位置である。
本明細書に開示されるような用語「遺伝子型」は、個体のゲノム内のポリヌクレオチド配列の化学組成を指す。いくつかの実施形態では、この遺伝子型は一塩基多型（ＳＮＰ）およびインデル（ポリヌクレオチド配列内の核酸塩基の挿入または欠失）。いくつかの実施形態では、特定のＳＮＰまたはインデルの遺伝子型はヘテロ接合である。いくつかの実施形態では、特定のＳＮＰまたはインデルの遺伝子型はホモ接合である。
本明細書では「多型」は、基準集団の核酸配列と比較した、核酸配列における異常（例えば突然変異）、または該核酸配列の異常（例えば挿入／欠失）を指す。いくつかの実施形態では、前記多型は基準集団において一般的である。いくつかの実施形態では、前記多型は基準集団において稀である。
本明細書に開示されるような用語「一塩基多型」またはＳＮＰは、ポリヌクレオチド配列内の単一のヌクレオチドの変形を指す。この用語は、所与の集団中のＳＮＰの頻度に対して制限をかけるものとは解釈されるべきでない。ＳＮＰの変形は複数の異なる形態を有していてもよい。ＳＮＰの単一形態は「アレル」と呼ばれる。ＳＮＰはモノアレル、ビアレル、トリアレル、またはテトラアレルであってもよい。ＳＮＰは「リスクアレル」、「保護アレル」、またはそのどちらかを含んでもよい。例として、基準ポリヌクレオチドシーケンスリーディング５’〜３’はＴＴＡＣＧである。（５’−ＴＴＡＣＧ−３’の）アレル位置３のＳＮＰは、基準アレル「Ａ」の非基準アレル「Ｃ」への置換を含む。ＳＮＰの「Ｃ」アレルが表現型特性の発達の可能性増加に関連する場合、アレルは「リスク」アレルと考慮される。しかし、同じＳＮＰはさらに、位置３に「Ａ」アレルから「Ｔ」アレルへの置換を含んでもよい。ＳＮＰのＴアレルが表現型特性の発達の可能性減少に関連する場合、アレルは「保護」アレルと考慮される。ＳＮＰは所与の集団の少なくとも１％に観察されてもよい。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは「ｒｓ」数により表される。この数は、本特許出願の出願日時点でｄｂＳＮＰバイオインフォマティクスデータベースに提出された１つ以上のＳＮＰの基準クラスターの受入を指すものであり、５’〜３’の核酸塩基の合計数を含む配列内に含まれている。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは、ｄｂＳＮＰ配列内のＳＮＰ（核酸塩基）の位置によりさらに定められてもよく、その位置は常に、配列の５’長さに１を加えたものを指す。いくつかの実施形態では、ＳＮＰは、基準ゲノムにおけるゲノムの位置、およびアレル変化として定められる（例えば、基準ヒトゲノムビルド３７中のＧアレルからＡアレルまでの位置２３４、１２３、５６７における染色体７）。いくつかの実施形態では、ＳＮＶは、本明細書に開示される配列中の［括弧］または「Ｎ」で同定されたゲノム位置として定められる。
本明細書に開示されるような用語「インデル」は、ポリヌクレオチド配列内の核酸塩基の挿入または欠失を指す。インデルはモノアレル、ビアレル、トリアレル、またはテトラアレルであってもよい。インデルは、表現型特性に対して「リスク」、「保護」、またはそのどちらかであってもよい。いくつかの実施形態では、インデルは「ｒｓ」数により表される。この数は、本特許出願の出願日時点でｄｂＳＮＰバイオインフォマティクスデータベースに提出された１つ以上のインデルの基準クラスターの受入を指すものであり、５’〜３’の核酸塩基の合計数を含む配列内に含まれている。いくつかの実施形態では、インデルは、ｄｂＳＮＰ配列内の挿入／欠失の位置によりさらに定められてもよく、その位置は常に、配列の５’長さに１を加えたものを指す。いくつかの実施形態では、インデルは、基準ゲノム中のゲノム位置およびアレル変化として定められる。いくつかの実施形態では、インデルは、本明細書に開示される配列中の［括弧］または「Ｎ」で同定されたゲノム位置として定められる。
本明細書では、「ハプロタイプ」は１つ以上の遺伝子型の群を含む。この群は、基準集団中で共に遺伝性の傾向がある。いくつかの実施形態では、ハプロタイプは、特定の多型、または該多型と連鎖不平衡（ＬＤ）にある別の多型を含む。
本明細書では、「連鎖不平衡」または「ＬＤ」は、所与の集団中の異なる遺伝子座におけるアレルまたはインデルの作為的な関連性を指す。ＬＤは、集団中の観察されたアレルまたはインデル頻度と予測されたアレルまたはインデル頻度との差異に相当するＤ’値により定められてもよい（Ｄ＝Ｐａｂ−ＰａＰｂ）。ＬＤは、Ｄの理論極大値によりスケーリングされる。ＬＤは、集団中の観察されたリスク単位（ｕｎｉｔ ｏｆ ｒｉｓｋ）頻度と予測されたリスク単位頻度との差異に相当するｒ２値により定められてもよい（Ｄ＝Ｐａｂ−ＰａＰｂ）。ＬＤは、異なる遺伝子座の個々の頻度によりスケーリングされる。いくつかの実施形態では、Ｄ’は少なくとも０．２０を含む。いくつかの実施形態では、ｒ２は少なくとも０．７０を含む。
本明細書では、用語「医学的に難治性」または「難治性」は、疾患の寛解を誘導するための標準処置が効かないことを指す。いくつかの実施形態では、この疾患は本明細書に開示される炎症性疾患を含む。難治性炎症性疾患の非限定的な例として、難治性クローン病、および難治性潰瘍性大腸炎（例えばｍｒＵＣ）が挙げられる。標準処置の非限定的な例として、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシンが挙げられる。
本明細書では、用語「処置する」、「処置すること」、および「処置」は、障害、疾患、あるいは疾病、もしくは障害、疾患、あるいは疾病に関連する症状の１つ以上を緩和または阻害すること、または、障害、疾患、あるいは疾病自体の原因を緩和または根絶することを指す。望ましい治療効果として、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の直接または間接的な任意の病的結果の減少、転移の予防、疾患進行の速度の低下、病状の改善または緩和、および予後の寛解または改善を挙げることができる。
用語「治療上有効な量」は、投与に際して障害、疾患、あるいは疾病の症状のうち１つ以上の進行を防ぐ、あるいはある程度まで緩和するのに十分な化合物あるいは治療薬の量、または、研究者、獣医、医師、あるいは臨床医により求められている細胞、組織、系、動物、あるいはヒトの生物学的あるいは医学的反応を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
用語「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または「生理学的に許容可能な賦形剤」は、液体あるいは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、または封入材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを指す。化合物は、医薬製剤の他の成分と適合している意味で「薬学的に許容可能」であり得る。化合物はさらに、合理的なベネフィット・リスク比と比例して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題あるいは合併症がないヒトおよび動物の組織または器官に接して使用するのに適している場合がある。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ： ２００５；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）を参照。
用語「医薬組成物」は、本明細書に開示される化合物と、希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。前記医薬組成物は、生物体への化合物の投与を容易にすることができる。化合物投与のあらゆる技術が当該技術分野に存在しており、経口投与、注入、エアロゾル投与、非経口投与、および局所投与が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書では、用語「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」は、胃腸管の胃腸障害を指す。ＩＢＤの非限定的な例として、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、不確定大腸炎（ＩＣ）、微視的大腸炎、転換大腸炎、ベーチェット病、およびＩＢＤの他の非決定的形態が挙げられる。いくつかの例では、ＩＢＤは、線維症、線維性狭窄、狭窄性および／または浸透性疾患、閉塞性疾患、難治性の疾患（例えばｍｒＵＣ、難治性ＣＤ）、肛門周囲のＣＤ、またはＩＢＤの他の複雑な形態を含む。
「サンプル」の非限定的な例として、核酸および／またはタンパク質を得ることができる任意の材料が挙げられる。非限定的な例として、サンプルには、全血、末梢血、血漿、血清、唾液、粘液、尿、精液、リンパ液、糞の抽出物、頬の採取物（ｃｈｅｅｋ ｓｗａｂ）、細胞、または外科的生検あるいは外科的切除を介して得られた組織を含むがこれに限定されない他の体液あるいは組織が挙げられる。様々な実施形態では、前記サンプルは、大腸および／または小腸の組織を含む。様々な実施形態では、前記大腸サンプルは盲腸、結腸（上行結腸、横行結腸、下行結腸、およびＳ状結腸）、直腸、および／または肛門管を含む。いくつかの実施形態では、小腸サンプルは十二指腸、空腸、および／または回腸を含む。代替的にサンプルは、主要な患者由来の細胞株、保存されたサンプルの形で収録された患者サンプル、または新鮮な凍結サンプルを介して得ることができる。
用語「バイオマーカー」は被験体中の測定可能な物質を含む。その存在、レベル、または活性は現象（例えば、表現型発現または活性；疾患、疾病、疾患または疾病の亜臨床的表現型、感染症、または環境刺激）を示す。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは遺伝子、遺伝子発現産物（例えばＲＮＡあるいはタンパク質）または細胞型（例えば免疫細胞）を含む。
本明細書では、用語「血清学マーカー」、被験体の血清に検出可能な被験体中の抗原反応を表す一種のバイオマーカーを指す。いくつかの実施形態では、血清学は、様々な真菌抗原に対する抗体を含む。血清学マーカーの非限定的な例として、抗Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ抗体（ＡＳＣＡ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）、Ｅ．ｃｏｌｉ外膜ポリンタンパク質Ｃ（ＯｍｐＣ）、抗Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ抗体、抗Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ抗体、抗Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ抗体、抗Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｇｌｏｂａｓａ抗体、抗Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ ａｌｂｉｃａｎｓ抗体、抗ラミナリビオース抗体（ＡＬＣＡ）、抗キトビオシド抗体（ＡＣＣＡ）、抗ラミナリン抗体、抗キチン抗体、ｐＡＮＣＡ抗体、抗Ｉ２抗体、および抗Ｃｂｉｒ１フラジェリン抗体が挙げられる。
本明細書で使用される用語「マイクロバイオーム」およびその変形は、被験体の胃腸管を整える細菌、菌類、原生生物、およびウイルスの集団および相互作用を記載する。ＩＢＤに悩む被験体は、健康な被験体に比べてマイクロバイオームの存在、不在、過剰、減少、またはそれらの組み合わせを有する場合がある。
本明細書では、用語「非反応」または「反応損失」は、被験体または患者が標準処置（例えば抗ＴＮＦ治療）の誘導に反応しないか、または治療の成功の誘導後に標準処置に対する反応を損失する現象を指す。標準処置の誘導は、治療薬の１、２、３、４、または５回の投与を含むことができる。治療の「成功の誘導」は、治療により得られる初期の治療反応または利益であってもよい。反応の損失は、治療の成功の誘導後に発赤と一貫する症状の再発を特徴とする場合がある。
好ましい実施形態が本明細書に示され記載されてきたが、こうした実施形態がほんの一例として提供されていることは当業者には明らかである。多数の変形、変更、および置換は、提供される実施形態から逸脱することなく当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される実施形態の様々な代案が利用され得ることを理解されたい。
実施例１：遺伝子型の同定
ＩＢＤの患者をＣｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒに動員した。各患者の診断は、標準の内視鏡的、組織学的、およびＸ線写真的な特徴に基づくものであった。登録時点で患者から血液サンプルを採取した。ＩＢＤのない個体からも血液サンプルを採取した。製造者のプロトコルに従いＩｌｌｕｍｉｎａ全ゲノムアレイを使用して（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて採取したサンプルすべてに遺伝子型判定を行った。次のような場合にマーカー／ＳＮＰを分析から除外した：ｐ≦０．０００１である対照のハーディー・ワインベルグ平衡において偏差があった；ＳＮＰの欠損＞２％、マイナーアレル頻度＜１％。家系同一性を用いて関連する個体（Ｐｉ−ｈａｔスコア＞０．２５）を同定し、分析（ＰＬＩＮＫ）から除外した。混合を使用し、全個体に対する民族性比率評価を作成した。白人（比率＜０．７５）として混合により同定された被験体のみを分析に含めた。
遺伝子ベースの一塩基多型（ＳＮＰ）マーカーを使用して、白人集団の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病（ＣＤ）、および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関与する多数の大規模症例・対照相関解析を行った。この解析の対象は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（ｎ＝９３６０）、クローン病（ＣＤ）（ｎ＝７９６５）、および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）（ｎ＝６８６４）を患う、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒｓに動員した患者であった。この解析にはさらに、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＩＩＢＤＧＣ）にから得たＧＷＡＳデータが含まれていた。０．０５のＰ値カットオフを使用した。表２は、ＩＢＤに関連すると同定されたＳＮＰを示す。表１は、ＣＤに関連すると同定されたＳＮＰを示す。表３は、ＵＣに関連すると同定されたＳＮＰを示す。ｒｓ９１１６０５（ｒｓ９１１６０５Ａ）ＳＮＰ内のアレル「Ａ」は、ＩＢＤ（Ｐ＝５．２１×１０−４）、クローン病（ＣＤ）（ｒＰ＝１．７０×１０−３）、および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）（Ｐ＝４．５４×１０−２）に著しく関連すると示された。ｒｓ１００６０２６Ｇは、ＩＢＤ（Ｐ＝６．６７×１０−１）、ＣＤ（Ｐ＝４．４３×１０−１）、およびＵＣ（Ｐ＝８．９２×１０−１）に適度に関連すると示された。
実施例２：小腸切除におけるｅＱＴＬはＣＤ３０Ｌタンパク質発現に機能的に関連するような多型を同定する。
小腸切除を受けたクローン病（ＣＤ）の白人患者８５人をＣｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒｓに動員した。各患者の診断は、標準の内視鏡的、組織学的、およびＸ線写真的な特徴に基づくものであった。ＣＤとの診断、および疾患に対する小腸切除を受けている事実に基づいて患者を選択した。手術後に小腸切除から得た未関与組織切片から組織生検サンプルを採取した。これらのサンプルに対し発現量的形質遺伝子座マッピング（ｅＱＴＬ）を行った。表１３は、ＣＤ３０の減少に関連する多型を示す。表１４は、ＣＤ３０の増加に関連する多型を示す。負のベータ値は組織サンプル中の遺伝子発現の減少を表し、一方で正のベータ値は遺伝子発現の増加を表す。多型ｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）およびｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）に対し、正のベータ値を観察した。図１に示されるところでは、ｒｓ９１１６０５（Ｐ＝４．４１×１０−４）−ｒｓ９１１６０５Ａ（Ｘ＝１）またはｒｓ９１１６０５ＡＡ（Ｘ＝２）内のリスクアレル「Ａ」が、リスクアレルを保因しない個体、または「非リスクＧＧ」（Ｘ＝０）と比較して、シス−ｅＱＴＬを使用する小腸内でのＴＮＦＳＦ８ ｍＲＮＡの発現増加に関連する。いかなる特定の理論に縛られるものではないが、このことから、これら多型の発現がＣＤの被験体におけるＣＤ３０Ｌタンパク質発現の増加に関連することが大いに示唆される。ＣＤ３０Ｌの増加は、非疾患個体、またはその集団に由来する対照の平均ＣＤ３０Ｌレベルを超える＋２の標準偏差として定められる。
実施例３．多型発現は末梢血中のＣＤ３０Ｌおよび炎症促進性サイトカインの発現と機能に影響を及ぼす
クローン病（ＣＤ）の患者をＣｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒに動員した。各患者の診断は、標準の内視鏡的、組織学的、およびＸ線写真的な特徴に基づくものであった。ＣＤの診断に基づき患者を選択した。登録時点で患者から末梢血のサンプルを採取した。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を標準フィコールハイパック密度勾配上で単離した。ＣＤ３０Ｌ（フォルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）およびイオノマイシン）またはＣＤ３０（抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体）のいずれかを７２時間アップレギュレートする条件下で、ＰＢＭＣをインビトロで刺激した。上清を集めてからサイトカインを６、２４、および７２時間に分析し、７２時間後に細胞を採取し、フローサイトメトリーによるＣＤ３０およびＣＤ３０Ｌの発現について分析した。Ｔ細胞とＢ細胞の両方は、ｒｓ９１１６０５（ｒｓ９１１６０５Ａまたはｒｓ９１１６０５ＡＡ）に対してリスク多型を保因していた（ホモ接合またはヘテロ接合）被験体のＣＤ３０Ｌレベルの増加を表した（図２）。培養物の上清中のＴＮＦα、インターロイキン６（ＩＬ−６）、およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）の分析により、ｒｓ９１１６０５に対する多型を保因していた患者の細胞が、刺激後に炎症促進性サイトカインのレベル上昇をもたらしたことが示された（図３〜５）。いかなる特定の理論に縛られるものではないが、これらの所見から、ｒｓ９１１６０５Ａまたはｒｓ９１１６０５ＡＡを含む遺伝子型が、ＩＢＤの病因に関与するＣＤ３０Ｌおよび炎症促進性サイトカインの発現増加に相関することが大いに示唆される。
実施例４．可溶性ＣＤ３０（ｓＣＤ３０）レベルは、洗練された患者選択遺伝子型を保因する被験体のＴ細胞およびＢ細胞上でのＣＤ３０Ｌ発現に相関する
ＣＤ３０Ｌ（フォルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）およびイオノマイシン）またはＣＤ３０（抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体）のいずれかを７２時間アップレギュレートする条件下で、ＰＢＭＣをインビトロで刺激した。上清を集めてからｓＣＤ３０を７２時間に分析し、７２時間後に細胞を採取し、フローサイトメトリーによるＣＤ３０およびＣＤ３０Ｌの発現について分析した。分析により、ｓＣＤ３０レベルは遺伝学的に洗練された患者集団（ｒｓ９１１６０５ＡＡ＋ｒｓ１００６０２６ＧＧ）におけるＴ細胞とＢ細胞上でのＣＤ３０Ｌ発現と相関することが示された。図６のＡは、ｓＣＤ３０レベルが、ｒｓ９１１６０５ＡＡ＋ｒｓ１００６０２６ＡＡ／ＧＡ／ＧＧにより定められる遺伝学的に洗練された患者集団におけるＴ細胞上でのＣＤ３０Ｌ発現と相関することを示す。図６のＢは、ｓＣＤ３０レベルが、ｒｓ９１１６０５ＡＡ＋ｒｓ１００６０２６ＧＡ／ＧＧにより定められる遺伝学的に洗練された患者集団におけるＴ細胞上でのＣＤ３０Ｌ発現と相関することを示す。図６のＣは、ｓＣＤ３０レベルが、ｒｓ９１１６０５ＡＡ＋ｒｓ１００６０２６ＧＧにより定められる遺伝学的に洗練された患者集団におけるＴ細胞上でのＣＤ３０Ｌ発現と相関することを示す。図７のＡは、ｓＣＤ３０レベルが、ｒｓ９１１６０５ＡＡ＋ｒｓ１００６０２６ＡＡ／ＧＡ／ＧＧにより定められる遺伝学的に洗練された患者集団におけるＢ細胞上でのＣＤ３０Ｌ発現と相関することを示す。図７のＢは、ｓＣＤ３０レベルが、ｒｓ９１１６０５ＡＡ＋ｒｓ１００６０２６ＧＡ／ＧＧにより定められる遺伝学的に洗練された患者集団におけるＢ細胞上でのＣＤ３０Ｌ発現と相関することを示す。図７のＣは、ｓＣＤ３０レベルが、ｒｓ９１１６０５ＡＡ＋ｒｓ１００６０２６ＧＧにより定められる遺伝学的に洗練された患者集団におけるＢ細胞上でのＣＤ３０Ｌ発現と相関することを示す。
実施例５．炎症性腸疾患の亜臨床的表現型に関連する多型（Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉコホート）
ＩＢＤの患者をＣｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｅｎｔｅｒに動員した。各患者の診断は、標準の内視鏡的、組織学的、およびＸ線写真的な特徴に基づくものであった。登録時点で患者から血液サンプルを採取した。ＩＢＤのない個体からも血液サンプルを採取した。製造者のプロトコルに従いＩｌｌｕｍｉｎａ全ゲノムアレイを使用して（Ｉｌｌｕｍｉｎａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて採取したサンプルすべてに遺伝子型判定を行った。次のような場合にマーカー／ＳＮＰを分析から除外した：ｐ≦０．０００１である対照のハーディー・ワインベルグ平衡において偏差があった；ＳＮＰの欠損＞２％、マイナーアレル頻度＜１％。家系同一性を用いて関連する個体（Ｐｉ−ｈａｔスコア＞０．２５）を同定し、分析（ＰＬＩＮＫ）から除外した。混合を使用し、全個体に対する民族性比率評価を作成した。白人（比率＜０．７５）として混合により同定された被験体のみを分析に含めた。
血清学に関連する多型
全患者から血清サンプルを得て、これをＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅに対する抗体（ＡＳＣＡ）およびＣｂｉｒ１フラジェリンの存在について検査した。製造者のプロトコルに従いＩｌｌｕｍｉｎａ全ゲノムアレイを使用して（Ｉｌｌｕｍｉｎａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて、患者から採取した血液サンプルに遺伝子型判定を行った。表６に示す結果から、潰瘍性大腸炎と診断された患者のＡＳＣＡの存在に著しく関連する多型が示された。表７に示す結果から、潰瘍性大腸炎と診断された患者の抗Ｃｂｉｒ１抗体の存在に著しく関連する多型が示された。
抗ＴＮＦ治療に対する反応損失に関連する多型
製造者のプロトコルに従いＩｌｌｕｍｉｎａ全ゲノムアレイを使用して（Ｉｌｌｕｍｉｎａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて、抗ＴＮＦ治療に対する二次的な反応損失に悩むＵＣ患者（ｎ＝９９）から採取した血液サンプルに遺伝子型判定を行った。二次的な非反応、または「反応損失」は、抗ＴＮＦ治療の成功の誘導後、維持中に反応損失を指す。表４は、ＵＣ患者の抗ＴＮＦ治療に対する反応損失に関連する多型を列記したものである。
原発性硬化性胆管炎に関連する多型
製造者のプロトコルに従いＩｌｌｕｍｉｎａ全ゲノムアレイを使用して（Ｉｌｌｕｍｉｎａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）に悩むＵＣ患者（ｎ＝１１５）から採取した血液サンプルに遺伝子型判定を行った。表５は、ＵＣ患者のＰＳＣに関連する多型を列記したものである。
最初の手術から次の手術までの時間に関連する多型
製造者のプロトコルに従いＩｌｌｕｍｉｎａ全ゲノムアレイを使用して（Ｉｌｌｕｍｉｎａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて、最初の手術、通常は小腸切除を受けるＣＤ患者（ｎ＝１０９１）から採取した血液サンプルに遺伝子型判定を行った。次の手術を受けたＵＣ患者（ｎ＝１８１）から採取した血液サンプルに遺伝子型判定を行った。最初の手術は、ＣＤの最初の診断からＣＤを処置する最初の外科的介入までの時間と定められる。次の手術は、最初の手術からＣＤを処置する第２の外科的介入までの時間と定められる。表８と９は、ＣＤ患者における最初の手術までの時間、次の手術までの時間それぞれに関連する多型を列記したものである。
パネート細胞欠損に関連する多型
製造者のプロトコルに従いＩｌｌｕｍｉｎａ全ゲノムアレイを使用して（Ｉｌｌｕｍｉｎａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて、Ｄ０（ｎ＝２９７）、Ｄ１２３４（ｎ＝２９７）、Ｄ２（ｎ＝２９７）、Ｄ３（ｎ−２９７）、およびＤ５（ｎ＝１５５）、「ＶａｎＤｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｖａｒｉａｎｔｓ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅ ｔｏ Ｐｒｏｄｕｃｅ Ｐａｎｅｔｈ Ｃｅｌｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ Ｔｈａｔ Ｄｅｆｉｎｅ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１４；１４６：２００−２０９」に定められるようなパネート細胞表現型を伴うＣＤ患者から採取した血液サンプルに遺伝子型判定を行った。表１０は、ＣＤ患者の上記パネート細胞表現型に関連する多型を列記したものである。
血栓進行に関連する多型
製造者のプロトコルに従いＩｌｌｕｍｉｎａ全ゲノムアレイを使用してＩｌｌｕｍｉｎａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて、血栓形成を伴うＵＣ患者（ｎ＝１１６）から採取した血液サンプルに遺伝子型判定を行った。表１１は、ＵＳ患者の上記血栓形成に関連する多型を列記したものである。
狭窄性および／または浸透性疾患に関連する多型
製造者のプロトコルに従いＩｌｌｕｍｉｎａ全ゲノムアレイを使用してＩｌｌｕｍｉｎａ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）、Ｃｅｄａｒｓ−Ｓｉｎａｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｅｎｔｅｒにて、小腸の回腸に非狭窄性および非浸透性疾患（ｎ＝２９０６）、回腸に狭窄性および浸透性疾患（ｎ＝６００２）、ならびに腸の回腸結腸領域に狭窄性および浸透性疾患（ｎ＝６０６４）を伴うＣＤ患者から採取した血液サンプルに遺伝子型判定を行った。表１２は、ＣＤ患者の狭窄性および／または浸透性疾患に関連する多型を列記したものである。
実施例６．量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）による遺伝子型判定
被験体のｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型の有無を量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）により判定する（ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ）。場合によっては被験体のｒｓ１００６０２６Ｇの有無をｑＰＣＲにより判定する。被験体は閉塞性クローン病を呈する。
ゲノムＤＮＡを被験体の血清サンプルから精製する。ＤＮＡを等分してＰＣＲプレートのウェルまたはＰＣＲ管に入れる。プライマー（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１０）、および随意に、（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、１２）とＴａｑＭａｎマスターミックスを含む混合物を調製し、混合物のアリコートを、ＤＮＡを含むＰＣＲウェルまたは管に添加する。次のようにｑＰＣＲを行う：１０分間９５℃；０．１５秒間９５℃と１分間６０℃を４０回繰り返し；４℃で維持。レポーター色素はＦＡＭであり、クエンチング色素はＭＧＢ−ＮＦＱである。
サイクル閾値（Ｃｔ）に達するのに必要なサイクル数を評価する。ここで３０サイクル未満のＣｔ値は遺伝子型の存在を示す。被験体のＣｔ値は３０サイクル未満である。
実施例７．抗ＣＤ３０Ｌ抗体での処置
実施例３のｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型が存在する被験体を、以下から選択される抗ＣＤ３０Ｌ抗体で処置する：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメインを含んでいる抗体。
実施例８．可溶性ＣＤ３０の定量化
可溶性ＣＤ３０の量を被験体由来の血清のサンプルから求める。アッセイは、９６−ウェルプレート上に被覆されたヒトＣＤ３０に特異的な抗体を利用する。標準および被験体由来のサンプルをウェルに分注し、サンプルに存在するＣＤ３０を、固定された抗体によりウェルに結合させる。ウェルを洗浄し、ビオチン化抗ヒトＣＤ３０抗体を添加する。結合していないビオチン化抗体を洗い流した後、ＨＲＰ抱合ストレプトアビジンをウェルに分注する。ウェルを再び洗浄し、ＴＭＢ基質溶液をウェルに添加すると、結合したＣＤ３０の量に比例して発色が生じる。停止液は青色から黄色に変化し、色の強度を４５０ｎｍで測定する。被験体由来のサンプル中のＣＤ３０の量を標準曲線の比較により求める。ＣＤ３０レベルが上昇した場合に被験体を処置する。この上昇は、非疾患個体、またはその集団由来の対照に対する平均より＋２多い標準偏差により定めることができる。
実施例９．抗ＣＤ３０Ｌ抗体での処置
ＣＤ３０が上昇した被験体を、以下から選択される抗ＣＤ３０Ｌ抗体で処置する：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３６を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３７を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３８を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３９を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４０を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４１を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４２を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４３を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４４を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４５を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４６を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４７を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４８を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４９を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５０を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５１を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５２を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメイン、ならびにＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５３を含むＨＣ可変ドメインおよびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５４を含むＬＣ可変ドメインを含んでいる抗体。
実施例１０：第１Ａ相臨床試験
第１相臨床試験を行い、ｒｓ９１１６０５Ａ陽性クローン病を抱える被験体（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の位置５０１にある「Ａ」の保因者）における抗ＣＤ３０Ｌ抗体の安全性、耐容性、薬物動態、および薬動力学を評価する。
単回用量漸増（ＳＡＤ）群（ａｒｍｓ）：各群の被験体（被験体はｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型の有無に基づいて分類される）は、単回用量の抗体またはプラセボを投与される。抗体の典型的な投与量は、１、３、１０、３０、１００、３００、６００、および８００ｍｇである。安全性モニタリングとＰＫ評価を所定時間にわたり行う。ＰＫデータの評価に基づいて、および抗体の耐用性が十分であると見なされる場合、同じ群内で、または健康な被験体の別の群内で用量を漸増させる。所定の最大曝露に到達しない、または耐えられない副作用が生じない限り、最大用量に到達するまで用量漸増を継続する。
複数回用量漸増（ＭＡＤ）群：各群の被験体（被験体はｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型の有無に基づいて分類される）は、複数回用量の抗体またはプラセボを投与される。投与レベルと投与間隔を、ＳＡＤデータから安全であると予測されるものとして選択する。投与レベルと投薬頻度を選択し、数日間定常状態で維持される体循環内の治療薬レベルを達成することで、適切で安全パラメーターのモニタリングが可能となる。サンプルを採取し分析することでＰＫプロファイルを求める。
包含基準：閉塞性クローン病を患う、妊娠の可能性がない１８〜５５歳の被験体。妊娠の可能性がない女性被験体は、以下の基準のうち少なくとも１つを満たす必要がある：（１）以下のように定義される閉経後状態を満たしている：代替的な病理学的または生理学的な原因によるものではない、少なくとも１２か月連続する規則的な月経の停止；および血清濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが閉経後の女性に関する研究所の基準範囲内である；（２）文書で立証された子宮摘出および／または両側卵巣摘出を受けている；（３）卵巣の欠陥が医学的に確認されている。他の女性被験体（卵管結紮が行われた女性、ならびに文書で立証された子宮摘出、両側卵巣摘出、および／または卵巣の欠陥がない女性を含む）はすべて、妊娠の可能性があると考慮される。肥満度指数（ＢＭＩ）１７．５〜３０．５ｋｇ／ｍ２；および総体重＞５０ｋｇ（１１０ｌｂｓ）。被験体（または法的代理人）が研究の関連態様をすべて知らされていることを示す、個人で署名と日付を記入したインフォームドコンセント文書の証拠。
被験体の２つの群を選択する：ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を持つ被験体、およびこの遺伝子型を欠く被験体。
除外基準：臨床的に著しい血液、腎臓、内分泌腺、肺、胃腸、心臓血管、肝臓、精神医学、神経系、あるいはアレルギー性の疾患（薬物アレルギーを含むが、投与時点で処置されていない無症状の季節性アレルギーは除く）、もしくはクローン病の証拠または履歴。以下の血清検査のいずれかに関する陽性結果の履歴、または現時点でそのような結果である被験体：Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）、抗Ｃ型肝炎抗体（ＨＣＶ Ａｂ）、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）。治療薬に対するアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の履歴がある被験体。研究薬の１回目の投与に先行するバイオロジクスについて３０日（あるいは局所的要件により決定される、いずれか長い方）、５半減期、または１８０日以内の治験薬での処置。妊娠している女性；授乳中の女性；および妊娠の可能性がある女性。
主要評価項目：投与量制限または不耐用性の処置関連の有害事象（ＡＥ）の発生［時間枠：１２週］。処置により発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）の発生、重症度、および因果関係、ならびに処置により発現した有害事象を原因とする中止［時間枠：１２週］。異常な検査所見の発生と規模［時間枠：１２週］。バイタルサイン、血圧（ＢＰ）、および心電図（ＥＣＧ）のパラメーターにおける異常かつ臨床的に関連のある変化［時間枠：１２週］。
副次的評価項目：
単回の漸増用量：観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）［時間枠：１２週］。単回の漸増用量：観察された最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）［時間枠：１２週］。単回の漸増用量：時間０から１４日までの血漿濃度−時間プロファイル下の面積（ＡＵＣ１４日）［時間枠：１２週］。単回の漸増用量：推定された時間０から無限時間までの血漿中濃度−時間プロファイル下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）［時間枠：１２週］。単回の漸増用量：時間０から最後の定量化可能な濃度の時間までの血漿中濃度−時間プロファイル下の面積（ＡＵＣｌａｓｔ）［時間枠：１２週］。単回の漸増用量：投与量を正常化した最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ［ｄｎ］）［時間枠：１２週］。単回の漸増用量：推定された時間０から無限時間までの血漿中濃度−時間プロファイル下の、投与量を正常化した面積（ＡＵＣｉｎｆ［ｄｎ］）［時間枠：１２週］。単回の漸増用量：時間０から最後の定量化可能な濃度の時間までの血漿中濃度−時間プロファイル下の、投与量を正常化した面積（ＡＵＣｌａｓｔ［ｄｎ］）［時間枠：１２週］。単回の漸増用量：血漿減衰半減期（ｔ１／２）［時間枠：１２週］。血漿減衰半減期は、２分の１に減少するまでの血漿濃度に対して測定された時間である。単回の漸増用量：平均滞留時間（ＭＲＴ）［時間枠：１２週］。単回の漸増用量：定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）［時間枠：６週間］。分布容積は、薬物の所望の血中濃度をもたらすために薬物の総量を均一に分布する必要がある理論的容積として定められる。定常状態分布容積（Ｖｓｓ）は定常状態の明白な分布容積である。単回の漸増用量：全身クリアランス（ＣＬ）［時間枠：６］。ＣＬは、薬物が身体から取り除かれる速度の定量的尺度である。
複数回漸増用量の最初の投与量：観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の最初の投与量：観察された最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の最初の投与量：時間０から時間τまでの血漿中濃度−時間プロファイル下の面積、τ＝２週間の投与間隔（ＡＵＣτ）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の最初の投与量：投与量を正常化した最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ［ｄｎ］）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の最初の投与量：時間０から時間τまでの血漿中濃度−時間プロファイル下の用量により標準化された面積、τ＝２週間の投与間隔（ＡＵＣτ［ｄｎ］）［時間枠：１２週］。血漿減衰半減期（ｔ１／２）［時間枠：１２週］。血漿減衰半減期は、２分の１に減少するまでの血漿濃度に対して測定された時間である。複数回漸増用量の最初の投与量：平均滞留時間（ＭＲＴ）［時間枠：１２週］。明らかな分布容積（Ｖｚ／Ｆ）［時間枠：１２週］。分布容積は、薬物の所望の血將中濃度をもたらすために薬物の総量が均一に分配される必要がある理論的容積として定められる。経口投与の後の明白な分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は吸収された分画の影響を受ける。複数回漸増用量の最初の投与量：定常状態（Ｖｓｓ）の分布容積［時間枠：１２週間］。分布容積は、薬物の所望の血中濃度をもたらすために薬物の総量を均一に分布する必要がある理論的容積として定められる。定常状態分布容積（Ｖｓｓ）は定常状態の明白な分布容積である。複数回漸増用量の最初の投与量：明白な経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）［時間枠：１２週］。薬物のクリアランスは、薬物が正常な生物学的方法により代謝または排除される速度の尺度である。経口投与後に得られるクリアランス（明らかな経口クリアランス）は、吸収された投薬の分画の影響を受ける。クリアランスは集団薬物動態（ＰＫ）モデリングから評価される。薬物クリアランスは、薬物が血液から取り除かれる速度の定量的尺度である。複数回漸増用量の最初の投与量：全身クリアランス（ＣＬ）［時間枠：１２週］。ＣＬは、薬物が身体から取り除かれる速度の定量的尺度である。
複数回漸増用量の複数回用量：観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の複数回用量：観察された最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の複数回用量：時間０から時間τまでの血漿中濃度−時間プロファイル下の面積、τ＝２週間の投与間隔（ＡＵＣτ）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の複数回用量：投与量を正常化した最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ［ｄｎ］）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の複数回用量：時間０から時間τまでの血漿中濃度−時間プロファイル下の用量により標準化された面積、τ＝２週間の投与間隔（ＡＵＣτ［ｄｎ］）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の複数回用量：血漿減衰半減期（ｔ１／２）［時間枠：１２週］。血漿減衰半減期は、２分の１に減少するまでの血漿濃度に対して測定された時間である。複数回漸増用量の複数回用量：明らかな分布容積（Ｖｚ／Ｆ）［時間枠：１２週］。分布容積は、薬物の所望の血將中濃度をもたらすために薬物の総量が均一に分配される必要がある理論的容積として定められる。経口投与の後の明白な分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は吸収された分画の影響を受ける。複数回漸増用量の複数回用量：定常状態（Ｖｓｓ）の分布容積［時間枠：１２週間］。分布容積は、薬物の所望の血中濃度をもたらすために薬物の総量を均一に分布する必要がある理論的容積として定められる。定常状態分布容積（Ｖｓｓ）は定常状態の明白な分布容積である。
複数回漸増用量の複数回投与量：明白な経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）［時間枠：１２週］。薬物のクリアランスは、薬物が正常な生物学的方法により代謝または排除される速度の尺度である。経口投与後に得られるクリアランス（明らかな経口クリアランス）は、吸収された投薬の分画の影響を受ける。クリアランスは集団薬物動態（ＰＫ）モデリングから評価された。薬物クリアランスは、薬物が血液から取り除かれる速度の定量的尺度である。複数回漸増用量の複数回投与量：全身クリアランス（ＣＬ）［時間枠：１２週］。ＣＬは、薬物が身体から取り除かれる速度の定量的尺度である。複数回漸増用量の複数回投与量：観察された最小血漿トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の複数回投与量：定常状態の平均濃度（Ｃａｖ）［時間枠：１２週間］。複数回漸増用量の複数回投与量：観察された蓄積比（Ｒａｃ）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の複数回投与量：ピークートラフ濃度の変動率（Ｐｅａｋ ｔｏ ｔｒｏｕｇｈ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）（ＰＴＦ）［時間枠：１２週］。複数回漸増用量の追加パラメーター：対応する静脈内投与量での皮下投与に対するバイオアベイラビリティの推定（Ｆ）［時間枠：１２週］。単回漸増用量と複数回漸増用量両方の免疫原性：抗薬物抗体の発達（ＡＤＡ）［時間枠：１２週］。
実施例１１：第１Ｂ相臨床試験
第１ｂ相非盲検臨床試験を行い、ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を持ち（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の位置５０１にある「Ａ」の保因者）、かつ閉塞性クローン病を抱える患者に対する、抗ＣＤ３０Ｌ抗体の効果を評価する。
群：ｒｓ９１１６０５Ａに対し陽性の患者１０人に抗体を投与する。ｒｓ９１１６０５Ａに対し陰性の患者５〜１０人に抗体を投与する。患者をリアルタイムで監視する。内視鏡検査および生検のＣｅｎｔｒａｌ ｒｅａｄｙを利用し、読み手は処置およびエンドポイントの時点まで盲検される。
包含基準：被験体の２つの群を選択する：ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を持つ被験体、およびこの遺伝子型を欠く被験体。
主要評価項目：クローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳＣＤ）、クローン病活動係数（ＣＤＡＩ）、および患者により報告された結果（ＰＲＯ）。ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型がベースラインから５０％低下を示す場合、第２ａ相臨床試験を行う。
包含基準：ＰＲＯ参加基準：２以上の腹痛スコアおよび／または４以上の排便回数スコアがある。主要評価項目は、ベースラインから悪化していない、０または１の疼痛スコア（ｃｏｒｅ）、および３以下の排便回数スコアである。内視鏡検査参加基準：結腸が含まれる場合、４および６のスコアにあるＳＥＳＣＤ回腸のみの参加。最初の内視鏡結果は平均ＳＥＳＣＤの４０−５０％のデルタである。
実施例１２：第２Ａ相臨床試験
第２ａ相非盲検臨床試験を行い、ｒｓ９１１６０５Ａ遺伝子型を持ち（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１の位置５０１にある「Ａ」の保因者）、かつ閉塞性クローン病を抱える患者に対する、抗ＣＤ３０Ｌ抗体の効果を評価する。
群：１つの群（抗体およびプラセボの群）につき４０人の患者を１２週間、抗体またはプラセボで処置する。各群から２０人の患者を最高投与量で処置した後に中間解析を行い、主要評価項目においてプラセボ群と処置群との間の４０−５０％のデルタを求める（ＳＥＳＣＤ、ＣＤＡＩ、およびＰＲＯにおいてベースラインから５０％低下）。
主要評価項目：クローン病の単純内視鏡スコア（ＳＥＳＣＤ）、クローン病活動係数（ＣＤＡＩ）、および患者により報告された結果（ＰＲＯ）。
包含基準：ＰＲＯ参加基準：２以上の腹痛スコアおよび／または４以上の排便回数スコアがある。主要評価項目は、ベースラインから悪化していない、０または１の疼痛スコア（ｃｏｒｅ）、および３以下の排便回数スコアである。内視鏡検査参加基準：結腸が含まれる場合、４および６のスコアにあるＳＥＳＣＤ回腸のみの参加。最初の内視鏡結果は平均ＳＥＳＣＤの４０−５０％のデルタである。
好ましい実施形態が本明細書に示され、かつ記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されていることは、当業者に明白であろう。多くの変形、変更、および置換が、本出願の範囲から逸脱することなく当業者に想到される。本明細書に記載される実施形態の様々な代替案が、本出願の範囲の実施に利用されてもよい。

Claims (30)

  1. 被験体のＣＤ３０リガンド活性または発現を阻害するか低下する方法であって、該方法は、
    ａ）炎症性疾患、線維性狭窄疾患、および線維性疾患のうち少なくとも１つを抱える、またはその疑いのある被験体を選択する工程と、
    ｂ）前記被験体をｒｓ９１１６０５およびｒｓ１００６０２６のうち少なくとも１つの多型を含む遺伝子型の保因者であると同定する工程と、
    ｃ）前記被験体のＣＤ３０リガンド活性または発現を阻害するか低下させるために、有効量の抗ＣＤ３０リガンドの阻害剤を前記被験体に投与する工程と
    を含む、方法。
  2. ｒｓ９１１６０５の多型がｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１に「Ａ」アレルを含み、ｒｓ１００６０２６の多型がｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１に「Ｇ」アレルを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記遺伝子型がｒｓ９１１６０５の多型およびｒｓ１００６０２６の多型を含む、請求項１に記載の方法。
  4. ｒｓ９１１６０５の多型がｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１に「Ａ」アレルを含み、ｒｓ１００６０２６の多型がｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１に「Ｇ」アレルを含む、請求項３に記載の方法。
  5. 前記被験体を前記遺伝子型の保因者であると同定する工程が、
    ａ）標準ハイブリダイゼーション条件下で、遺伝子材料を含む前記被験体から得たサンプルを、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１および３のうち少なくとも１つの核酸塩基４００と核酸塩基５００との間の少なくとも１０個の連続核酸塩基にハイブリダイズ可能な核酸配列と接触させる工程であって、前記少なくとも１０個の連続核酸塩基が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１および３のうち少なくとも１つの位置５０１に核酸塩基を含む、工程と、
    ｂ）前記核酸配列と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１および２のうち少なくとも１つの核酸塩基４００と核酸塩基６００との間の少なくとも１０個の連続核酸塩基との結合を検出する工程と
    を含む、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ＣＤ３０リガンドの阻害剤が、ＣＤ３０リガンドあるいはＣＤ３０を標的とする抗体あるいは抗原結合フラグメント、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
  7. 腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＬ１Ａ）の阻害剤の有効量を前記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記ＴＬ１Ａの阻害剤がＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントのアンタゴニストである、請求項７に記載の方法。
  9. 被験体の中等度から重度のクローン病を処置する方法であって、該方法は、
    ａ）クローン病（ＣＤ）の被験体を、ｒｓ９１１６０５およびｒｓ１００６０２６のうち少なくとも１つの多型を含む遺伝子型の保因者であると同定する工程であって、前記遺伝子型は、閉塞性ＣＤを含むＣＤの中等度から重度の形態を進行させるリスクに関連する、工程と、
    ｂ）ＣＤ３０リガンド活性または発現の治療上有効な量の阻害剤を被験体に投与する工程と
    を含む、方法。
  10. 前記被験体が、標準処置に対する無反応または反応損失のうち少なくとも１つを有し、またはそれを進行させるかを定める工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記標準処置は、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシンからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. ｒｓ９１１６０５の多型がｒｓ９１１６０５（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）内の核酸塩基５０１に「Ａ」アレルを含み、ｒｓ１００６０２６の多型がｒｓ１００６０２６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）内の核酸塩基５０１に「Ｇ」アレルを含む、請求項９に記載の方法。
  13. 前記遺伝子型がｒｓ９１１６０５の多型およびｒｓ１００６０２６の多型を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＣＤ３０リガンド活性の阻害剤が、ＣＤ３０リガンドあるいはＣＤ３０を標的とする抗体あるいは抗原結合フラグメント、またはそれらの組み合わせである、請求項９に記載の方法。
  15. 腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＬ１Ａ）の阻害剤の有効量を前記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
  16. 前記ＴＬ１Ａの阻害剤がＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントのアンタゴニストである、請求項１５に記載の方法。
  17. 被験体の炎症性疾患を特徴づける方法であって、該方法は、
    ａ）ｒｓ９１１６０５およびｒｓ１００６０２６のうち少なくとも１つを含む遺伝子型の有無を検出するために、炎症性疾患の患者から得たサンプル中の遺伝子材料をアッセイする工程と、
    ｂ）前記遺伝子型の存在が工程（ａ）で検出された場合、前記炎症性疾患をクローン病（ＣＤ）として特徴づける工程と
    を含む、方法。
  18. 工程（ａ）のサンプル中の遺伝子材料のアッセイは、
    （ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６内の少なくとも１５の核酸塩基を前記遺伝子材料から増幅する工程であって、前記少なくとも１５の核酸塩基が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５の［Ａ／Ｇ］またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６の［Ａ／Ｇ］により示される位置に核酸塩基を含む、工程と、
    （ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６のうち少なくとも１つを含む核酸配列を含む核酸を前記遺伝子材料にハイブリダイズする工程と
    を含む、請求項１７に記載の方法。
  19. 工程（ａ）のサンプル中の遺伝子材料のアッセイは、
    （ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８内の少なくとも１５の核酸塩基を前記遺伝子材料から増幅する工程であって、前記少なくとも１５の核酸塩基が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７の［Ａ／Ｇ］またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８の［Ａ／Ｇ］により示される位置に核酸塩基を含む、工程と、
    （ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８のうち少なくとも１つを含む核酸配列を含む核酸を前記遺伝子材料にハイブリダイズする工程と
    を含む、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記核酸が検出可能な分子を含む、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 前記炎症性疾患が工程（ｂ）で中等度から重度と特徴づけられた場合に、ＣＤ３０リガンド活性または発現の阻害剤を前記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記ＣＤ３０リガンド活性の阻害剤が、ＣＤ３０リガンドあるいはＣＤ３０を標的とする抗体あるいは抗原結合フラグメント、またはそれらの組み合わせである、請求項２１に記載の方法。
  23. 腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＬ１Ａ）の阻害剤の有効量を前記被験体に投与する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  24. 前記ＴＬ１Ａの阻害剤がＴＬ１Ａを標的とする抗体または抗原結合フラグメントのアンタゴニストである、請求項２３に記載の方法。
  25. 工程（ｂ）の前記炎症性疾患をＣＤと特徴づける工程は、前記炎症性疾患を、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療薬（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシンからなる群から選択される標準処置が無効なものとして特徴づける工程を含む、請求項１７に記載の方法。
  26. 前記ＣＤはさらに閉塞性ＣＤとして特徴づけられる、請求項２５に記載の方法。
  27. ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２内の核位置５０１に「Ａ」アレル、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４内の核位置５０１に「Ｇ」アレル、またはそれらの組み合わせを含む遺伝子型の保因者であると同定された被験体を処置するための、ＣＤ３０リガンドの阻害剤を含む化合物の使用。
  28. ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２内の核位置５０１に「Ａ」アレル、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４内の核位置５０１に「Ｇ」アレル、またはそれらの組み合わせを含む遺伝子型の保因者であると同定された被験体を処置するための、ＣＤ３０リガンドの阻害剤と腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１５（ＴＬ１Ａ）の阻害剤とを含む併用療法の使用。
  29. 前記ＣＤ３０リガンドの阻害剤および前記ＴＬ１Ａの阻害剤が別々に被験体に投与される、請求項２８に記載の使用。
  30. 前記被験体が、グルココルチコステロイド、抗ＴＮＦ治療薬、抗−ａ４−ｂ７治療薬（ベドリズマブ）、抗ＩＬ１２ｐ４０治療薬（ウステキヌマブ）、サリドマイド、およびサイトキシンからなる群から選択される標準処置に対する無反応または反応損失のうち少なくとも１つを有する、またはそれを進行させる疑いがあると同定される、請求項２７または２８に記載の使用。
JP2020560463A 2018-04-30 2019-04-26 炎症性疾患を抱える患者の選択および処置のための方法ならびにシステム Pending JP2021532060A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862664720P 2018-04-30 2018-04-30
US62/664,720 2018-04-30
US201862681557P 2018-06-06 2018-06-06
US62/681,557 2018-06-06
US201862784179P 2018-12-21 2018-12-21
US62/784,179 2018-12-21
PCT/US2019/029402 WO2019212899A1 (en) 2018-04-30 2019-04-26 Methods and systems for selection and treatment of patients with inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021532060A true JP2021532060A (ja) 2021-11-25
JPWO2019212899A5 JPWO2019212899A5 (ja) 2022-05-09

Family

ID=68386125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020560463A Pending JP2021532060A (ja) 2018-04-30 2019-04-26 炎症性疾患を抱える患者の選択および処置のための方法ならびにシステム

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20210238684A1 (ja)
EP (2) EP3774897B1 (ja)
JP (1) JP2021532060A (ja)
KR (1) KR20210013062A (ja)
CN (1) CN112368301A (ja)
AU (1) AU2019261933A1 (ja)
CA (1) CA3098720A1 (ja)
DK (1) DK3774897T3 (ja)
ES (1) ES2962715T3 (ja)
FI (1) FI3774897T3 (ja)
HR (1) HRP20231367T1 (ja)
HU (1) HUE063908T2 (ja)
LT (1) LT3774897T (ja)
MA (1) MA52251A (ja)
MD (1) MD3774897T2 (ja)
PL (1) PL3774897T3 (ja)
PT (1) PT3774897T (ja)
RS (1) RS64747B1 (ja)
SI (1) SI3774897T1 (ja)
TW (1) TW202003573A (ja)
WO (1) WO2019212899A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024509746A (ja) * 2021-02-17 2024-03-05 プロメテウス バイオサイエンシーズ，インク． 抗ｃｄ３０ｌ抗体およびその使用
WO2024026386A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Cephalon Llc Anti-tl1a antibody formulations
WO2024026395A1 (en) * 2022-07-27 2024-02-01 Cephalon Llc Anti-tl1a antibodies for the treatment of ulcerative colitis and crohn's disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005503319A (ja) * 2000-08-08 2005-02-03 イミュネックス・コーポレーション Ｃｄ３０またはｃｄ３０ｌのアンタゴニストを使用する自己免疫および慢性炎症性状態の処置法
US20180110855A1 (en) * 2016-10-26 2018-04-26 Cedars-Sinai Medical Center Neutralizing anti-tl1a monoclonal antibodies

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4476116A (en) 1982-12-10 1984-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Polypeptides/chelating agent nasal compositions having enhanced peptide absorption
US5116817A (en) 1982-12-10 1992-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. LHRH preparations for intranasal administration
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
EP0230654B1 (en) 1985-12-28 1992-03-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6391452B1 (en) 1997-07-18 2002-05-21 Bayer Corporation Compositions for nasal drug delivery, methods of making same, and methods of removing residual solvent from pharmaceutical preparations
US6960563B2 (en) 2001-08-31 2005-11-01 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Spontaneous emulsions containing cyclosporine
US20060194265A1 (en) * 2001-10-23 2006-08-31 Morris David W Novel therapeutic targets in cancer
US20100190162A1 (en) * 2007-02-26 2010-07-29 Cedars-Sinai Medical Center Methods of using single nucleotide polymorphisms in the tl1a gene to predict or diagnose inflammatory bowel disease
WO2011020906A2 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) sPLA2 IIA POLYMORPHISM ANALYSIS FOR THE DIAGNOSIS/PROGNOSIS OF A CARDIOVASCULAR DISEASE/EVENT
KR101932697B1 (ko) * 2012-04-27 2019-03-21 노보 노르디스크 에이/에스 사람 cd30 리간드 항원 결합 단백질
EP3659598A1 (en) * 2012-06-04 2020-06-03 Gaurav Agrawal Compositions and methods for treating crohn's disease and related conditions and infections

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005503319A (ja) * 2000-08-08 2005-02-03 イミュネックス・コーポレーション Ｃｄ３０またはｃｄ３０ｌのアンタゴニストを使用する自己免疫および慢性炎症性状態の処置法
US20180110855A1 (en) * 2016-10-26 2018-04-26 Cedars-Sinai Medical Center Neutralizing anti-tl1a monoclonal antibodies

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GASTROENTEROLOGY, vol. 150, JPN6023019395, 2016, pages 1196 - 1207, ISSN: 0005057115 *
JID, vol. 211, JPN6023019396, 2015, pages 968 - 977, ISSN: 0005057116 *

Also Published As

Publication number Publication date
FI3774897T3 (fi) 2023-11-03
HUE063908T2 (hu) 2024-02-28
MA52251A (fr) 2021-02-17
RS64747B1 (sr) 2023-11-30
US20210238684A1 (en) 2021-08-05
AU2019261933A1 (en) 2020-12-03
TW202003573A (zh) 2020-01-16
EP3774897A1 (en) 2021-02-17
PL3774897T3 (pl) 2024-01-29
SI3774897T1 (sl) 2024-01-31
CN112368301A (zh) 2021-02-12
KR20210013062A (ko) 2021-02-03
EP3774897B1 (en) 2023-09-27
EP4296285A2 (en) 2023-12-27
LT3774897T (lt) 2023-11-10
ES2962715T3 (es) 2024-03-20
DK3774897T3 (da) 2023-11-06
EP4296285A3 (en) 2024-02-28
PT3774897T (pt) 2023-11-10
WO2019212899A1 (en) 2019-11-07
MD3774897T2 (ro) 2024-02-29
CA3098720A1 (en) 2019-11-07
EP3774897A4 (en) 2022-02-16
HRP20231367T1 (hr) 2024-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11136386B2 (en) Methods of treating Crohn's disease or ulcerative colitis by administering inhibitors of tumor necrosis factor-like cytokine 1A (TL1A)
US20210395824A1 (en) Rnaset2 compositions and methods of treatment therewith
JP2021532060A (ja) 炎症性疾患を抱える患者の選択および処置のための方法ならびにシステム
US20220290241A1 (en) Predicting extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease
WO2019209942A1 (en) Methods and systems for characterizing severe crohn's disease
KR20210130168A (ko) Il18r1을 표적화하는 염증성 질환의 치료를 위한 방법, 시스템 및 키트
US20230287499A1 (en) Methods and systems for measuring post-operative disease recurrence
US20210332122A1 (en) Dysregulation of covid-19 receptor associated with ibd
US20210277477A1 (en) Methods of treating refractory inflammatory disease using transcriptomic and genetic risk signatures
WO2023102071A1 (en) Microbial metabolites on intestinal inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210317

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220425

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220425

RD12 Notification of acceptance of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7432

Effective date: 20230310

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230310

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230515

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230808

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20230912

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230912

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20231010

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231017

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231114

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20231117

RD14 Notification of resignation of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7434

Effective date: 20231117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231114

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231117

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240126

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20240205