KR20210130168A - Il18r1을 표적화하는 염증성 질환의 치료를 위한 방법, 시스템 및 키트 - Google Patents

Il18r1을 표적화하는 염증성 질환의 치료를 위한 방법, 시스템 및 키트 Download PDF

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KR20210130168A
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KR1020217028586A
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재닌 빌스보러
스테판 알 타르간
더모트 피 맥거번
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세다르스-신나이 메디칼 센터
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Abstract

본 명세서는 대상체에서 질환 또는 병태의 진단 및/또는 치료에 유용한 방법, 시스템, 조성물, 및 키트를 기술한다. 본 개시는 본 명세서에 기술된 바와 같이 IL18R1 조절제를 사용한 치료에 적합한 환자를 확인하고 계층화시키기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.

Description

IL18R1을 표적화하는 염증성 질환의 치료를 위한 방법, 시스템 및 키트
교차-참조
본 출원은 2019년 2월 8일 출원된 미국 가출원 제62/802,828호, 및 2019년 3월 7일 출원된 미국 가출원 제62/815,223호를 우선권으로 청구하고, 이들은 그 전체가 본원에 참조로 인용된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하고 이의 전체로 참조로 본 명세서에 편입된다. 상기 ASCII 사본은 2020년 1월 28일 생성되었고, 명칭은 52388-751_601_SL.txt 이며, 크기는 19,985 바이트이다.
염증성 장 질환(IBD)은 가장 최근의 질병 예방 센터(CDC)의 조사에 따르면, 미국에서 3백만명이 넘는 성인이 앓고 있는 위장(GI)관의 만성, 재발성 염증성 장애의 이종 그룹이다. IBD의 가장 일반적인 2가지 징후는 크론병(CD) 및 궤양성 대장염(UC)이다. IBD의 이들 형태 각각은 소정 IBD 환자에서 나타나는 다양한 준임상적 표현형을 갖는다. 예를 들어, CD 및 UC에 의해 초래되는 GI관의 만성 염증은 현행 치료적 중재술에 대체로 비반응성인 일부 IBD 환자의 장벽에서 반흔 조직(섬유증) 및 협착증(섬유협착증)의 형성을 일으킨다. 이들 환자의 경우에 내시경 또는 수술 치료는 흔히 이용가능한 유일한 치료이다.
CD 및 UC를 포함한 IBD는 IBD 병인론 (예를 들어, 장 마이크로바이옴)과 관련된 다양한 자극을 비롯하여, IBD의 준임상적 표현형, IBD 발병에 대한 유전적 감수성에 의존하는, 장점막 내 면역 반응의 비제어적 활성을 특징으로 한다. 전체 게놈 연관 연구 (Genome Wide Association Studies) (GWAS)는 과학자들이 표적화된 치료 요법으로 치료를 위한 IBD 환자의 선택에 유용한 일정 IBD 감수성 유전자 좌위에서의 유전자 변이체를 확인할 수 있게 하고, 새로운 요법의 개발에서 약물이 될 수 있는 표적을 확인할 수 있게 한다.
IBD를 앓는 환자에게 이용가능한 치료 선택안은 많지 않다. 현행 치료 용법은 하나 이상의 항-염증성 약물 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 및 면역조절 요법 (예를 들어, 항-TNF 요법)을 포함한다. 그러나, 항-TNF 요법으로 치료된 모든 환자의 거의 절반은 요법의 유도에 반응하지 않거나, 또는 일정 시간 기간 이후에 치료에 대한 반응 상실을 경험하고, 이 동안 질환 중증도가 유의하게 진행되었다. 그러므로, IBD의 근본적인 면역병인론에 반응하는 표적화되고 효과적인 치료 선택안에 대한 상당한 요구가 여전히 남아있다.
인터루킨 18 (IL18)은 IL-1 알파, IL-1 베타, IL-1ra, IL-18, IL-33, IL-36Ra, IL-36 알파, IL-36 베타, IL-36 감마, IL-37, 및 IL-38을 포함하여, 염증 조절에서 중요한 역할을 하는 11개 구성원으로 이루어진, IL-1 사이토카인 패밀리의 구성원이다. 대부분의 이들 사이토카인이 전체 분자로서 생물학적으로 활성이지만, IL-1 베타 및 IL18의 활성화 및 분비는 인플라마솜/캐스파제-1-의존적 프로세싱을 요구한다. IL18R1은 IL18에 특이적으로 결합하고 IL18 매개 신호 전달에 필수적이다. 정상 조직에서 IL-18은 폐 및 소장의 상피 및 전혈에서 발견될 수 있다.
IL18 수용체 (IL-18R)는 2개 서브유닛, IL18 수용체 알파 (IL-18Rα) 및 IL18Rβ (또는 IL-18Rap)로 구성되고, 이 둘 모두는 3개의 세포외 면역글로불린-유사 도메인 및 하나의 세포내 Toll/IL-1 수용체 (TIR) 도메인으로 이루어진다. 리간드 결합은 수용체 이종이량체화를 촉발시켜서 2개 TIR 도메인을 통한 하류 신호전달 사건을 개시시키고, MyD88을 동원하고 IL-1R-회합 키나제 (IRAK)를 통해 신호를 보내 p38 MAPK 및 NF-κB-매개 반응을 개시한다.
IL-18 발현은 대조군 환자와 비교하여 IBD 환자의 점막 생검에서 증가되고, IBD 환자의 비염증 장 조직 대비 염증 조직에서 증가된다. IBD에서 IL18은 장 상피 세포에서 발견될 수 있고, 라미나 프로프리아 (LP) 마크로파지 및 수지상 세포는 더 중증의 질환 상태에서 발견될 수 있다. CD 환자의 LP의 림프 소포에서 높은 수준의 IL18 발현은 CD4+ T 세포와 밀접하게 연관되는 것으로 확인되었다.
IL18은 결장염 모델에서 장벽 무결성의 병적 파괴를 추진시키는데서 핵심적이다. 장 상피 세포에서 IL18 또는 IL18R1의 결실은 마우스에서 점막 손상 및 결장염에 대한 보호성을 부여하였다. 대조적으로, IL18 음성 조절인자 IL18bp의 결실은 성숙한 고블렛 세포의 상실과 연관된 중증 결장염을 일으켰다. 결장염 및 고블렛 세포 상실은 IL18bp(-/-); IL18r(Δ/EC) 마우스에서 구제되어, 결장염 중증도가 장 상피 세포에서 IL18 신호전달 수준에서 제어된다는 것을 입증한다. IL18은 고블렛 세포 발생을 지시하는 전사 프로그램을 조절하여 고블렛 세포 성숙화를 억제하였다. 이들 결과는 궤양성 대장염 병리의 근간이 되는 고블렛 세포 이상기능 기전에 대한 정보를 준다.
IL18은 CD4+ T 세포 매개 결장염의 쥐과 모델의 장에서 병원성 역할을 갖는다. 또한, IL-18의 프로세싱 및 분비를 조절하는 핵심 인플라마솜 성분이 결여된 마우스에서, IL-18은 장 상피에 대한 손상 이후에 조직-보호 역할을 제공할 수 있어서, 장 면역 조절에서 IL-18의 역할이 가변적일 수 있음을 시사한다.
생체내 IL18R1 발현은 장 라미나 프로프리아에서 이펙터 및 조절성 CD4+ T 세포 둘 모두에 대해 증강되고, Th17 세포가 특히 높은 수준을 나타낸다. 정상 상태에서, 장 상피 세포 (IEC)는 부분적으로 IL1R1-신호전달을 길항시킴으로써, 결장 Th17 세포 분화를 제한하도록 IL18R1-발현 CD4+ T 세포에 직접적으로 작용하는 IL18을 항상적으로 분비시킨다. 또한, IL18R1 신호전달은 장 염증의 Foxp3+ Treg 세포 매개 제어에 핵심적인 것으로 확인되었는데, 여기서 Treg 이펙터 분자의 발현이 촉진된다. 따라서, IL18R1은 염증성 장 질환 (예를 들어, IBD, CD, UC)같은, 염증 및 세포 면역력과 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한 유망한 표적일 수 있다.
본 명세서에 개시된 양태는 본 명세서에 기술된 하나 이상의 염증성 질환 또는 장애 (예를 들어, 염증성 장 질환), 또는 이의 준임상적 표현형을 치료하기 위한 특정 치료제에 의한 치료에 적합한 대상체의 확인 및 선택에 유용한 환자 선택 기준의 실질적 적용이다. 일부 예에서, 환자 선택 기준은 표준 요법 (예를 들어, 항-TNF 요법, 코르티코스테로이드, 티오푸린)에 의한 치료에 적합하지 않은 대상체의 확인 및 선택에 유용하다. 일부 예에서, 환자 선택 기준은 유전자 또는 유전자 발현 산물의 다형 또는 이상을 포함한다. 일부 예에서, 환자 선택 기준은 단일 뉴클레오티드 변이체 (SNV), 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP), 삽입 또는 결실 (indel) 등을 포함한다. 일부 예에서, 유전자 발현 산물 (예를 들어, 생물마커)의 발현은 단독으로, 또는 다형과 조합하여 환자 선택 기준으로서 유용하다. 일부 예에서, 다형 또는 이상은 치료제 (예를 들어, IL18R1)의 표적의 적어도 일부분을 코딩하는 유전자 또는 유전자 좌위에 위치된다. 일부 예에서, 그러한 다형 또는 이상은 표적 유전자 발현 산물의 발현 감소 또는 증가와 연관된다. 예를 들어, 본 명세서는 UC 직장의 eQTL에 대한 소수 대립유전자가 유전자 발현의 상향조절과 연관된다는 것을 시사하는 중복 eQTL 및 준임상적 표현형 연관 데이터를 개시한다. 소수 대립유전자는 또한 결장 질환에 대한 위험성 및 제1 수술까지의 시간과 연관되지만 흡연 이력에 대해서 보호적이다. 이 데이터는 증가된 IL18R1 발현이 UC에서의 감소와 연관된다는 아이디어와 일관된다.
본 명세서에 개시되는 양태는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 방법은 유전자형 대상체로부터 수득된 샘플에서 검출되면, 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함하는 어세이를 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성(fibrostenotic) 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환(IBD), 크론병(CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염(UC), 다발성 경화증(MS), 류마티스성 관절염(RA), 원발성 경화성 담관염(PSC), 전대장염(Pancolitis), 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증(intestinal fibrostenosis)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 제30항의 방법에 있어서, rs10213846에서의 SNP는 "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다. 일부 실시형태에서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발생될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여 rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 대상체에서 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1)의 활성 또는 발현을 감소시키거나 또는 제거시키는 방법을 제공하고, 방법은 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형이 검출되면, IL18R1의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함하는 어세이를 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 제30항의 방법에 있어서, rs10213846에서의 SNP는 "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다. 일부 실시형태에서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여 rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 유전자형의 존재가 대상체로부터 수득된 샘플에서 검출되면, 대상체에게 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1) 활성 또는 발현의 조절인자를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합를 포함하는 어세이를 사용하여 검출된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 제30항의 방법에 있어서, rs10213846에서의 SNP는 "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다. 일부 실시형태에서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정되는 rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
본 명세서에서 개시되는 양태는 대상체에서 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1)의 활성 또는 발현을 감소, 제거, 증가, 또는 활성화시키는 방법을 제공하고, 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형이 검출되면, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함한 어세이를 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 제30항의 방법에 있어서, rs10213846에서의 SNP "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다. 일부 실시형태에서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정되는, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
본 명세서에 개시되는 양태는 대상체에서 질환 또는 병태를 진단하는 방법을 제공하고, 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재가 검출되면, 대상체에서 질환 또는 병태를 진단하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함한 어세이를 사용하여 검출된다. 일부 실시형태에서, 방법은 IL18R1 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 제30항의 방법에 있어서, rs10213846에서의 SNP "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다. 일부 실시형태에서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 대상체에서, 대상체가 질환 또는 병태가 발병될 위험성이 있는지 여부를 결정하는 방법을 제공하고, 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재가 검출되면, 대상체가 질환 또는 병태가 발병될 위험성이 있다고 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함하는 어세이를 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, 방법은 IL18R1 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 제30항의 방법에 있어서, rs10213846에서의 SNP "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다. 일부 실시형태에서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제를 사용한 질환 또는 병태의 치료에 적합한지 여부를 결정하는 방법을 제공하고, 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재가 검출되면, 대상체가 IL18R1의 조절제를 사용한 질환 또는 병태의 치료에 적합하다고 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함한 어세이를 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, 방법은 IL18R1 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 제30항의 방법에 있어서, rs10213846에서의 SNP "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다. 일부 실시형태에서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 대상체로부터 수득된 샘플을 처리 또는 분석하기 위한 방법을 제공하고, 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; 샘플에 대해 서열분석, 유전자형 어레이, 및/또는 핵산 증폭에 의한 어세이를 수행하여, 유전자형의 존재 또는 부재에 상응하는 데이터를 포함하는 데이터 세트를 산출하는 단계; 프로그램된 컴퓨터에서, (b)로부터의 상기 데이터를 훈련된 알고리즘에 입력하여 대상체가 질환 또는 장애가 발병될 위험성이 있는지 여부를 결정하는 단계로서, 훈련된 알고리즘은 다수의 훈련된 샘플을 사용해 숙달되고, 상기 샘플은 상기 다수의 훈련된 샘플과 독립적인 것인, 단계; 및 대상체에 대한 결정을 포함하는 보고서를 전자 출력하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, (c)는 다유전자 위험 점수 (PRS)를 계산하는 단계를 포함하고, PRS는 질환 또는 병태를 갖는 유전자형 간 연관성의 베타 값에 비례한 가중치를 갖는 대상체에 존재하는 유전자형 내 위험 대립유전자의 수의 정규화된 가중합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형의 부재가 검출되면, (b)의 데이터 세트는 대리 유전자형의 존재 또는 부재에 상응하는 데이터를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 대리 유전자형은 적어도 약 0.8, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, 부재 유전자형과 연관 불평형이다. 일부 실시형태에서, 보고서는 전자 장치의 사용자 인터페이스 상에서 대상체의 결정을 디스플레이하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 전자 장치는 대상체가 소유한 개인 전자 장치를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체는 질환 또는 병태를 갖거나, 또는 발병될 위험성이 있다고 결정되면, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 제30항의 방법에 있어서, rs10213846에서의 SNP "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다. 일부 실시형태에서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100.의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel을 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 대상체로부터 수득된 샘플을 처리 또는 분석하기 위한 방법을 제공하고, 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; 샘플에 대해 서열분석, 유전자형 어레이, 및/또는 핵산 증폭에 의한 어세이를 수행하여, 유전자형의 존재 또는 부재에 상응하는 데이터를 포함하는 데이터 세트를 산출하는 단계; 프로그램된 컴퓨터에서, (b)로부터의 상기 데이터를 훈련된 알고리즘에 입력하여 대상체가 IL18R1의 효현제를 사용한 질환 또는 장애의 치료에 적합할 가능성을 결정하는 단계로서, 훈련된 알고리즘은 다수의 훈련 샘플로 훈련되고, 상기 샘플은 상기 다수의 훈련 샘플과 독립적인 것인, 단계; 및 대상체에 대한 결정을 포함한 보고서를 전자 출력하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, (c)는 다유전자 위험 점수 (PRS)를 계산하는 단계를 포함하고, PRS는 질환 또는 병태를 갖는 유전자형 간 연관성의 베타 값에 비례한 가중치를 갖는 대상체에 존재하는 유전자형 내 위험 대립유전자의 수의 정규화된 가중합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형의 부재가 검출되면, (b)의 데이터 세트는 대리 유전자형의 존재 또는 부재에 상응하는 데이터를 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 대리 유전자형은 적어도 약, 0.8, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, 부재 유전자형과 연관 불평형이다. 일부 실시형태에서, 보고서는 전자 장치의 사용자 인터페이스 상에 대상체의 결정을 디스플레이하도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 전자 장치는 대상체가 소유한 개인 전자 장치를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 대상체는 질환 또는 병태를 갖거나, 또는 발병될 위험성이 있다고 결정되면, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다. 일부 실시형태에서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 제30항의 방법에 있어서, rs10213846에서의 SNP "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다. 일부 실시형태에서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다. 일부 실시형태에서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel을 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제로 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 대상체는 중등증 내지 중증 크론병 (CD)을 갖고, 대상체는 하나 이상의 SNP의 존재를 특징으로 하는 유전자형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 SNP는 표 1에 열거된 SNP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 뉴클레오티드 다형은 협착과 연관된다. 일부 실시형태에서, 협착은 장의 회결장 영역에 고립된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 SNP는 표 2에 열거된 SNP를 포함한다. 일부 실시형태에서, 단일 뉴클레오티드 다형은 회장 파네드 (paneth) 세포에서 형태학적 결함이 발병될 대상체의 위험성과 연관된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 SNP는 표 3에 열거된 SNP를 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제로 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 대상체는 중등증 내지 중증 염증성 장 질환 (IBD)을 갖고, 대상체는 하나 이상의 SNP의 존재를 특징으로 하는 유전자형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 SNP는 표 4에 열거된 SNP를 포함한다.
본 명세서에 개시된 양태는 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제로 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 대상체는 중등증 내지 중증 궤양성 대장염을 갖고, 대상체는 하나 이상의 SNP의 존재를 특징으로 하는 유전자형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 SNP는 표 5에 열거된 SNP를 포함한다.
도 1a 내지 도 7q은 크론병(CD), 염증성 장 질환(IBD), 또는 궤양성 대장염 (UC)과 연관된 IL18R1 단일 뉴클레오티드 다형의 메타-분석, 그리고 CD, IBD, 및 UC의 다양한 준임상 표현형을 예시한다.
본 개시의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 표시되고 설명되지만, 이러한 실시형태는 오직 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 수많은 변이, 변화, 및 치환은 이제 본 개시를 벗어나지 않고 당업자에게 일어날 수 있다. 본 명세서에 기술된 개시의 실시형태에 대한 다양한 대안이 본 개시의 실시에 적용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구항은 본 개시의 범주를 한정하고 이들 청구항의 범주 내에 있는 방법 및 구조 및 그들 균등물은 그에 의해 포괄하고자 한다.
특정 용어
본 명세서에서 사용되는 용어는 오직 특정 경우를 설명하려는 목적이고 제한하려는 의도가 아니다. 본 명세서에서 사용되는 단수형 "한", "하나", 및 "그"는 달리 분명하게 문맥에서 표시하지 않으면 복수 형태도 포함하고자 한다. 더 나아가서, 용어 "포괄하는", "포괄하다", "갖는", "가지다", "가지고", 또는 이의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구항에서 사용되는 정도까지, 이러한 용어는 용어 "포함하는"과 유사한 방식으로 포함하고자 한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 값이 측정 또는 결정되는 방법에 적어도 부분적으로 의존하게 되는, 당업자가 결정하는 특정값에 대해 허용가능한 오차 범위, 예를 들어, 측정 시스템의 한계 이내를 의미한다. 예를 들어, "약"은 주어진 값의 관행에 따라서, 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 특정 값이 출원 및 청구항에 기술되는 경우에, 달리 명시하지 않으면 용어 "약"은 특정 값에 대해 허용가능한 오차 범위를 의미하는 것으로 추정해야 한다.
조성물 및 방법을 정의하는데 사용할 때 본 명세서에서 사용되는 "실질적으로 이루어지는"은 명시된 목적을 위한 조합에 대한 임의의 실질적으로 중요한 다른 구성요소의 배제를 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 구성요소로 실질적으로 이루어지는 조성물은 여드름, 습진, 건선, 및 주사비같은 피부 장애를 치료하기 위한 조성물같은, 청구된 본 개시의 기본적이고 신규한 특징(들)에 물질적으로 영향을 미치지 않는 다른 재료 또는 단계를 배제하지는 않는다.
용어 "상동성인", "상동성", 또는 "상동성 백분율"은 일반적으로 기준 서열과 동일하거나, 또는 유사한 서열을 갖는 아미노산 서열 또는 핵산 서열을 의미하고자 본 명세서에서 사용된다. 서열의 상동성 백분율은 본 출원의 출원일 현재, BLAST의 가장 최신 형태를 사용하여 결정할 수 있다.
용어 "증가된", 또는 "증가"는 일반적으로 통계적으로 유의한 양만큼의 증가를 의미하고자 본 명세서에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 용어 "증가된" 또는 "증가"는 기준 수준과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90%의 증가 또는 최대 100% 포함의 증가, 또는 기준 수준, 표준, 또는 대조군과 비교하여 10 내지 100%의 임의 증가를 의미한다. "증가"의 다른 예는 기준 수준과 비교하여 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 50-배, 적어도 100-배, 적어도 1000-배 또는 그 이상의 증가를 포함한다.
용어 "감소된" 또는 "감소"는 일반적으로 통계적으로 유의한 양만큼의 증가를 의미하고자 본 명세서에서 사용된다. 일부 실시형태에서, "감소된" 또는 "감소"는 기준 수준과 비교하여 적어도 10% 만큼의 감소, 예를 들어 기준 수준과 비교하여, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 그 이상의 감소, 및 100% (예를 들어, 기준 수준과 비교하여 없는 수준 또는 검출불가 수준)를 포함한 감소, 또는 10% 내지 100%의 임의 감소를 의미한다. 마커 또는 증상의 상황에서, 이들 용어는, 이러한 수준의 통계적으로 유의한 감소를 의미한다. 감소는 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 이상일 수 있고, 바람직하게 소정 질환이 없는 개체에 대해 정상 범위 이내로서 허용되는 수준까지 하락된다.
용어 "대상체"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 비제한적인 예는 포유동물 강의 임의 구성원: 인간, 비-인간 영장류 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스, 및 기니 피그 등을 포함한 실험실 동물을 포함한다. 일 양태에서, 포유동물은 인간이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "동물"은 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 일 실시형태에서, "비-인간 동물"은 포유동물, 예를 들어, 설치류 예컨대 래트 또는 마우스이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유전자"는 경우에 따라서, 코딩 서열의 상류 또는 하류에 위치할 수 있는, 회합된 조절 영역 예컨대 프로모터, 오퍼레이터, 종결자 등과 함께, 개별 단백질 또는 RNA를 코딩하는 핵산의 절편 (또한 "코딩 서열" 또는 "코딩 영역"이라고도 함)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유전자 변이체"는 기준 개체군의 핵산 서열과 비교하여, 핵산 서열 내 이상 (예를 들어, 돌연변이), 또는 그의 이상 (예를 들어, 카피수 변이)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 유전자 변이체는 기준 개체에서 일반적이다. 일부 실시형태에서, 유전자 변이체는 기준 개체군에서 희귀하다.
본 명세서에 개시되는 용어 "유전자형"은 개체의 게놈 내 폴리뉴클레오티드 서열의 화학 조성을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 유전자형은 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP), 또는 및 indel (폴리뉴클레오티드 서열 내 핵염기의 삽입 또는 결실)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 특정 SNP, 또는 indel에 대한 유전자형은 이형접합이다. 일부 실시형태에서, 특정 SNP, 또는 indel에 대한 유전자형은 동형접합이다.
본 명세서에 개시된 용어 "단일 뉴클레오티드 다형" 또는 "SNP"는 폴리뉴클레오티드 서열 내 단일 뉴클레오티드의 변이를 지칭한다. SNV의 변이는 다수의 상이한 형태를 가질 수 있다. 용어 "단일 뉴클레오티드 다형" 또는 "SNP"의 용법은 각 변이가 발생되는 빈도에 대한 임의의 제한을 의미하는 것이 아니다. SNP의 단일 형태는 "대립유전자"라고 한다. SNP는 단일-, 이중-, 삼중-, 또는 사중-대립유전자일 수 있다. SNP는 "위험 대립유전자", "보호성 대립유전자"를 포함하거나, 또는 둘 모두를 포함하지 않을 수 있다. 예로서, 5' 내지 3'에서 읽혀지는 기준 폴리뉴클레오티드 서열은 TTACG이다. (5'-TTACG-3'의) 대립유전자 위치 3의 SNP는 기준 대립유전자, "A"의 비-기준 대립유전자, "C"로의 치환을 포함한다. SNP의 "C" 대립유전자가 표현형 형질을 발생시킬 증가된 확률과 연관되면, 대립유전자는 "위험" 대립유전자로 간주된다. 그러나, 동일한 SNP는 또한 위치 3에서 "A" 대립유전자에서 "T" 대립유전자로의 치환을 포함할 수 있다. SNP의 T 대립유전자가 표현형 형질을 발생시킬 감소된 확률과 연관되면, 대립유전자는 "보호성" 대립유전자로 간주된다. 일부 실시형태에서, SNP는 "rs" 번호로 표시되는데, 본 특허 출원의 출원일 당일 dbSNP 생물정보학 데이터베이스에서 하나 이상의 제출된 SNP의 기준 클러스터의 수탁번호를 의미하고, 5'에서 3'으로 핵염기의 총 개수를 포함한 서열 내에 포함된다. 일부 실시형태에서, SNP는 dbSNP 서열 내 SNP (핵염기)의 위치로 더욱 정의될 수 있고, 이의 위치는 항상 1이 더해진 서열의 5' 길이에 대한 것이다. 일부 실시형태에서, SNP는 기준 게놈 내 게놈 위치 및 대립유전자 변화 (예를 들어, 기준 인간 게놈 빌드 37에서 G 대립유전자에서 A 대립유전자의, 위치 234,123,567에서의 염색체 7)로서 정의된다. 일부 실시형태에서, SNP는 본 명세서에 개시된 서열에서 "N" 또는 [괄호]로 확인된 게놈 위치로서 정의된다.
본 명세서에 개시된 용어 "indel"은 폴리뉴클레오티드 서열 내 핵염기의 삽입, 또는 결실을 의미한다. indel은 단일-, 이중-, 삼중-, 또는 사중-대립유전자일 수 있다. indel은 표현형 형질에 대해서 "위험", "보호성"일 수 있거나, 또는 둘 모두 아닐 수 있다. 일부 실시형태에서, indel은 본 특허 출원의 출원일 당일 dbSNP 생물정보학 데이터베이스에서 하나 이상의 제출된 indel의 기준 클러스터의 수탁 번호를 지칭하고, 5' 내지 3'으로 핵염기의 총 개수를 포함하는 서열에 포함되는, "rs" 번호로 표시된다. 일부 실시형태에서, indel은 dbSNP 서열 내 삽입/결실의 위치로 더욱 정의될 수 있고, 이의 위치는 항상 1이 더해진 서열의 5' 길이에 대한 것이다. 일부 실시형태에서, indel은 기준 게놈 내 게놈 위치 및 대립유전자 변화로서 정의된다. 일부 실시형태에서, indel은 본 명세서에 개시된 서열 내 "N" 또는 [괄호]로 확인된 게놈 위치로서 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 "일배체형"은 기준 개체군에서 함께 유전되는 경향이 있는, 하나 이상의 유전자형, SNP, 또는 indel의 그룹을 포괄한다. 일부 실시형태에서, 일배체형은 특정 SNP, 또는 indel, 및 이와 연관 불평형인 임의의 SNP, 또는 indel을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "연관 불평형" 또는 "LD"는 소정 개체군에서 상이한 유전자 좌위 내 대립유전자 또는 indel의 비-무작위 연관성을 의미한다. LD는 D'의 이론적 최대 값으로 조정된, 개체군 (D=Pab-PaPb) 내 관찰 및 기대 대립유전자 또는 indel 빈도 간 편차에 상응하는 D의 값으로 정의될 수 있다. LD 는 상이한 유전자좌의 개체 빈도로 조정되는, 개체군 (D=Pab-PaPb) 내 위험 빈도의 관찰 및 기대 유닛 간 편차에 상응하는 r2 값으로 정의될 수 있다. 일부 실시형태에서, D'은 적어도 0.20을 포함한다. 일부 실시형태에서, r2 은 적어도 0.70을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 장애, 질환, 또는 병태; 또는 장애, 질환, 또는 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 완화 또는 폐기시키거나; 또는 장애, 질환, 또는 병태 그 자체의 원인을 완화 또는 제거시키는 것을 의미한다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접 또는 간접 병리학적 결과의 감소, 전이의 예방, 질환 진행률의 감소, 질환 상태의 완화 또는 일시적 완화 및 관해 또는 개선된 예후를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "치료적 유효량"은 투여했을 때, 장애, 질환, 또는 질환의 병태 의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나, 또는 어느 정도까지 완화시키기에 충분한 화합물 또는 요법의 양; 또는 연구자, 수의사, 의사, 또는 임상의가 추구하는 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발시키기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리적으로 허용되는 담체", 또는 "생리적으로 허용되는 부형제"는 약학적으로-허용되는 재료, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액상 또는 고형 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화재를 지칭한다. 성분은 약학 제제의 다슨 성분과 상용성의 의미에서 "약학적으로 허용"될 수 있다. 이것은 또한 타당한 이득/위험비와 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증없이, 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합할 수 있다. 참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical 부형제, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).
용어 "약학 조성물"은 희석제 또는 담체같은 다른 화학 성분과 본 명세서에 개시된 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 촉진할 수 있다. 제한없이, 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여를 포함하여, 화합물을 투여하는 다수 기술이 당분야에 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "염증성 장 질환" 또는 "IBD"는 위장관의 위장관 장애를 지칭한다. IBD의 비제한적인 예는 크론병 (CD), 궤양성 대장염 (UC), 불확정 결장염 (IC), 미세 결장염, 전환성 결장염, 베셋병, 및 다른 비확정 형태의 IBD를 포함한다. 일부 예에서, IBD는 섬유증, 섬유협착증, 협착형 및/또는 관통형 질환, 폐쇄성 질환, 또는 난치성 질환 (예를 들어, mrUC, 난치성 CD), 항문주위 CD, 또는 다른 복합 형태의 IBD를 포함한다.
"샘플"의 비제한적인 예는 핵산 및/또는 단백질을 수득할 수 있는 임의의 재료를 포함한다. 비제한적인 예로서, 이것은 전혈, 말초혈액, 혈장, 혈청, 타액, 점액, 소변, 정액, 림프, 배설물 추출물, 볼 면봉, 세포 또는 제한없이 수술적 생검 또는 수술적 절제로 수득된 조직을 포함한 다른 조직 또는 체액을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 샘플은 대장 및/또는 소장 유래의 조직을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 대장 샘플은 맹장, 결장 (상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 및 S자형 결장), 직장 및/또는 항문관을 포함한다. 일부 실시형태에서, 소장 샘플은 십이지장, 공장, 및/또는 회장을 포함한다. 대안적으로, 샘플은 최대 환자 유래 세포주, 또는 보존된 샘플, 또는 신선한 냉동 샘플 형태의 보관 환자 샘플을 통해서 수득될 수 있다.
용어 "생물마커"는 그의 존재, 수준, 또는 활성이 현상 (예를 들어, 표현형 발현 또는 활성; 질환, 병태, 질환 또는 병태의 준임상적 표현형, 감염; 또는 환경 자극)을 의미하는, 대상체 내 측정가능한 물질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생물마커는 유전자, 또는 유전자 발현 산물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생물마커는 사이토카인 (예를 들어, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-13, IL-17, IL-17F, IL-22, TNF-α, TNF-β, IFN-α1/-α2, IFN-β, IFN-γ, TNFSF 수퍼패밀리: TNF, TL1A, FasL, LIGHT, TRAIL, 및 TWEAK)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 생물마커는 세포 유형 (예를 들어, 자연 살해 (NK) 세포, T 세포, 이펙터 T 세포 (Teff), 조절 T 세포 (Treg), B 세포, T 헬퍼 (Th) 세포, 분화 클러스터 (CD) 세포, 선천성 림프 세포 (ILC), 항원-제시 세포(APC), 단핵구 파네드 세포, 과립구, 수지상 세포, 및 마크로파지)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "혈청학적 마커"는 대상체의 혈청에서 검출될 수 있는 대상체에서 항원성 반응을 대표하는 생물마커의 유형을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 혈청학은 다양한 진균 항원에 대한 항체를 포함한다. 혈청학적 마커의 비제한적인 예는 항-사카로마이세스 세레비지아에 항체 (ASCA), 항-호중구 세포질 항체 (ANCA), 이. 콜라이 외막 포린 단백질 C (OmpC), 항-말라세지아 레스트릭타 항체, 항-말라세지아 파키더마티스 항체, 항-말라세지아 푸르푸르 항체, 항-말라세지아 글로바사 항체, 항-클라도스포륨 알비칸스 항체, 항-라미나리비오스 항체 (ALCA), 항-키토비오시드 항체 (ACCA), 항-라미나린 항체, 항-키틴 항체, pANCA 항체, 항-I2 항체, 및 항-Cbir1 플라젤린 항체를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "마이크로바이옴" 및 이의 변이는 대상체의 위장관을 조절하는 박테리아, 진균, 원생생물, 및 바이러스의 개체군 및 상호작용을 설명한다. IBD를 앓는 대상체는 건강한 대상체와 비교되는 마이크로바이옴의 존재, 부재, 과량, 감소, 또는 이들의 조합을 보유할 수 있다. IBD와 연관된 박테리아의 비제한적인 예는 엔테로박테리아세아세 (enterobacteriacease), 파스퇴렐라세아에 (pasteurellaceae), 푸소박테리아세아세 (fusobacteriacease), 네이세리아세아에 (neisseriaceae), 베일로넬라세아에 (veillonellaceae), 제멜라세아에 (gemellaceae), 박테리오달레스 (bacteriodales), 클로스트리달레스 (clostridales), 에리시펠로트리카에세아에 (erysipelotrichaeceae), 비피도박테리아세아에 박테로이데스 (bifidobacteriaceae bacteroides), 파에칼리박테리움 (faecalibacterium), 로세부리아 (roseburia), 블라우티아 (blautia), 루미노코커스 (ruminococcus), 코프로코커스 (coprococcus), 스트렙토코커스 (streptococcus), 도레아 (dorea), 블라우티아 (blautia), 루미노코커스 (ruminococcus), 락토바실러스 (lactobacillus), 엔테로코커스 (enterococcus), 스트렙토코커스 (streptococcus), 에스케리치아 콜라이 (escherichia coli), 푸소박테리움 뉴클레아텀 (fusobacterium nucleatum), 해모필러스 파라인플루엔자에 (haemophilus parainfluenzae) (파스퉤렐라세아에 (pasteurellaceae)), 베이로넬라 파르불라 (veillonella parvula), 에이케넬라 코로덴스 (eikenella corrodens) (네이세리아세아에 (neisseriaceae)), 및 제멜라 모리빌룸 (gemella moribillum), 박테로이데스 불가투스 (bacteroides vulgatus), 박테로이데스 카카에 (bacteroides caccae), 비피도박테리움 비피덤 (bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 롱검 (bifidobacterium longum), 비피도박테리움 아돌레센티스 (bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 덴텀 (bifidobacterium dentum), 블라우티아 한세니이 (blautia hansenii), 루미노코커스 그나부스 (ruminococcus gnavus), 클로스트리듐 넥실 (clostridium nexile), 파에칼리박테리움 프라우스니트지이 (faecalibacterium prausnitzii), 루미노커스 토르케스 (ruminoccus torques), 클로스트리듐 볼테아에 (clostridium bolteae), 유박테리움 렉탈레 (eubacterium 직장e), 로세부리아 인테스티날리스 (roseburia intestinalis), 코프로코커스 코메스 (coprococcus comes), 악티노마이세스 (actinomyces), 락토코커스 (lactococcus), 로세부리아 (roseburia), 스트렙토코커스 (streptococcus), 블라우티아 (blautia), 디알리스터 (dialister), 데술포비브리오 (desulfovibrio), 에스케리치아 (escherichia), 락토바실러스 (lactobacillus), 코프로코커스 (coprococcus), 클로스트리듐 (clostridium), 비피도박테리움 (bifidobacterium), 클렙시엘라 (klebsiella), 그라눌리카텔라 (granulicatella), 유박테리움 (eubacterium), 아나에로스티페스 (anaerostipes), 파라박테로이데스 (parabacteroides), 코프로바실러스 (coprobacillus), 고르도니박터 (gordonibacter), 콜린셀라 (collinsella), 박테로이데스 (bacteroides), 파에칼리박테리움 (faecalibacterium), 아나에로트룬커스 (anaerotruncus), 알리스티페스 (alistipes), 해모필러스 (haemophilus), 아나에로코커스 (anaerococcus), 베일로넬라 (veillonella), 아레보텔라 (arevotella), 악케르만시아 (akkermansia), 빌로필라 (bilophila), 수테렐라 (sutterella), 에게르텔라 (eggerthella), 홀데마니아 (holdemania), 제멜라 (gemella), 펩토니필러스 (peptoniphilus), 로티아 (rothia), 엔테로코커스 (enterococcus), 페디오코커스 (pediococcus), 시트로박터 (citrobacter), 오도리박터 (odoribacter), 엔테로박테리아 (enterobacteria), 푸소박테리움 (fusobacterium), 및 프로테우스 (proteus)의 균주, 아-균주, 및 장형을 포함한다. IBD와 연관된 바이러스의 비제한적인 예는 피코비리나에 (picovirinae), 락토코커스 (lactococcus) 파지, 셀룰로파가 (cellulophaga) 파지, 박테로이데스 (bacteroides) 파지, C2 유사 바이러스, 엔테로코커스 (enterococcus) 파지, 카우디부랄레스 (caudivurales), 셀룰로파가 (cellulophaga) 파지, phiCD119 유사 바이러스, 크로세이박터 (croceibacter) 파지, 클로스트리듐 (clostridium) 파지, 스포우나비리나에 (spounavirinae), 리에메렐라 (riemerella) 파지, 람다 유사 바이러스, 바실러스 (bacillus) 파지, 테렌비리나에 (terenvirinae), 락토바실러스 (lactobacillus) 파지, 엔테로박테리아 (enterobacteria) 파지, 써모아나에로박테리움 (thermoanaerobacterium) 파지, 스트렙토커스 (strepcoccus) 파지, 및 슈도모나스 (pseudomonas) 파지를 포함한다. IBD와 연관된 진균속의 비제한적인 예는 말라세지아 (Malassezia), 클라도스포리움 (Cladosporium), 아우레오바시디움 (Aureobasidium), 푸사리움 (Fusarium), 칸디다 (Candida), 피키아 (Pichia), 사카로마이세스 (Saccharomyces), 및 에스케리치아 (Escherichia)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "의학상 난치성" 또는 "난치성"은 질환의 관해를 유도하는 표준 치료의 실패를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 질환은 본 명세서에 개시된 염증성 질환을 포함한다. 난치성 염증성 질환의 비제한적인 예는 난치성 크론병, 및 난치성 궤양성 대장염 (예를 들어, mrUC)을 포함한다. 표준 치료의 비제한적인 예는 글루코코르티코스테리오드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법 (베돌리주맙), 항-IL12p40 요법 (우스테키누맙), 탈리도미드, 및 사이톡신을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항-종양 괴사 인자 (TNF) 비-반응" 또는 "항-TNF 비-반응"은 항-TNF 요법의 유도에 반응하지 않은 대상체 (제1 비-반응), 또는 항-TNF 요법의 성공적 유도 후 유지 동안 반응의 상실 (반응의 제2 상실)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 항-TNF 요법의 유도는 요법의 1, 2, 3, 4, 또는 5회 용량을 포함한다. 일부 실시형태에서, 반응의 상실은 항-TNF 요법의 초기 반응 이후에 발적과 일관되는 증상의 재출현을 특징으로 한다.
방법
질환 또는 병태
본 명세서에 개시된 양태는 질환 또는 병태를 치료, 진단, 예측, 또는 모니터링하는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 질환 또는 병태는 염증성 질환, 섬유협착성 질환, 및/또는 섬유성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 비제한적인 예는 위장 (GI) 관, 간, 담낭, 및 관절의 질환을 포함한다. 일부 경우에, 염증성 질환 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증 (MS), 천식, 셀리악 질환, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 또는 류마티스성 관절염을 포함한다. 대상체는 염증성 질환과 함께, 또는 고립되어, 섬유증, 섬유협착증, 또는 섬유성 질환을 앓을 수 있다. 예시적인 섬유성 질환은 원발성 경화성 담관염 (PSC)이다.
일부 예에서, 질환 또는 병태는 난치성으로서, 질환 또는 병태의 관해를 유도하는데 표준 치료의 실패 관찰이 존재하는 질환 또는 병태의 품질을 의미한다. 난치성 염증성 질환의 비제한적인 예는 난치성 크론병, 및 의학상 난치성 궤양성 대장염 (예를 들어, mrUC)을 포함한다. 표준 치료의 비제한적인 예는 글루코코르티코스테리오드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법 (베돌리주맙), 항-IL12p40 요법 (우스테키누맙), 탈리도미드, 및 사이톡신을 포함한다. 일부 예에서, 난치성 질환 또는 병태는 결장염, 염증, 섬유증, 섬유협착증, 협착형, 관통형, 폐쇄성, 또는 달리 GI관의 복합, 질환에서의 증가를 특징으로 한다.
대상체
일부 실시형태에서, 본 명세서는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료, 진단, 예측, 또는 모니터링하는 방법을 개시한다. 일부 예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 마우스, 래트, 기니 피그, 토끼, 침팬지, 또는 농장 동물을 포함한다. 일부 예에서, 대상체는 인간이다. 일부 예에서, 대상체는 본 명세서에 개시된 질환 또는 병태로 진단된다. 현행 지수 및 채점 체계를 사용한 비제한적인 진단 방법은 크론병 활동 지수 (CDAI), 궤양성 대장염 질환 활성 지수 (UCDAI), 미국 위장병학 학회 (American College of Gastroenterology) (ACG) 및 유럽 크론 및 결장염 협회 (European Crohn's and Colitis Organization) (ECCO)의 지침, 환자-보고 결과 (PRO-2), 하베이-브래드쇼 (Harvey-Bradshaw) 지수, 반 헤스 (Van Hess) 지수, 항문주위 질환 활성 지수 (PDAI), 라흐밀레비츠 (Rachmilewitz) 점수, 마요 (Mayo) 점수, 포웰-턱 (Powell-Tuck) 지수, 환자 단순 임상 결장염 활동 지수 (P-SCCAI), 리히타이거 (Lichtiger) 지수, 서 (Seo) 지수, 염증성 장 질환 설문지 (IBDQ), 마니토바 (Manitoba) IBD 지수, 크론병 중증도 내시경 지수 (CDEIS), 크론 질환의 단순 내시경 점수 (SES-CD), 루이스 (Lewis) 점수 (캡슐 내시경), 루트기르트 (Rutgeert) 점수, 및 몬트리올 분류법, 및 IBD 설문지를 포함한다. 일부 예에서, 대상체는 질환 또는 병태로 진단되지 않는다. 일부 예에서, 대상체는 본 명세서에 개시된 질환 또는 병태와 관련된 증상 (예를 들어, 복부 통증, 경련, 설사, 직장 출혈, 발열, 체중 감소, 피로, 식욕 상실, 탈수, 및 영양실조, 빈혈, 또는 궤양)을 앓는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 티오푸린 독성, 또는 티오푸린 독성으로 초래된 질환 (예컨대 췌장염 또는 백혈구감소증)에 감수성이거나, 또는 영향받는다. 제공되는 추가 실시형태에서, 대상체는 표준 치료 (예를 들어, 항-TNF 알파 요법, 항-a4-b7 요법 (베돌리주맙), 항-IL12p40 요법 (우스테키누맙), 탈리도미드, 또는 사이톡신)에 비-반응성이거나, 또는 그로 의심된다. 일부 경우에, 대상체는 상기 요법의 유도에 비반응성이다. 일부 경우에, 대상체는 치료 동안 일정 시기 이후에 상기 표준 치료에 대한 반응을 상실한다.
인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1)
인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1) (UniProtKB: Q13478)은 인터루킨 1 수용체에 속하는 사이토카인 수용체로서, 유전자 IL18R1 (Entrez Gene: 8809)에 의해 코딩된다. 이 수용체는 인터루킨 18 (IL18)에 특이적으로 결합하고, IL18 매개 신호 전달에 필수적이다. IFN-알파 및 IL12는 NK 및 T 세포에서 이 수용체의 발현을 유도한다고 보고되어 있다. IL1R2, IL1R1, ILRL2 (IL-1Rrp2), 및 IL1RL1 (T1/ST2)을 포함한, 인터루킨 1 수용체 패밀리의 다른 4개 구성원과 함께 이 유전자는 염색체 2q 상에서 유전자 클러스터를 형성한다.
하기 실시형태에 따라서, IL18R1 유전자 좌위 (예를 들어, IL18R1 위험 유전자형)에서 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP 또는 indel (삽입/결실)을 포함하는 유전자가 본 명세서에 개시된다:
1. IL18R1 유전자 좌위에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함하는 IL18R1 위험 유전자형.
2. 실시형태 1의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs13001325, rs1420101, rs12479210, rs950880, rs13020553, rs13019081, rs12712141, rs2287037, rs1420102, rs12466380, rs1997467, rs1558619, rs1420088, rs12999364, rs4142132, rs12987977, rs11690443, rs1362350, rs12996505, rs873022, rs974389, rs3771177, rs3732129, rs17026974, rs6706844, rs13020793, rs11685480, rs1558622, rs10183388, rs12712135, rs10189711, rs11685424, rs10189202, rs10191914, rs11123918, rs1968171, rs6733174, rs59247511, rs1558620, rs1921622, rs12998521, rs13017455, rs1362349, rs11123923, rs10190555, rs1035127, rs17027087, rs2080289, rs4851570, rs17027060, rs12712145, rs1420098, rs3732123, rs2287034, rs3860444, rs3821203, rs56258475, rs2270298, rs4851006, rs6710885, rs1568681, rs2241117, rs17027037, rs2270297, rs6753717, rs3755274, rs17027071, rs6750020, rs17027006, rs11683700, rs2058622, rs4851007, rs3732126, rs1807782, rs12469506, rs4851575, rs3771172, rs11465633, rs1135354, rs1558627, rs55927292, rs3771171, rs13015714, rs2160202, rs55883125, rs2041740, rs1035130, rs1420103, rs67723747, rs6543116, rs55664618, rs4851005, rs17027056, rs1420089, rs62152661, rs1420095, rs56030066, rs62152714, rs17696376, rs12105808, rs78248680, rs56151044, rs62152662, rs17651485, rs3771170, rs11123926, rs76721133, rs4988955, rs9807962, rs9808453, rs13424006, rs11695627, rs3771166, rs10173193, rs11465575, rs4851566, rs9308857, rs1974675, rs6751967, rs3771162, rs56386507, rs1997466, rs12712140, 및 rs1362348에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel, 또는 이와 연관 불평형인 SNP 및/또는 indel, 또는 이들의 조합을 포함한다.
3. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs13001325에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
4. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1420101에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
5. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12479210에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
6. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs950880에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다..
7. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs13020553에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
8. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs13019081에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
9. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12712141에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
10. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2287037에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
11. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1420102에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
12. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12466380에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
13. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1997467에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
14. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1558619에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
15. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1420088에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
16. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12999364에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
17. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs4142132에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
18. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12987977에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
19. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11690443에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
20. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1362350에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
21. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12996505에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
22. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs873022에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
23. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs974389에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
24. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3771177에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
25. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3732129에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
26. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs17026974에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
27. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs6706844에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
28. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs13020793에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
29. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11685480에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
30. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1558622에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
31. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs10183388에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
32. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12712135에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
33. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs10189711에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
34. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11685424에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
35. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs10189202에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
36. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs10191914에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
37. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11123918에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
38. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1968171에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
39. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs6733174에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
40. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs59247511에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
41. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1558620에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
42. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1921622에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
43. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12998521에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
44. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs13017455에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
45. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1362349에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
46. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11123923에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
47. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs10190555에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
48. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1035127에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
49. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs17027087에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
50. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2080289에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
51. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs4851570에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
52. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs17027060에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
53. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12712145에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
54. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1420098에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
55. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3732123에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
56. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2287034에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
57. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3860444에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
58. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3821203에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
59. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs56258475에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
60. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2270298에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
61. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs4851006에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
62. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs6710885에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
63. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1568681에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
64. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2241117에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
65. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs17027037에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
66. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2270297에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
67. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs6753717에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
68. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3755274에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
69. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs17027071에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
70. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs6750020에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
71. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs17027006에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
72. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11683700에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
73. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2058622에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
74. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs4851007에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
75. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3732126에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
76. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1807782에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
77. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12469506에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
78. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs4851575에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
79. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3771172에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
80. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11465633에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
81. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1135354에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
82. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1558627에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
83. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs55927292에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
84. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3771171에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
85. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs13015714에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
86. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2160202에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
87. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs55883125에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
88. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2041740에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
89. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1035130에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
90. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1420103에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
91. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs67723747에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
92. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs6543116에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
93. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs55664618에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
94. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs4851005에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
95. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs17027056에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
96. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1420089에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
97. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs62152661에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
98. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1420095에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
99. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs56030066에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
100. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs62152714에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
101. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs17696376에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
102. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12105808에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
103. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs78248680에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
104. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs56151044에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
105. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs62152662에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
106. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs17651485에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
107. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3771170에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
108. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11123926에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
109. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs76721133에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
110. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs4988955에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
111. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs9807962에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
112. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs9808453에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
113. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs13424006에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
114. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11695627에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
115. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3771166에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
116. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs10173193에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
117. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs11465575에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
118. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs4851566에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
119. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs9308857에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
120. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1974675에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
121. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs6751967에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
122. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs3771162에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
123. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs56386507에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
124. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1997466에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
125. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs12712140에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
126. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1362348에서의 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
127. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, 표 1에 열거된 하나 이상의 SNP 및/또는 SNP에서의 indel을 포함한다.
128. 실시형태 127의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 하나 이상의 SNP 및/또는 indel은 협착과 연관된다.
129. 실시형태 128의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 협착은 장의 회결장 영역에 고립된다.
130. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, 표 2에 열거된 하나 이상의 SNP 및/또는 SNP의 indel을 포함한다.
131. 실시형태 130의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 하나 이상의 SNP 및/또는 indel은 회장 파네드 세포에서 형태학적 결함이 발병될 대상체의 위험성과 연관된다.
132. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, 표 3에 열거된 하나 이상의 SNP 및/또는 SNP에서의 indel을 포함한다.
133. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, 표 4에 열거된 하나 이상의 SNP 및/또는 SNP에서의 indel을 포함한다.
134. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, 표 5에 열거된 하나 이상의 SNP 및/또는 SNP에서의 indel을 포함한다.
135. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, 도 1a 내지 도 7q에 열거된 하나 이상의 SNP 및/또는 SNP에서의 indel을 포함한다.
136. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 SNP 또는 indel, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel을 포함한다.
137. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
138. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
139. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다.
140. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
141. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
142. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
143. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
144. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
145. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다.
146. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발형될 위험성과 연관된다.
147. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP 및/또는 indel을 포함한다.
148. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 유전자형은 서열번호 1을 포함한다.
149. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 유전자형은 서열번호 2를 포함한다.
150. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 유전자형은 서열번호 3을 포함한다.
151. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 유전자형은 서열번호 4를 포함한다.
152. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형으로서, 유전자형은 서열번호 5를 포함한다.
153. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 유전자형은 서열번호 6을 포함한다.
154. 임의의 이전 실시형태의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 유전자형은 서열번호 7을 포함한다.
155. 실시형태 1498의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 서열번호 1 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다.
156. 실시형태 149의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 서열번호 2 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다.
157. 실시형태 150의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 서열번호 3 내에 "N"은 "C" 또는 "T"를 포함한다.
158. 실시형태 151의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 서열번호 4 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다.
159. 실시형태 152의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 서열번호 5 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다.
160. 실시형태 153의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 서열번호 6 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다.
161. 실시형태 154의 IL18R1 위험 유전자형에 있어서, 서열번호 7 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다.
임상적 및 준임상적 표현형 연관성
일부 예에서, 대상체에서 SNP 및/또는 indel의 존재 또는 부재는 본 명세서에 기술된 것과 같은, 특정 표현형 (예를 들어, 질환 또는 병태), 또는 준임상적 표현형과 연관된다. 일부 실시형태에서, 방법은 질환 또는 병태와 연관된 대립유전자 ("위험 대립유전자")를 갖는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 임상적 표현형의 비제한적인 예는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염 (예를 들어, 전체 대장에 영향을 미치는 UC), 직장염 (예를 들어, 직장의 염증), 홍채염 (예를 들어, 홍채의 염증), 혈전증 (예를 들어, 혈관 내부에 혈괴의 형성), 포도막염 (예를 들어, 눈, 포도막의 염증), 척추염 (예를 들어, 척추의 염증), 관절통 (예를 들어, 간절의 염증), 결절, 항문주위 크론병 (pCD), 건선 (예를 들어, 피부의 염증), 천식, 셀리악 질환, 원발성 담즙성 간경변증, 및 구강 궤양을 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 IBD와 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 CD와 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 UC와 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 MS와 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 PSC와 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 전대장염과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 직장염과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 홍채염과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 혈전증과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 포도막염과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 척추염과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 관절통과 연관된다. 일부 예에서, 관절통은 류마티스성 관절염 (RA)을 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 결절과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 pCD와 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 건선과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 구강 궤양과 연관된다. 일부 예에서, SNP는 장의 특정 위치 내 임상 표현형 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 질환)과 연관된다. 일부 예에서, 위치는 장의 회장, 회결장, 또는 결장 영역, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서는 본 명세서에 개시된 질환 또는 장애의 준임상적 표현형과 연관된 SNP를 개시한다. 준임상적 표현형은 특별한 진단가능한 질환 또는 병태일 수 있거나, 또는 질환의 중증 또는 희귀 형태를 특징으로 하는 질환 진행을 측정하도록 측량할 수 있다. IBD 준임상적 표현형의 비제한적인 예는 비-협착형 질환, 협착형 질환, 협착형 및 관통형 질환, 제1 수술까지 시간, 제2 수술까지 시간, 파네드 세포 형태학, 및 하나 이상의 표전 요법에 대한 비-반응 또는 반응의 상실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염증성 질환의 표준 요법의 비제한적인 예는 글루코코르티코스테리오드, 항-TNF 요법, 항-a4-b7 요법 (베돌리주맙), 항-IL12p40 요법 (우스테키누맙), 탈리도미드, 및 사이톡신을 포함한다. 일부 예에서, SNP는 항-TNF 요법의 비-반응 또는 반응의 상실과 연관된다. 일부 실시형태에서, 대상체로부터 수득된 샘플 중 하나 이상의 SNP의 존재는 대상체가 항-TNF 요법에 대한 비-반응 또는 반응의 상실을 갖거나, 또는 발병될 것임을 의미한다. 파네드 세포 형태학적 표현형은 [VanDussen et al., "Genetic Variants Synthesize the Produce Paneth Cell Phenotypes That Define Subtypes of Crohn's Disease," Gastroenterology 2014; 146:200-209]에 기재된 분류를 사용해 결정되었다.
본 명세서는 일부 실시형태에서, 제1 수술까지의 시간 및/또는 제2 수술까지의 시간과 연관된 SNP를 개시한다. 제1 수술까지 시간, 및 제2 수술까지 시간은 질환의 중증 형태에 대한 위험성이 있는 대상체를 확인하는데 사용되는 준임상적 표현형이다. 염증성 장 질환의 상황에서, 제1 수술까지 시간은 염증성 장 질환의 증상으로부터 수술까지의 시간일 수 있다. 제1 수술까지 시간은 IBD의 제1 진단으로부터 제1 수술까지의 시간일 수 있다. 제2 수술까지 시간은 제1 수술로부터 제2 수술까지의 시간일 수 있다. 제1 및/또는 제2 수술은 대상체의 위장관의 적어도 일부분에 대한 수술을 포함할 수 있다. 비제한적인 수술은 장 절제술, 결장절제술, 항문주위 수술, 및 협착성형술을 포함한다. 증상은 본 명세서에 기술된 증상일 수 있다. 위장관의 일부분은 항문, 결장, 대장, 소장, 위, 및 식도로부터 선택될 수 있다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, SNP를 보유하지 않는 개체와 비교하여, 수술까지 더 빠른 진행과 연관된 SNP를 개시한다. 수술까지 더 빠른 진행은 종종 요법에 내성인 병발 질환을 의미한다. 일부 실시형태에서, 대상체로부터 수득된 샘플 중 하나 이상의 SNP의 존재는 제1 및/또는 제2 수술까지 더 빠른 진행을 특징으로 하는 병발 질환 거동을 갖거나, 또는 발병될 것임을 의미한다. 본 명세서에 개시된 제1 수술"은 대상체에서 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애의 제1 수술 치료 (예를 들어, 결장절제술 또는 절제술)를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "제2 수술"은 대상체에서 동일한 질환 또는 장애의 제2 수술 치료를 지칭한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 염증성 장 질환의 제1 증상부터 제1 수술까지의 제1 시간과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 염증성 장 질환의 진단부터 제1 수술까지의 제1 시간과 연관된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 연령부터 제1 수술까지의 시간과 연관된다. 제1 시간은 약 1년 내지 약 15년일 수 있다. 제1 시간은 약 2년 내지 약 12년일 수 있다. 제1 시간은 약 4년 내지 약 10년일 수 있다. 제1 시간은 약 4년 내지 약 8년일 수 있다. 일부 예에서, mrUC를 갖는 대상체에 대한 제1 결장절제술까지의 시간은 60개월 미만을 포함한다.
일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 제1 수술부터 제2 수술까지의 제2 시간과 연관된다. 제2 시간은 약 1년 내지 약 15년일 수 있다. 제2 시간은 약 2년 내지 약 12년일 수 있다. 제2 시간은 약 4년 내지 약 10년일 수 있다. 제2 시간은 약 4년 내지 약 8년일 수 있다. 위험 대립유전자를 보유하는 환자에 대한 제1 수술까지 시간은 약 3년 내지 약 9년일 수 있다. 위험 대립유전자를 보유하는 환자에 대한 제1 수술까지 시간은 약 4년 내지 약 8년일 수 있다. 위험 대립유전자에 대한 환자에 대한 제1 수술까지 시간은 약 3년 내지 약 7년일 수 있다. 위험 대립유전자에 대한 환자에 대한 제1 수술까지 시간은 약 7년일 수 있다. 비-위험 소수 대립유전자에 대한 동형접한 환자에 대한 제1 수술까지 시간은 약 10년일 수 있다. 비-위험 소수 대립유전자에 대한 동형접한 환자에 대한 제1 수술까지 시간은 약 10년 초과일 수 있다. 비-위험 소수 대립유전자에 대한 동형접합인 환자에 대한 제1 수술까지 시간은 적어도 약 10년일 수 있다.
혈청학적 마커 연관성
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 혈청학적 마커의 발현과 연관된 SNP를 개시한다. 일부 예에서, 대상체로부터 수득된 샘플 중 하나 이상의 SNP의 존재는 대상체가 마이크로바이옴의 존재와 연관된, 질환 또는 병태 또는 질환 또는 병태의 아형을 갖거나, 또는 발병될 것임을 의미한다. 혈청학적 마커의 비제한적인 예는 항-사카로마이세스 세레비지아에 (ASCA) 항-라미나리비오시드 (ALCA), 항-키토비오시드 (ACCA), 항-만노비오시드 (AMCA), 항-라미나린 (항-L) 및 항-키틴 (항-C), 항-외막 포린 C (항-OmpC), 항-Cbir1 플라젤린 및 항-I2 항체, 및 항-호중구 세포질 자가항체 (ANCA)를 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 염증성 질환 또는 병태와 연관된 혈청학적 마커 및 SNP 간 연관성은 SNP 단독 간 연관성에 비해 강력하다. 일부 예에서, SNP와 조합된 혈청학적 마커의 존재는 염증성 질환 또는 병태를 예측한다.
일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 협착형 질환, 관통형 질환, 또는 협착형 및 관통형 질환의 조합과 연관된다. 협착형은 장의 협착 또는 협소 영역의 존재로서 기술될 수 있다. 협착은 반흔 조직을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 SNP는 관통형과 연관된다. 관통형은 누공의 존재로서 기술될 수 있다. 누공은 장의 섹션 사이 또는 장과 피부 사이에서 일어날 수 있다. 일부 예에서, SNP는 협착형, 관통형, 및/또는 협착형 및 관통형 질환과 연관되고 장의 회장, 결장, 또는 회결장 영역에 위치된다. 일부 예에서, SNP는 대상체에서 질환의 관해를 유도하는 표준 치료의 실패를 특징으로 하는, 의학상 난치성 질환과 연관된다. 일부 실시형태에서, 질환은 본 명세서에 개시된 염증성 질환을 포함한다. 난치성 염증성 질환의 비제한적인 예는 난치성 크론병, 및 난치성 궤양성 대장염 (mrUC)을 포함한다.
발현 정량적 형질 유전자좌
본 명세서는, 일부 실시형태에서, eQTL 발현의 증가 또는 감소와 연관된 하나 이상의 SNP를 포함하는 유전자형을 개시한다. 일부 예에서, SNP는 발현 정량적 형질 유전자좌 (expression quantitative trait locus) (eQTL)에서 발생된다. 발현 정량적 형질 유전자좌는 mRNA 또는 단백질의 발현에 영향을 미치는 게놈 유전자좌이다. 일부 예에서, eQTL의 SNP는 증가된 IL18R1 발현을 일으킨다. 일부 예에서, eQTL의 SNP는 감소된 IL18R1 발현을 일으킨다. 일부 예에서, the eQTL은 국소 eQTL, 예를 들어, 유전자 좌위 내에 있다. 일부 예에서, eQTL은 원격 eQTL, 예를 들어, 유전자 좌위 외부에 있다. 일부 예에서, eQTL은 trans eQTL로서 본 명세서에서 지칭되는, IL18R1 유전자좌와 상이한 염색체 상에 있다. 일부 예에서, eQTL은 cis eQTL이라고 본 명세서에서 지칭되는, IL18R1 유전자좌와 동일한 염색체 상에 있다. 일부 예에서, cis 유전자는 도 1a 내지 도 7q에 열거된 유전자를 포함한다.
일부 예에서, cis 유전자는 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 4 (MAP4K4), 인터루킨 1 수용체 유사 1 (IL1RL1), 경막 단백질 182 (TMEM182), 및 인터루킨 18 수용체 부속 단백질 (IL18RAP) 중 하나 이상을 포함한다. 일부 예에서, SNP는 MAP4K4의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 IL1RL1의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 TMEM182의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 IL18RAP의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 MAP4K4의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 IL1RL1의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 TMEM182의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 IL18RAP의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, "증가" 또는 "감소"는 기준 개체군 내 cis 유전자의 수준에 대한 것이다. 일부 예에서, 기준 개체군은 질환이 없는 개체의 "대조"군이다.
일부 예에서, eQTL은 조직-독립적이다. 일부 예에서, eQTL은 조직-의존적이다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 직장 조직의 eQTL에서 SNP를 검출하거나 또는 그에 대해 어세이하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 항문 조직의 eQTL에서 SNP를 검출하거나 또는 그에 대해 어세이하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 결장 조직의 eQTL에서 SNP를 검출하거나 또는 그에 대해 어세이하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 소장 조직의 eQTL에서 SNP를 검출하거나 또는 그에 대해 어세이하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 장 조직의 eQTL에서 SNP를 검출하거나 또는 그에 대해 어세이하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 위 조직의 eQTL에서 SNP를 검출하거나 또는 그에 대해 어세이하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 식도 조직의 eQTL에서 SNP를 검출하거나 또는 그에 대해 어세이하는 단계를 포함한다. QTL 맵핑은 분산 분석 (ANOVA), 표준 간격 맵핑, 복합 간격 맵핑, 및 가족-기반 혈통 맵핑을 통해 수행될 수 있다. 일부 예에서, SNP는 소장 조직에서 IL1RL1의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 소장 조직에서 MAP4K4의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 소장 조직에서 TMEM182의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 소장 조직에서 IL18RAP의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 소장 조직에서 IL1RL1의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 소장 조직에서 MAP4K4의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 소장 조직에서 TMEM182의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 소장 조직에서 IL18RAP의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 결장 조직에서 IL1RL1의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 결장 조직에서 MAP4K4의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 결장 조직에서 TMEM182의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 결장 조직에서 IL18RAP의 발현 증가와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 결장 조직에서 IL1RL1의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 결장 조직에서 MAP4K4의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 결장 조직에서 TMEM182의 발현 감소와 연관된다. 일부 예에서, SNP는 결장 조직에서 IL18RAP의 발현 감소와 연관된다.
SNP 및 IBD 간 연관성 및 eQTL의 조합은 유전자 발현이 질환 위험성과 어떻게 관련되는가를 결정할 수 있게 한다. 비제한적인 예로서, rs1921622는 CD를 갖는 대상체의 결장에서 관통형 질환의 증거를 수반하는 협착형 질환과의 연관성 및 eQTL 둘 모두를 갖는다. eQTL은 주요 대립유전자가 소장 조직 내 MAP4K4 mRNA의 상향조절 (Cis_Beta = 0.04961; eqtl_p 값 = 0.01669)과 연관되고 연관성은 주요 대립유전자가 CD를 갖는 대상체의 결장에서 관통형 질환의 증거를 수반하는 협착형 질환의 위험성과 연관된다는 것을 보여준다. 다른 경우에, 주요 또는 소수 대립유전자는 유전자의 하향조절을 코딩할 수 있고 소수 대립유전자는 위험 대립유전자일 수 있다.
검출 방법
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형 (예를 들어, IL18R1 위험 유전자형) 또는 생물마커의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하는 방법을 개시한다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시되는 검출 방법은 질환 진행의 진단, 예측, 모니터링, 치료 선택, 치료의 모니터링, 및/또는 본 명세서에 개시된 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염 등)의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형 또는 생물마커의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하는 방법은 핵산 서열을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 핵산 서열은 데옥시리보핵산 (DNA)을 포함한다. 일부 예에서, 핵산 서열은 변성 DNA 분자 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 예에서, 핵산 서열은 게놈 DNA, 바이러스 DNA, 미토콘드리아 DNA, 플라스미드 DNA, 증폭 DNA, 원형DNA, 순환성 DNA, 무-세포 DNA, 또는 엑소솜 DNA로부터 선택되는 DNA를 포함한다. 일부 예에서, DNA는 단일-가닥 DNA (ssDNA), 이중-가닥 DNA, 변성 이중-가닥 DNA, 합성 DNA, 및 이들의 조합이다. 원형DNA은 절단 또는 단편화될 수 있다. 일부 예에서, 핵산 서열은 리보핵산 (RNA)을 포함한다. 일부 예에서, 핵산 서열은 단편화 RNA를 포함한다. 일부 예에서, 핵산 서열은 부분적으로 분해된 RNA를 포함한다. 일부 예에서, 핵산 서열은 마이크로RNA 또는 이의 일부분을 포함한다. 일부 예에서, 핵산 서열은 마이크로RNA (miRNA), pre-miRNA, pri-miRNA, mRNA, pre-mRNA, 바이러스 RNA, 비로이드 RNA, 비루소이드 RNA, 원형RNA (circRNA), 리보솜 RNA (rRNA), 전달 RNA (tRNA), pre-tRNA, 긴 비-코딩 RNA (lncRNA), 소형 핵 RNA (snRNA), 순환성 RNA, 무-세포 RNA, 엑소솜 RNA, 벡터-발현 RNA, RNA 전사물, 합성 RNA, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 RNA 분자 또는 단편화 RNA 분자 (RNA 단편)를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 대상체로부터 수득된 샘플에 대해서 핵산-기반 검출 어세이를 수행하여 유전자형 또는 생물마커를 검출하는 것을 개시한다. 일부 예에서, 핵산-기반 검출 어세이는 정량적 중합효소 연쇄 반응 (qPCR), 겔 전기영동 (예를 들어, 노던 또는 서던 블롯 포함), 면역화학, 제자리 혼성화 예컨대 형광성 제자리 혼성화 (FISH), 세포화학, 또는 서열분석을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열분석 기술은 차세대 서열분석을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 특이적 프라이머 쌍과의 핵산 증폭 반응, 및 표적 핵산 서열에 특이적인 검출가능한 모이어티 또는 분자를 포함하는 증폭 핵산 프로브의 혼성화를 포함하는, 혼성화 어세이 예컨대 형광성 qPCR (예를 들어, TaqMan™, SYBR 그린, SYBR 그린 I, SYBR 그린 II, SYBR 골드, 에티듐 브로마이드, 메틸렌 블루, 피로닌 Y, DAPI, 아크리딘 오렌지, 블루 뷰 또는 파이코에리쓰린)을 포함한다. 일부 예에서, qPCr 어세이에서 표적 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 약 5 내지 약 30 사이클이다. 일부 예에서, 표적 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 적어도 약 5 사이클이다. 일부 예에서, 표적 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 최대로 약 30 사이클이다. 일부 예에서, 표적 핵산을 검출하기 위한 증폭 사이클의 수는 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 15, 약 5 내지 약 20, 약 5 내지 약 25, 약 5 내지 약 30, 약 10 내지 약 15, 약 10 내지 약 20, 약 10 내지 약 25, 약 10 내지 약 30, 약 15 내지 약 20, 약 15 내지 약 25, 약 15 내지 약 30, 약 20 내지 약 25, 약 20 내지 약 30, 또는 약 25 내지 약 30 사이클이다. TaqMan™ 방법 경우에, 프로브는 표적 핵산과 혼성화시 DNA 중합효소에 의해 가수분해되는 소광제 및 형광단을 포함하는 가수분해가능한 프로브일 수 있다. 일부 경우에, 표적 핵산의 존재는 한계값에 도달하는 증폭 사이클의 수가 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 또는 20 사이클 미만일 때 결정된다. 일부 예에서, 혼성화는 표준 혼성화 온도, 예를 들어, 표준 PCR 완충액 중 약 35℃ 내지 약 65℃에서 일어날 수 있다.
추가의 예시적인 핵산-기반 검출 어세이는 비드, 다중-웰 플레이트, 또는 다른 기재에 접합되거나 또는 달리 고정된 핵산 프로브의 사용을 포함하고, 여기서 핵산 프로브는 표적 핵산 서열과 혼성화하도록 구성된다. 일부 예에서, 핵산 프로브는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 유전자 변이체에 특이적인 것이 사용된다. 일부 예에서, SNP 또는 SNV에 특이적인 핵산 프로브는 관심 위험 또는 보호 대립유전자와 충분히 상보성인 핵산 프로브 서열을 포함하여서, 혼성화가 위험 또는 보호 대립유전자에 특이적이다. 일부 예에서, indel에 특이적인 핵산 프로브는 삽입에 측접된 폴리뉴클레오티드 서열 내 핵염기의 삽입에 충분히 상보성인 핵산 프로브 서열을 포함하여서, 혼성화가 indel에 특이적이다. 일부 예에서, indel에 특이적인 핵산 프로브는 폴리뉴클레오티드 서열 내 핵염기의 결실에 측접한 폴리뉴클레오티드 서열에 충분히 상보성인 프로브 서열을 포함하여서, 혼성화는 indel에 특이적이다. 일부 예에서, 생물마커에 특이적인 핵산 프로브는 생물마커의 폴리뉴클레오티드 서열에 충분히 상보성인 핵산 프로브 서열을 포함한다. 일부 예에서, 생물마커는 전사된 폴리뉴클레오티드 서열 (예를 들어, RNA, cDNA)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산 프로브는 예를 들어, 전체 길이 cDNA, 또는 이의 일부분, 예컨대 적어도 약 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 뉴클레오티드 길이의 올리고뉴클레오티드일 수 있고, 표적 핵산 서열과 표준 혼성화 조건 하에서 특이적으로 혼성화하기에 충분하다. 일부 실시형태에서, 표적 핵산 서열은 고형 표면 상에 고정시키고, 예를 들어, 단리된 표적 핵산 서열을 아가로스 겔 상에서 러닝시키고 표적 핵산 서열을 겔에서 막, 예컨대 니트로셀룰로스로 옮겨서, 프로브와 접촉시킨다. 일부 실시형태에서, 프로브(들)는 고형 표면, 예를 들어, Affymetrix 유전자 칩 어레이 상에 고정되고, 프로브(들)는 표적 핵산 서열과 접촉된다. 본 개시는 rs13001325, rs1420101, rs12479210, rs950880, rs13020553, rs13019081, rs12712141, rs2287037, rs1420102, rs12466380, rs1997467, rs1558619, rs1420088, rs12999364, rs4142132, rs12987977, rs11690443, rs1362350, rs12996505, rs873022, rs974389, rs3771177, rs3732129, rs17026974, rs6706844, rs13020793, rs11685480, rs1558622, rs10183388, rs12712135, rs10189711, rs11685424, rs10189202, rs10191914, rs11123918, rs1968171, rs6733174, rs59247511, rs1558620, rs1921622, rs12998521, rs13017455, rs1362349, rs11123923, rs10190555, rs1035127, rs17027087, rs2080289, rs4851570, rs17027060, rs12712145, rs1420098, rs3732123, rs2287034, rs3860444, rs3821203, rs56258475, rs2270298, rs4851006, rs6710885, rs1568681, rs2241117, rs17027037, rs2270297, rs6753717, rs3755274, rs17027071, rs6750020, rs17027006, rs11683700, rs2058622, rs4851007, rs3732126, rs1807782, rs12469506, rs4851575, rs3771172, rs11465633, rs1135354, rs1558627, rs55927292, rs3771171, rs13015714, rs2160202, rs55883125, rs2041740, rs1035130, rs1420103, rs67723747, rs6543116, rs55664618, rs4851005, rs17027056, rs1420089, rs62152661, rs1420095, rs56030066, rs62152714, rs17696376, rs12105808, rs78248680, rs56151044, rs62152662, rs17651485, rs3771170, rs11123926, rs76721133, rs4988955, rs9807962, rs9808453, rs13424006, rs11695627, rs3771166, rs10173193, rs11465575, rs4851566, rs9308857, rs1974675, rs6751967, rs3771162, rs56386507, rs1997466, rs12712140, 및/또는 rs1362348에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP)을 포함하는 표적 핵산 서열에 혼성화가능한 예시적인 프로브를 제공한다. 일부 예에서, 프로브는 "N"으로 표시된 핵염기를 포함하는, 서열번호 1-7, 또는 이의 역방향 상보체 내 적어도 약 10 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 2 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 3 내에 "N"은 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 4 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 5 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 6 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 실시형태에서, 서열번호 7 내에 "N"은 "A" 또는 "G"를 포함한다.
일부 실시형태에서, 핵산에 대한 용어 "프로브"는 특별히 의도하는 표적 핵산 서열에 선택적으로 결합할 수 있는 임의의 핵산 분자를 의미한다. 일부 예에서, 프로브는 예를 들어, 방사능 표지, 형광 표지, 효소, 화학발광 태그, 비색 태그, 또는 당분야에 공지된 다른 표지 또는 태그로 표시되도록 특별히 디자인된다. 일부 예에서, 형광 표지는 형광단을 포함한다. 일부 예에서, 형광단은 방향족 또는 헤테로방향족 화합물이다. 일부 예에서, 형광단은 피렌, 안트라센, 나프탈렌, 아크리딘, 스틸벤, 벤족사아졸, 인돌, 벤지돌, 옥사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 카닌, 카르보시아닌, 살리실레이트, 안트라닐레이트, 잔텐 염료, 쿠마린이다. 예시적인 잔텐 염료는 예를 들어, 플루오레세인 및 로다민 염료를 포함한다. 플루오레세인 및 로다민 염료는 6-카르복시플루오레세인 (FAM), 2'7'-디메톡시-4'5'-디클로로-6-카르복시플루오레세인 (JOE), 테트라클로로플루오레세인 (TET), 6-카르복시로다민 (R6G), N,N,N;N'-테트라메틸-6-카르복시로다민 (TAMRA), 6-카르복시-X-로다민 (ROX)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 형광 프로브는 또한 알파 또는 베타 위치에 아미노 기를 갖는 나프틸아민 염료를 포함한다. 예를 들어, 나프틸아미노 화합물은 1-디메틸아미노나프틸-5-술포네이트, 1-아닐리노-8-나프탈렌 술포네이트 및 2-p-톨루이디닐-6-나프탈렌 술포네이트, 5-(2'-아미노에틸)아미노나프탈렌-1-술폰산 (EDANS)을 포함한다. 예시적인 쿠마린은 예를 들어, 3-페닐-7-이소시아네이토쿠마린; 아크리딘, 예컨대 9-이소티오시아네이토아크리딘 및 아크리딘 오렌지; N-(p-(2-벤족사졸릴)페닐) 말레이미드; 시아닌, 예컨대, 예를 들어, 인도디카르보시아닌 3 (Cy3), 인도디카르보시아닌 5 (Cy5), 인도디카르보시아닌 5.5 (Cy5.5), 3-(-카르복시-펜틸)-3'-에틸-5,5'-디메틸옥사카르보시아닌 (CyA); 1H, 5H, 11H, 15H-잔테노[2,3, 4-ij: 5,6, 7-i'j']디퀴놀리진-18-ium, 9-[2 (또는 4)-[[[6-[2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-6-옥소헥실]아미노]술포닐]-4 (또는 2)-술포페닐]-2,3, 6,7, 12,13, 16,17-옥타히드로-내 염 (TR 또는 텍사스 레드); 또는 BODIPYTM 염료를 포함??나. 일부 경우에, 프로브는 염료 표지로서 FAM을 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 유전자형 또는 생물마커가 대상체로부터 수득된 샘플에 대해 핵산 증폭 어세이를 수행해 검출되는 것을 개시한다. 일부 예에서, 증폭 어세이는 중합효소 연쇄 반응 (PCR), qPCR, 자가-지속 서열 복제, 전사 증폭 시스템, Q-베타 레플리카제, 롤링 써클 복제, 또는 임의의 적합한 다른 핵산 증폭 기술을 포함한다. 적합한 핵산 증폭 기술은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 유전자 위험 변이체를 포함하는 핵산 서열의 영역을 증폭하도록 구성된다. 일부 예에서, 증폭 어세이는 프라이머를 요구한다. 본 명세서에 제공되거나 또는 공지된 유전자 및/또는 유전자 위험 변이체에 대한 핵산 서열은 당업자가 유전자 변이체 또는 유전자의 임의의 일부분을 증폭시키기 위해서 프라이머를 선택할 수 있게 만들기에 충분하다. 프라이머로서 적합한 DNA 샘플은 예를 들어, 게놈 DNA, 게놈 DNA의 단편, 어댑터 서열 또는 클로닝된 서열에 결찰된 게놈 DNA의 단편의 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 증폭을 통해 수득될 수 있다. 당업자는 Oligo 버전 7.0 (National Biosciences) 같은, 바람직한 특이성 및 최적 증폭 성질을 갖는 프라이머의 디자인을 위해 컴퓨터 프로그램을 이용할 것이다. 제어 로봇 시스템이 핵산의 단리 및 증폭에 유용하고 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체의 생물마커 또는 유전자형을 검출하는 단계는 대상체 유래의 생물학적 샘플로부터 수득되는 서열분석 유전자 재료를 포함한다. 서열분석은 제한없이, 단일-분자 실시간 (SMRT) 서열분석, 폴로니 (Polony) 서열분석, 결찰에 의한 서열분석, 가역적 종결자 서열분석, 양성자 검출 서열분석, 이온 반도체 서열분석, 나노포어 서열분석, 전자 서열분석, 파이로서열분석, 맥삼-길버트 (Maxam-Gilbert) 서열분석, 사슬 종결 (예를 들어, Sanger) 서열분석, +S 서열분석, 또는 합성에 의한 서열분석을 포함한, 임의의 적절한 서열분석 기술로 수행될 수 있다. 서열분석 방법은 또한 차세대 서열분석, 예를 들어, 현대식 서열분석 기술 예컨대 Illumina 서열분석 (예를 들어, Solexa), Roche 454 서열분석, Ion torrent 서열분석, 및 SOLiD 서열분석을 포함한다. 일부 경우에, 차세대 서열분석은 고속-대량 서열분석 방법을 포함한다. 당업자에게 이용가능한 추가의 서열분석 방법이 또한 적용될 수 있다.
일부 예에서, 서열분석되는 뉴클레오티드의 수는 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 2000, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, 50000, 100000, 또는 100000 초과의 뉴클레오티드이다. 일부 예에서, 서열분석되는 뉴클레오티드의 수는 약 1 내지 약 100000 뉴클레오티드, 약 1 내지 약 10000 뉴클레오티드, 약 1 내지 약 1000 뉴클레오티드, 약 1 내지 약 500 뉴클레오티드, 약 1 내지 약 300 뉴클레오티드, 약 1 내지 약 200 뉴클레오티드, 약 1 내지 약 100 뉴클레오티드, 약 5 내지 약 100000 뉴클레오티드, 약 5 내지 약 10000 뉴클레오티드, 약 5 내지 약 1000 뉴클레오티드, 약 5 내지 약 500 뉴클레오티드, 약 5 내지 약 300 뉴클레오티드, 약 5 내지 약 200 뉴클레오티드, 약 5 내지 약 100 뉴클레오티드, 약 10 내지 약 100000 뉴클레오티드, 약 10 내지 약 10000 뉴클레오티드, 약 10 내지 약 1000 뉴클레오티드, 약 10 내지 약 500 뉴클레오티드, 약 10 내지 약 300 뉴클레오티드, 약 10 내지 약 200 뉴클레오티드, 약 10 내지 약 100 뉴클레오티드, 약 20 내지 약 100000 뉴클레오티드, 약 20 내지 약 10000 뉴클레오티드, 약 20 내지 약 1000 뉴클레오티드, 약 20 내지 약 500 뉴클레오티드, 약 20 내지 약 300 뉴클레오티드, 약 20 내지 약 200 뉴클레오티드, 약 20 내지 약 100 뉴클레오티드, 약 30 내지 약 100000 뉴클레오티드, 약 30 내지 약 10000 뉴클레오티드, 약 30 내지 약 1000 뉴클레오티드, 약 30 내지 약 500 뉴클레오티드, 약 30 내지 약 300 뉴클레오티드, 약 30 내지 약 200 뉴클레오티드, 약 30 내지 약 100 뉴클레오티드, 약 50 내지 약 100000 뉴클레오티드, 약 50 내지 약 10000 뉴클레오티드, 약 50 내지 약 1000 뉴클레오티드, 약 50 내지 약 500 뉴클레오티드, 약 50 내지 약 300 뉴클레오티드, 약 50 내지 약 200 뉴클레오티드, 또는 약 50 내지 약 100 뉴클레오티드 범위이다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 전사체 위험 서명 또는 전사체 위험 프로파일을 검출하기 위한 방법을 개시한다. 일부 실시형태에서, 샘플 중 둘 이상의 생물마커의 존재, 수준, 또는 활성은 전사체 위험 서명 또는 전사체 위험 프로파일을 구성하는 표적 유전자의, 전사 또는 역전사 폴리뉴클레오티드, 또는 이의 일부분 (예를 들어, mRNA, 또는 cDNA)을 검출하여 결정된다. 본 명세서에 개시된 것과 같은, 생물마커를 검출하는 임의의 적합한 방법은 본 명세서에 개시된 것과 같은, 전사체 위험 서명 또는 전사체 위험 프로파일을 검출하는데 이용될 수 있다. 전사체 위험 서명 또는 전사체 위험 프로파일은 또한 본 명세서에 개시된 검출 시약같은, 직접적으로 또는 간접적으로, 생물마커의 mRNA에 의해 코딩되는 단백질 산물을 검출하는 검출 시약을 사용하여, 단백질 수준에서 검출될 수 있다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 유전자 재료가 대상체로부터 수득된 샘플, 예를 들어, 혈액 또는 혈청의 샘플로부터 추출되는 것을 개시한다. 핵산을 추출하는 일정 실시형태에서, 핵산은 후속 분석을 방해하지 않는 임의 기술을 사용해 추출된다. 일정 실시형태에서, 이 기술은 에탄올, 메탄올 또는 이소프로필 알콜을 사용한 알콜 침전을 사용한다. 일정 실시형태에서, 이 기술은 페놀, 클로로포름, 또는 이들의 임의 조합을 사용한다. 일정 실시형태에서, 이 기술은 세슘 클로라이드를 사용한다. 일정 실시형태에서, 이 기술은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 아세테이트 또는 DNA를 침전시키는데 통상적으로 사용되는 임의의 다른 염을 사용한다. 일정 실시형태에서, 이 기술은 컬럼 또는 수지 기반 핵산 정제 계획 예컨대 일반적으로 시판되는 것들을 이용하고, 하나의 비제한적인 예는 Sigma Aldrich로부터 이용가능한 GenElute 박테리아 게놈 DNA 키트일 수 있다. 일정 실시형태에서, 추출 후에 핵산은 후속 분석 전에 물, Tris 완충액, 또는 Tris-EDTA 완충액에 저장된다. 예시적인 실시형태에서, 핵산 재료는 물에서 추출된다. 일부 경우에, 추출은 핵산 정제를 포함하지 않는다. 일정 실시형태에서, RNA는 예를 들어, 산 페놀/구아니딘 이소티오시아네이트 추출 (RNAzol B; Biogenesis), RNeasy RNA 제조 키트 (Qiagen) 또는 PAXgene (PreAnalytix, Switzerland)의 사용을 포함하여, RNA 추출 기술을 사용해 세포로부터 추출될 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 표적 단백질 (예를 들어, 생물마커)의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하는 방법은 단백질 활성 또는 발현을 검출하는 단계를 포함한다. 표적 단백질은 표적 단백질에 특이적인 항체가 이용되는, 항체-기반 어세이의 사용을 통해서 검출될 수 있다. 일부 실시형태에서, 항체-기반 검출 방법은 표적 단백질의 임의 영역에 결합하는 항체를 이용한다. 분석의 예시적인 방법은 효소-연결 면역흡착 어세이 (ELISA)를 수행하는 단계를 포함한다. ELISA 어세이는 샌드위치 ELISA 또는 직접 ELISA일 수 있다. 분석의 다른 예시적인 방법은 단일 분자 어레이, 예를 들어, Simoa를 포함한다. 다른 예시적인 검출 방법은 면역조직화학 및 측류 어세이를 포함한다. 표적 단백질을 검출하는 추가의 예시적인 방법은 제한없이, 겔 전기영동, 모세관 전기영동, 고성능 액상 크로마토그래피 (HPLC), 박막 크로마토그래피 (TLC), 초확산 크로마토그래피 등, 또는 다양한 면역학적 방법 예컨대 유체 또는 겔 침전 반응, 면역확산 (단일 또는 이중), 면역전기영동, 방사번역어세이 (RIA), 면역형광 어세이, 및 웨스턴 블롯팅을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체, 또는 항체 단편은 발현된 단백질을 검출하기 위한 방법, 예컨대 웨스턴 블롯 또는 면역형광 기술에서 사용된다. 항체 또는 단백질은 웨스턴 블롯 및 면역형광 기술을 위한 고형 지지체 상에 고정될 수 있다. 적합한 고형상 지지체 또는 담체는 항원 또는 항체가 결합할 수 있는 임의의 지지체를 포함한다. 예시적인 지지체 또는 담체는 유리, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 덱스트란, 나일론, 아밀라제, 천연 및 변형 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 반려암, 및 자철석을 포함한다.
일부 경우에, 표적 단백질은 표적 단백질 및 표적 단백질의 결합 파트너 간 결합을 검출하여 검출될 수 있다. 일부 경우에, 표적 단백질은 IL18R1을 포함한다. IL18R1의 결합 파트너의 비제한적인 예는 IL18을 포함한다. 단백질-단백질 결합의 분석의 예시적인 방법은 생체내 또는 시험관내, 또는 생체외에서 어세이를 수행하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 분석 방법은 예를 들어, FRET-FLIM, 효모 이중-하이브리드 어세이, BiFC, 또는 분할 루시퍼라제 어세이를 포함하여, 어세이 예컨대 공-면역침전 (co-IP), 풀-다운, 가교 단백질 상호작용 분석, 표지된 수송 단백질 상호작용 분석, 또는 극-웨스턴 블롯 분석, FRET 기반 어세이를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 하나 이상의 혈청학적 마커의 존재 또는 수준을 검출하는 방법을 개시한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 혈청학적 마커는 항-사카로마이세스 세레비지아에 항체 (ASCA), 항-호중구 세포질 항체 (ANCA), 이. 콜라이 외막 포린 단백질 C (OmpC), 항-말라세지아 레스트릭타 항체, 항-말라세지아 파키더마티스 항체, 항-말라세지아 푸르푸르 항체, 항-말라세지아 글로바사 항체, 항-클라도스포리움 알비칸스 항체, 항-라미나리비오스 항체 (ALCA), 항-키토비오시드 항체 (ACCA), 항-라미나린 항체, 항-키틴 항체, pANCA 항체, 항-I2 항체, 및 항-Cbir1 플라젤린 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 면역글로불린 A (IgA), 면역글로불린 G (IgG), 면역글로불린 E (IgE), 또는 면역글로불린 M (IgM), 면역글로불린 D (IgD), 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 명세서에 개시된 표적 단백질 또는 생물마커를 검출하기 위한 임의의 적합한 방법은 혈청학적 마커의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 혈청학적 마커의 존재 또는 수준은 효소-연결 면역흡착 어세이 (ELISA), 단일 분자 어레이 (Simoa), 면역조직화학, 내부 전사 스페이서 (ITS) 서열분석, 또는 이들의 임의 조합을 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, ELISA는 고정 백혈구 ELISA이다. 일부 실시형태에서, ELISA는 고정 호중구 ELISA이다. 고정 백혈구 또는 호중구 ELISA는 [Saxon et al., A distinct subset of antiIL18R1의 antagonist cytoplasmic antibodies is associated with inflammatory bowel disease, J. Allergy Clin. Immuno. 86:2; 202-210 (August 1990)]에 기술된 것같은, 일정 혈청학적 마커의 검출에 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, ELISA 유닛 (EU)은 표준 또는 기준 값의 백분율을 반영하는 혈청학적 마커의 존재 또는 수준의 양성도 (예를 들어, 혈청양성도)를 측정하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 표준은 관심 혈청학적 마커에 대해 혈청양성으로 보고된 충분히-특징규명된 환자 개체군 (예를 들어, 대상체가 갖거나, 또는 갖는 것으로 의심되는 동일 질환 또는 병태로 진단)으로부터 수득된 풀링된 혈청을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대조군 또는 기준 값은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 EU를 포함한다. 일부 예에서, 사분위수 합계 점수는 예를 들어, [Landers C J, Cohavy O, Misra R.　et al.,　Selected loss of tolerance evidenced by Crohn's disease-associated immune responses to auto- and microbial antigens.　Gastroenterology　(2002)123:689-699]에 보고된 방법을 사용해 계산된다.
진단 및 예측 방법
본 명세서는 일부 실시형태에서, 대상체에서 질환 또는 병태를 진단하는 방법을 개시한다. 일부 경우에, 질환 또는 병태는 염증성 질환, 섬유협착성 질환, 및/또는 섬유성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 비제한적인 예는 GI관, 간, 담낭, 및 관절의 질환을 포함한다. 일부 경우에, 염증성 질환 IBD, CD, UC, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 또는 류마티스성 관절염. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성 질환과 조합하여 또는 고립되어, 섬유증, 섬유협착증, 또는 섬유성 질환을 포함한다. 예시적인 섬유성 질환은 PSC이다. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태의 아형이 대상체에서 진단된다. IBD의 아형의 비제한적인 예는 협착형 질환, 관통형 질환, 협착형 및 관통형 질환, 폐쇄성 질환, 난치성 질환, 또는 IBD의 다른 병발 형태를 포함한다. 일부 예에서, 대상체는 하나의 질환 또는 병태, 둘의 질환 또는 병태, 셋의 질환 또는 병태, 또는 그 이상으로 진단되거나, 또는 발병될 것으로 예측된다.
본 명세서는 일부 실시형태에서, 대상체에서 질환 또는 병태를 진단하는 방법을 개시하고, 방법은 (a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플에 대해서 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하도록 구성된 어세이를 수행하는 단계; (c) 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준이 대상체로부터 수득된 샘플에서 검출되면, 대상체를 질환 또는 병태를 갖는 것으로 진단하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 검출 방법, 키트, 및/또는 조성물을 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 대상체가 질환 또는 병태로 진단받으면, 대상체에게 치료제 및/또는 본 명세서에 개시된 추가의 작용제의 치료적 유효량을 투여하여 치료된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 IL18R1의 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 크론병과 연관된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 염증성 장 질환과 연관된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 궤양성 대장염과 연관된다.
본 명세서에서는, 일부 실시형태에서, 대상체가 질환 또는 병태가 발병될지 여부를 예측하는 방법을 개시하고, 방법은 (a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플에 대해서 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하도록 구성되는 어세이를 수행하는 단계; (c) 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준이 대상체로부터 수득된 샘플에서 검출되면, 대상체가 질환 또는 병태가 발병될 것으로 예측하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 검출 방법, 키트, 및/또는 조성물을 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 대상체가 질환 또는 병태가 발병될 것으로 예측되면, 대상체에게 치료제 및/또는 본 명세서에 개시된 추가 작용제의 치료적 유효량을 투여하여 치료된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 IL18R1의 길항제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 크론병과 연관된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 염증성 장 질환과 연관된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 궤양성 대장염과 연관된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 도 1a 내지 도 7q에 제공된 SNP를 포함한다. 일부 예에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 표 1-5에 제공된다. 일부 예에서, IL18R1의 하나 이상의 SNP는 rs13001325, rs1420101, rs12479210, rs950880, rs13020553, rs13019081, rs12712141, rs2287037, rs1420102, rs12466380, rs1997467, rs1558619, rs1420088, rs12999364, rs4142132, rs12987977, rs11690443, rs1362350, rs12996505, rs873022, rs974389, rs3771177, rs3732129, rs17026974, rs6706844, rs13020793, rs11685480, rs1558622, rs10183388, rs12712135, rs10189711, rs11685424, rs10189202, rs10191914, rs11123918, rs1968171, rs6733174, rs59247511, rs1558620, rs1921622, rs12998521, rs13017455, rs1362349, rs11123923, rs10190555, rs1035127, rs17027087, rs2080289, rs4851570, rs17027060, rs12712145, rs1420098, rs3732123, rs2287034, rs3860444, rs3821203, rs56258475, rs2270298, rs4851006, rs6710885, rs1568681, rs2241117, rs17027037, rs2270297, rs6753717, rs3755274, rs17027071, rs6750020, rs17027006, rs11683700, rs2058622, rs4851007, rs3732126, rs1807782, rs12469506, rs4851575, rs3771172, rs11465633, rs1135354, rs1558627, rs55927292, rs3771171, rs13015714, rs2160202, rs55883125, rs2041740, rs1035130, rs1420103, rs67723747, rs6543116, rs55664618, rs4851005, rs17027056, rs1420089, rs62152661, rs1420095, rs56030066, rs62152714, rs17696376, rs12105808, rs78248680, rs56151044, rs62152662, rs17651485, rs3771170, rs11123926, rs76721133, rs4988955, rs9807962, rs9808453, rs13424006, rs11695627, rs3771166, rs10173193, rs11465575, rs4851566, rs9308857, rs1974675, rs6751967, rs3771162, rs56386507, rs1997466, rs12712140, 및/또는 rs1362348, 또는 이와 연관 불평형인 SNP를 포함한다.
질환 또는 병태의 아형의 특징규명 방법
본 명세서에서는, 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 아형을 특징규명하는 방법을 개시한다. 일부 경우에, 질환 또는 병태는 염증성 질환, 섬유협착성 질환, 및/또는 섬유성 질환을 포함한다. 염증성 질환의 비제한적인 예는 GI관, 간, 담낭, 및 관절의 질환을 포함한다. 일부 경우에, 염증성 질환 IBD, CD, UC, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 또는 류마티스성 관절염. 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 염증성 질환과 조합하여, 또는 고립되어, 섬유증, 섬유협착증, 또는 섬유성 질환을 포함한다. 예시적인 섬유성 질환은 PSC이다. IBD의 아형의 비제한적인 예는 협착형 질환, 관통형 질환, 협착형 및 관통형 질환, 폐쇄성 질환, 난치성 질환, 또는 IBD의 다른 병발 형태를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 아형을 특징규명하는 방법을 개시하고, 방법은 (a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플에 대해 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하도록 구성된 어세이를 수행하는 단계; (c) 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준이 대상체로부터 수득된 샘플에서 검출되면, 비-협착형 및 비-관통형, 협착형, 및 관통형 중 적어도 하나와 연관된 것으로 질환 또는 병태를 특징규명하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 검출 방법, 키트, 및/또는 조성물을 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 비-협착형 및 비-관통형, 협착형, 및 관통형 중 적어도 하나와 연관된 것으로 특징규명되면, 대상체에게 치료제 및/또는 본 명세서에 개시된 추가 작용제의 치료적 유효량을 투여하여 치료된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 IL18R1의 조절제를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 아형을 특징규명하는 방법을 제공하고, 방법은 (a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 샘플에 대해서 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하도록 구성된 어세이를 수행하는 단계; (c) 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준이 대상체로부터 수득된 샘플에서 검출되면, 장의 회장, 회결장 영역, 또는 결장에 고립된 비-협착형 및 비-관통형, 협착형, 및 관통형 중 적어도 하나와 연관된 것으로 질환 또는 병태를 특징규명하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 검출 방법, 키트 및/또는 조성물을 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, 대상체가 장의 회장, 회결장 영역, 또는 결장에 고립된 비-협착형 및 비-관통형, 협착형, 및 관통형 중 적어도 하나와 연관된 것으로 특징규명된 질환 또는 병태이면, 대상체에게 치료제 및/또는 본 명세서에 개시된 추가적 작용제의 치료적 유효량을 투여하여 치료된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 IL18R1의 조절제를 포함한다.
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 아형을 특징규명하는 방법을 개시하고, 방법은 (a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계; (b) 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준을 검출하도록 구성된 어세이를 수행하는 단계; (c) 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 존재, 부재, 또는 수준이 대상체로부터 수득된 샘플에세 검출되면, 회장 파네드 세포에서 형태학적 결함과 연관된 것으로 질환 또는 병태를 특징규명하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 검출 방법, 키트 및/또는 조성물을 사용해 검출된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 대상체가 질환 또는 병태가 회장 파네드 세포에서 형태학적 결함과 연관된 것으로 특징규명되면, 대상체에게 치료제 및/또는 본 명세서에 개시된 추가적 작용제의 치료적 유효량을 투여하여 치료된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 IL18R1의 조절제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 도 1a 내지 도 7q에 제공된 SNP를 포함한다. 일부 예에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 표 1-5에 제공된다. 일부 예에서, IL18R1의 하나 이상의 SNP는 rs13001325, rs1420101, rs12479210, rs950880, rs13020553, rs13019081, rs12712141, rs2287037, rs1420102, rs12466380, rs1997467, rs1558619, rs1420088, rs12999364, rs4142132, rs12987977, rs11690443, rs1362350, rs12996505, rs873022, rs974389, rs3771177, rs3732129, rs17026974, rs6706844, rs13020793, rs11685480, rs1558622, rs10183388, rs12712135, rs10189711, rs11685424, rs10189202, rs10191914, rs11123918, rs1968171, rs6733174, rs59247511, rs1558620, rs1921622, rs12998521, rs13017455, rs1362349, rs11123923, rs10190555, rs1035127, rs17027087, rs2080289, rs4851570, rs17027060, rs12712145, rs1420098, rs3732123, rs2287034, rs3860444, rs3821203, rs56258475, rs2270298, rs4851006, rs6710885, rs1568681, rs2241117, rs17027037, rs2270297, rs6753717, rs3755274, rs17027071, rs6750020, rs17027006, rs11683700, rs2058622, rs4851007, rs3732126, rs1807782, rs12469506, rs4851575, rs3771172, rs11465633, rs1135354, rs1558627, rs55927292, rs3771171, rs13015714, rs2160202, rs55883125, rs2041740, rs1035130, rs1420103, rs67723747, rs6543116, rs55664618, rs4851005, rs17027056, rs1420089, rs62152661, rs1420095, rs56030066, rs62152714, rs17696376, rs12105808, rs78248680, rs56151044, rs62152662, rs17651485, rs3771170, rs11123926, rs76721133, rs4988955, rs9807962, rs9808453, rs13424006, rs11695627, rs3771166, rs10173193, rs11465575, rs4851566, rs9308857, rs1974675, rs6751967, rs3771162, rs56386507, rs1997466, rs12712140, 및/또는 rs1362348, 또는 이와 연관 불평형인 SNP를 포함한다.
치료 방법
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 대상체에서, 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상을 치료하는 방법을 개시하고, 방법은 대상체에게 하나 이상의 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료제는 대상체에게 단독으로 투여된다 (예를 들어, 독립 요법). 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료제는 추가 작용제와 병용하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 질환 또는 병태에 대한 제1선 요법이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 질환 또는 병태에 대한 제2선, 제3선, 또는 제4선 요법이다.
치료제
본 명세서는, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된, 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상의 치료에 유용한 치료제를 개시한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1)의 조절제, 효현제, 및/또는 길항제를 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법은 치료제 또는 이의 용도를 포함할 수 있고/있거나 이용할 수 있고, 치료제는 IL18R1의 발현 및/또는 활성을 변형시키는데 효과적이다 (예를 들어, IL18R1의 조절제). IL18R1의 발현 및/또는 활성을 변형시키는 치료제는 또한 IL18R1-표적화제라고도 지칭될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 본 명세서에 개시된 조성물, 키트, 및 방법은 치료제 또는 이의 용도를 포함할 수 있고/있거나 이용할 수 있고, 치료제는 IL18R1이 관여하는 경로의 상류 또는 하류에서 기능하는 단백질의 발현 및/또는 활성을 변형시킨다. 일부 실시형태에서, IL18R1의 조절제는 대상체에서 IL18R1의 활성 또는 발현을 증가시키거나 또는 활성화시키는데 효과적이다 (예를 들어, 효현제 또는 부분 효현제). 일부 실시형태에서, IL18R1의 조절제는 IL18R1의 활성 또는 발현을 하락 또는 감소시키는데 효과적이다 (예를 들어, 길항제 또는 부분 길항제).
일부 실시형태에서, IL18R1 조절제는 항체, 항원 결합 단편, RNA 간섭제 (RNAi), 소형 간섭 RNA (siRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 마이크로RNA (miRNA), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 펩티드모방체, 소형 분자, 또는 압타머이다.
일부 예에서, 치료제는 IL18R1의 길항제이다. 일부 예에서, 길항제는 역효현제로서 작용한다. 일부 예에서, 치료제는 알로스테릭 IL18R1의 조절제이다. 본 명세서에 개시된 방법은 IL18R1-표적화제를 단독으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 IL18R1-표적화제를 본 명세서에 개시된 다른 치료제, 영양-기반 요법, 자연-기반 요법, 다이어트-기반 요법, 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 대상체는 IL18R1의 증가된 발현과 연관되거나, 또는 초래하는 SNP를 갖는다. 일부 예에서, 대상체는 IL18R1의 증가된 활성과 연관되거나, 또는 초래하는 SNP를 갖는다. 일부 예에서, SNP는 IL18R1의 발현과 연관되거나, 또는 초래하고 증가시킨다. 일부 예에서, SNP는 IL18R1의 활성 증가와 연관되거나, 또는 초래한다. 이들 예에서, 정상 수준, 예를 들어, 대상체의 IBD가 없는 사람의 것으로 IL18R1 활성을 되돌리는데 IL18R1 길항체를 사용하는 것이 적합할 수 있다.
일부 예에서, 대상체는 IL18R1의 감소된 발현과 연관되거나, 또는 초래하는 SNP를 갖는다. 일부 예에서, 대상체는 IL18R1의 감소된 활성과 연관되거나, 또는 초래하는 SNP를 갖는다. 일부 예에서, SNP는 IL18R1의 발현 감소와 연관되거나, 또는 초래한다. 일부 예에서, SNP는 IL18R1의 감소된 활성과 연관되거나, 또는 초래한다. 이들 예에서, 정상 수준, 예를 들어, 대상체의 IBD 없는 사람의 것으로, IL18R1 활성을 되돌리기 위해 IL18R1 효현제를 사용하는 것이 적합할 수 있다.
일부 예에서, 치료제는 소형 분자 약물이다. 비제한적인 예로서, 소형 분자 약물은 화학적 화합물일 수 있다. 일부 예에서, 치료제는 대형 분자 약물이다. 대형 분자 약물은 일반적으로 펩티드 또는 핵산을 포함한다. 비제한적인 예로서, 대형 분자 약물은 항체 또는 항원 결합 항체 단편을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 치료제는 소형 분자 및 대형 분자를 포함한다. 비제한적인 예로서, 치료제는 항체-약물 접합체를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 치료제는 IL18R1에 결합하는 소형 분자이다. 일부 예에서, IL18R1에 결합하는 소형 분자는 IL18R1 효현제이다. 일부 예에서, IL18R1에 결합하는 소형 분자는 IL18R1 부분 효현제이다. 일부 예에서, IL18R1에 결합하는 소형 분자는 IL18R1 길항제이다. 일부 예에서, IL18R1에 결합하는 소형 분자는 IL18R1 부분 효현제이다.
일부 예에서, 치료제는 IL18R1 결합 단백질의 조절제이다. 예를 들어, 치료제는 IL18의 조절제이다. 일부 예에서, IL18의 조절제는 항체, 항원 결합 단편, RNA 간섭제 (RNAi), 소형 간섭 RNA (siRNA), 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), 마이크로RNA (miRNA), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 펩티드, 펩티드모방체, 소형 분자, 또는 압타머이다.
일부 실시형태에서, IL18R1의 효현제는 IL18R1 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, IL18R1 폴리펩티드는 인간 IL18R1 단백질 (huIL18R1), 또는 이의 상동체를 포함한다. 일부 예에서, 폴리펩티드는 IL18R1의 길항제, 효현제 또는 조절제 (예를 들어, 알로스테릭 조절제, 오르소스테릭 조절제)이다. 일부 실시형태에서, IL18R1 폴리펩티드는 재조합 IL18R1 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 재조합 huIL18R1 전구체 단백질은 인간 IL18R1 단백질의 아미노산 서열 (NCBI 기준 서열 번호 NP_003846.1)인, 서열번호 8을 포함한다:
Figure pct00001
일부 실시형태에서, IL18R1 폴리펩티드는 재조합 IL18R1 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, huIL18R1은 서열번호 8과 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 또는 90% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 재조합 huIL18R1 전구체 단백질은 인간 IL18R1의 아미노산 서열 (NCBI 기준 서열 번호 NP_001269328)인, 서열번호 9를 포함한다:
Figure pct00002
일부 실시형태에서, huIL18R1은 서열번호 9와 약 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 또는 90% 상동성인 아미노산 서열을 포함한다.
일부 예에서, IL18R1 폴리펩티드는 절단된다. 일부 예에서, 절단은 N-말단 결실이다. 다른 예에서, 절단은 C-말단 결실이다. 추가 예에서, 절단은 N-말단 및 C-말단 결실 둘 모두를 포함한다. 예를 들어, 절단은 N-말단 또는 C-말단, 또는 양쪽 말단으로부터 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 또는 그 이상의 잔기의 결실일 수 있다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 또는 그 이상의 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 2 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 3 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 4 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 5 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 6 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 7 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 8 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 9 잔기의 N-말단 결실을 포함한다. 일부 경우에, IL18R1 폴리펩티드는 적어도 또는 약 10 잔기의 N-말단 결실을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL18R1 폴리펩티드는 증강된 혈장 반감기를 갖는다. 일부 예에서, 혈장 반감기는 야생형 IL18R1 단백질의 혈장 반감기에 비해서 적어도 30분, 45분, 60분, 75분, 또는 90분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간, 48시간, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 14일, 21일, 28일, 30일 이상을 포함한다.
일부 실시형태에서, IL18R1 폴리펩티드는 접합체이다. 일부 실시형태에서, IL18R1 접합체는 적어도 하나의 아미노산 및 적어도 하나의 아미노산에 결합하는 접합 모이어티를 포함하는 IL18R1 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 아미노산은 N-말단에 근접 (예를 들어, N-말단 잔기에 근접)하여 위치된다. 예를 들어, 적어도 하나의 아미노산은 경우에 따라 N-말단으로부터 처음 10, 20, 30, 40, 또는 50 잔기 내에 위치된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 아미노산은 N-말단에 위치된다 (즉, 적어도 하나의 아미노산은 IL18R1 폴리펩티드의 N-말단 잔기이다). 다른 실시형태에서, 적어도 하나의 아미노산은 C-말단에 근접 (예를 들어, C-말단 잔기에 근접)하여 위치된다. 예를 들어, 적어도 하나의 아미노산은 경우에 따라 C-말단으로부터 처음 10, 20, 30, 40, 또는 50 잔기 이내에 위치된다. 일부 경우에, 적어도 하나의 아미노산은 C-말단에 위치된다 (즉, 적어도 하나의 아미노산은 IL18R1 폴리펩티드의 C-말단 잔기이다). 일부 예에서, IL18R1 접합체는 증강된 혈장 반감기, 예컨대 본 명세서에 기술된 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, IL18R1 접합체는 기능적으로 활성 (예를 들어, 활성 보유)이다. 일부 실시형태에서, IL18R1 접합체는 기능적으로 활성이 아니다 (활성없음). 일부 실시형태에서, 접합 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 중합체를 포함한다.
일부 실시형태에서, IL18R1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드와 융합된다. 일부 실시형태에서, 제2 폴리펩티드는 IL18R1 폴리펩티드의 혈장 반감기에 비해서 긴 혈장 반감기를 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 폴리펩티드는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 IgG1, IgG2, IgG4, IgG3, 또는 IgE를 포함한다. 일부 실시형태에서, IgG는 Fc이다. 일부 실시형태에서, IgG Fc는 인간이다. 일부 예에서, 긴 혈장 반감기 폴리펩티드는 HSA, 트랜스페린, IgA 단량체, 레티놀-결합 단백질, 인자 H, 인자 XIII, C-반응성 단백질, 인자 IX, 피브리노겐, IFN-알파, 오량체 IgM, IL-2, 또는 타이로글로불린을 포함한다.
투여 용량 및 경로
일반적으로, 본 명세서에 개시된 방법은 경구 투여를 통해서 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 그러나, 일부 예에서, 방법은 복강내 주사를 통해서 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 방법은 항문 좌제의 형태로 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 방법은 정맥내 ("i.v.") 투여를 통해 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 경로, 예컨대 피하 주사, 근육내 주사, 피내 주사, 경피 주사, 피부경유 투여, 비내 투여, 림프내 주사, 직장 투여, 위내 투여, 또는 임의의 다른 적합한 비경구 투여를 통해서 본 명세서에 개시된 치료제를 또한 투여할 수 있다는 것을 고려할 수 있다. 일부 실시형태에서, 손상 또는 염증의 부위에 더 가깝게 국소 전달을 위한 경로는 전신 경로보다 바람직하다. 치료제를 투여하는 경로, 용량, 시점, 및 지속기간은 조정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제의 투여는 질환 또는 병태의 급성 및 만성 증상 중 하나, 또는 둘 모두의 개시 이전 또는 이후이다.
본 명세서에 개시된 질환 또는 병태를 예방하거나 또는 치료하기 위한 치료제의 유효 용량 및 복용량은 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상과 관련된 관찰된 유익한 반응으로 정의된다. 유익한 반응은 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상의 예방, 완화, 정지, 또는 치유 (예를 들어, 설사, 직장 출혈, 체중 감소, 및 장 병변 또는 협착의 크기 또는 수의 감소된 예, 감소된 섬유증 또는 섬유발생, 감소된 섬유협착증, 감소된 염증)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유익한 반응은 대상체에서 생물마커, 전사체 위험 프로파일, 또는 장 마이크로바이옴의 존재, 수준, 또는 활성의 측정가능한 개선을 검출하여 측정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "개선"은 정상 개체 (예를 들어, 질환 또는 병태를 앓지 않는 개체)에서 관찰된, 존재, 수준, 또는 활성쪽으로 존재, 수준, 또는 활성의 이동을 지칭한다. 치료제가 치료적으로 유효하지 않거나, 또는 질환 또는 병태, 또는 질환 또는 병태의 증상의 충분한 완화를 제공하지 않는 예에서, 투여 용량 및/또는 경로는 변화될 수 있거나, 또는 추가 작용제는 치료제와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자가 치료제의 용법을 시작하면서, 환자는 또한 제2 치료 용법을 그만둘 수 있다 (예를 들어, 용량의 단계식 감소).
대상체에 투여되는 적합한 용량 및 복용량은 제한없이, 특정한 치료제, 질환 병태 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체의 정체 (예를 들어, 체중, 성별, 연령)를 포함한 요인들에 의해 결정되고, 예를 들어, 투여되는 특별한 작용제, 투여 경로, 치료되는 병태, 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함한, 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라서 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 적용되는 용량은 전형적으로 1일 당 0.01 mg-5000 mg 범위이다. 일 양태에서, 성인 인간 치료에 적용되는 용량은 1일 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다. 일 실시형태에서, 바람직한 용량은 예를 들어, 1일 당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로서, 적절한 간격으로 또는 동시에 (또는 짧은 시간 기간 동안) 투여되는 분배 용량으로서 또는 단일 용량으로서 편리하게 존재된다. 치료제의 경구 전달에 유효한 용량의 비제한적인 예는 1일 당 약 0.1 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 및 바람직하게 1일 당 약 0.5 mg/체중 kg 내지 약 50 mg/체중 kg을 포함한다. 다른 예에서, 유효량의 경구 전달 용량은 활성 재료의 1일 당 약 1 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg이다. 치료제의 정맥내 투여를 위해 유효한 용량의 비제한적인 예는 약 0.01 내지 100 pmol/체중 kg/분의 비율을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형으로 1일 활성 용량 또는 양은 개별 치료 용법과 관련한 다수의 변수를 기반으로, 본 명세서에 표시된 범위에 비해 더 높거나 또는 더 낮다. 다양한 실시형태에서, 1일 및 단위 용량은 제한없이, 사용되는 치료제의 활성, 치료하려는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료되는 질환 또는 병태의 중증도, 및 의사의 판단을 포함한, 다수의 변수에 의존하여 변경된다.
일부 실시형태에서, 치료제의 투여는 1시간 마다, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간,7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간 22시간, 23시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 또는 5년, 또는 10년 마다 1회이다. 유효 용량은 치료에 대한 대상체의 반응을 기반으로 조정될 수 있다. 투여의 일부 경로는 다른 경로에 비해서 치료제의 유효량의 더 높은 농도를 요구할 것이다.
환자의 병태가 개선되지 않는 일정 실시형태에서, 의사 판단 시에, 치료제의 투여는 만성적으로, 즉, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 완화시키거나 또는 달리 제어하거나 또는 제한하기 위해서 환자의 삶의 기간 전반을 포함하여, 장기간의 시간 기간 동안, 투여된다. 환자의 상태가 개선되는 일정 실시형태에서, 투여되는 치료제의 용량은 일정 시간 기간 동안 일시적으로 감소될 수 있거나 또는 일시적으로 중단될 수 있다 (즉, "휴약기"). 특별한 실시형태에서, 휴약기의 길이는 단지 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과를 포함하여, 2일 내지 1년이다. 휴약기 동안 용량 감소는 단지 예로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함하여, 10% 내지 100%이다. 일정 실시형태에서, 투여되는 약물의 용량은 일정 시간 기간 동안 일시적으로 감소될 수 있거나 또는 일시적으로 중단될 수 있다 (즉, "약물 전환"). 특정 실시형태에서, 약물 전환의 길이는 오직 예로서, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 또는 28일 초과를 포함하여, 2일 내지 1년이다. 약물 전환 동안 용량 감소는 단지 예로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 및 100%를 포함하여, 단지 예로서, 10% 내지 100%이다. 적합한 시간 길이 이후에, 정상 투약 일정은 경우에 따라 회복된다.
일부 실시형태에서, 환자의 병태의 개선이 일어나면, 필요하면 유지 용량이 투여된다. 후속하여, 특별한 실시형태에서, 투여 용량 또는 빈도, 또는 둘 모두는 개선된 질환, 장애 또는 병태가 유지되는 수준까지, 증상의 함수에 따라서, 감소된다. 그러나, 일정 실시형태에서, 환자는 증상의 임의의 재발 시 장기간 기준으로 간헐적 치료를 요구한다.
이러한 치료 용법의 독성 및 치료 효능은 제한없이, LD50 및 ED50의 결정을 포함하여, 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차를 통해 결정된다. 독성 및 치료 효과 간 용량 비율은 치료 지수이고 LD50 및 ED50 간 비율로서 표시된다. 일정 실시형태에서, 세포 배양 어세이 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간을 포함한, 포유동물에서 사용을 위한 치료적으로 유효한 1일 용량 범위 및/또는 치료적으로 유효한 단위 용량의 양을 제제화하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 치료제의 1일 용량의 양은 최소 독성으로 ED50을 포함하는 순환성 농도 범위 내에 있다. 일정 실시형태에서, 1일 용량 범위 및/또는 단위 용량의 양은 적용되는 제형 및 이용되는 투여 경로에 의존하여 이 범위 내에 있다.
추가 요법제
치료제는 추가적 치료제와 병용하여 또는 단독으로 사용될 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에서 사용되는 "추가적 치료제"는 단독으로 투여된다. 치료제는 함께 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 병용 요법은 동일한 날 안에 투여될 수 있거나, 또는 1일 이상, 수 주, 수 개월, 또는 수 년 떨어져 투여될 수 있다. 일부 경우에, 본 명세서에서 제공되는 치료제는 요법의 제1선, 예를 들어, 예컨대 TNF 억제제에 비-반응성인 것으로 결정되면, 투여된다. 이러한 결정은 제1선 요법에 의한 치료 및 질환 상태의 모니터링 및/또는 대상체가 제1선 요법에 비-반응성이라는 진단적 결정에 의해 만들어질 수 있다.
일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 항-TNF 요법, 예를 들어, 항-TNFα 요법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 항-TNF 요법에 대한 제2선 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 면역억제제, 또는 면역계의 강도를 억제 또는 감소시키는 약물 부류를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역억제제는 항체이다. 면역억제제 치료제의 비제한적인 예는 STELARA® (우스테키누맙) 아자티오프린 (AZA), 6-머캅토푸린 (6-MP), 메토트렉세이트, 사이클로스포린 A (CsA)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 선택적 항-염증성 약물, 또는 체내에서 프로-염증성 분자를 특이적으로 표적화하는 약물 부류를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-염증성 약물은 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-염증성 약물은 소형 분자를 포함한다. 항-염증성 약물의 비제한적인 예는 ENTYVIO (베돌리주맙), 코르티코스테로이드, 아미노살리실레이트, 메살라민, 발살라지드 (콜라잘) 및 올살라진 (디펜텀)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 줄기 세포 요법을 포함한다. 줄기 세포 요법은 배아 또는 체세포 줄기 세포일 수 있다. 줄기 세포는 도너 (동종이계)로부터 단리될 수 있거나 또는 대상체 (자기유래)로부터 단리될 수 있다. 줄기 세포는 대상체의 세포로부터 유래되는 확장된 지방질-유래 줄기 세포 (eASC), 조혈 줄기 세포 (HSC), 중간엽 줄기 (기질) 세포 (MSCs), 또는 유도 만능 줄기 세포 (iPSCs)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료제는 Cx601/Alofisel® (다르바드스트로셀)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 소형 분자를 포함한다. 소형 분자는 염증성 질환 또는 병태, 또는 섬유협착성 또는 섬유성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 소형 분자의 비제한적인 예는 Otezla® (아프레밀라스트), 알리카포르센, 또는 오자니모드 (RPC-1063)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 TL1A, JAK1, GPR35, ADCY7, IFNG, TNFSF8, PFKFB3, SKAP2 GPR65, SPRED2, IL18RAP, GSDMB, 및 염증성, 섬유증성, 또는 섬유협착성 질환의 병인론에 연루된 유전자로부터의 유전자 발현 산물의 효현제를 포함한다. 치료제는 TL1A, JAK1, GPR35, ADCY7, IFNG, TNFSF8, PFKFB3, SKAP2 GPR65, SPRED2, IL18RAP, GSDMB, 및 염증성, 섬유성, 또는 섬유협착성 질환의 병인론에 연루된 유전자로부터의 유전자 발현 산물의 알로스테릭 조절제일 수 있다.
일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 길항제를 포함한다. 길항제는 TL1A, JAK1, GPR35, ADCY7, IFNG, TNFSF8, PFKFB3, SKAP2 GPR65, SPRED2, IL18R1, GSDMB, 및 염증성, 섬유증성, 또는 섬유협착성 질환의 병인론에 연루되는 유전자로부터의 유전자 발현 산물의 활성 또는 발현의 억제제를 포함할 수 있다. JAK1 억제제의 비제한적인 예는 룩솔리티닙 (INCB018424), S-룩솔리티닙 (INCB018424), 바리시티닙 (LY3009104, INCB028050), 필고티닙 (GLPG0634), 모멜로티닙 (CYT387), 셀둘라티닙 (PRT062070, PRT2070), LY2784544, NVP-BSK805, 2HCl, 토파시티닙 (CP-690550, 타소시티닙), XL019, 파크리티닙 (SB1518), 또는 ZM 39923 HCl을 포함한다.
일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 TL1A 발현 또는 활성의 억제제를 포함한다. 일부 경우에, TL1A 발현 또는 활성의 억제제는 TL1A-DR3 결합을 억제하는데 효과적이다. 일부 실시형태에서, TL1A 발현 또는 활성의 억제제는 TL1A의 알로스테릭 조절제를 포함한다. TL1A의 알로스테릭 조절제는 DR3 상의 TL1A, 또는 TL1A 또는 DR3 상의 TR6/DcR3에 간접적으로 효과를 미칠 수 있다. TL1A 발현 또는 활성의 억제제는 직접 억제제일 수 있거나 또는 간접 억제제일 수 있다. TL1A 발현의 억제제의 비제한적인 예는 RNA에서 단백질 TL1A 번역 억제제, TNFSF15 mRNA (예컨대 miRNA, 또는 siRNA)를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 후생적 편집 (예컨대 TNFSF15의 DNA 결합 도메인, 또는 히스톤 꼬리부의 번역후 변형 및/또는 DNA 분자를 표적화)을 포함한다. TL1A 활성의 억제제의 비제한적인 예는 TL1A 수용체, (DR3 및 TR6/DcR3)에 대한 길항제, TL1A 항원에 대한 길항제, 및 TL1A 매개 질환에 관여하는 유전자 발현 산물에 대한 길항제를 포함한다. 본 명세서에 개시된 길항제는 제한없이, 항-TL1A 항체, 항- TL1A-결합 항체 단편, 또는 소형 분자를 포함한다. 소형 분자는 TL1A 또는 DR3에 결합하는 소형 분자일 수 있다. 항-TL1A 항체는 단일클론 또는 다클론일 수 있다. 항-TL1A 항체는 인간화 또는 키메라일 수 있다. 항-TL1A 항체는 융합 단백질일 수 있다. 항-TL1A 항체는 차단성 항-TL1A 항체일 수 있다. 차단성 항체는 2개 단백질, 예를 들어, 리간드 및 이의 수용체 간 결합을 차단한다. 그러므로, TL1A 차단 항체는 DR3 또는 TR6/DcR3 수용체에 대한 TL1A의 결합을 방지하는 항체를 포함한다. 비제한적인 예에서, TL1A 차단성 항체는 DR3에 결합한다. 다른 예에서, TL1A 차단성 항체는 DcR3에 결합한다. 일부 경우에, TL1A 항체는 TL1A에 특이적으로 결합하는 항-TL1A 항체이다.
일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 CD30L 발현 또는 활성의 억제제를 포함한다. CD30L 발현 또는 활성의 억제제는 직접 억제제일 수 있거나 또는 간접 억제제일 수 있다. CD30L 발현의 억제제의 비제한적인 예는 RNA에서 단백질 TL1A 번역 억제제, mRNA (예컨대 miRNA, 또는 siRNA)를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 후생적 편집 (예컨대, CD30L의 DNA-결합 도메인, 또는 히스톤 꼬리부의 번역부 변형 및/또는 DNA 분자를 표적화)를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD30L 억제제는 항- CD30L 항체이다. 항-CD30L 항체는 단일클론 또는 다클론일 수 있다. 항- CD30L 항체는 인간화 또는 키메라일 수 있다.
일부 예에서, 추가적 치료제는 대상체에게 CARD9 활성 또는 발현을 조절하는 활성제를 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서, CARD9 활성 또는 발현의 억제제는 CARD9 항체, 소형 분자, CARD9의 직접 억제제, CARD9의 간접 억제제, CARD9의 알로스테릭 조절제, 항-CARD9 항체 또는 항체 단편, 루비콘에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편, 항-리파타이트 모티프 함유 62 (TRIM62) 항체 또는 항체 단편, B 세포 CLL/림프종 10 (BCL10)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편, CARD9-루비콘 상호작용의 억제제, CARD9-트리파타이트 모티프 함유 62 (TRIM62) 상호작용의 억제제, CARD9-B 세포 CLL/림프종 10 (BCL10) 상호작용의 억제제, CARD9에 특이적으로 결합하는 소형 분자, 루비콘에 특이적으로 결합하는 소형 분자, 트리파타이트 모티프 함유 62 (TRIM62)에 특이적으로 결합하는 소형 분자, B 세포 CLL/림프종 10 (BCL10)에 특이적으로 결합하는 소형 분자, CARD9-루비콘 상호작용의 억제제, CARD9-트리파타이트 모티프 함유 62 (TRIM62) 상호작용의 억제제, B 세포 CLL/림프종 10 (BCL10)-CARD9 상호작용의 억제제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 다른 실시형태에서, CARD9 활성 또는 발현의 억제제는 소형 분자 억제제 BRD5529, BRD4203, BRD8991, BRD4098 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, CARD9 항체는 전체 CARD9 단백질을 인식한다. 다른 실시형태에서, CARD9 항체는 전체 CARD9 단백질의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10%를 인식한다. 일부 실시형태에서, CARD9의 조절제는 줄기 세포 요법을 포함한다. 줄기 세포 요법은 배아 또는 체세포 줄기 세포일 수 있다. 줄기 세포는 도너 (동종이계)로부터 단리될 수 있거나 또는 대상체 (자기유래)로부터 단리될 수 있다. 줄기 세포는 확장된 지방질-유래 줄기 세포 (eASC), 조혈 줄기 세포 (HSC), 중간엽 줄기 (기질) 세포 (MSC), 또는 대상체의 세포로부터 유래된 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 추가적 치료제는 대상체에게 항체 또는 항체 단편, 소형 분자, 알로스테릭 조절제, 효현제, 길항제, 덱틴-1A의 직접 조절제, 덱틴-1A의 간접 조절제, 또는 이들의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 치료는 C-형 렉틴-유사 수용체의 억제제이다. 다양한 실시형태에서, 효현제는 가용성 β-글루칸 길항제 라미나린이다. 다양한 다른 실시형태에서, 길항제는 가용성 β-글루칸 길항제 라미나린이다. 일부 실시형태에서, 항체는 C-형 렉틴-유사 수용체에 결합한다. 일부 실시형태에서, 덱틴-1 항체는 전체 덱틴-1 단백질을 인식한다. 다른 실시형태에서, 덱틴-1 항체는 전체 덱틴-1A 단백질의 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10%를 인식한다. 일부 실시형태에서, 덱틴-1A의 조절제는 줄기 세포 요법을 포함한다. 줄기 세포 요법은 배아 또는 체세포 줄기 세포일 수 있다. 줄기 세포는 도너 (동종이계)로부터 단리될 수 있거나 또는 대상체 (자기유래)로부터 단리될 수 있다. 줄기 세포는 확장 지방질 줄기 세포 (eASC), 조혈 줄기 세포 (HSC), 중간엽 줄기 (기질) 세포 (MSC), 또는 대상체의 세포로부터 유래된 유도 만능 줄기 세포 (iPSC)일 수 있다.
일부 예에서, 추가적 치료제는 대상체에게 항진균제를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 예에서, 항진균제는 진균의 성장을 억제하는 활성제를 포함한다. 일부 예에서, 항진균제는 진균을 사멸시키는 활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항진균제는 폴리엔, 아졸, 에키노칸딘, 플루시토신, 알릴아민, 톨나프테이트, 또는 그리세오풀빈, 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 실시형태에서, 아졸은 트리아졸, 이미다졸, 클로트리마졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 터코나졸, 옥시코나졸, 미코나졸, 에코나졸, 티오코나졸, 보리코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 프라미코나졸, 라부코나졸, 또는 포사코나졸을 포함한다. 일부 다른 실시형태에서, 폴리엔은 암포테리신 B, 니스타틴, 또는 나타마이신을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 에키노칸딘은 카스포푼진, 아니둘라푼진, 또는 미카푼진을 포함한다. 다양한 다른 실시형태에서, 알릴아민은 나프티핀 또는 터비나핀을 포함한다.
약학 조성물
본 명세서에서 사용되는, 약학 조성물은 다른 화학적 성분 (즉, 약학적으로 허용되는 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁제, 풍미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 가습제, 가소제, 안정화제, 침투 증강제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 이의 하나 이상의 조합과, 치료제의 혼합물을 지칭한다. 경우에 따라서, 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 둘 이상의 치료제 (예를 들어, 하나 이상의 치료제 및 하나 이상의 첨가제)를 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 치료 방법 또는 용도의 실시에서, 본 명세서에 기술된 치료제의 치료적 유효량은 약학 조성물로, 치료하려는 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어, 염증성 질환, 섬유협착성 질환, 및/또는 섬유성 질환을 갖는 포유동물에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다. 치료적 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 치료제의 역가 및 다른 인자에 의존하여 광범위하게 다양할 수 있다. 치료제는 혼합물의 성분으로서 하나 이상의 치료제와 병용하거나 또는 단독으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술되는 약학 제제는 대상체에게, 제한없이 정맥내, 동맥내, 경구, 비경구, 구강, 국소, 경피, 직장, 근육내 , 피하, 골강내, 경점막, 흡입, 또는 복강내 투여 경로를 포함하는, 적절한 투여 경로를 통해서 투여된다. 본 명세서에 기술되는 약학 제제는 제한없이 수성 액상 분산액, 자기-유화 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고형 제형, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 고속 용해 제제, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동식 방출 제제, 다입자 제제, 및 혼합 즉시 및 제어 방출 제제를 포함한다.
치료제를 포함하는 약학 조성물은 통상의 방식, 예컨대, 오직 예로서, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 또는 압착 공정을 통해서 제조된다.
약학 조성물은 적어도 활성 성분으로서 치료제를 유리-산 또는 유리-염기 형태로, 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 방법 및 약학 조성물은 N-옥시드 (적절하면), 결정질 형태, 비정형 상태를 비롯하여, 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 활성 대사산물의 사용을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 약학적으로 허용되는 용매 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화물 형태로 또는 비용매화물 형태로 존재한다. 치료제의 용매화물 형태는 또한 본 명세서에 개시된 것으로 간주된다.
일부 실시형태에서, 치료제는 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본 명세서에 제시된 작용제의 범주 내에 포함된다. 이와 같이, 치료제 또는 이의 염은 호변이성질 현상을 나타낼 수 있어서 2개 원자 간 수소 원자를 교환하여 상호전환을 용이하게 할 수 있는 2개 화학적 화합물이, 이들 중 어느 하나와 공유 결합을 형성하는 것을 이해해야 한다. 호변이성제 화합물은 서로 이동 평형으로 존재하므로, 그들은 동일한 화합물의 상이한 이성질체 형태로서 간주될 수 있다.
일부 실시형태에서, 치료제는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로서 존재한다. 본 명세서에 개시된 작용제는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 에피머 형태를 비롯하여 이의 혼합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 치료제는 프로드러그로서 제조될 수 있다. "프로드러그"는 생체내에서 부모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 프로드러그는 종종 유용한데, 일부 상황에서, 그들이 부모 약물에 비해 투여하는 것이 더 쉬울 수 있기 때문이다. 그들은 예를 들어, 부모는 그렇지 않지만, 경구 투여를 통해 생체이용가능할 수 있다. 프로드러그는 또한 부모 약물에 비해서 약학 조성물에서 개선된 가용성을 가질 수 있다. 제한없이, 프로드러그의 예는 에스테르 ("프로드러그")로서 투여되어서 수-가용성이 이동성에 유해한 세포막을 통한 전달은 촉진시키지만 그 이후에 수-가용성이 유익한 세포 내부에 있으면, 카르복실산, 활성 독립체로 대사적으로 가수분해되는, 본 명세서에 기술된 치료제일 수 있다. 프로드러그의 추가 예는 펩티드가 활성 모이어티를 드러내도록 대사되는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있다. 일정 실시형태에서, 생체 내 투여 시에, 프로드러그는 치료제의 생물학적으로, 약학적으로, 또는 치료적으로 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 일정 실시형태에서, 프로드러그는 생물학적으로, 약학적으로 또는 치료적으로 활성인 형태의 치료제로 하나 이상의 단계 또는 공정을 통해서 효소적으로 대사된다.
프로드러그가 본 명세서에 기재된 바와 같은 작용제를 생성하도록 생체내에서 대사되는, 치료제의 프로드러그 형태는 청구항의 범주 내에 포함된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 작용제를 생성하도록 프로드러그가 생체내에서 대사되는, 본 명세서에 기술된 치료제의 프로드러그 형태는 청구항의 범주 내에 포함된다. 일부 경우에, 본 명세서에 기술된 치료제의 일부는 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그일 수 있다. 본 명세서에 기술된 일부 실시형태에서, 히드라존은 생체내에서 대사되어 치료제를 생성시킨다.
일정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되느 조성물은 미생물 활성을 억제하기 위한 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은-함유 물질 예컨대 메르펜 및 티오머살; 안정화된 염소 디옥시드; 및 4차 암모늄 화합물 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 제제는 항산화제, 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반 안정화제로부터 이득을 얻는다. 이러한 안정화제의 예는 제한없이, (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리솔베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v 폴리솔베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 술페이트, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온 예컨대 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 기술된 약학 조성물은 제한없이, 수성 경구 분산액, 액상, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 고형 경구 제형, 에어로졸, 제어 방출 제제, 고속 용융 제제, 발포제제, 동결건조 제제, 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동식 방출 제제, 다입자 제제, 및 혼합 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함하는, 임의의 적합한 제형으로 제제화된다. 일 양태에서, 본 명세서에 기술된 바와 같은 치료제, 예를 들어, 치료제는 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 약학 조성물로 제제화된다. 일 양태에서, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사에 적합한 제제는 생리적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예는 물 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 이의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 코팅제, 예컨대 레시틴의 사용에 의해서, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해서, 그리고 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 피하 주사에 적합한 제제는 또한 첨가제 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 함유한다. 미생물 성장의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산 등을 통해 보장될 수 있다. 일부 경우에 등장화제, 예컨대 당류 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직하다. 주사용 약학 형태의 장기간 흡수는 흡수 지연제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 일어날 수 있다.
정맥내 주사 또는 점적 또는 주입의 경우에, 본 명세서에 기술된 치료제는 수성 용액, 바람직하게 생리적으로 상용성인 완충액 예컨대 행크액, 링거액, 또는 생리적 염수 완충액으로 제제화된다. 경점막 투여의 경우에, 투과하려는 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 당분야에 공지되어 있다. 다른 비경구 주사의 경우에, 적절한 제제는 바람직하게 생리적으로 상용성인 완충액 또는 부형제와의 수성 또는 비수성 용액을 포함한다. 이러한 부형제는 공지되어 있다.
비경구 주사는 볼러스 주사 또는 연속 주입을 포함할 수 있다. 주사용 제제는 단위 제형, 예를 들어, 앰풀 또는 다수-용량 용기에, 보존제를 첨가하여, 존재될 수 있다. 본 명세서에 기술된 약학 조성물은 멸균 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중 유화액으로서 비경구 주사에 적합한 형태일 수 있고, 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제같은 제형제를 함유할 수 있다. 일 양태에서, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어, 멸균 무-발열원 물과 구성을 위한 분말 형태이다.
흡입 투여를 위해서, 치료제는 에어로졸, 미스트 또는 분말로서 사용을 위해 제제화된다. 본 명세서에 기술된 약학 조성물은 통상적으로, 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용과 함께, 가압 팩 또는 네뷸라제로부터 에어로졸 스프레이 존재 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 캡슐 및 카트리지, 예컨대 예로서, 흡입기 또는 취입기에서 사용을 위한 젤라틴이 본 명세서에 기술된 치료제 및 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제제화될 수 있다.
대표적인 비내 제제는 예를 들어, 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호에 기술된다. 치료제를 포함하는 제제는 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 플루오로카본, 및/또는 당분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 적용하는, 염수 중 용액으로서 제조된다. 예를 들어, [Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)] 참조한다. 바람직하게, 이들 조성물 및 제제는 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 성분으로 제조된다. 이들 성분은 코 제형의 제조에서 당업자에게 공지되어 있고 이들 중 일부는 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005]에서 확인할 수 있다. 적합한 담체의 선택은 바람직한 코 제형의 정확한 성질, 예를 들어, 용액, 현탁액, 연고, 또는 겔에 의존적이다. 코 제형은 일반적으로 활성 성분이외에도 대량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분 예컨대 pH 조정제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충제 및 다른 가용화제 및 가용화제가 경우에 따라 존재한다. 바람직하게, 코 제형은 코 분비물과 등장성이어야 한다.
경구 사용을 위한 약학 조제물은 하나 이상의 고형 부형제와 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치료제를 혼합하고, 경우에 따라 최종 혼합물을 분쇄하고, 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해 바람직하다면, 적합한 보조제를 첨가한 후에, 과립 혼합물을 가공하여 수득된다. 적합한 부형제는 예를 들어, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 솔비톨; 셀룰로스 조제물 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 또는 기타 예컨대: 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈) 또는 칼슘 포스페이트를 포함하는, 당류같은 충전제를 포함한다. 바람직하다면, 붕해제, 예컨대 가교 크로스카르멜로스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염 예컨대 나트륨 알기네이트가 첨가된다. 일부 실시형태에서, 염료 또는 안료가 활성 치료제 용량의 상이한 조합을 특징규명하고 확인하기 위해서 정제 또는 당의정 코팅부에 첨가된다.
일부 실시형태에서, 치료제의 약학 제제는 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 솔비톨로 제조된 연질, 밀봉 캡슐을 비롯하여, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 캡슐을 포함하여, 캡슐의 형태로 존재한다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 경우에 따라, 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 연질 캡슐에서, 활성 치료제는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁된다. 일부 실시형태에서, 안정화제가 첨가된다. 캡슐은 예를 들어, 캡슐의 내부에 치료제의 제제의 대량 블렌드를 위치시켜서, 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제제 (비-수성 현탁액 및 용액)는 연질 젤라틴 캡슐에 위치된다. 다른 실시형태에서, 제제는 표준 젤라틴 캡슐 또는 비-젤라틴 캡슐 예컨대 HPMC 포함 캡슐에 위치된다. 다른 실시형태에서, 제제는 스프링클 캡슐에 위치되고, 여기서 캡슐은 전체를 삼키거나 또는 복용 전에 캡슐을 개봉하여 내용물을 음식에 뿌린다.
경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 용량이다. 일 양태에서, 고형 경구 제형은 하기 중 하나 이상과 치료제를 혼합하여 제조된다: 항산화제, 풍미제, 및 담체 재료 예컨대 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 및 희석제. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 고형 제형은 정제 (현탁 정제, 고속-용융 정제, 물어서-붕해되는 정제, 신속-붕해 정제, 발포정, 또는 카플렛 포함), 알약, 분말, 캡슐, 고체 분산액, 고체 용액, 생체침식성 제형, 제어 방출 제제, 박동식 방출 제형, 다입자 제형, 비드, 펠렛, 과립의 형태이다. 다른 실시형태에서, 약학 제제는 분말 형태이다. 압착 정제는 상기 기술된 제제의 대량 블렌드를 압축시켜 제조되는 고형 제형이다. 다양한 실시형태에서, 정제는 하나 이상의 풍미제를 포함할 것이다. 다른 실시형태에서, 정제는 최종 압착 정제 주변에 필름을 포함할 것이다. 일부 실시형태에서, 필름 코팅부는 제제로부터 치료제의 지연 방출을 제공할 수 있다. 다른 실시형태에서, 필름 코팅부는 환자 순응성을 보조한다 (예를 들어, Opadry® 코팅부 또는 당 코팅부). Opadry® 를 포함하는 필름 코팅부는 전형적으로 정제 중량의 약 1% 내지 약 3% 범위이다. 일부 실시형태에서, 고형 제형, 예를 들어, 정제, 발포정, 및 캡슐은 대량 블렌드 조성물을 형성하도록 하나 이상의 약학 부형제와 치료제의 입자를 혼합하여 제조된다. 대량 블렌드는 쉽게 균등하게 효과적인 단위 제형, 예컨대, 정제, 알약, 및 캡슐로 세분된다. 일부 실시형태에서, 개별 단위 제형은 필름 코팅부를 포함한다. 이들 제제는 통상의 제제화 기술을 통해 제조된다.
다른 양태에서, 제형은 미세캡슐화된 제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 상용성 재료가 미세캡슐화 재료에 존재한다. 예시적인 재료는 제한없이, pH 개질제, 침식 촉진제, 소포제, 항산화제, 풍미제, 및 담체 재료 예컨대 결합제, 현탁제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 및 희석제를 포함한다. 예시적으로 유용한 미세캡슐화 재료는 제한없이 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (HPC) 예컨대 Klucel® 또는 Nisso HPC, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 에테르 (L-HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르 (HPMC) 예컨대 Seppifilm-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®-E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, 및 Benecel MP843, 메틸셀룰로스 중합체 예컨대 Methocel®-A, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 Aqoat (HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 Metolose®, 에틸셀룰로스 (EC) 및 이의 혼합물 예컨대 E461, Ethocel®, Aqualon®-EC, Surelease®, 폴리비닐 알콜 (PVA) 예컨대 Opadry AMB, 히드록시에틸셀룰로스 예컨대 Natrosol®, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스의 염 (CMC) 예컨대 Aqualon®-CMC, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 공-중합체 예컨대 Kollicoat IR®, 모노글리세리드 (Myverol), 트리글리세리드 (KLX), 폴리에틸렌 글리콜, 개질된 음식 전분, 아크릴계 중합체 및 아크릴계 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물 예컨대 Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, 및 Eudragit® NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름 예컨대 HPMC 및 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린, 및 이들 재료의 혼합물을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 제제 제형ㅎ은 경우에 따라 제한없이 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산액, 유화제, 용액, 엘릭시르, 겔, 및 시럽을 포함한 군으로부터 선택되는 수성 현탁액이다. 예를 들어, [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]을 참조한다. 치료제 이외에도, 액상 제형은 경우에 따라 첨가제, 예컨대: (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 적어도 하나의 보존제, (e) 증점제, (f) 적어도 하나의 감미제, (g) 적어도 하나의 풍미제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 수성 분산액은 결정-형성 억제제를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 약학 제제는 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS)이다. 유화액은 일반적으로 액적의 형태로서, 다른 것 중의 하나의 비혼화성 층의 분산액이다. 일반적으로 유화액은 강력한 기계적 분산을 통해 생성된다. 유화액 또는 미세유화액과 반대로, SEDDS는 임의의 외부의 기계적 분산 또는 교반없이 과량의 물을 첨가했을 때 자발적으로 유화액을 형성한다. SEDDS의 장점은 오직 부드러운 혼합만이 용액 전반에 액적을 분포시키는데 요구된다는 것이다. 추가로, 경우에 따라 물 또는 수성층이 투여 직전에 첨가되는데, 이것은 불안정하거나 또는 소수성인 활성 성분의 안정성을 보장한다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달을 위해 효과적인 전달 시스템을 제공한다. 일부 실시형태에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률의 개선을 제공한다. 자가-유화 제형을 제조하는 방법은 제한없이, 예를 들어, 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호, 및 제6,960,563호를 제공한다.
치료제를 포함하는 구강 제제는 당분야에 공지된 다양한 제제를 사용해 투여된다. 예를 들어, 이러한 제제는 제한없이, 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호, 및 제5,739,136호를 포함한다. 또한, 본 명세서에 기술된 구강 제형은 구강 점막에 제형을 부착시키기 위해 제공되는 생체침식성 (가수분해성) 중합성 담체를 더 포함할 수 있다. 구강 또는 설하 투여를 위해서, 조성물은 통상의 방식으로 제제화되는 정제, 로젠지, 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
정맥내 주사를 위해서, 치료제는 경우에 따라 수성 용액, 바람직하게 생리적 상용성 완충액 예컨대 행크 용액, 링커액, 또는 생리적 염수 완충액 중에 제제화된다. 경점막 투여를 위해서, 투과하려는 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 다른 비경구 주사 경우에, 적절한 제제는 바람직하게 생리적으로 상용성인 완충제 또는 부형제와 함께 수성 또는 비수성 용액을 포함한다.
비경구 주사는 경우에 따라 볼러스 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 주사용 제제는 경우에 따라 단위 제형, 예를 들어, 보존제가 첨가된, 앰풀 또는 다수 용량 용기로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 약학 조성물은 멸균 현탁액, 용액 또는 오일 또는 수성 비히클 중 유화제로서 비경구 주사에 적합한 형태이고, 제형제 예컨대 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제를 함유한다. 비경구 투여용 약학 제제는 수 가용성 형태로 경동맥체의 활성을 조절하는 작용제의 수용액을 포함한다. 추가로, 경동맥체의 활성을 조절하는 작용제의 현탁액은 경우에 따라 적절하면, 예를 들어, 오일 주사 현탁액으로서 제조된다.
통상의 제제화 기술은 예를 들어, 다음 방법 중 하나 또는 조합을 포함한다: (1) 건조 혼합, (2) 직접 압착, (3) 밀링, (4) 건조 또는 비-수성 과립화, (5) 습식 과립화, 또는 (6) 융합, 다른 방법은 예를 들어, 스프레이 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 스프레이 건조 또는 코팅 (예를 들어, 워스터 코팅), 접선 코팅, 탑 스프레이, 타정, 압출 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에서 사용에 적합한 담체는 제한없이, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드 이산화규소, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 말토덱스트란, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 나트륨 카세이네이트, 대두 레시틴, 염화나트륨, 트리칼슘 포스페이트, 디칼륨 포스페이트, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 디글리세리드, 호화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에서 사용에 적합한 충전제는 제한없이, 락토스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트로스, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 호화 전분, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 (HPMCAS), 수크로스, 자일리톨, 락티톨, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에 사용을 위해 적합한 붕해제는 제한없이, 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 호화 전분, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트, 셀룰로스 예컨대 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교 크로스카르멜로스, 가교 전분 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교 중합체 예컨대 크로스포비돈, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트, 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 조합 전분 중 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함한다.
결합제는 고형 경구 제형 제제에 응집성을 부여한다: 분말 충전 캡슐 제제의 경우에, 그들은 연질 또는 경질 쉘 캡슐로 충전될 수 있는 플러그 형성을 보조하고 정제 제제의 경우에 그들은 압착 후 정제가 온전하게 남아있는 것을 보장하고 압착 또는 충전 단계 전에 블렌드 균일성을 확인하게 돕는다. 본 명세서에 기술된 고형 제형 내 결합제로서 사용에 적합한 재료는 제한없이, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 및 미세결정질 셀룰로스, 미세결정질 덱스트로스, 아밀로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 호화 전분, 트라가칸트, 덱스트란, 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 천연 또는 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 가티 검, 이사폴 껍질 조각, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 낙엽송 아라보갈락탄, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알기네이트 등을 포함한다.
일반적으로, 20-70%의 결합제 수준이 분말-충전된 젤라틴 캡슐 제제에 사용된다. 정제 제제 중 결합제 사용 수준은 직접 압착, 습식 과립화, 롤링 압착, 또는 그 자체로 중간 결합제로서 작용할 수 있는 충전제같은 다른 부형제의 사용 여부에 따라 다양하다. 정제 제제 중 최대 70%의 결합제 수준이 일반적이다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에서 사용에 적합한 윤활제 또는 활택제는 제한없이, 스테아르산, 칼슘 히드록시드, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 퓨머레이트, 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 염, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 스테아르산, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 왁스, Stearowet®, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜 예컨대 Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, 프로필렌 글리콜, 나트륨 올레에이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에서 사용에 적합한 희석제는 제한없이, 당류 (락토스, 수크로스, 및 덱스트로스 포함), 폴리사카라이드 (덱스트레이트 및 말토덱스트란 포함), 폴리올 (만니톨, 자일리톨, 및 솔비톨 포함), 시클로덱스트린 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에 사용에 적합한 습윤제는 예를 들어, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 4차 암모늄 화합물 (예를 들어, Polyquat 10®), 나트륨 올레에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에서 사용에 적합한 계면활성제는 예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트, 솔비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리솔베이트, 폴락소머, 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 예를 들어, Pluronic® (BASF) 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에서 사용에 적합한 현탁제는 제한없이, 폴리비닐피롤리돈, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 또는 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 가질 수 있는 폴리에틸렌 글리콜, 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 (S630), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 폴리솔베이트-80, 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 검, 예컨대, 예를 들어, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 구아르 검, 잔탄 검 포함 잔탄, 당류, 셀룰로식, 예컨대, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리솔베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화 솔비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 솔비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에서 사용에 적합한 항산화제는 예를 들어, 예를 들어, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 나트륨 아스코르베이트, 및 토코페롤을 포함한다.
본 명세서에 기술된 고형 제형에서 사용되는 첨가제 간에 중복이 고려가능하다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 상기 열거된 첨가제는 단지 예로서 간주되어야 하고, 본 명세서에 기술된 약학 조성물의 고형 제형에 포함될 수 있는 첨가제의 유형을 제한하는 것이 아니다. 이러한 첨가제의 양은 바람직한 특정 성질에 따라서, 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
다양한 실시형태에서, 하나 이상의 부형제 및 치료제의 입자는 건조 블렌딩되고 덩어리, 예컨대, 경구 투여 후, 약 30분 미만, 약 35분 미만, 약 40분 미만, 약 45분 미만, 약 50분 미만, 약 55분 미만, 또는 약 60분 미만 이내에 실질적으로 붕해되어서, 위장 유체로 제제를 방출하는 약학 조성물을 제공하기에 충분한 경도를 갖는 정제로 압착된다.
다른 실시형태에서, 치료제를 포함하는 분말은 하나 이상의 약학 부형제 및 풍미제를 포함하도록 제제화된다. 이러한 분말은 예를 들어, 대량 블렌드 조성물을 형성하도록 치료제 및 선택적 약학 부형제를 혼합하여 제조된다. 추가 실시형태는 또한 현탁제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이러한 대량 블렌드는 단위 제형 패키징 또는 다수-용량 패키징 유닛으로 균일하게 세분된다.
여전히 다른 실시형태에서, 발포 분말이 또한 제조된다. 발포성 염이 경구 투여를 위해 물에 약물을 분산시키는데 사용되었다.
일부 실시형태에서, 약학 제형은 치료제의 제어 방출을 제공하도록 제제화된다. 제어 방출은 연장된 시간 기간 동안 바람직한 프로파일에 따라서 도입된 제형으로부터 치료제의 방출을 의미한다. 제어 방출 프로파일은 예를 들어, 지속 방출, 장기간 방출, 박동식 방출, 지연 방출 프로파일을 포함한다. 즉시 방출 조성물과 대조적으로, 제어 방출 조성물은 사전결정된 프로파일에 따라서 장기간 동안 대상체에게 작용제의 전달을 허용한다. 이러한 방출 속도는 연장된 시간 기간 동안 작용제의 치료적 유효 수준을 제공할 수 있어서 통상의 신속 방출 제형과 비교하여 부작용을 최소화하면 장기간의 약리적 반응을 제공한다. 이러한 장기간의 반응은 상응하는 단시간 작용하는, 즉시 방출 조제물로 획득되지 않는 많은 고유한 이득을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 고형 제형은 장용성 코팅의 지연 방출 경구 제형으로서, 소장 또는 대장에서 방출에 영향을 미치는 장용성 코팅을 이용하는 본 명세서에 기술된 약학 조성물의 경구 제형으로서 제제화된다. 일 양태에서, 장용성 코팅 제형은 그 자체로 코팅되거나 또는 코팅되지 않은, 활성 성분 및 /또는 다른 조성물 성분의 과립, 분말, 펠렛, 비드 또는 입자를 함유하는 압착 또는 몰딩 또는 압출 정제/몰드 (코팅 또는 비코팅)이다. 일 양태에서, 장용성 코팅 경구 제형은 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 치료제를 포함하는, 펠렛, 비드, 또는 과립을 함유하는 캡슐의 형태이다.
임의의 코팅은 장용성 코팅이 약 5 이하의 pH인 위장 유체에서 용해되지 않지만, pH 약 5 이상에서 용해되도록 충분한 두께로 도포되어야 한다. 코팅은 전형적으로 임의의 하기에서 선택된다: 셀락 - 이 코팅은 pH >7의 매질에서 용해된다; 아크릴계 중합체 - 적합한 아크릴계 중합체의 예는 메타크릴산 공중합체 및 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. Eudragit 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE (Rohm Pharma)는 유기 용매, 수성 분산액, 또는 건조 분말에서 가용화되어 이용가능하다. Eudragit 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관에서 불용성이지만 투과성이어서 주로 결장 표적화에 사용된다. Eudragit 시리즈 E는 위에서 용해된다. Eudragit 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이고 장에서 용해된다; 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP) - PVAP는 pH >5에서 용해되고, 수증기 및 위 유체에 훨씬 덜 투과성이다. 통상의 코팅 기술 예컨대 스프레이 또는 팬 코팅이 코팅을 도포하는데 적용된다. 코팅 두께는 장관 내 국소 전달의 바람직한 부위에 도달할 때까지 경구 제형이 온전하게 남아있도록 보장하기 충분해야만 한다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 제형은 박동식 제형을 사용해 전달된다. 박동식 제형은 제어된 지연 시간 이후 사전정해진 시점에 또는 특별한 부위에서 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공할 수 있다. 예시적인 박동식 제형 및 그들 제조 방법은 미국 특허 제5,011,692호, 제5,017,381호, 제5,229,135호, 제5,840,329호 및 제5,837,284호에 개시된다. 일 실시형태에서, 박동식 제형은 각각이 본 명세서에 기술된 제제를 포함하는 적어도 2개 그룹의 입자 (즉, 다입자)를 포함한다. 제1 그룹의 입자는 포유동물에 의해 섭취 시 치료제의 실질적으로 즉각적인 용량을 제공한다. 제1 그룹의 입자는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 코팅 및/또는 밀봉부를 포함한다. 일 양태에서, 제2 그룹의 입자는 코팅된 입자를 포함한다. 제2 그룹의 입자 상의 코팅은 제2 용량의 방출 전에 섭취 후 약 2시간 내지 약 7시간의 지연을 제공한다. 약학 조성물에 적합한 코팅은 본 명세서에 기술되거나 또는 당분야에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 약학 제제는 대상체에 경구 투여를 위한 적어도 하나의 분산제 또는 현탁제 및 치료제의 입자를 포함하는 것이 제공된다. 제제는 현탁용 과립 및/또는 분말일 수 있고, 물과 혼합 시, 실질적으로 균일한 현탁액이 수득된다.
일부 실시형태에서, 제어 방출을 위해 제제화되는 입자는 겔 또는 팻치 또는 상처 드레싱에 도입된다.
일 양태에서, 세척액으로서 국소 투여용 및/또는 경구 투여용 액상 제제 제형은 제한없이, 약학적으로 허용되는 수성 경구 분산액, 유화액, 용액, 엘릭시르, 겔, 및 시럽을 포함한 군으로부터 선택되는 수성 현탁액의 형태이다. 예를 들어, [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]을 참조한다. 치료제의 입자이외에도, 액상 제형은 첨가제, 예컨대: (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 적어도 하나의 보존제, (e) 증점제, (f) 적어도 하나의 감미제, 및 (g) 적어도 하나의 풍미제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 수성 분산액은 결정질 억제제를 더 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 액상 제제는 또한 당분야에서 통용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제를 포함한다. 예시적인 유화제는 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도큐세이트, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 오일, 예컨대 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참깨유, 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨린 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.
더 나아가서, 약학 조성물은 경우에 따라서, 산 예컨대 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 및 염산; 염기 예컨대 나트륨 히드록시드, 나트륨 포스페이트, 나트륨 보레이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트 및 tris-히드록시메틸아미노메탄; 및 완충제 예컨대 시트레이트/덱스트로스, 나트륨 바이카보네이트 및 암모늄 클로라이드를 포함하는, 하나 이상의 pH 조정제 또는 완충제를 포함한다. 이러한 산, 염기, 및 완충제는 허용되는 범위로 조성물의 pH를 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.
추가로, 약학 조성물은 경우에 따라서, 허용되는 범위로 조성물의 삼투질 농도를 가져오는데 필요한 양으로 하나 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 술페이트, 티오술페이트 또는 바이술파이트 음이온을 갖는 것들을 포함하고; 적합한 염은 염화나트륨, 칼륨 클로라이드, 나트륨 티오술페이트, 나트륨 바이술파이트 및 암모늄 술페이트를 포함한다.
다른 약학 조성물은 경우에 따라 미생물 활성을 억제하기 위해 하나 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은-함유 물질 예컨대 메르펜 및 티오머살; 안정화된 염소 디옥시드; 및 4차 암모늄 화합물 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 수성 현탁액 및 분산액은 적어도 4시간 동안, [USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005 edition, chapter 905)]에 정의된 바와 같이, 균질한 상태로 남아있는다. 일 실시형태에서, 수성 현탁액은 1분 미만으로 지속되는 물리적 교반을 통해서 균질한 현탁액으로 재현탁된다. 여전히 다른 실시형태에서, 균질한 수성 분산액을 유지하는데 교반이 필요하지 않다.
수성 현탁액 및 분산액에 사용을 위한 붕해제의 예는 제한없이 전분, 예를 들어, 천연 전분 예컨대 옥수수 전분 또는 감자 전분, 호화 전분, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 셀룰로스 예컨대 메틸결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 또는 가교 셀룰로스, 예컨대 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 가교 카르복시메틸셀룰로스, 또는 가교 크로스카르멜로스; 가교 전분 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 가교 중합체 예컨대 크로스포비돈; 가교 폴리비닐피롤리돈; 알기네이트 예컨대 알긴산 또는 알긴산의 염 예컨대 나트륨 알기네이트; 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트; 나트륨 전분 글리콜레이트; 벤토나이트; 천연 스폰지; 계면활성제; 수지 예컨대 양이온-교환 수지; 시트러스 펄프; 나트륨 라우릴 술페이트; 조합 전분 중 나트륨 라우릴 술페이트 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 분산제는 예를 들어, 친수성 중합체, 전해질, Tween® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈, 및 탄수화물-기반 분산제 예컨대, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 에테르, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알콜 (PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드와 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체 (틸록사폴로도 공지됨), 폴록사머; 및 폴록사민을 포함한다. 다른 실시형태에서, 분산제는 하기 작용제 중 하나를 포함하지 않는 군으로부터 선택된다: 친수성 중합체; 전해질; Tween® 60 또는 80; PEG; 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 에테르; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 에테르; 카르복시메틸셀룰로스 나트륨; 메틸셀룰로스; 히드록시에틸셀룰로스; 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 스테아레이트; 비결정질 셀룰로스; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 트리에탄올아민; 폴리비닐 알콜 (PVA); 에틸렌 옥시드 및 포름알데히드와 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체; 폴록사머; 또는 폴록사민.
본 명세서에 기술된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 습윤제는 제한없이 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 시판 Tweens® 예컨대 예를 들어, Tween 20® 및 Tween 80®, 및 폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 솔비탄 모노올레에이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 나트륨 올레에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS, 나트륨 타우로콜레이트, 시메티콘, 포스포티딜콜린 등을 포함한다.
본 명세서에 기술된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 보존제는 예를 들어, 칼륨 솔베이트, 파라벤 (예를 들어, 메틸파라벤 및 프로필파라벤), 벤조산 및 이의 염, 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르 예컨대 부틸파라벤, 알콜 예컨대 에틸 알콜 또는 벤질 알콜, 페놀계 화합물 예컨대 페놀, 또는 4차 화합물 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 보존제는 미생물 성장을 억제하기에 충분한 농도로 제형에 도입된다.
본 명세서에 기술된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 증점제는 증점제는 제한없이 메틸 셀룰로스, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, Plasdon® S-630, 카르보머, 폴리비닐 알콜, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및 이들의 조합을 포함한다. 증점제의 농도는 선택된 작용제 및 바람직한 점도에 의존적일 것이다.
본 명세서에 기술된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 감미제의 예는 예를 들어, 아카시아 시럽, 아세술팜 K, 알리탐, 아스파탐, 초콜렛, 시나몬, 시트러스, 코코아, 시클라메이트, 덱스트로스, 프룩토스, 생각, 글리시레티네이트, 글리시리자 (감초) 시럽, 모노암모늄 글리리지네이트 (MagnaSweet®), 말리톨, 만니톨, 멘톨, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, Prosweet® Powder, 사카린, 솔비톨, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 나트륨 사카린, 사카린, 아스파탐, 아세술팜 칼륨, 만니톨, 수크랄로스, 타가토스, 타우마틴, 바닐라, 자일리톨, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료제는 경피 제형으로서 제조된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 경피 제제는 적어도 3개 성분: (1) 치료제; (2) 침투 증진제; 및 (3) 선택적 수성 보조제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 경피 제제는 추가 성분 예컨대 제한없이 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 경피 제제는 팻치 또는 상처 드레싱으로 제공된다. 일부 실시형태에서, 경피 제제는 피부로부터 경피 제제의 제거를 방치하고 흡착을 증가시키기 위해서 직물 또는 비-직물 지지 재료를 더 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 경피 제제는 피부로 확산을 촉진하기 위해서 포화 또는 초포화 상태를 유지할 수 있다.
일 양태에서, 본 명세서에 기술된 치료제의 경피 투여에 적합한 제제는 경피 전달 장치 및 경피 전달 팻치를 적용하고 중합체 또는 점착제에 용해 및/또는 용해된, 친지성 유화액 또는 완충, 수성 용액일 수 있다. 일 양태에서, 이러한 팻치는 약학제의 연속, 박동식, 또는 주문형 전달을 위해 구성된다. 여전히 또한, 본 명세서에 기술된 치료제의 경피 전달은 이온삼투 팻치 등을 통해 수행될 수 있다. 일 양태에서, 경피 팻치는 치료제의 제어 전달을 제공한다. 일 양태에서, 경피 장치는 지지 부재, 경우에 따라 담체와 치료제를 함유하는 저장소, 경우에 따라 장기간 동안 제어되고 사전결정된 속도로 숙주의 피부로 치료제를 전달하기 위한 속조 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
추가 실시형태에서, 국소 제제는 겔 제제 (예를 들어, 피부에 부착되는 겔 팻치)를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 겔 조성물은 신체와 접촉시 겔을 형성하는 임의 중합체를 포함한다 (예를 들어, 히알루론산, 플루로닉 중합체, 폴리(락틱-코-글리콜산 (PLGA)-기반 중합체 등을 포함한 겔 제제). 조성물의 일부 형태에서, 제제는 저-용융 왁스 예컨대 제한없이, 경우에 따라 먼저 용융되는 코코아 버터와 조합하여, 지방산 글리세리드의 혼합물을 포함한다. 경우에 따라, 제제는 가습제를 더 포함한다.
일정 실시형태에서, 약학 치료제를 위한 전달 시스템이 예를 들어, 리포솜 및 유화액에 적용될 수 있다. 일정 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 조성물은 또한 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 카르보머 (아크릴산 중합체), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카르보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 나트륨 알기네이트 및 덱스트란으로부터 선택되는 점막부착성 중합체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 치료제는 국소로 투여될 수 있고 다양한 국소 투여가능한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 의료 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화될 수 있다. 이러한 약학 치료제는 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
키트 및 조성물
조성물
본 명세서는 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형 또는 생물마커를 검출하는데 유용한 조성물을 개시한다. 본 명세서에 개시된 양태는 rs13001325, rs1420101, rs12479210, rs950880, rs13020553, rs13019081, rs12712141, rs2287037, rs1420102, rs12466380, rs1997467, rs1558619, rs1420088, rs12999364, rs4142132, rs12987977, rs11690443, rs1362350, rs12996505, rs873022, rs974389, rs3771177, rs3732129, rs17026974, rs6706844, rs13020793, rs11685480, rs1558622, rs10183388, rs12712135, rs10189711, rs11685424, rs10189202, rs10191914, rs11123918, rs1968171, rs6733174, rs59247511, rs1558620, rs1921622, rs12998521, rs13017455, rs1362349, rs11123923, rs10190555, rs1035127, rs17027087, rs2080289, rs4851570, rs17027060, rs12712145, rs1420098, rs3732123, rs2287034, rs3860444, rs3821203, rs56258475, rs2270298, rs4851006, rs6710885, rs1568681, rs2241117, rs17027037, rs2270297, rs6753717, rs3755274, rs17027071, rs6750020, rs17027006, rs11683700, rs2058622, rs4851007, rs3732126, rs1807782, rs12469506, rs4851575, rs3771172, rs11465633, rs1135354, rs1558627, rs55927292, rs3771171, rs13015714, rs2160202, rs55883125, rs2041740, rs1035130, rs1420103, rs67723747, rs6543116, rs55664618, rs4851005, rs17027056, rs1420089, rs62152661, rs1420095, rs56030066, rs62152714, rs17696376, rs12105808, rs78248680, rs56151044, rs62152662, rs17651485, rs3771170, rs11123926, rs76721133, rs4988955, rs9807962, rs9808453, rs13424006, rs11695627, rs3771166, rs10173193, rs11465575, rs4851566, rs9308857, rs1974675, rs6751967, rs3771162, rs56386507, rs1997466, rs12712140, 및/또는 rs1362348, 또는 이의 역방향 상보체를 포함하는 하나 이상의 IL181 위험 유전자형을 코딩하는 적어도 10 그러니 50 미만의 인접한 뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 조성물을 제공하고, 인접한 폴리뉴클레오티드 서열은 검출가능한 분자를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 검출가능한 분자는 형광단을 포함한다. 다른 실시형태에서, 폴리뉴클레오티드 서열은 소광제를 더 포함한다.
또한 본 명세서는 IL18R1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물을 개시하고, 항체 또는 항원-결합 단편은 검출가능한 분자를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 항체는 단일클론 항체, 키메라 항체, CDR-그라프트된 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 디술피드 연결 Fv, scFv, 단일 도메인 항체, 디아바디, 다중특이적 항체, 이중 특이적 항체, 항-이디오타입 항체, 또는 이중특이적 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 IgG 항체, IgM 항체, 및/또는 IgE 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 검출가능한 분자는 형광단을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 상자성 입자 (예를 들어, 비드)에 접합된다.
키트
본 명세서는 본 명세서에 개시된 유전자형 및/또는 생물마커를 검출하는데 유용한 키트를 개시한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키트는 대상체에서 질환 또는 병태를 진단 및/또는 치료하거나; 또는 본 명세서에 개시된 치료에 대해 환자를 선택하고/하거나 치료를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기술된 방법을 수행하는데 사용될 수 있는, 본 명세서에 기술된 조성물을 포함한다. 키트는 조성물 중 적어도 하나를 포함한, 재료 또는 성분의 조립체를 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 키트는 IBD의 치료를 위한, 약학 조성물을 포함하는 조성물을 함유한다. 다른 실시형태에서, 키트는 모든 대조군, 어세이를 수행하기 위한 설명서, 및 분석 및 결과 제시를 위해 필요한 임의의 소프트웨어를 포함하는, IBD를 검출하고 측정하기 위한 어세이를 수행하는데 필요하고/하거나 충분한 모든 성분을 함유한다.
일부 예에서, 본 명세서에 기술된 키트는 본 명세서에 기술된 표적 핵산 (예를 들어, IL18R1, IL18R1 SNP) 및/또는 단백질 (예를 들어, IL18R1)의 존재, 부재, 및/또는 품질을 검출하기 위한 본 명세서에 기술된 조성물을 포함하는 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기술된 혈청학적 마커의 존재, 부재, 및/또는 분량을 검출하기 위한 성분을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기술된 조성물 (예를 들어, 프라이머, 프로브, 항체)을 포함한다. 본 개시는 어세이 예컨대 효소-연결 면역흡착 어세이 (ELISA), 단일-분자 어레이 (Simoa), PCR, 및 qPCR에 적합한 키트를 제공한다. 키트에 구성된 성분의 정확한 성질은 이의 의도하는 목적에 의존적이다. 예를 들어, 일부 실시형태는 대상체에서 본 명세서에 개시된 질환 또는 병태 (예를 들어, IBD, CD, UC)를 치료하는 목적을 위해 구성된다. 일부 실시형태에서, 키트는 포유동물 대상체를 치료하는 목적을 위해 특히 구성된다. 일부 실시형태에서, 키트는 인간 대상체를 치료하려는 목적을 위해 특히 구성된다. 추가 실시형태에서, 키트는 대상체 예컨대 제한없이, 농장 동물, 가축, 및 실험실 동물을 치료하는, 수의사의 응용을 위해 구성된다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 개시된 것들같은 치료제에 대해 대상체를 선택하기 위해 구성된다. 일부 실시형태에서, 키트는 크론병, 염증성 장 질환, 또는 궤양성 대장염을 치료하기 위해 대상체를 선택하기 위해 구성된다.
일부 실시형태에서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체로부터 수득된 샘플에서 IL18R1 위험 유전자형을 검출하는데 사용된다. 일부 예에서, IL18R1 위험 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와의 연관 불평형인 SNP에서 선택되는 하나 이상의 SNP 및/또는 indel를 포함한다. 일부 예에서, SNP는 소수 대립유전자, 주요 대립유전자, 또는 핵염기의 삽입/결실일 수 있는 위험 대립유전자를 포함한다. 일부 예에서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 예에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 예에서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다. 일부 예에서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 예에서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 예에서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 예에서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 예에서, IL18R1 위험 유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15의 SNP 및/또는 indel. 일부 예에서, 상기 SNP 및/또는 indel 중 하나 이상이 검출되면 대상체는 IL18R1 위험 유전자형에에 대해 "양성"이다. 일부 예에서, 키트는 본 명세서에 기술된 IL18R1의 조절제 (예를 들어, IL18R1의 길항제)를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 일부 예에서, 대상체는 대상체가 IL18R1 위험 유전자형에 대해 "양성"으로 시험되면 IL18R1의 길항제가 투여된다. 일부 예에서, 상기 SNP 및/또는 indel 중 하나 이상이 검출되면, 대상체는 염증성 장 질환 (IBD, UC, CD)의 중등증 내지 중증 형태, 또는 IBD, UC, 또는 CD의 아형 (예를 들어, mrUC, 협착형 및/또는 관통형 질환, 항-TNF 비-반응 또는 반응 상실 등)으로 진단되거나, 또는 그것이 발병될 것으로 예측된다.
일부 예에서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체로부터 수득된 샘플에서 본 명세서에 기술된 cis 유전자 (예를 들어, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 4 (MAP4K4), 인터루킨 1 수용체 유사 1 (IL1RL1), 경막 단백질 182 (TMEM182), 및 인터루킨 18 수용체 부속 단백질 (IL18RAP) 등)로부터 발현된 유전자 발현 산물의 수준을 결정하는데 사용된다. 일부 예에서, 본 명세서에 기술된 키트를 사용해 검출된 유전자 발현 산물의 수준은 정상 개체에 비해 높다. 일부 예에서, 본 명세서에 기술된 키트를 사용해 검출된 유전자 발현 산물의 수준은 정상 개체에 비해 낮다. 일부 예에서, 대상체는 대상체가 유전자 발현 산물의 높거나 또는 낮은 발현을 가지면 IL18R1의 효현제가 투여된다. 일부 예에서, 하나 이상의 유전자 발현 산물이 검출되면, 대상체는 염증성 장 질환 (IBD, UC, CD)의 중등증 내지 중증 형태, 또는 IBD, UC, 또는 CD의 아형 (예를 들어, mrUC, 협착형 및/또는 관통형 질환, 항-TNF 비-반응 또는 반응 상실 등)으로 진단되거나, 또는 그것이 발병될 것으로 예측한다.
일부 예에서, 키트는 상기 기술된 하나 이상의 SNP 또는 indel 및 본 명세서에 기술된 cis 유전자로부터 발현된 하나 이상의 유전자 발현 산물 둘 모두를 검출하는데 사용된다. 일부 예에서, 대상체는 대상체가 유전자 발현 산물의 높거나 또는 낮은 발현을 갖고, IL18R1 위험 유전자형에 대해 "양성"으로 시험되면 IL18R1의 효현제가 투여된다. 일부 예에서, 하나 이상의 유전자 발현 산물의 높거나 또는 낮은 수준이 검출되고 대상체가 IL18R1 위험 유전자형에 대해 "양성"으로 시험되면, 대상체는 염증성 장 질환 (IBD, UC, CD)의 중등증 내지 중증 형태, 또는 IBD, UC, 또는 CD의 아형 (예를 들어, mrUC, 협착형 및/또는 관통형 질환, 항-TNF 비-반응 또는 반응 상실 등)으로 진단되거나, 또는 그것이 발병될 것으로 예측된다.
사용 설명서가 키트에 포함될 수 있다. 경우에 따라, 키트는 또한 다른 유용한 성분, 예컨대, 희석제, 완충제, 약학적으로 허용되는 담체, 시린지, 카테터, 도포기, 파이펫팅 또는 측량 도구, 붕대 재료 또는 다른 유용한 용품을 함유한다. 키트에 조립되는 재료 또는 성분은 그들 작동성 및 유용성을 보존하는 임의의 편리하고 적합한 방식으로 저장되어 실무자에게 제공될 수 있다. 예를 들어, 성분은 용해, 탈수, 또는 동결건조 형태일 수 있고; 그들은 실온, 냉장, 또는 냉동 온도에 제공될 수 있다. 성분은 전형적으로 적합한 패키징 재료(들)에 함유된다. 본 명세서에 적용된 바와 같이, 어구 "패키징 재료"는 키트의 내용물, 예컨대 조성물 등을 수용하는데 사용되는 하나 이상의 물리적 구조를 의미한다. 패키징 재료는 바람직하게 멸균, 무-오염 환경을 제공하도록, 충분히 공지된 방법으로 구성된다. 키트에 적용되는 패키징 재료는 치료 투여 및 유전자 발현 어세이에서 통상적으로 이용되는 것들이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "패키지"는 개별 키트 성분을 유지시킬 수 있는, 적합한 고형 매트릭스 또는 재료 예컨대 유리, 플라스틱, 종이, 호일 등을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 패키지는 약학 조성물의 적합한 분량을 함유시키는데 사용되는 유리 바이알 또는 사전충전 시린지일 수 있다. 패키징 재료는 키트 및 이의 성분의 내용물 및/또는 목적을 표시하는 외부 표지를 구비한다.
시스템
본 명세서는 일부 실시형태에서, 대상체에서 IL18R1의 특정 SNP를 검출하기 위한 시스템을 개시한다. 시스템은 제한없이 대상체가 특정 요법에 의한 치료에 적합한지 여부를 결정하기 위해서, 특정 CD 아형의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 본 개시에 기술된 방법을 구현하도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서는 대상체에서 IL18R1의 하나 이상의 SNP를 검출하기 위한 시스템을 개시하고, 시스템은 (a) 경우에 따라 컴퓨터 네트워크에 접속된, 컴퓨터 프로세싱 장치; 및 (b) 대상체 유래 샘플에서 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형의 표적 핵산 서열을 분석하기 위해 컴퓨터 프로세싱 장치에 의해 실행되는 소프트웨어 모듈을 포함한다. 일부 예에서, 하나 이상의 IL18R1 위험 유전자형은 rs13001325, rs1420101, rs12479210, rs950880, rs13020553, rs13019081, rs12712141, rs2287037, rs1420102, rs12466380, rs1997467, rs1558619, rs1420088, rs12999364, rs4142132, rs12987977, rs11690443, rs1362350, rs12996505, rs873022, rs974389, rs3771177, rs3732129, rs17026974, rs6706844, rs13020793, rs11685480, rs1558622, rs10183388, rs12712135, rs10189711, rs11685424, rs10189202, rs10191914, rs11123918, rs1968171, rs6733174, rs59247511, rs1558620, rs1921622, rs12998521, rs13017455, rs1362349, rs11123923, rs10190555, rs1035127, rs17027087, rs2080289, rs4851570, rs17027060, rs12712145, rs1420098, rs3732123, rs2287034, rs3860444, rs3821203, rs56258475, rs2270298, rs4851006, rs6710885, rs1568681, rs2241117, rs17027037, rs2270297, rs6753717, rs3755274, rs17027071, rs6750020, rs17027006, rs11683700, rs2058622, rs4851007, rs3732126, rs1807782, rs12469506, rs4851575, rs3771172, rs11465633, rs1135354, rs1558627, rs55927292, rs3771171, rs13015714, rs2160202, rs55883125, rs2041740, rs1035130, rs1420103, rs67723747, rs6543116, rs55664618, rs4851005, rs17027056, rs1420089, rs62152661, rs1420095, rs56030066, rs62152714, rs17696376, rs12105808, rs78248680, rs56151044, rs62152662, rs17651485, rs3771170, rs11123926, rs76721133, rs4988955, rs9807962, rs9808453, rs13424006, rs11695627, rs3771166, rs10173193, rs11465575, rs4851566, rs9308857, rs1974675, rs6751967, rs3771162, rs56386507, rs1997466, rs12712140, 및/또는 rs1362348, 또는 이와 연관 불평형인 SNP를 포함한다. 일부 예에서, 시스템은 중앙 프로세싱 유닛 (CPU), 메모리 (예를 들어, 랜덤 엑세스 메모리, 플래시 메모리), 전자 저장 유닛, 컴퓨터 프로그램, 하나 이상의 다른 시스템과 통신을 위한 통신 인터페이스, 및 이들의 임의 조합을 포함한다. 일부 예에서, 시스템은 컴퓨터 네트워크, 예를 들어, 인터넷, 인트라넷, 및/또는 인터넷, 전기통신 또는 데이터 네트워크와 통신하는 엑스트라넷에 커플링된다. 일부 실시형태에서, 시스템은 본 개시에 기술된 방법의 임의 양태에 관련한 정보 및 데이터를 저장하기 위한 저장 유닛을 포함한다. 시스템의 다양한 양태는 제품 또는 물품 또는 제조이다.
컴퓨터 프로그램의 한 특징은 명시된 작업을 수행하기 위해 작성된, 디지털 프로세싱 장치의 CPU에서 실행가능한, 명령어의 배열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 판독가능한 명령어는 프로그램 모듈, 예컨대, 특정 작업을 수행하거나 또는 특정 추상 데이터 유형을 구현하는, 기능, 피처, 어플리케이션 프로그래밍 인터페이스 (API), 데이터 구조 등으로서 구현된다. 본 명세서에 제공되는 개시의 관점에서, 당업자는 컴퓨터 프로그램이 다양한 언어의 다양한 버전으로 작성될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
컴퓨터 판독가능한 명령어의 기능성은 다양한 환경에서 바람직하다면 조합되거나 또는 분배된다. 일부 예에서, 컴퓨터 프로그램은 명령어의 하나의 배열 또는 명령어의 다수의 배열을 포함한다. 컴퓨터 프로그램은 한 위치로부터 제공될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 다수 위치로부터 제공될 수 있다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 하나 이상의 소프트웨어 모듈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 전체로, 또는 부분적으로, 하나 이상의 웹 어플리케이션, 하나 이상의 모바일 어플리케이션, 하나 이상의 독립형 어플리케이션, 하나 이상의 웹 브라우저 플러그-인, 확장, 애드-인, 또는 애드-온, 또는 이들의 조합을 포함한다.
웹 어플리케이션
일부 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 웹 어플리케이션을 포함한다. 본 명세서에 제공된 개시의 관점에서, 당업자는 웹 어플리케이션이 하나 이상의 소프트웨어 프레임워크 및 하나 이상의 데이터베이스 시스템을 이용할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 웹 어플리케이션은 소프트웨어 프레임워크 예컨대 Microsoft®.NET 또는 Ruby on Rails (RoR) 상에서 생성된다. 일부 예에서, 웹 어플리케이션은 비제한적인 예로서, 관계형, 비-관계형, 피처 지향, 연관, 및 XML 데이터베이스 시스템을 포함한 하나 이상의 데이터베이스 시스템을 이용한다. 적합한 관계형 데이터베이스 시스템은 비제한적인 예로서, Microsoft® SQL 서버, mySQL™, 및 Oracle®을 포함한다. 당업자는 또한 웹 어플리케이션이 하나 이상의 언어의 하나 이상의 버전으로 작성될 수 있다는 것은 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 웹 어플리케이션은 하나 이상의 마크업 언어, 프레젠테이션 정의 언어, 클라이언트측 스크립팅 언어, 서버측 코딩 언어, 데이터베이스 질의 언어, 또는 이들의 조합으로 작성된다. 일부 실시형태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도까지 마크업 언어 예컨대 Hypertext Markup Language (HTML), Extensible Hypertext Markup Language (XHTML), 또는 eXtensible Markup Language (XML)로 작성된다. 일부 실시형태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도까지 프레젠테이션 정의 언어 예컨대 Cascading Style Sheets (CSS)로 작성된다. 일부 실시형태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도까지 클라이언트측 스크립팅 언어 예컨대 Asynchronous Javascript and XML (AJAX), Flash® Actionscript, Javascript, 또는 Silverlight®로 작성된다. 일부 실시형태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도까지 서버측 코딩 언어 예컨대 Active Server Pages (ASP), ColdFusion®, Perl, Java™, JavaServer Pages (JSP), Hypertext Preprocessor (PHP), Python™, Ruby, Tcl, Smalltalk, WebDNA®, 또는 Groovy로 작성된다. 일부 실시형태에서, 웹 어플리케이션은 어느 정도까지 데이터베이스 질의 언어 예컨대 Structured Query Language (SQL)로 작성된다. 웹 어플리케이션은 엔터프라이즈 서버 제품 예컨대 IBM® Lotus Domino®을 통합할 수 있다. 웹 어플리케이션은 미디어 플레이어 구성요소를 포함할 수 있다. 미디어 플레이어 구성요소는 비제한적인 예로서, Adobe® Flash®, HTML 5, Apple® QuickTime®, Microsoft® Silverlight®, Java™, 및 Unity®을 포함한, 하나 이상의 많은 적합한 멀티미디어 기술을 이용할 수 있다.
모바일 어플리케이션
일부 예에서, 컴퓨터 프로그램은 모바일 디지털 프로세싱 장치에 제공된 모바일 어플리케이션을 포함한다. 모바일 어플리케이션은 이것이 제작되는 시점에 모바일 디지털 프로세싱 장치에 제공될 수 있다. 모바일 어플리케이션은 본 명세서에 기술된 컴퓨터 네트워크를 통해서 모바일 디지털 프로세싱 장치에 제공될 수 있다.
모바일 어플리케이션은 당업자에게 공재된 하드웨어, 언어, 및 개발 환경을 사용하여 당업자에게 공지된 기술로 생성된다. 당업자는 모바일 어플리케이션이 몇몇 언어로 작성될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 적합한 프로그래밍 언어는 비제한적인 예로서, C, C++, C#, Featureive-C, Java™, Javascript, Pascal, Feature Pascal, Python™, Ruby, VB.NET, WML, 및 CSS 수반 또는 비수반의 XHTML/HTML, 또는 이들의 조합을 포함한다.
적합한 모바일 어플리케이션 개발 환경은 몇몇 소스로부터 이용가능하다. 상업적으로 입수가능한 개발 환경은 비제한적인 예로서, AirplaySDK, alcheMo, Appcelerator®, Celsius, Bedrock, Flash Lite, .NET Compact Framework, Rhomobile, 및 WorkLight Mobile Platform을 포함한다. 다른 개발 환경은 비제한적인 예로서, Lazarus, MobiFlex, MoSync, 및 Phonegap을 포함하여, 비용없이 이용가능할 수 있다. 또한, 모바일 장치 제조사는 비제한적인 예로서, iPhone 및 iPad (iOS) SDK, Android™ SDK, BlackBerry® SDK, BREW SDK, Palm® OS SDK, Symbian SDK, webOS SDK, 및 Windows® Mobile SDK를 포함한, 소프트웨어 개발자 키트를 배포한다.
당업자는 몇몇 상업적 포럼이 비제한적인 예로서, Apple® App Store, Android™ Market, BlackBerry® App World, App Store for Palm devices, App Catalog for webOS, Windows® Marketplace for Mobile, Ovi Store for Nokia® devices, Samsung® Apps, 및 Nintendo® DSi Shop을 포함하여, 모바일 어플리케이션의 배포에 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.
독립형 어플리케이션
일부 실시형태에서, 컴퓨터 프로그램은 기존 프로세스에 대한 애드-온이 아닌, 예를 들어, 플러그-인이 아닌, 독립적 컴퓨터 프로세스로서 실행될 수 있는 프로그램인, 독립형 어플리케이션을 포함한다. 당업자는 독립형 어플리케이션이 때때로 컴파일된다는 것을 인식할 것이다. 일부 예에서, 컴파일러는 프로그래밍 언어로 작성된 소스 코드를 이원 피처 코드, 예컨대 어셈블리 언어 또는 기계 코드로 전환시키는 컴퓨터 프로그램(들)이다. 적합한 컴파일된 프로그래밍 언어는 비제한적인 예로서, C, C++, Featureive-C, COBOL, Delphi, Eiffel, Java™, Lisp, Python™, Visual Basic, 및 VB .NET, 또는 이들의 조합을 포함한다. 컴필레이션은 종종 적어도 부분적으로, 실행가능한 프로그램을 생성시키기 위해서, 수행될 수 있다. 일부 예에서, 컴퓨터 프로그램은 하나 이상의 실행가능한 컴파일된 어플리케이션을 포함한다.
웹 브라우저 플러그-인
컴퓨터 프로그램은 일부 양태에서, 웹 브라우저 플러그-인을 포함한다. 컴퓨팅에서, 일부 예에서, 플러그-인은 더 큰 소프트웨어 어플리케이션에 특별한 기능성을 부가하는 하나 이상의 소프트웨어 성분이다. 소프트웨어 어플리케이션의 마커는 제3 개발자가 어플리케이션을 확장시키는 능력을 생성시킬 수 있게 하고, 새로운 피처의 쉬운 부가를 지원할 수 있고, 어플리케이션의 크기를 감소시킬 수 있도록 플러그-인은 지원할 수 있다. 지원될 때, 플러그-인은 소프트웨어 어플리케이션의 기능성을 주문제작할 수 있게 한다. 예를 들어, 플러그-인은 비디오를 재생하고, 상호작용을 생성시키고, 바이러스를 스캔하고, 특정 파일 유형을 디스플레이하기 위해 웹 브라우저에서 일반적으로 사용된다. 당업자는 Adobe® Flash® Player, Microsoft® Silverlight®, 및 Apple® QuickTime®을 포함한 몇몇 웹 프라우저 플러그-인에 친숙할 것이다. 툴바는 하나 이상의 웹 프라우저 확장, 애드-인, 또는 애드-온을 포함할 수 있다. 툴바는 하나 이상의 익스플로러 바, 툴 밴드, 또는 데스크 밴드를 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 개시의 관점에서, 당업자는 비제한적인 예로서, C++, Delphi, Java™, PHP, Python™, 및 VB .NET, 또는 이들의 조합을 포함한, 다양한 프로그램 언어로 플러그-인의 개발을 가능하게 하는 몇몇 플러그-인 프레임워크가 이용가능하다는 것을 인식할 것이다.
일부 실시형태에서, 웹 브라우저 (인터넷 브라우저라고도 함)는 월드 와이드 웹 상에서 정보 리소스를 검색, 표시, 및 탐색을 위해 네트워크-연결 디지털 프로세싱 장치와 함께 사용을 위해 디자인된 소프트웨어 어플리케이션이다. 적합한 웹 브라우저는 비제한적인 예로서, Microsoft® Internet Explorer®, Mozilla® Firefox®, Google® Chrome, Apple® Safari®, Opera Software® Opera®, 및 KDE Konqueror를 포함한다. 웹 브라우저는 일부 예에서, 모바일 웹 브라우저이다. 모바일 웹 브라우저 (마이크로브라우저, 미니-브라우저, 및 무선 브라우저라고도 함)은 비제한적인 예로서, 휴대용 컴퓨터, 태블릿 컴퓨터, 넷북 컴퓨터, 서브노트북 컴퓨터, 스마트폰, 음악 플레이어, 개인 휴대 정보 단말기 (PDA), 및 휴대용 비디오 게임 시스템을 포함한 모바일 디지털 프로세싱 장치 상에서 사용을 위해 디자인될 수 있다. 적합한 모바일 웹 브라우저는 비제한적인 예로서, Google® Android® 브라우저, RIM BlackBerry® 브라우저, Apple® Safari®, Palm® Blazer, Palm® WebOS® 브라우저, 모바일용 Mozilla® Firefox, Microsoft® Internet Explorer® 모바일, Amazon® Kindle® Basic Web, Nokia® 브라우저, Opera Software® Opera® 모바일, 및 Sony® PSP™ 브라우저를 포함한다.
소프트웨어 모듈
본 명세서에 개시된 매체, 방법, 및 시스템은 하나 이상의 소프트웨어, 서버, 및 데이터베이스 모듈, 또는 이의 용도를 포함한다. 본 명세서에 제공된 개시의 관점에서, 소프트웨어 모듈은 당업자에게 공지된 기계, 소프트웨어, 및 언어를 사용하여 당업자에게 공지된 기술을 통해 생성될 수 있다. 본 명세서에 개시된 소프트웨어 모듈은 다중 방식으로 구현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 소프트웨어 모듈은 파일, 코드 섹션, 프로그래밍 피처, 프로그래밍 구조, 또는 이들의 조합을 포함한다. 소프트웨어 모듈은 다수의 파일, 다수의 코드 섹션, 다수의 프로그래밍 피처, 다수의 프로그래밍 구조, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 비제한적인 예로서, 하나 이상의 소프트웨어 모듈은 웹 어플리케이션, 모바일 어플리케이션, 및/또는 독립형 어플리케이션을 포함한다. 소프트웨어 모듈은 하나의 컴퓨터 프로그램 또는 어플리케이션으로 있을 수 있다. 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 컴퓨터 프로그램 또는 어플리케이션으로 있을 수 있다. 소프트웨어 모듈은 하나의 기계에서 호스팅될 수 있다. 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 기계에서 호스팅될 수 있다. 소프트웨어 모듈은 클라우드 컴퓨팅 플랫폼 상에서 호스팅될 수 있다. 소프트웨어 모듈은 한 위치에서 하나 이상의 기계 상에서 호스팅될 수 있다. 소프트웨어 모듈은 하나 초과의 위치에서 하나 이상의 기계 상에서 호스팅될 수 있다.
데이터베이스
본 명세서에 개시된 매체, 방법, 및 시스템은 하나 이상의 데이터베이스, 또는 이의 용도를 포함한다. 본 명세서에 제공된 개시의 관점에서, 당업자는 많은 데이터베이스가 지질적 프로파일, 운영자 활동, 관심 분야, 및/또는 로얄티 소유자의 연락 정보의 저장 및 검색에 적합하다는 것을 인식할 것이다. 적합한 데이터베이스는 비제한적인 예로서, 관계형 데이터베이스, 비-관계형 데이터베이스, 피처 지향 데이터베이스, 피처 데이터베이스, 개체-관계 모델 데이터베이스, 연관 데이터베이스, 및 XML 데이터베이스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 데이터베이스는 인터넷-기반이다. 일부 실시형태에서, 데이터베이스는 웹-기반이다. 일부 실시형태에서, 데이터베이스는 클라우드 컴퓨팅-기반이다. 데이터베이스는 하나 이상의 로컬 컴퓨터 저장 장치를 기반으로 할 수 있다.
데이터 전송
특정 CD 아형을 검출하기 위한 방법을 포함하여, 본 명세서에 기술된 주제는 하나 이상의 위치에서 하나 이상의 시설에서 수행되도록 구성된다. 시설 위치는 국가에 제한되지 않고 임의의 국가 또는 영토를 포함한다. 일부 예에서, 하나 이상의 단계는 방법의 다른 단계와 상이한 국가에서 수행된다. 일부 예에서, 샘플을 수득하기 위한 하나 이상의 단계는 샘플로부터 특정 CD 아형의 존재 또는 부재를 검출하기 위한 하나 이상의 단계와 상이한 국가에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 컴퓨터 시스템을 포함하는 하나 이상의 방법 단계는 본 명세서에 제공된 방법의 다른 단계와 상이한 국가에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 데이터 프로세싱 및 분석은 본 명세서에 기술된 방법의 하나 이상의 단계와 상이한 국가 또는 위치에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 물품, 제품, 또는 데이터는 분석 또는 추가 분석을 위해 하나 이상의 설비에서 하나 이상의 상이한 설비로 전달된다. 물품은 제한없이 대상체로부터 수득된 하나 이상의 성분, 예를 들어, 처리된 세포 재료를 포함한다. 처리된 세포 재료는 제한없이, RNA부터 역전사된 cDNA, 증폭 RNA, 증폭 cDNA, 서열분석된 DNA, 단리 및/또는 정제된 RNA, 단리 및/또는 정제된 DNA, 및 단리 및/또는 정제된 폴리펩티드를 포함한다. 데이터는 제한없이, 대상체의 계층화에 대한 정보, 및 본 명세서에 개시된 방법으로 생성된 임의 데이터를 포함한다. 본 명세서에 기술된 방법 및 시스템의 일부 실시형태에서, 분석이 수행되고 후속 데이터 전송 단계는 분석 결과를 운반 또는 전송할 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 임의 방법의 임의 단계는 컴퓨터의 소프트웨어 프로그램 또는 모듈을 통해 수행된다. 부가 또는 추가 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 임의 방법의 임의 단계로부터의 데이터는 특정 위치의 한 시설에서 수행된 분석 및 동일 또는 다른 국가의 개체에게 직접적으로 또는 다른 위치로 운송되는 데이터를 포함하여, 동일하거나 또는 다른 국가 내에 위치된 시설로 전달된다. 부가 또는 추가 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 임의 방법의 임의 단계로부터의 데이터는 특정 위치의 한 시설에서 수행된, 데이터 입력, 예컨대 유전자 또는 처리된 세포 재료의 분석 및 개체에게 직접적으로 또는 다른 위치로 전송된 상응하는 데이터, 예컨대 동일하거나 또는 다른 위치 또는 국가에서, 진단, 예후, 요법에 대한 반응성 등과 관련된 데이터를 포함하여, 동일하거나 또는 다른 국가 내에 위치된 설비로 전달되고/되거나 그로부터 받게된다.
컴퓨터 활용 비지니스 방법
본 명세서에 기술된 방법은 하나 이상의 컴퓨터를 활용할 수 있다. 컴퓨터는 고객 및 샘플 정보 예컨대 샘플 또는 고객 추적, 데이터베이스 관리, 분자 프로파일링 데이터 분석, 세포학적 데이터 분석, 데이터 저장, 청구, 마케팅, 결과 보고, 결과 저장, 또는 이들의 조합을 관리하기 위해 사용될 수 있다. 컴퓨터는 데이터, 결과, 청구 정보, 마케팅 정보 (예를 들어, 인구통계), 고객 정보, 또는 샘플 정보를 디스플레이하기 위한 모니터 또는 다른 그래픽 인터페이스를 포함한다. 컴퓨터는 또한 데이터 또는 정보 입력을 위한 수단을 포함할 수 있다. 컴퓨터는 프로세싱 유닛 및 고정 또는 분리형 매체 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 컴퓨터는 사용자가 컴퓨터에 물리적으로 근접하여, 예를 들어, 키보드 및/또는 마우스를 통해서, 또는 통신 매체 예컨대 모뎀, 인터넷 접속, 전화 연결, 또는 유선 또는 무선 통신 신호 캐리어 웨이브를 통해 물리적 컴퓨터에 반드시 접속하지 않는 사용자에 의해 접속될 수 있다. 일부 경우에, 컴퓨터는 사용자로부터 컴퓨터로 또는 컴퓨터로부터 사용자로 정보를 전달하기 위한 서버 또는 다른 통신 장치에 연결될 수 있다. 일부 경우에, 사용자는 분리형 매체같은 매체 상에서 통신 매체를 통해 컴퓨터로부터 수득된 데이터 또는 정보를 저장할 수 있다. 방법에 관련된 데이터는 당사자의 수신 및/또는 검토를 위해 이러한 네트워크 또는 연결 상에서 전송될 수 있다는 것을 고려한다. 수신 당사자는 개체에 제한되지 않고, 의료 제공자 또는 의료 관리자일 수 있다. 일 실시형태에서, 컴퓨터-판독가능 매체는 엑소솜 생물-서명같은, 생물학적 샘플의 분석 결과의 전송에 적합한 매체를 포함한다. 매체는 대상체의 엑소솜 생물-서명에 관한 결과를 포함할 수 있고, 이러한 결과는 본 명세서에 기술된 방법을 사용해 유래된다.
IL18R1의 길항제를 사용한 치료를 위해 환자를 진단, 예측, 또는 선택을 얻은 독립체는 하기 중 하나 이상의 목적을 위해 데이터베이스에 샘플 정보를 입력할 수 있다: 재고 추적, 어세이 결과 추적, 주문 추적, 고객 관리, 고객 서비스, 청구, 및 판매. 샘플 정보는 제한없이, 고객 성명, 고유 고객 식별, 고객 관련 의료 전문가, 지시 어세이 또는 어세이들, 어세이 결과, 적절성 상태, 표시된 적절성 검사, 개체의 의료 이력, 예비 진단, 의심 진단, 샘플 이력, 보험 제공자, 의료 제공자, 제3 검사 센터, 또는 데이터베이스 저장에 적합한 임의 정보를 포함할 수 있다. 샘플 이력은 제한없이, 샘플 연령, 샘플 유형, 획득 방법, 저장 방법, 또는 수송 방법을 포함할 수 있다.
데이터베이스는 고개, 의료 전문가, 보험 제공자, 또는 다른 제3자가 접속가능할 수 있다. 데이터베이스 접속은 컴퓨터 또는 전화같은 전자 통신의 형태를 취할 수 있다. 데이터베이스는 중재자 예컨대 고객 서비스 대표자, 비지니스 대표자, 상담자, 독립 검사 센터, 또는 의료 전문가를 통해 접속될 수 있다. 어세이 결과같은, 샘플 정보 또는 데이터베이스 접속의 이용가능성 또는 정도는 발생되었거나 또는 발생될 제품 및 서비스에 대한 비용 지불 시 변화될 수 있다. 샘플 정보 또는 데이터베이스 접속의 정도는 환자 또는 고객 비밀보장을 위해 일반적으로 허용되거나 또는 법적인 요건에 준하여 제한될 수 있다.
실시형태
1. 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 방법은 대상체가 표 1-5에 제공된 하나 이상의 SNP의 존재를 특징으로 하는 유전자형을 가지면, 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
2. 표 1-5에 제공된 하나 이상의 SNP의 존재를 특징으로 하는 유전자형을 갖는 대상체에서 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1)의 활성 또는 발현을 감소시키는 방법으로서, 방법은 대상체에게 IL18R1의 조절제를 투여하는 단계를 포함한다.
3. 실시형태 1 또는 실시형태 2의 방법으로서, 대상체의 유전자형을 결정하는 단계를 더 포함한다.
4. 실시형태 3의 방법으로서, 단, 대상체의 유전자형을 결정하는 단계는 표 1-5에 제공된 하나 이상의 SNP의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함한다.
5. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함한 어세이로 검출된다.
6. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 대상체는 표 1-5에 표시된 소수 대립유전자를 포함하지 않는다.
7. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD)이다.
8. 실시형태 7의 방법에 있어서, 단, IBD는 크론병 및/또는 궤양성 대장염을 포함한다.
9. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs13001325, rs1420101, rs12479210, rs950880, rs13020553, rs13019081, rs12712141, rs2287037, rs1420102, rs12466380, rs1997467, rs1558619, rs1420088, rs12999364, rs4142132, rs12987977, rs11690443, rs1362350, rs12996505, rs873022, rs974389, rs3771177, rs3732129, rs17026974, rs6706844, rs13020793, rs11685480, rs1558622, rs10183388, rs12712135, rs10189711, rs11685424, rs10189202, rs10191914, rs11123918, rs1968171, rs6733174, rs59247511, rs1558620, rs1921622, rs12998521, rs13017455, rs1362349, rs11123923, rs10190555, rs1035127, rs17027087, rs2080289, rs4851570, rs17027060, rs12712145, rs1420098, rs3732123, rs2287034, rs3860444, rs3821203, rs56258475, rs2270298, rs4851006, rs6710885, rs1568681, rs2241117, rs17027037, rs2270297, rs6753717, rs3755274, rs17027071, rs6750020, rs17027006, rs11683700, rs2058622, rs4851007, rs3732126, rs1807782, rs12469506, rs4851575, rs3771172, rs11465633, rs1135354, rs1558627, rs55927292, rs3771171, rs13015714, rs2160202, rs55883125, rs2041740, rs1035130, rs1420103, rs67723747, rs6543116, rs55664618, rs4851005, rs17027056, rs1420089, rs62152661, rs1420095, rs56030066, rs62152714, rs17696376, rs12105808, rs78248680, rs56151044, rs62152662, rs17651485, rs3771170, rs11123926, rs76721133, rs4988955, rs9807962, rs9808453, rs13424006, rs11695627, rs3771166, rs10173193, rs11465575, rs4851566, rs9308857, rs1974675, rs6751967, rs3771162, rs56386507, rs1997466, rs12712140, 및 rs1362348, 또는 이와 연관 불평형인 SNP, 또는 이들의 조합을 포함한다.
10. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs13001325를 포함한다.
11. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1420101을 포함한다.
12. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12479210을 포함한다.
13. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs950880을 포함한다.
14. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs13020553을 포함한다.
15. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs13019081을 포함한다.
16. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12712141을 포함한다.
17. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs2287037을 포함한다.
18. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1420102를 포함한다.
19. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12466380을 포함한다.
20. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1997467을 포함한다.
21. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1558619를 포함한다.
22. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1420088을 포함한다.
23. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12999364를 포함한다.
24. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs4142132를 포함한다.
25. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12987977을 포함한다.
26. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11690443을 포함한다.
27. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1362350을 포함한다.
28. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12996505를 포함한다.
29. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs873022를 포함한다.
30. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs974389를 포함한다.
31. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3771177을 포함한다.
32. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3732129를 포함한다.
33. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs17026974를 포함한다.
34. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs6706844를 포함한다.
35. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs13020793을 포함한다.
36. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11685480을 포함한다.
37. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1558622를 포함한다.
38. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs10183388을 포함한다.
39. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12712135를 포함한다.
40. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs10189711을 포함한다.
41. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11685424를 포함한다.
42. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs10189202를 포함한다.
43. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs10191914를 포함한다.
44. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11123918을 포함한다.
45. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1968171을 포함한다.
46. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs6733174를 포함한다.
47. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs59247511을 포함한다.
48. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1558620을 포함한다.
49. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1921622를 포함한다.
50. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12998521을 포함한다.
51. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs13017455를 포함한다.
52. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1362349를 포함한다.
53. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11123923을 포함한다.
54. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs10190555를 포함한다.
55. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1035127을 포함한다.
56. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs17027087을 포함한다.
57. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs2080289를 포함한다.
58. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs4851570을 포함한다.
59. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs17027060을 포함한다.
60. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12712145를 포함한다.
61. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1420098을 포함한다.
62. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3732123을 포함한다.
63. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs2287034를 포함한다.
64. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3860444를 포함한다.
65. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3821203을 포함한다.
66. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs56258475를 포함한다.
67. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs2270298을 포함한다.
68. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs4851006을 포함한다.
69. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs6710885를 포함한다.
70. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1568681을 포함한다.
71. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs2241117을 포함한다.
72. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs17027037을 포함한다.
73. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs2270297을 포함한다.
74. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs6753717을 포함한다.
75. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3755274를 포함한다.
76. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs17027071을 포함한다.
77. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs6750020을 포함한다.
78. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs17027006을 포함한다.
79. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11683700을 포함한다.
80. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs2058622를 포함한다.
81. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs4851007을 포함한다.
82. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3732126을 포함한다.
83. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1807782를 포함한다.
84. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12469506을 포함한다.
85. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs4851575를 포함한다.
86. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3771172를 포함한다.
87. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11465633을 포함한다.
88. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1135354를 포함한다.
89. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1558627을 포함한다.
90. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs55927292를 포함한다.
91. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3771171을 포함한다.
92. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs13015714를 포함한다.
93. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs2160202를 포함한다.
94. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs55883125를 포함한다.
95. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs2041740을 포함한다.
96. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1035130을 포함한다.
97. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1420103을 포함한다.
98. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs67723747을 포함한다.
99. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs6543116을 포함한다.
100. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs55664618을 포함한다.
101. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs4851005를 포함한다.
102. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs17027056을 포함한다.
103. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1420089를 포함한다.
104. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs62152661을 포함한다.
105. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1420095를 포함한다.
106. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs56030066을 포함한다.
107. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs62152714를 포함한다.
108. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs17696376을 포함한다.
109. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12105808을 포함한다.
110. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs78248680을 포함한다.
111. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs56151044를 포함한다.
112. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs62152662를 포함한다.
113. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs17651485를 포함한다.
114. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3771170을 포함한다.
115. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11123926을 포함한다.
116. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs76721133을 포함한다.
117. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs4988955를 포함한다.
118. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs9807962를 포함한다.
119. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs9808453을 포함한다.
120. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs13424006을 포함한다.
121. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11695627을 포함한다.
122. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3771166을 포함한다.
123. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs10173193을 포함한다.
124. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs11465575를 포함한다.
125. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs4851566을 포함한다.
126. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs9308857을 포함한다.
127. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1974675를 포함한다.
128. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs6751967을 포함한다.
129. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs3771162를 포함한다.
130. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs56386507을 포함한다.
131. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1997466을 포함한다.
132. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs12712140을 포함한다.
133. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 rs1362348을 포함한다.
134. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 대상체는 CD를 갖는다.
135. 실시형태 134의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 표 1에 열거된 SNP를 포함한다.
136. 실시형태 134의 방법에 있어서, 단일 뉴클레오티드 다형은 협착과 연관된다.
137. 실시형태 136의 방법에 있어서, 협착은 장의 회결장 영역에 고립된다.
138. 실시형태 136 또는 137의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 표 2에 열거된 SNP를 포함한다.
139. 실시형태 134의 방법에 있어서, 단일 뉴클레오티드 다형은 회장 파네드 세포에서 형태학적 결함이 발병될 대상체의 위험성과 연관된다.
140. 실시형태 139의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 표 3에 열거된 SNP를 포함한다.
141. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 대상체는 IBD를 갖는다.
142. 실시형태 141의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 표 4에 열거된 SNP를 포함한다.
143. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 대상체는 UC를 갖는다.
144. 실시형태 143의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 표 5에 열거된 SNP를 포함한다.
145. 임의의 이전 실시형태의 방법에 있어서, 단, 하나 이상의 SNP는 도 1a 내지 도 7q에 열거된 SNP를 포함한다.
추가 실시형태
1. 대상체로부터의 생물학적 샘플을 평가하기 위한 컴퓨터 시스템으로서, 시스템은
a) 중앙 컴퓨팅 환경;
b) 상기 중앙 컴퓨팅 환경에 작동적으로 연결된 입력 장치로서, 상기 입력 장치는 생물학적 샘플에서 질환 상태와 상관있는 유전자형의 존재 또는 부재를 수신하도록 구성되는 것인 입력 장치;
c) 상기 중앙 컴퓨팅 환경을 통해 실행되는 훈련 알고리즘으로서, 적어도 85%의 정확도로 질환 또는 정상 샘플로서 상기 생물학적 샘플을 분류하기 위해서 유전자형의 존재 또는 부재를 사용하도록 구성되는 것인 훈련 알고리즘; 및
d) 상기 중앙 컴퓨팅 환경에 작동적으로 연결된 출력 장치로서, 상기 출력 장치는 사용자에게 분류에 대한 정보를 제공하도록 구성되는 것인 출력 장치를 포함한다.
2. 실시형태 1의 컴퓨터 시스템에 있어서, 질환 상태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다.
3. 실시형태 1 또는 실시형태 2의 컴퓨터 시스템에 있어서, 질환 상태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다.
4. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, 생물학적 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 조직을 포함한다.
5. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP), 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
6. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
7. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 경우에, SNP는 rs10213846이고 "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다.
8. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다.
9. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
10. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
11. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
12. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
13. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다.
14. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다.
15. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다.
16. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다.
17. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다.
18. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다.
19. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다.
20. 실시형태 5의 컴퓨터 시스템에 있어서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다.
21. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, 유전자형은 IL18R1을 포함하는 유전자에 위치하는 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP)을 포함한다.
22. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다.
23. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, 상기 출력 장치는 상기 분류에 대한 상기 정보를 요약한 보고서를 제공한다.
24. 임의의 이전 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, 상기 보고서는 상기 질환 상태의 치료에 대한 권고를 포함한다.
25. 실시형태 24의 컴퓨터 시스템에 있어서, 치료는 IL18R1 활성 또는 발현의 조절제의 투여 단계를 포함한다.
26. 실시형태 25의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다.
27. 실시형태 25의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다.
28. 실시형태 26의 컴퓨터 시스템에 있어서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다.
29. 실시형태 26 또는 27의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다.
30. 실시형태 25의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다.
31. 실시형태 25의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다.
32. 실시형태 25-31의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다.
33. 실시형태 25-31의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
34. 실시형태 25-31의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다.
35. 실시형태 25의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다.
36. 실시형태 25의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다.
37. 실시형태 25-36의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다.
38. 실시형태 25-38의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다.
39. 실시형태 25-38의 컴퓨터 시스템에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다.
40. 임의의 전술한 실시형태의 컴퓨터 시스템에 있어서, 상기 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함한 어세이를 사용해 결정된다.
41. 대상체로부터의 생물학적 샘플을 질환 또는 비-질환으로서 분류하는 보고서를 생성시키기 위한 하나 이상의 결합제를 포함하는 조성물의 용도로서, 하나 이상의 결합제는 MAP4K4, IL1RL1, TMEM182, 및 IL18RAP로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 하나 이상의 다형, 또는 그들 상보체에 특이적으로 결합한다.
42. 실시형태 41의 용도에 있어서, 보고서의 생성은
(a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 제공하는 단계;
(b) 하나 이상의 유전자의 하나 이상의 다형의 존재를 검출하기 위한 대상체로부터의 생물학적 샘플을 어세이하는 단계;
(c) 단계 (b)의 결과를 기반으로 보고서를 생성시키는 단계; 및
(d) 상기 대상체가 단계 (b)의 결과를 기반으로 질환을 갖거나 또는 가질 가능성이 있는지 여부를 결정하는 단계를 더 포함한다.
43. 실시형태 41 또는 42의 용도에 있어서, 질환 상태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다.
44. 실시형태 41 또는 실시형태 42의 용도에 있어서, 질환 상태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다.
45. 실시형태 41-44 중 어느 하나의 용도에 있어서, 생물학적 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 조직을 포함한다.
46. 실시형태 42의 용도에 있어서, 어세이 단계 (b)는 (a) 생물학적 샘플을 하나 이상의 다형에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합제와 접촉시키는 단계; 및 (b) 생물학적 샘플이 상기 하나 이상의 결합제에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 단계로서, 하나 이상의 결합제에 대한 생물학적 샘플의 결합은 대상체에서 다형의 존재를 의미하는 것인 단계를 포함한다.
47. 실시형태 46의 용도에 있어서, 검출 어세이 단계 (b)는 생물학적 샘플의 서열분석을 포함한다.
48. 실시형태 46의 용도에 있어서, 검출 어세이 단계 (b)는 하나 이상의 다형을 포함하는 DNA의 양을 정량하는 단계를 포함한다.
49. 실시형태 48의 용도에 있어서, 정량 단계는 PCR을 포함한다.
50. 실시형태 49의 용도에 있어서, PCR은 실시간 PCR을 포함한다.
51. 실시형태 48의 용도에 있어서, 정량 단계는 혼성화를 포함한다.
52. MAP4K4, IL1RL1, TMEM182, 및 IL18RAP로부터 선택되는 하나 이상의 유전자, 또는 그들 상보체의 하나 이상의 다형체에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합제를 포함하는 조성물로서, 하나 이상의 결합제는 생물학적 샘플을 질환 또는 비-질환으로 분류하기 위해 선택된다.
53. 실시형태 52의 조성물에 있어서, 하나 이상의 결합제는 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
54. 실시형태 53의 조성물에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 RNA 또는 DNA를 포함한다.
55. 실시형태 52의 조성물에 있어서, 하나 이상의 결합제는 압타머, 항체, 펩티드, 핵산, 또는 피라노실 RNA를 포함한다.
56. 실시형태 52의 조성물에 있어서, 하나 이상의 다형은 결실 또는 중복을 포함한다.
57. 대상체에서 질환 또는 병태의 검출 진단을 위한 키트로서, 키트는 (a) MAP4K4, IL1RL1, TMEM182, 및 IL18RAP로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자, 또는 그들 상보체의 하나 이상의 다형에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 결합제로서, 적어도 하나의 결합제는 질환 또는 비-질환 상태를 검출하기 위해 선택되는 것인 적어도 하나의 결합제; 및 (b) 대상체로부터의 DNA 샘플에 대한 상기 적어도 하나의 결합제의 결합을 검출하기 위한 시약을 포함한다.
58. 실시형태 57의 키트에 있어서, 조성물은 최대로 10,000 유전자에 대한 결합제를 포함한다.
59. 실시형태 57의 키트에 있어서, 적어도 하나의 결합제는 적어도 하나의 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
60. 실시형태 57의 키트에 있어서, 적어도 하나의 결합제는 적어도 하나의 압타머, 항체, 펩티드 핵산, 또는 피라노실 RNA를 포함한다.
61. 실시형태 57의 키트에 있어서, 적어도 하나의 결합제는 검출가능한 표지로 표지된다.
62. 실시형태 57의 키트에 있어서, 적어도 하나의 결합제는 표면에 고정된다.
63. 질환 또는 비-질환으로 생물학적 샘플을 분류하는 보고서를 생성시키기 위한 시스템으로서, (a) (i) MAP4K4, IL1RL1, TMEM182, 및 IL18RAP로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 하나 이상의 다형, 또는 그들 상보체의 존재를 기반으로 DNA 샘플의 분자 프로파일을 생성시키고, (ii) 상기 분자 프로파일을 기반으로 생물학적 샘플을 분류하는 보고서를 생성시키는 컴퓨터 시스템; 및 (b) 상기 보고서를 디스플레이하는 컴퓨터 스크린을 포함한다.
64. 실시형태 63의 시스템에 있어서, 하나 이상의 다형의 존재는 결과가 데이터베이스에 입력되는, 상기 DNA 샘플의 어세이의 결과를 기반으로 한다.
65. 실시형태 64의 시스템에 있어서, 상기 결과에 대한 입력을 더 포함한다.
실시예
실시예 1. 크론병과 연관된 IL18R1 SNP
대상체를 동원하여 염증성 장 질환 (IBD)을 갖거나 또는 갖지 않는다고 진단하였다. 일부 IBD 환자는 크론병 (CD) 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖는 것을 더욱 특징으로 하였다. 진단은 표준 내시경, 조직학, 및/또는 방사선촬영술 특징을 기반으로 하였다. 선택 대상체는 유전자 및/또는 표현형 형질을 기반으로 더욱 특징규명되었다.
혈액 샘플은 등록 시점에 대상체로부터 수집되었다. 유전자형 분석은 제조사 프로토콜에 따라서 Illumina ImmunoChip (Illumina, San Diego, CA)을 사용해 샘플에 대해 수행되었다. 마커는 다음을 기반으로 분석에서 배제하였다: 하디-바이베르크 (Hardy-Weinberg) 평형 p ≤ 1.0E-5; 유전자형 비율 < 95%; 소수 대립유전자 빈도 < 1%. 관련 개체 (Pi-hat 점수 >0.25)는 혈통에 따른 정체 (identity-by-descent)를 사용하여 확인하였고 분석에서 배제하였다 (PLINK). 모든 개체에 대해 인종 비율 추정을 생성시키는데 혼합을 사용하였다. 오직 백인으로서 혼합을 통해 확인된 대상체 (비율 <0.75)가 분석에 포함되었다.
유전자-기반 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 마커를 사용하여 개체군에서, CD, UC, 및 IBD의 준임상적 표현형, 및 CD, UC, 및 IBD를 포함한 다수 대규모 사례군-대조군 연관 연구를 수행하였다. 연구는 시다스-시나이 (Cedars-Sinai) 염증성 장 질환 센터에서 동원된 대상체를 포함하였다. 연구는 또한 국제 염증성 장 질환 유전자 컨소시움 (International Inflammatory Bowel Diseases Genetic Consortium) (IIBDGC) 및 [DeLange et al., "Genome-wide association study implicates immune activation of multiple integrin genes in inflammatory bowel disease," Nature Genetics. Vol. 49, No. 2 (February 2017)]의 코호트로부터 유래된 GWAS 데이터를 포함하였다. 결과는 표 1에 제공된 IL18R1 유전자좌에서의 SNP가 크론병과 유의하게 연관된다는 것을 보여주었다.
유전자형 데이터는 IBD가 없는 건강한 환자 및 IBD로 진단받는 환자로부터의 조직 샘플로부터 만들어졌다. eQTL 맵핑을 이들 샘플에 대해 수행하였다. 전사체 데이터를 조직에 대해 생성시켰다. 간략하게, 시다스-시나이 크론병 의료 센터에서 수술을 필요로 하는 대상체의 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 절제면으로부터의 비염증 조직을 확인하였다. 전체-두께 회장 조직을 FFPE 조직 절제부로부터 스크랩핑하고 나서 제조사의 설명서에 따라서 RNeasy FFPE 키트 (Qiagen)를 사용해 RNA 추출하였다. cDNA 합성 및 증폭을 위해 Transplex 전체 전사체 증폭 키트 (WTA2; Sigma)를 사용하였다. cDNA 산물의 후속 정제는 PCR 정제 키트 (Qiagen)를 사용해 수행하였다. 샘플 품질은 Agilent 생물분석기를 사용해 확인하였다. 샘플 통과 품질 제어를 위해서, ULST 형광 표지화 키트 (Kreatech)를 사용한 Cy5 표지화 및 전체 인간 게놈 4x44k 마이크로어레이 (Agilent)에 대한 혼성화 (각 샘플에 대해 이중으로 수행)를 수행하였다.
Agilent 특징 추출 소프트웨어를 사용해 추출된 단일 채널 마이크로어레이 발현 데이터는 세인트 루이스 소재의 워싱톤 유니버시티의 게놈 기술 접속 센터 (Genome Technology Access Center)에서 받았다. 기술적 중복물로 이용가능한 미가공 발현 데이터는 R 버전 3.2.2에서 실행된 LIMMA 패키지를 사용해 정규화하였다. 발현 데이터 프리프로세싱은 발현 데이터의 배경치 보정과 이후에, log2-전환 및 사분위수-정규화를 포함하였다. 발현 데이터의 무감독 계층화 클러스터링은 이상점 대상체를 제거하는데 사용하였다. eQTL 맵핑은 환자로부터 이용가능한 발현 및 유전자형 데이터를 사용하여 매트릭스 eQTL R 패키지에서 실행하였다. 유전자형 및 프로브 발현 수준 간 연관성은 가산적 유전자형 효과와 선형 회귀 모델을 사용하여 수행하였다. 모든 연관성은 처음 2개 주요 성분을 사용하여 성별, 연령, 및 개체군 하위-구조에 대해 조정하였다. 유전자 경계는 UCSC 게놈 브라우저로부터 수득되는 소정 유전자의 전사 출발 위치 주변의 1 Mb 창을 사용해 정하였다. cis-eQTL 맵핑 경우에, 유전자 경계로부터 1 Mb cis 거리를 사용하였다. Cis-eQTL은 유전자 경계의 각각으로부터 1 Mb 이내에 위치하는 SNP로부터의 연관성 신호로서 정의되었다. 거짓 발견률 (FDR)은 벤자미니 (Benjamini) 및 호흐베르그 (Hochberg) 방법에 따라서 매트릭스 eQTL을 사용한 다중 시험에 대한 교정으로 추정되었다. 매트릭스 eQTL에서 FDR 계산은 SNP 간 "연관 불평형"으로 고려되지 않고 몹시 엄격할 수 있다는 것을 유의한다. 음성 베타 값은 IL18R1 유전자 발현의 감소를 의미한다. 양성 베타 값은 IL18R1 유전자 발현의 증가를 의미한다.
표 1-5는 질환 (IBD, CD, UC)에 대한 예측으로 간주되는 SNP 및/또는 indel, 표현형, 및/또는 IL18R1의 조절제를 사용한 치료에 대한 적합성 (1.0 E-3의 p 값 컷오프)에 대한 메타-분석을 제공한다. 도 1a 내지 도 7q는 p 값 컷오프없이, 전체 메타-분석을 제공한다. 이들 결과는 표에 열거된 SNP, 및 연관 질환 (IBD, CD, UC) 및 표현형 간 강력한 연관성을 보여준다. 결과는 또한 특정 SNP가 제공된 표현형을 갖는 IBD, CD, 또는 UC로 진단된 환자에서 IL18R1, MAP4K4, IL1RL1, TMEM182, 및 IL18RAP의 감소되거나 또는 증가된 발현과 연관된다는 것을 보여준다. 표 6 및 표 7은 표 1-5, 및 도 1a 내지 도 7q의 머리말의 설명을 제공한다.
파네드 유전자형을 결정하기 위해서, 유전자형 데이터는 [VanDussen et al., "Genetic Variants Synthesize the Produce Paneth Cell Phenotypes That Define Subtypes of Crohn's Disease," Gastroenterology 2014; 146:200-209]에 기재된 분류를 사용하여 결정된, 회장 파네드 세포의 형태학적 결함을 수반한 크론병 (CD)을 갖는 환자로부터 수집하였다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
실시예 2. 장의 회결장 영역에 고립된 협착 표현형 및 CD와 연관된 IL18R1 SNP
유전자형 데이터는 장의 회결장 영역에 국재화된 CD 및 협착이 수반된 크론병 (CD)으로 진단받은 환자의 코호트로부터 수집하였다. 유전자형분석은 Illumina Immuno-BeadChip 어레이를 사용하여 시더스-시나이 의료 센터에서 수행하였다. 마커는 다음을 기반으로 분석에서 배제하였다: 하디-바인베르그 평형 p ≤ 10-4; >2%의 SNP의 상실; 소수 대립유전자 빈도 < 1%. 관련 개체 (Pi-hat 점수 >0.25)는 혈통에 따른 정체 (identity-by-descent)를 사용하여 확인하였고 분석에서 배제하였다 (PLINK). 모든 개체에 대해 인종 비율 추정을 생성시키는데 혼합을 사용하였다. 오직 백인으로서 혼합을 통해 확인된 대상체 (비율 <0.75)가 분석에 포함되었다. 표 2는 장의 회결장 영역에 국재하는 CD 및 관통형의 증거가 수반되는 협착과 연관된 SNP를 제공한다.
Figure pct00011
실시예 3. 회장 파네드 세포의 형태학적 결함과 유의하게 상관있는 IL18R1 SNP
유전자형 데이터는 [VanDussen et al., "Genetic Variants Synthesize the Produce Paneth Cell Phenotypes That Define Subtypes of Crohn's Disease," Gastroenterology 2014; 146:200-209]에 기재된 분류를 사용하여 결정되는, 회장 파네드 세포의 형태학적 결함을 수반하는 크론병 (CD)을 갖는 환자로부터 수집하였다. 유전자형분석은 Illumina Immuno-BeadChip 어레이를 사용하여 시더스-시나이 의료 센터에서 수행하였다. 마커는 다음을 기반으로 분석에서 배제하였다: 하디-바인베르그 평형 p ≤ 10-4; >2%의 SNP의 상실; 소수 대립유전자 빈도 < 1%. 관련 개체 (Pi-hat 점수 >0.25)는 혈통에 따른 정체 (identity-by-descent)를 사용하여 확인하였고 분석에서 배제하였다 (PLINK). 모든 개체에 대해 인종 비율 추정을 생성시키는데 혼합을 사용하였다. 오직 백인으로서 혼합을 통해 확인된 대상체 (비율 <0.75)가 분석에 포함되었다. 결과는 표 3에 제공된 IL18R1 유전자좌의 SNP가 CD 대상체에서 회장 파네드 세포의 형태학적 결함과 연관된다는 것을 보여주었다.
Figure pct00012
실시예 4. 염증성 장 질환과 연관된 IL18R1 SNP
유전자-기반 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 마커를 사용하여 개체군에서 염증성 장 질환 (IBD)을 포함한 다수의 대규모 사례군-대조군 연관성 연구를 수행하였다. 연구는 시더스-시나이 염증성 장 질환 센터에서 동원된 대상체를 포함하였다. 연구는 또한 [DeLange et al., "Genome-wide association study implicates immune activation of multiple integrin genes in inflammatory bowel disease," Nature Genetics. Vol. 49, No. 2 (February 2017)]로부터의 코호트 및 국제 염증성 장 질환 유전자 컨소시움 (IIBDGC)로부터 유래된 GWAS 데이터를 포함하였다. 결과는 표 4에 제공된 IL18R1 유전자좌의 SNP가 IBD와 유의하게 연관된다는 것을 보여주었다.
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실시예 5. 궤양성 대장염과 연관된 IL18R1 SNP
유전자-기반 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 마커를 사용하여 개체군 중 궤양성 대장염 (UC)를 포함한 다수 대규모 사례군-대조군 연관성 연구를 수행하였다. 연구는 시더스-시나이 염증성 장 질환 센터에서 동원된 대상체를 포함하였다. 연구는 또한 [DeLange et al., "Genome-wide association study implicates immune activation of multiple integrin genes in inflammatory bowel disease," Nature Genetics. Vol. 49, No. 2 (February 2017)]로부터의 코호트 및 국제 염증성 장 질환 유전자 컨소시움 (IIBDGC)으로부터 유래된 GWAS 데이터를 포함하였다. 결과는 표 5에 제공된 IL18R1 유전자좌의 SNP가 UC와 유의하게 연관된다는 것을 보여주었다.
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실시예 6. 셀리악 질환과 연관된 IL18R1 SNP
셀리악 질환을 갖는 4,533 개체 (사례군) 및 유럽 혈통의 10,750 대조군의 게놈-와이드 연관성 연구 메타-분석을 치료 동안의 시간 기간 이후에 Illumina Infinium HumanHap300 비드칩에서 수행하였다. Illumina Hap550 마커 세트로부터 추가의 231,362 추가적 비-HLA 마커가 3,796 사례군 및 8,154 대조군에서 연관성에 대해 시험되었다. HumanHap300 칩 상에서 유형분석된 샘플에 대한 HapMap3 기준 샘플 및 BEAGLE 소프트웨어를 사용한 유전자형 전가를 수행하였다. QC 이후에 113 유전자좌로부터의 SNP가 4,918 사례군 및 5,684 대조군에서 복제를 위해 선택되었다. 연관성에 대한 모든 시험은 13 신규 셀리악 질환 감수성 유전자좌의 발굴을 허용한 PLINK v1.07을 사용해 수행하였다.
IL18R1 유전자 또는 유전자 좌위에서의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP)은 셀리악 질환 분석까지의 시간 내에 셀리악 질환과 연관된 것으로 확인되었다 (10-4>P>5.8x10-6). 최소 P 값을 갖는 SNP에 대한 위험비 (HR)는 1.45였다.
실시예 7. 원발성 담즙성 간경변증과 연관된 IL18R1 SNP
Toll-유사 수용체 (TLR)는 선천성 면역력에서 핵심 역할을 한다. 숙주 방어에서 그들 기능외에, TLR 신호전달의 이상조절은 자가면역 질환, 패혈증 쇼크 또는 암에 대한 위험성을 부여할 수 있다. 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 염증성 장 질환 (IBD) 및 셀리악 질환에 대한 위험성을 부여하는 SNP는 IL18R1에 대한 면역 반응 eQTL인 것으로 확인되었다. 따라서, IL18R1은 TLR4 활성화의 상황에서 이들 장애의 병리생리학을 연구하기 위한 타당한 후보를 의미한다.
실시예 8. 천식과 연관된 IL18R1 SNP
IL18R1은 천식의 병리생리학에 연루되었고 염색체 2q12 상의 천식 감수성 유전자좌에 대해 맵핑된다. 천식 및 IL18R1의 다형간 연관성 확률은 덴마크, 영국, 및 노르웨이의 294, 342, 및 100 가족에서 7 SNP를 유전자형분석하고, 천식, 아토피성 천식 및 기관지 과-재활성 (BHR) 표현형에 대한 가족-기반 연관성 분석을 수행하여 조사되었다. 덴마크 개체군에서 IL18R1의 3개 SNP는 천식 (0.01131 < 또는 = P < 또는 = 0.01377)과 연관되었고, 5개는 아토피성 천식 (0.00066 < 또는 = P < 또는 = 0.00405)과 2개는 BHR (0.01450 < 또는 = P < 또는 = 0.03203)과 연관되었고; UK 개체군에서 2개 SNP는 아토피성 천식 (0.00397 < 또는 = P < 또는 = 0.01481)과 연관되었고 4개는 BHR (0.00435 < 또는 = P < 또는 = 0.03544)과 연관되었고; 노르웨이 개체군에서 4개 SNP는 천식 (0.00015 < 또는 = P < 또는 = 0.03062)과 연관성을 나타냈고, 2개는 아토피성 천식 (0.01269 < 또는 = P < 또는 = 0.04042)과 연관성을 나타냈고 3개는 BHR (0.00259 < 또는 = P < 또는 = 0.01401)과 연관성을 나타냈으며; 조합 개체군에서 5개 SNP는 천식과 연관성 (0.00005 < 또는 = P < 또는 = 0.03744)을 나타냈고, 5개가 아토피성 천식 (0.00001 < 또는 = P < 또는 = 0.04491)과 연관성을 나타냈고 3개가 BHR (0.03568 < 또는 = P < 또는 = 0.04778)과 연관성을 나타냈다. 3개 인트론 SNP (rs1420099, rs1362348 및 rs1974675)는 적어도 하나의 천식-관련 표현형에 대해 복제된 연관성을 나타냈다. 이들 결과는 IL18R1의 다형 및 천식간 유의한 연관성을 입증한다.
실시예 9: 제1A상 임상 시험
제1A상 임상 시험은 중등증 내지 중증 활성 크론병을 갖는 대상체에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어, IL18R1의 조절제의 안정성, 내약성, 약동학, 및 약력학을 평가하기 위해 수행된다. 적격한 대상체는 18세 이상의 남성 및 여성이다. 경우에 따라서, 다음의 2개 대상체 그룹이 선택된다: (i) rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel 중 하나 이상을 포함하는 IL18R1 위험 유전자형을 갖는 대상체; 및 (ii) 유전자형이 결여된 대상체.
포함 기준: 적격한 대상체는 18세 이상의 남성 및 여성이다. 다음의 2개 대상체 그룹이 선택된다: (i) rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel 중 하나 이상을 포함한 유전자형을 갖는 대상체; 및 (ii) 유전자형이 결여된 대상체. 대상체는 과거 임의 시점에 방사선촬영, 조직학, 및/또는 내시경으로 확인된, 적어도 3개월 지속기간의 크론병을 갖는 환자이다. 가임기 여성 환자는 스크리닝 시에 음성의 고도로 민감한 혈청 (베타-인간 융모막 생식선자극 호르몬 [b-hCG]) 임신 시험 결과 및 0주에 음성 소변 임신 시험 결과를 가져야만 한다. 대상체는 크론병의 치료를 위한 수반 약물에 대한 하기 요건을 고수해야만 하는데, 단 이들 요건을 충족하는 용량이 안정하면 허용되거나, 또는 달리 명시하지 않으면, 기준점 (0주) 이전 적어도 3주 동안, 중단되었다: a) 경구 5-아미노살리실산 (5-ASA) 화합물, b) 40 밀리그램/일 (mg/일) 이하의 프레드니손-등가 용량의 경구 코르티코스테로이드, 또는 9 mg/일의 부데소니드, 또는 5 mg/일의 베클로메타손 디프로피오네이트, c) 크론병의 제1 치료로서 사용되는 항생제, d) 통상의 면역조절제 (즉, 아자티오프린 (AZA), 6-머캅토푸린 (6-MP), 또는 메토트렉세이트 (MTX)): 참가자는 기준점 이전 적어도 4주 동안 안정한 용량에서, 그리고 적어도 12주 동안 그들을 복용해야만 한다. 8년 이상 (>=) 동안 광범위 결장염, 또는 >= 12년 동안 결장의 좌측면에 제한된 질환을 갖거나 또는 가졌던 대상체는 악성종의 증거없이, 스크리닝 방문 시 악성종의 존재에 대해 평가하기 위한 대장내시경 또는 연구 작용제의 제1 투여 이전 1년 이내에 이형성증의 존재에 대해 평가하기 위한 대장내시경을 했어야만 하였다. 대상체는 >= 220이지만 <= 450의 기준점 크론병 활동 지수 (CDAI) 점수로서 정의되는, 활동성 크론병을 가져야만 한다.
실험 (파트 I): 위약. 대상체는 0주, 2주, 4주, 및 6주에 위약을 받을 것이다. 8주부터 8주에 임상 반응 중인 위약-치료 대상체 (크론병 활동 지수 (CDAI)에서 기준점으로부터 >=100-점 감소 또는 CDAI <150)는 8주 내지 12주에 2주마다 위약을 계속 받게 될 것이다. 8주에 임상 반응이 아닌 위약-치료 대상체는 8주에 400 mg의 시험 화합물 (본 명세서에 기술된 화합물) 및 그 다음으로 10주 내지 12주에 2주마다 시험 화합물을 받을 것이다.
실험 (파트 I): 위약. 시험 화합물. 대상체는 시험 화합물을 0주에 400 밀리그램 (mg), 다음으로 200 mg을 2주마다 22주까지 받을 것이다.
실험 (파트 II): 위약. 0주, 2주, 4주, 및 8주에 위약. 12주부터, 8주에 임상 반응이 있는 위약-치료 대상체 (CDAI에서 기준치로부터 >=100-점 감소 또는 CDAI <150)는 8주, 10주, 및 12주에 위약을 계속 받을 것이다. 8주에 임상 반응이 없는 위약-치료 대상체는 시험 화합물 150 mg을 8주에, 그 다음으로 시험 화합물 75 mg을 10주 및 12주에 받을 것이다.
실험 (파트 II): 시험 화합물 고용량. 0주에 시험 화합물 400 mg 및 2주, 4주, 8주, 및 12주에 200 mg.
실험 (파트 II) 시험 화합물 중간 용량. 0주에 시험 화합물 150 mg 및 2주, 4주, 8주, 및 12주에 75 mg.
실험 (파트 II) 시험 화합물 저용량. 0주에 시험 화합물 50 mg 및 2주, 4주, 8주, 및 12주에 25 mg.
제1 결과 측정: 파트 I: 8주 [시간 기간: 기준점부터 8주]에 크론병 활동 지수 (CDAI) 점수의 기준점으로부터의 변화 - CDAI는 8개의 상이한 크론병-관련 변수에 대한 정보를 수집하여 평가될 것이다: 장외 증상, 복부 덩어리, 체중, 헤마토크리트, 액체 대변의 총 수, 복부 통증/경련, 지사제(들) 및/또는 아편제의 사용, 및 일반 웰빙. 마지막 4개 변수는 7일 동안 참가자가 다이어리 카드 상에 채점한다. 파트 II: 8주 [시간 기간:　기준점부터 8주]에 크론병 활동 지수 (CDAI) 점수의 기준점으로부터의 변화 - CDAI는 8개의 상이한 크론병-관련 변수에 대한 정부를 수집하여 평가된다: 장외 증상, 복부 덩어리, 체중, 헤마토크리트, 액체 대변의 총 수, 복부 통증/경련, 지사제(들) 및/또는 아편제의 사용, 및 일반 웰빙. 마지막 4개 변수는 7일 동안 참가자가 다이어리 카드 상에 채점한다.
제2 결과 측정: 파트 II: 크론병 활동 지수 (CDAI <150)로 측정한 8주의 임상 관해 [시간 기간:　8주　]. 파트 II: CDAI로 측정한 8주의 임상 반응 (CDAI의 기준점으로부터 >=100-점 감소 또는 CDAI <150) [시간 기간: 8주]. 파트 II: 8주에 기준점으로부터 환자-보고 결과 (PRO)-2의 변화 [시간 기간: 기준점부터 8주] - PRO-2 점수는 CDAI 점수에 의한 복부 통증 및 대변 빈도 하위점수의 합. 파트 II: PRO-2 (PRO-2 <75)로 측정된 8주의 임상 관해 [시간 기간: 8주]. 파트 II: PRO-2 (PRO-2의 기준점으로부터 >=50-점 감소 또는 PRO-2 <75)로 측정된 8주의 임상 반응 [시간 기간: 8주]. 파트 II: 12주에 기준점으로부터 크론병에 대한 단순 내시경 점수의 변화 (SES-CD) [시간 기간: 기준점부터 12주] - SES-CD 점수는 5개 회결장 절편 전반에서 4 내시경 성분의 평가를 기반으로 한다 (궤양의 존재/크기, 궤양이 덮은 점막 표면의 비율, 임의의 다른 병변에 의해 영향받은 점막 표면의 비율, 및 협소화/협착의 존재/유형). 각각의 내시경 성분은 각 절편에 대해 0점 내지 3점으로 채점된다. 총 점수는 모든 성분 점수의 합에서 파생된다 (범위, 0 내지 56).
실시예 10: 제1B상 임상 시험
제1B상 임상 시험은 rs3915617, rs1064448 rs1872691, rs2302712, rs3760012 중 하나 이상을 포함하는 유전자형을 갖는 중등증 내지 중증 활동성 크론병을 갖는 참여자에서, IL18R1의 조절제를 포함하는 본 명세서에 기술된 화합물의 효능을 평가하기 위해 수행된다.
실험. rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel에 양성인 10명 환자는 IL18R1의 조절제가 투여된다. rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel에 대해 음성인 5명 내지 10명 환자는 IL18R1의 조절제가 투여된다. 환자는 실시간 모니터링된다. 중앙에서 준비한 내시경 및 생검이 적용되고, 독자는 치료 및 종료점의 시점에 대해 맹검이다.
포함 기준: 하기 2개 대상체 그룹이 선택된다: (i) rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 유전자형과 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel을 갖는 대상체, 및 (ii) rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel이 결여된 대상체.
1차 결과 측정: 크론병에 대한 단순 내시경 점수 (SESCD), 크론병 활동 지수 (CDAI), 및 환자 보고 결과 (PRO). rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel 유전자형 양성 그룹이 기준점으로부터 적어도 20% 감소를 보이면, 제2a상 임상 시험이 수행된다.
포함 기준: PRO 진입 기준: 2 이상의 복부 통증 점수 및/또는 4 이상의 대변 빈도 점수. 제1 결과는 기준점으로부터 악화없이 0 또는 1의 통증 점수 및 3 이하의 대변 빈도 점수이다. 내시경 진입 기준: SESCD 회장은 오직 결장이 포함되면 4 및 6의 점수에서 진입한다. 제1 내시경 결과는 평균 SESCD의 40-50% 델타이다.
실시예 11: 제2A상 임상 시험
제2A상 임상 시험은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel을 포함하는 유전자형을 갖고, 중등증 내지 중증 활동성 크론병을 갖는 대상체에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어 IL18R1의 조절제의 효능을 평가하기 위해 수행된다.
실험. rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel에 양성인 40명 환자 (약물 및 위약 그룹)는 12주 동안 IL18R1의 조절제 또는 위약이 투여된다. 제1 결과 (SESCD, CDAI, 및 PRO에서 기준점으로부터 적어도 20% 감소)에서 위약 및 치료 그룹 간 40-50% 델타를 찾기 위해서 각 그룹으로부터 20명 환자를 최고 용량으로 치료한 후에 중간 분석이 수행된다.
제1 결과 측정: 크론병에 대한 단순 내시경 점수 (SESCD), 크론병 활동 지수 (CDAI), 및 환자 보고 결과 (PRO).
포함 기준: PRO 진입 기준: 2 이상의 복부 통증 점수 및/또는 4 이상의 대변 빈도 점수. 제1 결과는 기준점으로부터 악화없이 0 또는 1의 통증 점수 및 3 이상의 대변 빈도 점수이다. 내시경 진입 기준: SESCD 회장은 오직 결장이 포함되면 4 및 6의 점수에서 진입된다. 제1 내시경 결과는 평균 SESCD의 40-50% 델타이다.
실시예 12. 염증성 질환의 치료
염증성 질환은 먼저, 대상체의 IL18R1 위험 유전자형를 결정하여, 대상체에서 치료된다. 경우에 따라서, 대상체는 일정 요법 예컨대 항-TNF, 스테로이드, 또는 면역조절제, 예컨데 본 명세서에 개시된 것에 비-반응성이거나, 또는 그에 감수성이다. 전혈 샘플을 대상체로부터 수득한다. 어세이는 표준 혼성화 조건 하에서 Illumina ImmunoArray 또는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)을 통해서, rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel의 존재 또는 부재를 검출하기 위해 대상체로부터 수득된 샘플에 대해 수행된다. 또한, 또는 대안적으로, 장 조직의 샘플은 대상체로부터 수득된다. 또한, 또는 대안적으로, 장 조직의 샘플은 대상체로부터 수득된다. 어세이는 제조사 설명서에 따라서 단일 분자 검출 (예를 들어, Simoa)에 의해, IL18R1의 존재를 검출하기 위해 대상체로부터 수득된 샘플에 대해 수행된다.
대상체는 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362, 또는 이와 연관 불평형 (LD)인 SNP 또는 indel을 포함하는 IL18R1 위험 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형이 검출되면 중등증 내지 중증 크론병을 갖거나, 또는 발병될 위험성이 있다고 결정된다. 대상체가 IL18R1 위험 유전자형을 갖는다고 결정되면, IL18R1의 조절제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여한다.
실시예 13: 시험관내 및 생체내 연구
시험관내 시약 검증: 환자 샘플은 IL-1베타 활성을 제어하는, IL-1, IL-6 및 MAPK p38 인산화의 IL-18 유도의 시험을 포함한 예비 기능 분석을 수행하고 IL18R1 발현을 결정하기 위해 분석된다.
생체내 검증: Jackson laboratories의 IL18R1-결핍 마우스는 질환 표현형 및 유전자 발현을 평가하기 위해 이용된다.
실시예 14. IL18R1 서열
IL18R1에 대한 mRNA 및 단백질 서열은 표 8-9에 열거된다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
본 실시예의 바람직한 실시형태가 본 명세서에 표시되고 기술되었지만, 이러한 실시형태는 오직 예로서 제공된다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 수많은 변이, 변화, 및 치환이 이제 본 개시를 벗어나지 않고 당업자에게 일어날 것이다. 본 명세서에 기술된 개시의 실시형태에 다양한 대안이 본 개시를 실시하는데 적용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 하기 청구항이 본 개시의 범주를 한정하고 이들 청구항의 범주 내에 있는 방법 및 구조 및 그들 균등물을 그에 의해 포괄시키고자 한다.
추가 실시형태
1. 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 방법으로서, 방법은 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형이 검출되면, 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
2. 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1)의 활성 또는 발현을 감소 또는 제거시키는 방법으로서, 방법은 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형이 검출되면, IL18R1의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
3. 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 방법은
a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및
c) 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재가 검출되면, 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
4. 대상체에서 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1)의 활성 또는 발현을 감소, 제거, 증가, 또는 활성화시키는 방법으로서, 방법은
a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및
c) 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재가 검출되면, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함한 어세이를 사용해 검출된다.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다.
8. 제6항 또는 제7항의 방법에 있어서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다.
9. 제6항 또는 제7항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다.
10. 제6항 또는 제7항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다.
11. 제6항 또는 제7항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다.
12. 제6항 또는 제7항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다.
13. 제6항 또는 제7항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
14. 제6항 또는 제7항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다.
15. 제6항 또는 제7항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다.
16. 제6항 또는 제7항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다.
17. 제6항 내지 제16항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다.
18. 제6항 내지 제17항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다.
19. 제6항 내지 제18항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다.
21. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다.
22. 제21항의 방법에 있어서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 포유동물이다.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 인간이다.
26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다.
27. 제21항 내지 제26항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
29. 제28항의 방법에 있어서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
30. 제28항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 경우에, SNP는 rs10213846이고 "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다.
31. 제28항의 방법에 있어서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다.
32. 제28항의 방법에 있어서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
33. 제28항의 방법에 있어서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
34. 제28항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
35. 제28항의 방법에 있어서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
36. 제28항 또는 제29항의 방법에 있어서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다.
37. 제28항 또는 제30항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다.
38. 제28항 또는 제31항의 방법에 있어서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다.
39. 제28항 또는 제32항의 방법에 있어서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다.
40. 제28항 또는 제33항의 방법에 있어서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다.
41. 제28항 또는 제34항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다.
42. 제28항 또는 제35항에 있어서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다.
43. 제28항 내지 제42항 중 어느 하나의 방법에 있어서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다.
44. 제1항 내지 제43항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다.
45. 제1항 내지 제43항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다.
46. 제45항의 방법에 있어서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다.
47. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
48. 대상체에서 질환 또는 병태를 진단하는 방법으로서, 방법은
a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및
c) 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재가 검출되면, 대상체에서 질환 또는 병태를 진단하는 단계를 포함한다.
49. 대상체에서, 대상체가 질환 또는 병태가 발병될 위험성이 있는지 여부를 결정하는 방법으로서, 방법은
a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및
c) 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재가 검출되면, 대상체가 질환 또는 병태가 발병될 위험성이 있다고 결정하는 단계를 포함한다.
50. 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제에 의한 질환 또는 병태의 치료에 적합한지 여부를 결정하는 방법으로서, 방법은
a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
b) 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및
c) 유전자형의 존재는 대상체로부터 수득된 샘플에서 검출되면, IL18R1의 조절제에 의한 질환 또는 병태의 치료에 적합하다고 결정하는 단계를 포함한다.
51. 제48항 내지 제50항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 정량적 역전사 PCR (qPCR), 자동화 서열분석, 유전자형 어레이, 또는 이들의 조합을 포함한 어세이를 사용해 검출된다.
52. 제48항 내지 제51항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
53. 제52항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다.
54. 제52항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다.
55. 제52항 내지 제54항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 효현제 또는 부분 효현제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다.
56. 제52항 내지 제55항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다.
57. 제52항 내지 제56항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다.
58. 제52항 내지 제56항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다.
59. 제52항 내지 제58항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다.
60. 제52항 내지 제58항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
61. 제52항 내지 제58항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다.
62. 제52항 내지 제58항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다.
63. 제52항 내지 제58항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다.
64. 제52항 내지 제63항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다.
65. 제52항 내지 제64항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다.
66. 제52항 내지 제64항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다.
67. 제48항 내지 제66항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다.
68. 제48항 내지 제67항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다.
69. 제68항의 방법에 있어서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다.
70. 제48항 내지 제69항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다.
71. 제48항 내지 제70항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 포유동물이다.
72. 제48항 내지 제71항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 인간이다.
73. 제48항 내지 제72항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다.
74. 제86항 또는 제87항의 방법에 있어서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다.
75. 제48항 내지 제74항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
76. 제75항의 방법에 있어서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
77. 제75항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 경우에, SNP는 rs10213846이고 "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다.
78. 제75항의 방법에 있어서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다.
79. 제75항의 방법에 있어서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
80. 제75항의 방법에 있어서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
81. 제75항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
82. 제75항의 방법에 있어서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
83. 제75항 또는 제76항의 방법에 있어서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다.
84. 제75항 또는 제77항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다.
85. 제75항 또는 제78항의 방법에 있어서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다.
86. 제75항 또는 제79항의 방법에 있어서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다.
87. 제75항 또는 제80항의 방법에 잇어서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다.
88. 제75항 또는 제81항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다.
89. 제75항 또는 제82항의 방법에 있어서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다.
90. 제75항 내지 제89항 중 어느 하나의 방법에 있어서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, r 1.0의 r2 값으로 정의된다.
91. 제48항 내지 제90항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다.
92. 제48항 내지 제90항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다.
93. 제92항의 방법에 있어서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다.
94. 제48항 내지 제93항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정되는, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
95. 대상체로부터 수득된 샘플을 처리 또는 분석하기 위한 방법으로서, 방법은
a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
b) 샘플에 대해서 서열분석, 유전자형 어레이, 및/또는 핵산에 의한 어세이를 수행하여, 유전자형의 존재 또는 부재에 상응하는 데이터를 포함하는 데이터 세트를 산출하는 단계;
c) 프로그램된 컴퓨터에서, (b)로부터의 상기 데이터를 훈련된 알고리즘에 입력하여 대상체가 질환 또는 장애가 발병될 위험성이 있는지 여부를 결정하는 단계로서, 훈련된 알고리즘은 다수의 훈련 샘플로 훈련되고, 상기 샘플은 상기 다수의 훈련 샘플과 독립적인 것인 단계; 및
d) 대상체에 대한 결정을 포함하는 보고서를 전자 출력하는 단계를 포함한다.
96. 대상체로부터 수득된 샘플을 처리 또는 분석하기 위한 방법으로서, 방법은
a) 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
b) 샘플에 대해 서열분석, 유전자형 어레이, 및/또는 핵산 증폭에 의한 어세이를 수행하여, 유전자형의 존재 또는 부재에 상응하는 데이터를 포함하는 데이터 세트를 산출하는 단계;
c) 프로그램된 컴퓨터에서, (b)로부터의 상기 데이터를 훈련된 알고리즘에 입력하여 대상체가 IL18R1의 효현제에 의한 질환 또는 장애의 치료에 적합할 가능성을 결정하는 단계로서, 훈련된 알고리즘은 다수의 훈련 샘플로 훈련되고, 상기 샘플은 상기 다수의 훈련 샘플과 독립적인 것인 단계; 및
d) 대상체에 대한 결정을 포함하는 보고서를 전자 출력하는 단계를 포함한다.
97. 제95항 내지 제96항 중 어느 하나의 방법에 있어서, (c)는 다유전자 위험 점수 (PRS)를 계산하는 단계를 포함하고, PRS는 질환 또는 병태를 갖는 유전자형 간 연관성의 베타 값에 비례한 가중치를 갖는 대상체에서 존재하는 유전자형 내 위험 대립유전자의 수의 정규화 가중합을 포함한다.
98. 제95항 내지 제97항 중 어느 하나의 방법에 있어서, (b)의 데이터 세트는 유전자형의 부재가 검출되면, 대리 유전자형의 존재 또는 부재에 상응하는 데이터를 더 포함한다.
99. 제98항의 방법에 있어서, 대리 유전자형은 적어도 약 0.8, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여 부재 유전자형과 연관 불평형이다.
100. 제95항 내지 제99항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 보고서는 전자 장치의 사용자 인터페이스 상에서 대상체의 결정을 디스플레이하도록 구성된다.
101. 제100항의 방법에 있어서, 전자 장치는 대상체가 소유한 개인 전자 장치를 포함한다.
102. 제95항 내지 제102항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체가 질환 또는 병태를 갖거나, 또는 발병될 위험성이 있다고 결정되면, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
103. 제102항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 효현제 또는 부분 효현제를 포함한다.
104. 제102항의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1의 길항제 또는 부분 길항제를 포함한다.
105. 제102항 내지 제104항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 항체 또는 항원-결합 단편, 펩티드, 소형 분자를 포함한다.
106. 제102항 내지 제105항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 역효현제를 포함한다.
107. 제102항 내지 제105항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 양성 알로스테릭 조절제 (PAM)를 포함한다.
108. 제102항 내지 제105항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 음성 알로스테릭 조절제 (NAM)를 포함한다.
109. 제102항 내지 제108항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 소형 분자를 포함한다.
110. 제102항 내지 제108항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18R1 또는 IL18, 또는 둘 모두에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
111. 제102항 내지 제108항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 재조합 IL18R1 펩티드, 또는 재조합 IL18 펩티드를 포함한다.
112. 제102항 내지 제108항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함한다.
113. 제102항 내지 제108항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된다.
114. 제102항 내지 제113항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 융합체, 접합체, 또는 둘 모두를 포함한다.
115. 제102항 내지 제114항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18 신호전달의 효현제 또는 길항제를 포함한다.
116. 제102항 내지 제115항 중 어느 하나의 방법에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 IL18-IL18R1 결합의 효현제 또는 길항제를 포함한다.
117. 제95항 내지 제116항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 동형접합 또는 이형접합이다.
118. 제95항 내지 제117항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함한다.
119. 제118항의 방법에 있어서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염 (UC), 다발성 경화증 (MS), 류마티스성 관절염 (RA), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 전대장염, 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증을 포함한다.
120. 제95항 내지 제119항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 샘플은 전혈, 혈장, 혈청, 또는 생검 조직을 포함한다.
121. 제95항 내지 제120항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 포유동물이다.
122. 제95항 내지 제121항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 인간이다.
123. 제95항 내지 제122항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 대상체는 항-종양 괴사 인자 (TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한다.
124. 제118항 내지 제123항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성이다.
125. 제95항 내지 제124항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 rs1921622, rs2287037, rs1974675, rs2041739, rs76362690, rs2287037, 또는 rs80256362에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형 (LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.
126. 제125항의 방법에 있어서, rs1921622에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
127. 제125항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다. 일부 경우에, SNP는 rs10213846이고 "G" 또는 "T" 대립유전자를 포함한다.
128. 제125항의 방법에 있어서, rs1974675에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "C" 또는 "T"를 포함한다.
129. 제125항의 방법에 있어서, rs2041739에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
130. 제125항의 방법에 있어서, rs76362690에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
131. 제125항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 역방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
132. 제125항의 방법에 있어서, rs80256362에서의 SNP는 SNP를 코딩하는 전방향 DNA 가닥 상의 "A" 또는 "G"를 포함한다.
133. 제125항 또는 제126항의 방법에 있어서, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있다.
134. 제125항 또는 제127항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있다.
135. 제125항 또는 제128항의 방법에 있어서, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있다.
136. 제125항 또는 제129항의 방법에 있어서, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있다.
137. 제125항 또는 제130항의 방법에 있어서, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있다.
138. 제125항 또는 제131항의 방법에 있어서, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 6 내에 있다.
139. 제125항 또는 제132항의 방법에 있어서, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있다.
140. 제125항 내지 제139항 중 어느 하나의 방법에 있어서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의된다.
141. 제125항 내지 제140항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 (CD), 또는 궤양성 대장염 (UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다.
142. 제125항 내지 제141항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된다.
143. 제142항의 방법에 있어서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함한다.
144. 제125항 내지 제143항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 적어도 약 0.80, 약 0.85, 약 0.90, 약 0.95, 또는 약 1.0의 r2 값으로 결정하여, rs1921622와 연관 불평형인 하나 이상의 SNP를 포함한다.
145. 제125항 내지 제144항 중 어느 하나의 방법에 있어서, 유전자형은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14의 단일 뉴클레오티드 다형 (SNP) 또는 indel을 포함한다.
146. 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제로 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체는 중등증 내지 중증 크론병 (CD)을 갖고, 대상체는 하나 이상의 SNP의 존재를 특징으로 하는 유전자형을 갖는다.
147. 제146항의 방법에 있어서, 하나 이상의 SNP는 표 1에 열거된 SNP를 포함한다.
148. 제146항의 방법에 있어서, 단일 뉴클레오티드 다형은 협착과 연관된다.
149. 제148항의 방법에 있어서, 협착은 장의 회결장 영역에 고립된다.
150. 제148항 또는 제149항의 방법에 있어서, 하나 이상의 SNP는 표 2에 열거된 SNP를 포함한다.
151. 제146항의 방법에 있어서, 단일 뉴클레오티드 다형은 회장 파네드 세포에서 형태학적 결함이 발병될 대상체의 위험성과 연관된다.
152. 제151항의 방법에 있어서, 하나 이상의 SNP는 표 3에 열거된 SNP를 포함한다.
153. 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제로 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체는 중등증 내지 중증 염증성 장 질환 (IBD)을 갖고, 대상체는 하나 이상의 SNP의 존재를 특징으로 하는 유전자형을 갖는다.
154. 제153항의 방법에 있어서, 하나 이상의 SNP는 표 4에 열거된 SNP를 포함한다.
155. 인터루킨 18 수용체 1 (IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제로 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 대상체는 중등증 내지 중증 궤양성 대장염을 갖고, 대상체는 하나 이상의 SNP의 존재를 특징으로 하는 유전자형을 갖는다.
156. 제155항의 방법에 있어서, 하나 이상의 SNP는 표 5에 열거된 SNP를 포함한다.
SEQUENCE LISTING <110> CEDARS-SINAI MEDICAL CENTER <120> METHODS, SYSTEMS, AND KITS FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASE TARGETING IL18R1 <130> 52388-751.601 <140> <141> <150> 62/815,223 <151> 2019-03-07 <150> 62/802,828 <151> 2019-02-08 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> modified_base <222> (51)..(51) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 1 acttcttaat tctgtccata agatttgaaa gaggacttaa aaattgatga nttttgttct 60 ggtagccata ggcactagct gaaatacctt aaaagtactc a 101 <210> 2 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> modified_base <222> (51)..(51) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2 aaaacagatt cagccaaagc tttcaaacaa aagtgtgcct atcttatgaa ngtttaaaaa 60 tcttctggca cacagatttt taaaaaaaca acctagaaga t 101 <210> 3 <211> 103 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> modified_base <222> (53)..(53) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 3 tctgtgtgta catttccctc taccttcatt tcttcatctc tatcattgaa aantatccct 60 tttgtatccc cttccttctt agttgatttc gttcttaaaa ttt 103 <210> 4 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> modified_base <222> (51)..(51) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 4 taatagaccc tgaagtttcc cacatcctac tcctgagttc ctgtgaatac natatgttac 60 atggcaaaag gaacctctag gtgtgattaa attaaggatc t 101 <210> 5 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> modified_base <222> (51)..(51) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 5 caaaactgta acaaaattaa gaaaaagctg gttcaatgag cttagattct ntgagattaa 60 tctgaaaagg gagagtagtt atgagaagtc ttaaaaaagt g 101 <210> 6 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> modified_base <222> (51)..(51) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 6 aaaacagatt cagccaaagc tttcaaacaa aagtgtgcct atcttatgaa ngtttaaaaa 60 tcttctggca cacagatttt taaaaaaaca acctagaaga t 101 <210> 7 <211> 101 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> modified_base <222> (51)..(51) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 7 ctctcaaatg cctcctgaat cactgggatt cctttgagga aaaaagaaaa ngccttcttt 60 ccccttttgc ctcctctgtc ctctcttcac agatgggtaa t 101 <210> 8 <211> 541 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Asn Cys Arg Glu Leu Pro Leu Thr Leu Trp Val Leu Ile Ser Val 1 5 10 15 Ser Thr Ala Glu Ser Cys Thr Ser Arg Pro His Ile Thr Val Val Glu 20 25 30 Gly Glu Pro Phe Tyr Leu Lys His Cys Ser Cys Ser Leu Ala His Glu 35 40 45 Ile Glu Thr Thr Thr Lys Ser Trp Tyr Lys Ser Ser Gly Ser Gln Glu 50 55 60 His Val Glu Leu Asn Pro Arg Ser Ser Ser Arg Ile Ala Leu His Asp 65 70 75 80 Cys Val Leu Glu Phe Trp Pro Val Glu Leu Asn Asp Thr Gly Ser Tyr 85 90 95 Phe Phe Gln Met Lys Asn Tyr Thr Gln Lys Trp Lys Leu Asn Val Ile 100 105 110 Arg Arg Asn Lys His Ser Cys Phe Thr Glu Arg Gln Val Thr Ser Lys 115 120 125 Ile Val Glu Val Lys Lys Phe Phe Gln Ile Thr Cys Glu Asn Ser Tyr 130 135 140 Tyr Gln Thr Leu Val Asn Ser Thr Ser Leu Tyr Lys Asn Cys Lys Lys 145 150 155 160 Leu Leu Leu Glu Asn Asn Lys Asn Pro Thr Ile Lys Lys Asn Ala Glu 165 170 175 Phe Glu Asp Gln Gly Tyr Tyr Ser Cys Val His Phe Leu His His Asn 180 185 190 Gly 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cacaggaaca tgtggagctg aacccaagga 360 gttcctcgag aattgctttg catgattgtg ttttggagtt ttggccagtt gagttgaatg 420 acacaggatc ttactttttc caaatgaaaa attatactca gaaatggaaa ttaaatgtca 480 tcagaagaaa taaacacagc tgtttcactg aaagacaagt aactagtaaa attgtggaag 540 ttaaaaaatt ttttcagata acctgtgaaa acagttacta tcaaacactg gtcaacagca 600 catcattgta taagaactgt aaaaagctac tactggagaa caataaaaac ccaacgataa 660 agaagaacgc cgagtttgaa gatcaggggt attactcctg cgtgcatttc cttcatcata 720 atggaaaact atttaatatc accaaaacct tcaatataac aatagtggaa gatcgcagta 780 atatagttcc ggttcttctt ggaccaaagc ttaaccatgt tgcagtggaa ttaggaaaaa 840 acgtaaggct caactgctct gctttgctga atgaagagga tgtaatttat tggatgttcg 900 gggaagaaaa tggatcggat cctaatatac atgaagagaa agaaatgaga attatgactc 960 cagaaggcaa atggcatgct tcaaaagtat tgagaattga aaatattggt gaaagcaatc 1020 taaatgtttt atataattgc actgtggcca gcacgggagg cacagacacc aaaagcttca 1080 tcttggtgag aaaagcagac atggctgata tcccaggcca cgtcttcaca agaggaatga 1140 tcatagctgt tttgatcttg gtggcagtag tgtgcctagt gactgtgtgt gtcatttata 1200 gagttgactt ggttctattt tatagacatt taacgagaag agatgaaaca ttaacagatg 1260 gaaaaacata tgatgctttt gtgtcttacc taaaagaatg ccgacctgaa aatggagagg 1320 agcacacctt tgctgtggag attttgccca gggtgttgga gaaacatttt gggtataagt 1380 tatgcatatt tgaaagggat gtagtgcctg gaggagctgt tgttgatgaa atccactcac 1440 tgatagagaa aagccgaaga ctaatcattg tcctaagtaa aagttatatg tctaatgagg 1500 tcaggtatga acttgaaagt ggactccatg aagcattggt ggaaagaaaa attaaaataa 1560 tcttaattga atttacacct gttactgact tcacattctt gccccaatca ctaaagcttt 1620 tgaaatctca cagagttctg aagtggaagg ccgataaatc tctttcttat aactcaaggt 1680 tctggaagaa ccttctttac ttaatgcctg caaaaacagt caagccaggt agagacgaac 1740 cggaagtctt gcctgttctt tccgagtctt aatcttcaga aacagtgaac gccaaaaaga 1800 actcaagata ttctggggac tgagcatatg aacctgttca taacaaaggc tgtgactcga 1860 aataattaac tttgtcaaaa tcctgctcac aatttgaaga tgaaacttgt cattaggttg 1920 gcgggaatga gactaaagat tgcgctgtgg gctgtggtca cgtgctccca gaagacctgg 1980 aattcaaaag aaatggagct attctttttc tccctctttc ataactggat gcagctgctc 2040 atactcaatc ccatattcag caagtgtgaa gctggacgtg atgcaaaata accgatgccc 2100 tacaaaaagg gcgcatcttt aagagtttta atgccagtgc ttaattcgaa tgaggggatt 2160 ttaagtgtct gaagaggcat tttctaggga ccagtgggtg actgagtaac tgaaatgctg 2220 ctttcactcc ctaacaccat ggatctggtt gtgcatagga tgtgggagga ggggctggca 2280 gggccgcctt cagaggctgc agggcctcag cctcaggatg catttaatgt atcctggcca 2340 cagttgcagc caacggttct tgaaagctcg gtaaggccct gcaacgcaga gcctgcttat 2400 gtggatctat ttatgggaac ttcttaaaag gaccccagaa tagctcttta tctttcacaa 2460 gagacacaaa ttctaattga gttaattatc tgggcctttc actttggatg ctctgaaaca 2520 tttgttgatt ttgtgtgaat gtttatatca aaatgtttgc caggttgtat tagccattga 2580 atagcaaaaa actgatagtt acttgcttgt tttttaaaaa ttacatatta aaaatgccct 2640 tggcataagg cagcatggtg tggcagttaa gagatgggct gtgcagccca tcctgagctc 2700 cagtcctgag tttgctactt acttctgtgg cctctggaac cttatccaac ctcttggtgc 2760 ttcagtttcc tcatctgtga aattagaatt tataataatt gcacctacct cccaggggta 2820 actaaatgaa taaatataat aaagtactta cagtggttcc 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sapiens <400> 11 tcaggaggcg gagatcgctg cttctcacct actttctgaa cttggcctcc gcagtcgcga 60 cctggcgtga aggaggagct gccgcccccg ccccagcctc ggggacgcct ctctgaagag 120 aagccatttg aagcagaatc caaaccatga attgtagaga attacccttg accctttggg 180 tgcttatatc tgtaagcact gcagaaatta tactcagaaa tggaaattaa atgtcatcag 240 aagaaataaa cacagctgtt tcactgaaag acaagtaact agtaaaattg tggaagttaa 300 aaaatttttt cagataacct gtgaaaacag ttactatcaa acactggtca acagcacatc 360 attgtataag ataggaccac ctatttgcag gaaaacaagc tcagggctcc actgattcta 420 cattatgaac tgtaaaaagc tactactgga gaacaataaa aacccaacga taaagaagaa 480 cgccgagttt gaagatcagg ggtattactc ctgcgtgcat ttccttcatc ataatggaaa 540 actatttaat atcaccaaaa ccttcaatat aacaatagtg gaagatcgca gtaatatagt 600 tccggttctt cttggaccaa agcttaacca tgttgcagtg gaattaggaa aaaacgtaag 660 gctcaactgc tctgctttgc tgaatgaaga ggatgtaatt tattggatgt tcggggaaga 720 aaatggatcg gatcctaata tacatgaaga gaaagaaatg agaattatga ctccagaagg 780 caaatggcat gcttcaaaag tattgagaat tgaaaatatt ggtgaaagca atctaaatgt 840 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tttgtcaaaa tcctgctcac aatttgaaga tgaaacttgt cattaggttg gcgggaatga 1740 gactaaagat tgcgctgtgg gctgtggtca cgtgctccca gaagacctgg aattcaaaag 1800 aaatggagct attctttttc tccctctttc ataactggat gcagctgctc atactcaatc 1860 ccatattcag caagtgtgaa gctggacgtg atgcaaaata accgatgccc tacaaaaagg 1920 gcgcatcttt aagagtttta atgccagtgc ttaattcgaa tgaggggatt ttaagtgtct 1980 gaagaggcat tttctaggga ccagtgggtg actgagtaac tgaaatgctg ctttcactcc 2040 ctaacaccat ggatctggtt gtgcatagga tgtgggagga ggggctggca gggccgcctt 2100 cagaggctgc agggcctcag cctcaggatg catttaatgt atcctggcca cagttgcagc 2160 caacggttct tgaaagctcg gtaaggccct gcaacgcaga gcctgcttat gtggatctat 2220 ttatgggaac ttcttaaaag gaccccagaa tagctcttta tctttcacaa gagacacaaa 2280 ttctaattga gttaattatc tgggcctttc actttggatg ctctgaaaca tttgttgatt 2340 ttgtgtgaat gtttatatca aaatgtttgc caggttgtat tagccattga atagcaaaaa 2400 actgatagtt acttgcttgt tttttaaaaa ttacatatta aaaatgccct tggcataagg 2460 cagcatggtg tggcagttaa gagatgggct gtgcagccca tcctgagctc cagtcctgag 2520 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cttgaaatat attttgcatt aaatgcattt caagttaaat gtcttaaatg tatacattag 3420 atgtgtgttt taaaatgcat aaaacacgtt gaaatacatt aatgaaccat t 3471

Claims (20)

  1. 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형이 검출되면, 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  2. 대상체에서 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    a. 대상체로부터 샘플을 수득하는 단계;
    b. 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및
    c. 대상체로부터 수득된 샘플에서 유전자형의 존재가 검출되면, 인터루킨 18 수용체 1(IL18R1) 활성 또는 발현의 조절제를 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는 치료 또는 예방 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, IL18R1 활성 또는 발현의 조절제는 서열번호 8 또는 서열번호 9와 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 상동성인 아미노산 서열을 포함하는 재조합 펩티드를 포함하고, 아미노산 서열은 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단에서 절단된 것인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 질환 또는 병태는 염증성, 섬유협착성(fibrostenotic) 및/또는 섬유성 질환 또는 병태를 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 염증성 장 질환(IBD), 크론병(CD), 항문주위 CD, 궤양성 대장염(UC), 다발성 경화증(MS), 류마티스성 관절염(RA), 원발성 경화성 담관염(PSC), 전대장염(Pancolitis), 원발성 담즙성 간경변증, 천식, 직장염, 홍채염, 장 섬유증, 폐 섬유증, 또는 장 섬유협착증(intestinal fibrostenosis)을 포함하는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환 또는 병태는 IBD를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체는 항-종양 괴사 인자(TNF) 요법의 유도에 비반응성이거나, 또는 치료 동안의 일정 시간 기간 이후에 항-TNF 요법에 대한 반응을 상실한 것인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 염증성, 섬유협착성 및/또는 섬유성 질환은 난치성인 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유전자형은 rs76362690, rs80256362, rs1921622, rs2287037, rs1974675, 또는 rs2041739에서의 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형(SNP) 또는 indel, 그와 연관 불평형(LD)인 SNP, 또는 이들의 임의 조합을 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, rs76362690에서의 SNP를 포함하고, rs76362690에서의 SNP는 서열번호 5 내에 있는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, rs80256362에서의 SNP를 포함하고, rs80256362에서의 SNP는 서열번호 7 내에 있는 것인 방법.
  13. 제10항에 있어서, rs1921622에서의 Indel을 포함하고, rs1921622에서의 Indel은 서열번호 1 내에 있는 것인 방법.
  14. 제10항에 있어서, rs1974675에서의 SNP를 포함하고, rs1974675에서의 SNP는 서열번호 3 내에 있는 것인 방법.
  15. 제10항에 있어서, rs2041739에서의 SNP를 포함하고, rs2041739에서의 SNP는 서열번호 4 내에 있는 것인 방법.
  16. 제10항에 있어서, rs2287037에서의 SNP를 포함하고, rs2287037에서의 SNP는 서열번호 2 내에 있는 것인 방법.
  17. 제10항에 있어서, LD는 적어도 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0의 r2 값으로 정의되는 것인 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 염증성 장 질환(IBD), 크론병(CD) 또는 궤양성 대장염(UC)을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된 것인 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유전자형은 최대로 약 1.0 x 10-6, 약 1.0 x 10-7, 약 1.0 x 10-8, 약 1.0 x 10-9, 약 1.0 x 10-10, 약 1.0 x 10-20, 약 1.0 x 10-30, 약 1.0 x 10-40, 약 1.0 x 10-50, 약 1.0 x 10-60, 약 1.0 x 10-70, 약 1.0 x 10-80, 약 1.0 x 10-90, 또는 약 1.0 x 10-100의 P 값으로 결정하여, 대상체가 질환 또는 병태의 준임상적 표현형을 갖거나, 또는 발병될 위험성과 연관된 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 준임상적 표현형은 협착형, 관통형, 또는 협착형 및 관통형의 질환 표현형을 포함하는 것인 방법.
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